Sulfatrim Pediatric : monographie de produit

1. Indications

SULFATRIM (comprimés de sulfaméthoxazole et triméthoprime) est indiqué dans le traitement des infections associées aux organismes Gram positif et Gram négatif suivants :

Organismes Gram négatif

Hæmophilus influenzæ

Neisseria gonorrhoeæ

Escherichia coli

Espèces de Klebsiella

Enterobacter (Aerobacter) aerogenes

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces du genre Salmonella

Espèces de Shigella

Vibrio cholerae

Organismes Gram positif

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans

Staphylococcus albus

Staphylococcus aureus

Diplococcus pneumoniae

Autres organismes

Brucella melitensis

Nocardia asteroides

Nocardia brasiliensis

Paracoccidioides brasiliensis

Pneumocystis jiroveci

Streptomyces somaliensis

Des tests de sensibilité doivent être effectués dans la mesure du possible pour déterminer le meilleur traitement. Ces tests doivent être refaits en cas d’échec, de rechute ou de récurrence précoce.

SULFATRIM peut être indiqué pour les infections suivantes lorsqu’elles sont causées par des souches sensibles des organismes susmentionnés.

Infection des voies urinaires :

Traitement des infections des voies urinaires aiguës non compliquées^*. Il est recommandé de traiter les épisodes initiaux d’infections des voies urinaires non compliquées par un agent antibactérien efficace en monothérapie plutôt que par l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieures :

Traitement des exacerbations aiguës de la bronchite chronique.

Traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci^*. SULFATRIM est également indiqué pour le traitement des nourrissons et des enfants ayant reçu un diagnostic de pneumonite à Pneumocystis jiroveci, particulièrement s’ils sont immunodéprimés.

Infections du tractus gastro-intestinal :

Traitement du choléra, en appoint à des suppléments hydroélectrolytiques, lorsqu’une sensibilité de l’organisme a été démontrée in vitro.

Traitement de la dysenterie bacillaire^*.

Autres infections :

Traitement de la nocardiose^*. Brucellose (traitement de deuxième intention), en association avec la gentamicine ou la rifampicine.

SULFATRIM n’est pas indiqué pour les infections associées à Pseudomonas ou à Mycoplasma ni lorsque l’infection est d’origine virale.

Ce médicament n’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie pour le traitement des infections à streptocoques.

^*L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime a fait l’objet d’études cliniques pour les indications susmentionnées.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes au médicament et préserver l’efficacité de SULFATRIM et d’autres antibactériens, il convient d’utiliser SULFATRIM seulement pour traiter les infections dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont causées par des bactéries sensibles au produit. Lorsque des cultures ou des tests de sensibilité ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou la modification du traitement antibactérien. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

1.1. Enfants et adolescents

Enfants (< 2 mois) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du sulfaméthoxazole et du triméthoprime chez les patients pédiatriques (< 2 mois) n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 2 Contre-indications).

Enfants et adolescents (2 mois à 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime dans la population pédiatrique (2 mois à 12 ans) ont été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada.

Consultez les directives posologiques spécifiques pour les enfants et adolescents de 2 mois à 12 ans dans la section 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique.

Adolescents (> 12 à 17 ans) : Les doses recommandées pour les adultes doivent être utilisées chez les patients adolescents (> 12 à 17 ans) (voir la section 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de l’association sulfaméthoxazole-triméthorprime chez les personnes âgées ont été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada. Cependant, il peut y avoir un risque accru d’effets indésirables graves chez les personnes âgées, particulièrement en présence de facteurs aggravants (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables). Des ajustements posologiques appropriés doivent être apportés (voir la section 4 Posologie et administration).

2. Contre-indications

SULFATRIM :

• est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section

  1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie immune d’origine médicamenteuse, en association avec le triméthoprime ou les sulfamides, ainsi que chez les patients présentant une anémie mégaloblastique documentée attribuable à une carence en folates, des signes de lésions parenchymateuses marquées ou des dyscrasies sanguines.
• est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale marquée lorsqu’il est impossible d’effectuer des mesures répétées pour surveiller les concentrations plasmatiques du médicament (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
• est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui allaitent en raison du fait que les sulfamides traversent le placenta et sont excrétés dans le lait maternel, ce qui peut causer un ictère nucléaire.
• est contre-indiqué chez les bébés prématurés et les nourrissons nés à terme âgés de moins de deux mois.
• ne doit pas être administré aux patients présentant une porphyrie aiguë.
• ne doit pas être administré en association avec le dofétilide (voir la section 9 Interactions médicamenteuses).

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• SULFATRIM peut causer des réactions cutanées graves susceptibles d’engager le pronostic vital, notamment : le syndrome de Steven-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), dermatose neutrophile aiguë fébrile (syndrome de Sweet) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané).
• SULFATRIM peut provoquer une nécrose hépatique fulminante qui peut engager le pronostic vital (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• SULFATRIM peut causer une agranulocytose (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique).
• SULFATRIM peut causer une anémie aplasique (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique).
• SULFATRIM peut causer une thrombocytopénie immunitaire qui peut mettre la vie en danger (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire).
• SULFATRIM peut causer une réaction allergique dans les poumons et les voies respiratoires qui peut engager le pronostic vital (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire).

4. Posologie et administration

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Infections généralisées graves

Enfants :

On doit poursuivre le traitement jusqu’à ce que le patient ne présente plus de symptômes depuis deux jours (la majorité des patients auront besoin d’un traitement d’au moins cinq jours).

D’autres affections, y compris certaines maladies tropicales rarement observées au Canada, ont également été traitées efficacement par sulfaméthoxazole-triméthoprime. La durée du traitement se décrit comme suit :

Pneumonite à Pneumocystis jiroveci

Enfants et adultes :

On doit poursuivre le traitement pendant une période totale d’au moins deux semaines. L’objectif consiste à obtenir des concentrations plasmatiques ou sériques maximales de triméthoprime de 5 microgrammes/ml ou plus.

Patients présentant une atteinte de la fonction rénale

En présence d’une altération de la fonction rénale, une dose réduite doit être administrée selon le tableau suivant :

5. Surdose :

Symptômes et traitement

Toxicité aiguë :

La quantité d’une dose unique de sulfaméthoxazole et de triméthoprime qui est associée à des symptômes de surdosage ou qui est susceptible d’engager le pronostic vital n’a pas été signalée. Les signes et les symptômes de surdosage associés aux sulfamides comprennent : anorexie, coliques, nausées, vomissements, étourdissements, céphalées, somnolence et perte de conscience. Une pyrexie, une hématurie et une cristallurie sont parfois observées. Des dyscrasies sanguines et un ictère sont des manifestations ultérieures possibles d’un surdosage. Les signes de surdosage aigu par le triméthoprime comprennent : nausées, vomissements, étourdissements, céphalées, dépression, confusion et aplasie médullaire.

Les principes de traitement généraux comprennent l’administration forcée de liquides par voie orale et l’administration de liquides par voie intraveineuse si le débit urinaire est faible et que la fonction rénale est normale. L’acidification de l’urine accroît l’élimination du triméthoprime par les reins. Une induction de la diurèse et une alcalinisation de l’urine auront pour effet de favoriser l’élimination du sulfaméthoxazole. L’alcalinisation réduira la vitesse d’élimination du triméthoprime. On recommande une surveillance par des hémogrammes et des examens biochimiques sanguins appropriés, dont le dosage des électrolytes. Si une dyscrasie sanguine importante ou un ictère se manifeste, un traitement précis doit être instauré pour ces complications. La dialyse péritonéale n’est pas efficace et l’hémodialyse n’est que modérément efficace pour éliminer le triméthoprime et le sulfaméthoxazole.

Il n’existe aucun antidote connu en cas d’intoxication aux sulfamides. Toutefois, le folinate de calcium (léucovorine), administré par voie intramusculaire (I.M.) à raison de 3 à 6 mg pendant 5 à 7 jours, constitue un antidote efficace contre les effets indésirables du triméthoprime sur le système hématopoïétique.

Toxicité chronique :

L’administration de SULFATRIM à des doses élevées et/ou pendant de longues périodes peut entraîner une confusion ainsi qu’une aplasie médullaire se manifestant sous forme d’une thrombocytopénie, d’une leucopénie ou d’une anémie mégaloblastique. En présence de signes d’aplasie médullaire, il faut administrer au patient de la leucovorine (certains investigateurs recommandent une dose quotidienne de 5 à 15 mg).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

SULFATRIM en comprimés : Chaque comprimé rond et blanc porte une rainure et l’inscription « APO » au-dessus de « 400-80 » sur son côté convexe, mais pas d’inscription sur son côté plat à bord biseauté. Chacun contient 400 mg de sulfaméthoxazole USP et 80 mg de triméthoprime. Offert en flacons de 100 comprimés.

SULFATRIM DS en comprimés : Chaque comprimé blanc, biconvexe et en forme de capsule porte une rainure partielle et l’inscription « APO DS » gravée sur un côté, mais pas d’inscription sur l’autre côté. Chacun contient 800 mg de sulfaméthoxazole et 160 mg de triméthoprime. Offert en flacons de 500 comprimés.

SULFATRIM PÉDIATRIQUE en comprimés : Chaque comprimé blanc, rond, plat, sécable et à bord biseauté porte l’inscription « APO » au-dessus de « PED » d’un côté, mais pas d’inscription de l’autre côté. Chacun contient 100 mg de sulfaméthoxazole et 20 mg de triméthoprime. Offert en flacons de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

SULFATRIM ne doit être administré que dans les cas où le médecin juge que les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques, après avoir envisagé l’utilisation d’un agent antibactérien efficace en monothérapie.

SULFATRIM doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une altération de la fonction rénale ou hépatique, aux patients susceptibles de présenter une carence en folates (p. ex., les patients âgés, les alcooliques chroniques, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les sujets prenant des anticonvulsivants, ou les personnes présentant un syndrome de malabsorption ou une malnutrition) et aux patients ayant des allergies graves ou atteints d’asthme bronchique.

Il faut garder à l’esprit la possibilité d’une surinfection par un organisme non sensible.

Effets indésirables mettant la vie en danger

Des décès associés à l’administration de sulfamides, de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, bien que rares, se sont produits en raison de réactions graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), la dermatose neutrophile aiguë fébrile (syndrome de Sweet), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), la nécrose hépatique fulminante, l’agranulocytose, la thrombopénie immunitaire, l’anémie aplasique et l’hypersensibilité des voies respiratoires (voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Un choc circulatoire accompagné de fièvre, d’hypotension grave et de confusion nécessitant une réanimation à l’aide de solutions intraveineuses et de vasopresseurs s’est produit dans les minutes ou les heures suivant la reprise du traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole chez des patients ayant des antécédents d’exposition récente (jours à semaines) à l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Conduite et utilisation de machines

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Acidose métabolique

Le traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole a été associé à une acidose métabolique lorsque d’autres causes sous-jacentes possibles ont été exclues. Une surveillance étroite est toujours recommandée lorsque l’on soupçonne une acidose métabolique.

Surcharge liquidienne

Il peut y avoir une surcharge liquidienne, surtout après l’administration de doses très élevées chez les patients souffrant de maladies cardiorespiratoires sous-jacentes.

Débit urinaire

Le patient doit avoir un débit urinaire adéquat en tout temps. Les signes de cristallurie in vivo sont rares, bien que des cristaux de sulfamide aient été observés dans des échantillons d’urine refroidie de patients traités. Les patients atteints d’hypoalbuminémie pourraient présenter un risque plus élevé.

Patients atteints d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie

La prudence s’impose lorsque le triméthoprime est administré à des patients présentant un risque d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie. Il faut assurer une étroite surveillance des concentrations sériques de potassium et de sodium ainsi que de la fonction rénale et ajuster la posologie selon la fonction rénale (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale et 4.2 Posologie et administration).

Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une dose élevée de triméthoprime (20 mg/kg/jour), une insuffisance rénale (créatinine sérique ≥ 1,2 mg/dl), un hypoaldostéronisme, un âgé avancé, l’apport en potassium alimentaire et les autres médicaments qui réduisent l’excrétion de potassium. Le mode d’action le plus probable est l’inhibition par le triméthoprime des canaux sodiques dans le néphron distal, qui est comparable à celui de l’amiloride, un diurétique d’épargne potassique.

L’hyperkaliémie est généralement réversible à l’arrêt du traitement par le triméthoprime. Chez les patients qui présentent une hyperkaliémie attribuable à SULFATRIM, on peut arrêter SULFATRIM et instaurer un traitement standard visant à abaisser la concentration de potassium.

Patients phénylcétonuriques

L’altération du métabolisme de la phénylalanine associée au triméthoprime n’a aucune portée chez les patients phénylcétonuriques lorsque des restrictions alimentaires appropriées sont appliquées.

Gastro-intestinal

Maladies associées à Clostridium difficile (MACD)

Des maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalées avec l’emploi de bon nombre d’agents antibactériens, y compris le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est la raison pour laquelle il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après avoir reçu un agent antibactérien. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de C. difficile. Clostridioides difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de la MACD. Les MACD peuvent être une cause de morbidité et de mortalité significatives. Les MACD peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Si la MACD est bénigne, elle répond en général à l’arrêt du traitement par l’antibactérien non dirigé contre C. difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes, d’un supplément de protéines et d’un antibactérien dont l’efficacité clinique contre C. difficile est reconnue.

Selon le tableau clinique, on doit procéder à une évaluation chirurgicale, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir la section 8 Effets indésirables).

Patients présentant une infection du tube digestif

Les cliniciens doivent savoir que le traitement de première intention chez tous les patients présentant une affection diarrhéique est le maintien d’une hydratation adéquate.

Système sanguin et lymphatique

SULFATRIM peut causer une agranulocytose, où le nombre de globules blancs dans le sang devient dangereusement bas. Les symptômes de ce trouble peuvent comprendre la pyrexie, les frissons, la douleur oropharyngée et l’asthénie. Les patients peuvent présenter également une fréquence cardiaque rapide ou une respiration accélérée. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

SULFATRIM peut causer une anémie aplasique, où la moelle osseuse est incapable de produire suffisamment de cellules sanguines pour empêcher des lésions. Les symptômes de ce trouble peuvent comprendre la fatigue, la dyspnée, la pâleur, des contusions, la pyrexie, des frissons, la douleur oropharyngée et le malaise. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

Acide folique

Il est recommandé d’effectuer chaque mois un hémogramme lorsqu’un traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole est administré pendant de longues périodes, ou à des patients présentant une carence en folates, ou à des personnes âgées, puisque des changements asymptomatiques dans les paramètres hématologiques de laboratoire sont possibles en raison d’un manque de folates disponibles. La supplémentation en acide folinique peut être envisagée pendant le traitement, mais elle devrait être instaurée avec prudence en raison du risque d’interférence avec l’efficacité antimicrobienne (voir la section 9.4. Interactions médicament-médicament). Les changements évocateurs d’un déficit en acide folique ont, dans certaines situations, été neutralisés par un traitement par l’acide folinique.

On doit faire preuve d’une prudence particulière lorsqu’on soupçonne une carence en folates; le cas échéant, il faut envisager une supplémentation en folates.

Patients atteints de troubles hématologiques graves

L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole ne doit pas être administrée aux patients qui présentent des troubles hématologiques graves, sauf sous stricte surveillance (voir la section 8 Effets indésirables).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

SULFATRIM peut causer une nécrose hépatique fulminante qui peut engager le pronostic vital. Les symptômes comprennent les suivants : jaunisse, douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, distension abdominale, nausées et vomissements. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

Système immunitaire

Lymphohistiocytose hémophagocytaire :

Des cas rares de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été déclarés chez des patients traités par sulfaméthoxazole-triméthoprime (voir la section 8.1. Aperçu des effets indésirables). La LHH est un syndrome potentiellement mortel due à une activation immunitaire pathologique caractérisée par des signes et symptômes cliniques d’une inflammation systémique extrême (par exemple fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, ferritine sérique élevée, cytopénies et hémophagocytose) et est associé à des taux de mortalité élevés si elle n’est pas diagnostiquée et traitée précocement.

• Il faut immédiatement évaluer les patients qui développent des manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique.
• En cas de diagnostic de LHH, il faut interrompre le traitement par sulfaméthoxazole-triméthoprime.

Utilisation pour le traitement et la prévention de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) :

On a signalé une incidence beaucoup plus élevée d’effets secondaires, particulièrement les éruptions cutanées, les réactions d’hypersensibilité graves, la fièvre, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie et des taux d’aminotransférase (transaminase) élevés, chez les patients sidatiques qui reçoivent sulfaméthoxazole et triméthoprime pour traiter une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPJ) par rapport à l’incidence normalement associée à l’utilisation de sulfaméthoxazole et de triméthoprime chez les patients qui ne sont pas atteints du SIDA. En présence de signes d’aplasie médullaire, le patient doit recevoir une supplémentation en folinate de calcium (de 5 à 10 mg/jour). L’incidence de l’hyperkaliémie et de l’hyponatrémie semble être plus élevée chez les patients sidatiques qui reçoivent du sulfaméthoxazole et du triméthoprime. Les effets indésirables sont généralement moins marqués chez les patients qui reçoivent du sulfaméthoxazole et du triméthoprime comme traitement prophylactique. Des antécédents d’intolérance légère au sulfaméthoxazole et au triméthoprime chez les patients sidatiques ne semblent pas constituer un facteur prédictif d’intolérance lors des traitements prophylactiques subséquents. Toutefois, en présence d’une éruption cutanée ou de tout signe de réaction indésirable, une réévaluation du traitement par SULFATRIM s’impose (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients séropositifs pour le VIH qui recevaient triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la prévention ou le traitement de la PPJ. Dans certains cas, la rhabdomyolyse a entraîné une insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse d’urgence.

Des réactions d’hypersensibilité graves ont également été signalées chez des patients infectés par le VIH après une nouvelle exposition au sulfaméthoxazole et au triméthoprime, parfois après un intervalle posologique de quelques jours. L’administration concomitante de diphénhydramine par voie intraveineuse peut permettre de poursuivre la perfusion.

L’administration concomitante de leucovorine et de sulfaméthoxazole et de triméthoprime dans le traitement aigu de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez des patients infectés par le VIH a été associée à des taux d’échec thérapeutique et de morbidité plus élevés dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo voir la section (9.4 Interactions médicament-médicament).

Thrombocytopénie immunitaire

SULFATRIM peut provoquer une thrombopénie immunitaire pouvant mettre la vie en danger. Parmi les symptômes, on note une tendance aux ecchymoses, une éruption cutanée qui se présente sous forme de minuscules taches rougeâtres ou pourpres, habituellement dans la partie inférieure des jambes, un saignement des gencives ou l’épitaxis et la présence de sang dans l’urine ou l’hématochézie. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

Surveillance et examens de laboratoire

SULFATRIM peut influer sur les résultats des tests de la fonction thyroïdienne.

Fonction rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, on recommande une dose réduite ou une administration moins fréquente pour éviter l’accumulation de triméthoprime dans le sang (voir la section 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique). Posologie recommandée et ajustement posologique La diffusion non ionique étant le principal facteur de clairance rénale du triméthoprime, l’élimination du triméthoprime diminue à mesure que l’insuffisance rénale progresse. Des dosages sériques doivent être effectués chez ces patients. SULFATRIM ne doit pas être administré lorsque le taux sérique de créatinine est supérieur à 2 mg par 100 ml pour éviter une altération permanente de la fonction rénale.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Une hémolyse peut se produire chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Cette réaction est souvent dépendante de la dose.

Patients atteints de porphyrie aiguë ou à risque de présenter cette affection

SULFATRIM ne doit pas être administré aux patients chez qui un risque élevé de porphyrie aiguë est connu ou soupçonné. Le triméthoprime et les sulfamides (mais pas spécifiquement le sulfaméthoxazole) ont été associés à des exacerbations cliniques de la porphyrie aiguë.

L’inhibition fonctionnelle de l’excrétion de créatinine par les tubules rénaux peut entraîner une baisse erratique du taux estimé de clairance de la créatinine.

Respiratoire

Réactions d’hypersensibilité des voies respiratoires

SULFATRIM peut causer une réaction allergique au niveau des poumons et des voies respiratoires, ce qui peut entraîner un rétrécissement des voies respiratoires et rendre la respiration difficile. Cela peut mettre la vie de la personne en danger s’il ne reçoit pas d’aide médicale. Les symptômes comprennent les suivants : dyspnée, toux, respiration sifflante et gêne thoracique. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

Lésion pulmonaire

Le sulfatrim et le triméthoprime ont été associés à des causes aiguës et retardées de toxicité respiratoire, évoluant parfois vers une lésion pulmonaire fulminante et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les patients sous traitement par SULFATRIM doivent être surveillés afin de détecter un quelconque signe ou symptôme de lésion pulmonaire, comme un essoufflement, une toux, de la fièvre, une dyspnée et une sensation d'oppression thoracique. L’apparition de ces signes pulmonaires, associée à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peut constituer un signe préliminaire de SDRA. Dans de telles circonstances, le traitement par SULFATRIM doit être interrompu et un traitement approprié administré.

D’autres effets indésirables pulmonaires graves survenant dans les jours ou les semaines suivant l’instauration du traitement par SULFATRIM et entraînant une insuffisance respiratoire prolongée nécessitant une ventilation mécanique ou une oxygénation extracorporelle (ECMO), une greffe pulmonaire ou le décès ont été signalés chez des patients et chez d’autres personnes en bonne santé traitées par des produits renfermant l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Il est peu probable que le patient tire des bienfaits d’un traitement par SULFATRIM en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée. De plus, un tel traitement augmente le risque d’émergence de bactéries résistantes au médicament.

Traitement de la pharyngite streptococcique à streptocoques β-hémolytiques du groupe A

SULFATRIM ne doit pas être administré pour le traitement de la pharyngite streptococcique. Des études cliniques ont révélé que chez les patients atteints d’une pharyngo-amygdalite à streptocoques β-hémolytiques du groupe A traités par le sulfaméthoxazole et le triméthoprime, les échecs bactériologiques (démontrés par la non-éradication de l’organisme en cause dans la zone pharyngo-amygdalienne) étaient plus fréquents que chez ceux traités par la pénicilline.

Peau

SULFATRIM peut causer des réactions cutanées graves susceptibles d’engager le pronostic vital, notamment : syndrome de Steven-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), dermatose neutrophile aiguë fébrile (syndrome de Sweet) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Les symptômes comprennent les suivants : éruption érythémateuse, cloque, exfoliation de la peau, pyrexie, courbatures, éosinophilie, ampoules et plaies ou ulcères sur les muqueuses (bouche, nez et organes génitaux), hyperémie oculaire et gonflement oculaire. Si les patients présentent l’un ou l’autre de ces symptômes, le traitement par SULFATRIM doit être arrêté immédiatement.

Il faut informer le patient des signes et des symptômes et lui recommander de les surveiller étroitement à la recherche d’éventuelles réactions cutanées. Le risque le plus élevé de survenue d’un syndrome de SJS ou de NET se situe dans les premières semaines de traitement; pour le syndrome DRESS, ce risque se situe dans les deux à huit premières semaines suivant l’administration du médicament. Un diagnostic précoce et l’arrêt immédiat de tout médicament suspect favorisent la prise en charge du SJS, de la NET, du syndrome de DRESS, de la PEAG et du syndrome de Sweet. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un syndrome DRESS, une exanthème pustuleux aigu (AGEP) ou un syndrome de Sweet suite à l’utilisation de SULFATRIM, le traitement par SULFATRIM ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole traversent le placenta et leur innocuité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Le triméthoprime est un antagoniste des folates; dans le cadre d’études chez l’animal, le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont tous deux entraîné des anomalies fœtales. À des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l’humain, le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont causé des fentes palatines et d’autres anomalies fœtales chez le rat, un effet typique des antagonistes des folates. Les effets du triméthoprime pouvaient être évités par un apport alimentaire en folates. Chez les lapines, des pertes fœtales ont été observées à des doses de triméthoprime supérieures aux doses thérapeutiques chez les humains. Des études cas-témoins ont montré une possible association entre l’exposition aux antagonistes des folates et les anomalies congénitales chez les humains. Par conséquent, il ne faut pas administrer SULFATRIM au cours de la grossesse, particulièrement durant le premier trimestre, à moins que les bienfaits pour la mère ne l’emportent sur le risque pour le fœtus; une supplémentation en folates devrait être envisagée lorsque SULFATRIM est administré pendant la grossesse.

Le sulfaméthoxazole entre en concurrence avec la bilirubine pour se lier à l’albumine plasmatique. Puisque des concentrations d’origine maternelle élevées du médicament persistent pendant plusieurs jours chez les nouveau-nés, il existe un risque de déclenchement ou d’exacerbation d’une hyperbilirubinémie néonatale, qui s’accompagne d’un risque théorique d’ictère nucléaire, si le SULFATRIM est administré à la mère peu de temps avant l’accouchement. Ce risque théorique est particulièrement pertinent chez les nourrissons qui présentent un risque élevé d’hyperbilirubinémie, comme ceux nés avant terme ou ceux ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

7.1.2. Allaitement

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole passent dans le lait maternel. L’administration de SULFATRIM devrait être évitée au dernier stade de la grossesse et chez les femmes qui allaitent en présence d’une hyperbilirubinémie ou d’un risque élevé de cette affection chez la mère ou le nourrisson. En outre, l’administration de SULFATRIM doit être évitée chez les nourrissons avant l’âge de huit semaines en raison de la prédisposition des jeunes nourrissons à l’hyperbilirubinémie.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (2 mois à 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime dans la population pédiatrique (2 mois à 12 ans) ont été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada.

Enfants (< 2 mois) : SULFATRIM n’est pas autorisé pour les patients pédiatriques de moins de 2 mois (voir la section 2. Contre-indications).

Adolescents (de 12 à 17 ans) : Les doses recommandées pour les adultes doivent être utilisées chez les patients adolescents (12 à 17 ans) (voir la section 4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique).

7.1.4. Personnes âgées

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de l’association sulfaméthoxazole-triméthorprime chez les personnes âgées ont été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada. Cependant, le risque d’effets indésirables graves pourrait être plus élevé chez les patients âgés, particulièrement en présence de facteurs aggravants (p. ex., altération de la fonction rénale ou hépatique, ou administration concomitante d’autres médicaments). Des réactions cutanées graves, une aplasie médullaire généralisée (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables) ou une diminution de la numération plaquettaire (avec ou sans purpura) sont les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées chez les patients âgés. Chez ceux recevant certains diurétiques en concomitance, principalement des thiazides, on a signalé une hausse de l’incidence de thrombocytopénie (avec ou sans purpura). Des ajustements posologiques appropriés doivent être apportés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Une surveillance étroite est recommandée lorsque SULFATRIM est administré à des patients âgés ou recevant des doses élevées de SULFATRIM puisque ces patients pourraient présenter un risque accru d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie.

On doit faire preuve d’une prudence particulière lors du traitement des patients âgés ou lorsqu’on soupçonne une carence en folates; le cas échéant, il faut envisager une supplémentation en folates.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants sont l’hyperkaliémie, l’anorexie, les candidoses, les maux de tête, les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) et les réactions allergiques cutanées (éruptions et urticaire). Bien que rares, des décès associés à l’administration de sulfamides, de sulfaméthoxazole et de triméthoprime se sont produits en raison de réactions graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une nécrose hépatique fulminante, une agranulocytose, une anémie aplasique, d’autres formes de dyscrasies sanguines, et une hypersensibilité des voies respiratoires (voir la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7 Mises en garde et précautions).

Généralités

Faiblesse, fatigue, insomnie, troubles de la vision, alopécie, épistaxis, œdème. La prolifération de candidas est fréquente.

Réactions allergiques

Réaction anaphylactique, myocardite allergique, érythème polymorphe, toxicodermie, dermite exfoliative, œdème de Quincke, pyrexie, frissons, vascularite d’hypersensibilité s’apparentant à un purpura de Schönlein-Henoch, maladie sérique, syndrome s’apparentant à une maladie sérique, réactions allergiques généralisées, éruptions cutanées généralisées, éruption médicamenteuse fixe, photosensibilité, injection conjonctivale et sclérale, prurit, urticaire et éruption cutanée. En outre, une polyartérite noueuse, un lupus érythémateux disséminé et des réactions anaphylactoïdes (transpiration et collapsus) ont été signalés.

Des réactions d’hypersensibilité graves associées à la PPJ, y compris éruption cutanée, pyrexie, neutropénie, thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques, rhabdomyolyse, hyperkaliémie et hyponatrémie ont été signalées aux doses élevées utilisées pour la prise en charge de la PPJ, et ont nécessité l’arrêt du traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients séropositifs pour le VIH qui recevaient triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la prévention ou le traitement de la PPJ.

Appareil cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT (tachycardie ventriculaire).

Système endocrinien et métabolisme

Du point de vue chimique, les sulfamides sont semblables à certains goitrogènes, à certains diurétiques (acétazolamide et thiazides) et à certains hypoglycémiants oraux. Il peut y avoir une sensibilité croisée entre ces agents. Les cas de diurèse et d’hypoglycémie sont rares chez les patients qui reçoivent des sulfamides.

Perte d’appétit, acidose métabolique, acidose tubulaire rénale, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Gastro-intestinal

Entérocolite pseudomembraneuse, pancréatite, stomatite, glossite, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, pyrosis, intolérance gastrique, gastrite ou gastro-entérite, vomissements dyspeptiques, douleur abdominale, constipation, flatulences, diarrhée, coloration anormale des dents ou de la langue

Génito-urinaire

Altération de la fonction rénale (parfois signalée comme une insuffisance rénale), néphrite interstitielle, altération des reins (indiquée par des élévations anormales du taux d’azote uréique sanguin, d’azote non protéique sanguin, de créatinine sérique et de protéines urinaires), néphropathie toxique avec oligurie et anurie, cristallurie, hématurie, miction impérieuse et dysurie.

Système sanguin et lymphatique

Lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie mégaloblastique, anémie aplasique et hémolytique, méthémoglobinémie, purpura, agranulocytose, hypoprothrombinémie, éosinophilie, hémolyse chez certains patients sensibles présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), dépression de la moelle osseuse et choc circulatoire.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatite (comprenant ictère cholostatique et nécrose hépatique), ictère et élévation des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline et de bilirubine.

Des altérations hépatiques, dont certaines mortelles, ont été observées chez des patients à risque. L’ictère cholostatique et la nécrose hépatique peuvent être mortels.

Musculo-squelettique

Arthralgie, rhabdomyolyse et myalgie.

Neurologique

Méningite à liquide clair, convulsions, névrite périphérique, ataxie, tremblements, vertiges, acouphènes, céphalées.

La méningite à liquide clair s’est résorbée rapidement après l’arrêt du médicament, mais certains cas de récurrence ont été observés lors d’une nouvelle exposition au traitement par sulfaméthoxazole et triméthoprime ou par triméthoprime seul.

Ophtalmologique

Uvéite

Psychiatrique

Hallucinations, dépression, apathie, nervosité, étourdissements, trouble psychotique.

Respiratoire

Infiltration pulmonaire, toux, dyspnée, pneumonie éosinophilique aiguë, lésions pulmonaires aiguës et retardées, pneumopathie interstitielle et insuffisance respiratoire aiguë.

Des cas d’insuffisance respiratoire fulminante ont été signalés, nécessitant l’arrêt du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire ).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées indésirables graves (RCIG), dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet) (Fréquence inconnue). Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) (fréquence inconnue).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) (fréquence inconnue) ont été signalés comme pouvant engager le pronostic vital (voir 7 Mises en garde et précautions).

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

• SULFATRIM ne doit pas être administré en association avec le dofétilide (voir la section 2. Contre-indications et 9.4. Interactions médicament-médicament).

9.3. Interactions médicament-comportement

Il faut aviser les patients de maintenir un apport hydrique convenable pour prévenir la cristallurie et la formation de calculs.

Les patients doivent informer leur médecin de leur régime alimentaire et de tous les suppléments pris.

9.4. Interactions médicament-médicament

Diurétiques (thiazides) : chez les patients âgés qui reçoivent certains diurétiques en concomitance, principalement des thiazides, une hausse de l’incidence de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, a été signalée.

Pyriméthamine : selon quelques cas observés, une anémie mégaloblastique peut survenir chez les patients qui reçoivent de la pyriméthamine à des doses supérieures à 25 mg par semaine en concomitance avec le sulfaméthoxazole et le triméthoprime.

Zidovudine : dans certaines situations, un traitement concomitant par la zidovudine et le SULFATRIM peut accroître le risque d’effets indésirables hématologiques. Si un traitement concomitant est nécessaire, il faut envisager une surveillance des paramètres hématologiques.

Lamivudine : l’administration de sulfaméthoxazole et triméthoprime à 800 mg/160 mg entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raison de la présence de triméthoprime. La lamivudine n’exerce aucun effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.

Warfarine : on a signalé que l’association sulfaméthoxazole et triméthoprime peut prolonger le temps de prothrombine chez les patients qui reçoivent de la warfarine, un anticoagulant. Il faut tenir compte de cette interaction si SULFATRIM est administré à des patients qui reçoivent un anticoagulant, et réévaluer le temps de coagulation.

Phénytoïne : SULFATRIM peut inhiber le métabolisme hépatique de la phénytoïne. Administrée à une dose clinique courante, l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime a entraîné une augmentation de la demi-vie de la phénytoïne de 39 % et une réduction de la clairance métabolique de la phénytoïne de 27 %. Il faut être à l’affût d’un effet excessif de la phénytoïne lorsque ces deux médicaments sont administrés en concomitance. Une surveillance étroite de l’état du patient et de la concentration sérique de phénytoïne s’impose.

Méthotrexate : les sulfamides peuvent également déloger le méthotrexate des sites de liaison des protéines plasmatiques, ce qui augmente les concentrations de méthotrexate libre. On peut alors envisager une supplémentation en folates. Si le SULFATRIM est considéré comme un traitement approprié chez un patient qui reçoit un autre antifolique, une supplémentation en folates devrait être envisagée.

Digoxine : il a été démontré que l’administration concomitante de triméthoprime et de digoxine entraîne une augmentation des concentrations sériques de digoxine chez un certain nombre de personnes âgées.

Hyperkaliémie : la prudence est de mise chez les patients qui prennent d’autres médicaments susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie, par exemple, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les diurétiques d’épargne potassique, tels que la spironolactone. L’utilisation concomitante de triméthoprime-sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) peut entraîner une hyperkaliémie cliniquement pertinente.

Cyclosporine : une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée chez les patients traités par sulfaméthoxazole et triméthoprime et cyclosporine en concomitance après une greffe de rein.

Lorsque le triméthoprime est administré en concomitance avec des médicaments qui forment des cations au pH physiologique et qui sont également éliminés en partie par sécrétion rénale active (p. ex., procaïnamide, amantadine), il existe un risque d’inhibition compétitive pouvant entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou l’autre des médicaments.

Agents hypoglycémiants de type sulfonylurée : L’interaction avec des sulfonylurées (hypoglycémiants) est rare, mais des cas de potentialisation ont été signalés.

Rifampicine : l’administration concomitante de rifampicine, de sulfaméthoxazole et de triméthoprime entraîne un raccourcissement de la demi-vie plasmatique du triméthoprime après une période d’environ une semaine. On croit que ce raccourcissement n’a aucune portée clinique.

Le triméthoprime, qui est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C8 du cytochrome P450, pourrait interagir avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par l’isoforme 2C8. Le sulfaméthoxazole, qui est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450, pourrait interagir avec d’autres médicaments qui sont principalement métabolisés par l’isoforme 2C9.

Repaglinide : le triméthoprime peut augmenter l’exposition au repaglinide et entraîner une hypoglycémie.

Acide folinique : on a montré que la supplémentation en acide folinique interfère avec l’efficacité antimicrobienne de triméthoprime-sulfaméthoxazole. Cela a été observé dans le traitement et la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci.

Azathioprine : Il existe des rapports cliniques contradictoires sur les interactions entre l’azathioprine et le triméthoprime-sulfaméthoxazole, entraînant des anomalies hématologiques graves.

Dofétilide : Des concentrations plasmatiques accrues de dofétilide ont été signalées après l’administration concomitante de triméthoprime et de dofétilide. Le dofétilide peut causer des arythmies ventriculaires graves associées à un allongement de l’intervalle QT, y compris des torsades de pointes, qui sont directement liées à la concentration plasmatique de dofétilide. L’administration concomitante de dofétilide et de triméthoprime est contre-indiquée (voir la section 2 Contre-indications).

Leucovorine : L’administration concomitante de leucovorine et de sulfaméthoxazole et de triméthoprime dans le traitement aigu de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez des patients infectés par le VIH a été associée à des taux d’échec thérapeutique et de morbidité plus élevés dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo.

9.5. Interactions médicament-aliment

La prudence est de mise chez les patients suivant des régimes alimentaires enrichis en potassium (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Le sulfamethoxazole et triméthoprime, et plus précisément le triméthoprime, peut interférer avec le dosage sérique du méthotrexate par la méthode compétitive de liaison protéique lorsque la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant, il n’y a pas d’interférence si le méthotrexate est dosé par une méthode radio-immunologique.

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole peuvent également interférer avec le dosage de la créatinine quand le réactif de Jaffé (acide picrique placé en milieu alcalin) est utilisé. Il en résulte une surestimation de l’ordre d’environ 10 % des valeurs normales.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

SULFATRIM est un agent antibactérienavec un large spectre d’activité. Il contient deux composants antibactériens actifs, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime, qui exercent un effet synergique sur un grand nombre d’espèces bactériennes.

Figure 1

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent de façon séquentielle en deux étapes successives au cours de la biosynthèse des acides nucléiques. Le triméthoprime est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, l’enzyme responsable de la réduction de l’acide dihydrofolique sous sa forme tétrahydrofolique. Cette étape biochimique est essentielle à la production des coenzymes des folates, qui jouent un rôle dans la biosynthèse de la thymine, de la purine, de la sérine et de la méthionine. Le sulfaméthoxazole exerce ses effets antibactériens en faisant concurrence à l’acide para-aminobenzoïque.

La plupart des bactéries pathogènes répondent à leur besoin en acide dihydrofolique en le synthétisant à partir de l’acide para-aminobenzoïque, de la ptéridine et de l’acide glutamique. Contrairement aux êtres humains, les animaux dépendent de sources exogènes pour répondre à leurs besoins en acide folique et ne comptent pas sur une synthèse intracellulaire.

Dans des circonstances normales, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime seuls ne produisent pas une inhibition complète de cette biosynthèse d’acides nucléiques. Ils entraînent plutôt une réduction suffisante de la synthèse des coenzymes des folates pour produire une bactériostase. Lorsque les deux agents interagissent, la superposition de leurs effets produit une inhibition complète de la synthèse, ce qui entraîne la destruction de l’organisme. Ainsi, ce double mode d’action a pour effet de réduire les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de chaque agent (synergie) et de convertir l’action bactériostatique en action bactéricide.

Par conséquent, l’action du sulfaméthoxazole et du triméthoprime dépend de la capacité du sulfaméthoxazole et du triméthoprime d’exercer un effet sur le métabolisme des folates de la bactérie; toutefois, pour exercer des effets thérapeutiques, il ne doit pas affecter le métabolisme des folates chez l’hôte. Puisque le sulfaméthoxazole n’affecte que la nouvelle synthèse de l’acide dihydrofolique par les bactéries, il n’exerce pas d’effets sur le métabolisme des folates chez les animaux. Chez les animaux comme chez les bactéries, les folates doivent être recyclés sous leur forme active par la dihydrofolate réductase, ce qui signifie que le triméthoprime pourrait affecter le métabolisme des folates chez les mammifères. Toutefois, le triméthoprime a été sélectionné précisément parmi d’autres inhibiteurs similaires des folates en raison de sa faible toxicité chez les animaux et de sa toxicité élevée chez les bactéries. Depuis, on a déterminé que cette différence était attribuable à l’affinité du triméthoprime pour la dihydrofolate réductase des bactéries, qui est environ 40 000 fois plus élevée que celle observée chez les mammifères.

10.3. Pharmacocinétique

Les profils pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et du triméthoprime restent les mêmes, qu’ils soient administrés en association ou en monothérapie. Les concentrations sanguines maximales pour les deux composés sont atteintes entre une et quatre heures après l’administration par voie orale. Des concentrations détectables sont toujours présentes après 24 heures. La demi-vie biologique du sulfaméthoxazole varie entre 9 et 11 heures et celle du triméthoprime, entre 10 et 14 heures.

Liaison sérique : Dans le sérum, l’ampleur de la liaison du triméthoprime avec les protéines varie selon la concentration, mais il se lie normalement aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 44 %. Le sulfaméthoxazole se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 70 %. L’ajout de sulfaméthoxazole a réduit la liaison du triméthoprime d’environ 3 à 4 %, mais aucune altération de la liaison protéique du sulfaméthoxazole n’a été observée à des concentrations thérapeutiques des deux médicaments.

Absorption

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont absorbés rapidement après l’administration par voie orale. Des concentrations détectables des deux médicaments sont présentes dans le sang après environ cinq minutes et des concentrations importantes sont atteintes après une heure. Les concentrations sanguines maximales pour les deux médicaments sont généralement atteintes après deux à quatre heures et se maintiennent pendant environ sept heures. Des concentrations détectables sont toujours présentes après 24 heures. En concomitance, les concentrations sanguines individuelles sont comparables à celles obtenues lorsque les médicaments sont administrés séparément, ce qui indique l’absence d’effet mutuel sur l’absorption.

Distribution

Le rapport d’une partie de triméthoprime pour cinq parties de sulfaméthoxazole produit des concentrations sanguines du médicament dans un rapport d’environ 1:20, qui est considéré comme optimal contre une vaste gamme de bactéries. Contrairement au sulfaméthoxazole, le triméthoprime est concentré dans les tissus; des biopsies effectuées chez un nombre restreint de patients recevant du triméthoprime comme mesure préventive ont révélé que la concentration de triméthoprime dans les tissus est supérieure à celle détectée dans les échantillons de plasma prélevés au même moment, particulièrement dans les poumons, où elle est dix fois plus élevée. Des résultats comparables ont été observés chez l’animal. On a également observé que les concentrations de triméthoprime étaient plus élevées dans les expectorations que dans le plasma après l’administration orale de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Les concentrations des deux médicaments se sont également maintenues dans les liquides lymphatiques et tissulaires.

Dans le sérum, l’ampleur de la liaison du triméthoprime avec les protéines varie selon la concentration, mais il se lie normalement aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 44 %. Le sulfaméthoxazole se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 70 %. L’ajout de sulfaméthoxazole a réduit la liaison du triméthoprime d’environ 3 à 4 %, mais aucune altération de la liaison protéique du sulfaméthoxazole (environ 66 %) n’a été observée à des concentrations thérapeutiques des deux médicaments.

Métabolisme

Des études portant sur les composants individuels administrés séparément révèlent qu’en présence d’un fort apport hydrique, environ 50 % du triméthoprime ingéré par voie orale sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine en moins de 24 heures, alors que cette proportion est d’environ 40 % en présence d’un faible apport hydrique. Le sulfaméthoxazole est plus largement métabolisé que le TMP, par l’acétylation, l’oxydation ou la glucuronidation. Sur une période de 72 heures, environ 85 % de la dose peut se retrouver sous forme inchangée dans l’urine en plus du principal métabolite (N4-acétylé). Environ 10 % du médicament éliminé l’est sous forme de métabolites, dont l’activité antibactérienne est faible ou nulle. Une partie du triméthoprime est excrétée par la bile, où les concentrations sont deux fois supérieures aux concentrations plasmatiques, mais comme il est presque complètement réabsorbé dans l’intestin, seule une faible fraction est éliminée dans les fèces. Des études sur l’administration de triméthoprime radiomarqué révèle que le médicament est presque complètement absorbé après l’administration orale chez l’humain; moins de 4 % de la radioactivité a été détectée dans les fèces sur une période de six jours. La radioactivité a été éliminée du plasma et de l’urine à des vitesses presque identiques, la quasi-totalité de la dose orale étant éliminée dans l’urine dans les 48 heures. On a déterminé que la demi-vie biologique du triméthoprime était de 10 heures (elle variait de 6,2 à 12 heures chez quatre patients), ce qui correspond à la demi-vie de 9 à 11 heures établie pour le sulfaméthoxazole.

Élimination

De 25 % à 50 % du sulfaméthoxazole ingéré par voie orale sont éliminés dans l’urine dans les 24 heures. Environ la moitié du médicament éliminé l’est sous forme d’un dérivé acétylé du N4, un cinquième sous forme de N4 conjugué, un sixième sous forme inchangée et environ un dixième sous forme d’un autre composé libre du N4.

Bien que la quantité éliminée pour chaque médicament soit la même qu’ils soient administrés séparément ou en concomitance, le mode d’élimination par les reins est très différent. Sharpstone a démontré qu’il y avait une réabsorption tubulaire nette du sulfaméthoxazole filtré, du moins chez les patients ayant une fonction rénale normale, alors qu’il a observé un mécanisme de sécrétion tubulaire lors de l’élimination du triméthoprime chez les patients ayant une fonction rénale normale ou altérée.

L’augmentation du débit urinaire a produit une augmentation de la clairance rénale du sulfaméthoxazole, qui était indépendante du pH de l’urine lorsque celui-ci était inférieur à 7, mais qui a augmenté lorsque l’alcalinisation de l’urine a produit un pH supérieur à 7. La clairance de la triméthoprime n’a pas été affectée par le débit urinaire, mais la baisse du pH urinaire a entraîné une augmentation marquée.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents Voir la section 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.
• Personnes âgées Chez les patients plus âgés, on a observé une légère réduction de la clairance rénale du sulfaméthoxazole, mais pas du triméthoprime.
• Grossesse et allaitement maternel Voir la section 7.1 Populations particulières
• Insuffisance hépatique Il faut faire preuve de prudence lors du traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car il peut y avoir une diminution de l’absorption et de la biotransformation du triméthoprime et du sulfaméthoxazole.
• Insuffisance rénale Chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, seule une faible baisse de l’élimination du sulfaméthoxazole a été observée, alors qu’une diminution marquée de l’élimination du triméthoprime a été observée en présence d’une insuffisance rénale grave.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Les comprimés de SULFATRIM doivent être entreposés à température ambiante entre 15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Les ingrédients actifs contenus dans SULFATRIM sont le triméthoprime et le sulfaméthoxazole dans un rapport de 1:5.

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : sulfaméthoxazole

Nom chimique : N(1)-(5-méthyl-3-isoxazolyl) sulfanilamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₁N₃O₃S 253,31 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le sulfaméthoxazole est une substance cristalline blanche ou blanc cassé pratiquement inodore. Son point de fusion est de 167 °C.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Triméthoprime

Nom chimique : 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxabenzyl) pimidine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₈N₄O₃ 290,32 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le triméthoprime est une poudre cristalline de couleur blanche ou crème au goût amer. Son point de fusion se situe entre 199 et 203 °C et sa solubilité dans l’eau est de 0,4 mg/mL.

14. Études cliniques

Les informations relatives aux essais cliniques n’étaient pas incluses dans la monographie du produit au moment de l’autorisation initiale.

14.2. Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative croisée à dose unique portant sur SULFATRIM DS à 800 mg de sulfaméthoxazole/160 mg de triméthoprime en comprimés (AA Pharma Inc.) et Bactrim^MD DS à 800 mg de sulfaméthoxazole/160 mg de triméthoprime en comprimés (Hoffmann-La Roche Limitée) a été menée auprès de volontaires masculins en bonne santé et à jeun. Les résultats observés chez les 18 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 – Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ SULFATRIM DS (sulfaméthoxazole et triméthoprime) en comprimés, 800 mg/160 mg (AA Pharma Inc.)

²Bactrim^MD DS (sulfaméthoxazole et triméthoprime), en comprimés, 800 mg/160 mg (Hoffmann-La Roche Limitée, Canada) ³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Tableau 3 – Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives Données

¹ SULFATRIM DS (sulfaméthoxazole et triméthoprime) en comprimés, 800 mg/160 mg (AA Pharma Inc.)

²Bactrim^MD DS (sulfaméthoxazole et triméthoprime), en comprimés, 800 mg/160 mg (Hoffmann-La Roche Limitée, Canada) 3 Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

15. Microbiologie

L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime exerce une action bactéricide in vitro contre les organismes Gram négatif et Gram positif énumérés au Tableau 6.

Activité in vitro : En général, le triméthoprime est plus actif que le sulfaméthoxazole contre la plupart des espèces bactériennes (voir le Tableau 4). Les exceptions dignes de mention comprennent Neisseria gonorrhoeae et Pseudomonas aeruginosa (qui ne répondent généralement pas à ces médicaments).

Tableau 4 – Comparaison de l’activité du triméthoprime et du sulfaméthoxazole in vitro

Les activités ont été comparées à partir d’une gélose nutritive Wellcome contenant 5 % de sang lysé de cheval. Dans le cas de Neisseria et de Haemophilus spp., le milieu a été chauffé à 80 °C pendant 5 minutes. Dans le cas de Mycobacterium tuberculosis, du milieu de Peizer et Schacter a été utilisé.

Démonstration de la synergie

La synergie peut être démontrée in vitro en soumettant le triméthoprime et le sulfaméthoxazole à des essais, séparément et en association. La synergie est indiquée par un des éléments suivants ou l’ensemble de ces éléments :

1. 1. une réduction de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de chaque médicament lorsqu’ils sont utilisés en association;
2. 2. une augmentation de la taille de la zone d’inhibition entourant le disque de l’association médicamenteuse;
3. 3. une augmentation de l’activité bactéricide lorsque les médicaments sont utilisés en association.

La réduction de la CMI varie selon le rapport des médicaments présents. Il a été démontré que le rapport optimal, déterminé selon la réduction maximale de la CMI des deux médicaments, est celui dans lequel les médicaments sont présents dans des proportions correspondant à leurs CMI respectives lorsqu’ils agissent en monothérapie. Il importe toutefois de souligner que la potentialisation se produit dans une vaste gamme de rapports. En présence d’un excès de l’un des deux médicaments, la proportion de l’autre médicament peut être nettement inférieure au rapport optimal, tout en produisant un effet synergique.

Figure 2 - Isobologramme montrant la synergie entre le triméthoprime et le sulfaméthoxazole. Concentrations requises pour produire une inhibition de 50 % de la croissance bactérienne.

En raison de la sensibilité très variable des organismes au triméthoprime et au sulfaméthoxazole, le rapport optimal est également variable et pourrait être différent pour chaque organisme. Puisqu’en général le triméthoprime exerce une activité environ 20 à 100 fois

supérieure à celle du sulfaméthoxazole, lors de l’examen visant à déterminer la sensibilité accrue des souches à l’association, les investigateurs ont généralement privilégié un rapport fixe se rapprochant du rapport modal optimal. Le rapport 1:20 est le rapport le plus fréquemment utilisé. Des exemples de l’augmentation de l’activité sont montrés au Tableau 5.

Tableau 5–Effet sur la CMI de l’association d’une partie de triméthoprime avec 20 parties de sulfaméthoxazole

Le Tableau 6 montre l’incidence consolidée de la sensibilité de 49 165 souches de 40 espèces à l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, déterminée à partir de 28 études. Un disque de sensibilité standard contenant 1,25 mcg de triméthoprime et 23,75 mcg de sulfaméthoxazole a été utilisé dans chaque étude, mais le milieu utilisé variait.

Tableau 6 – Incidence de la sensibilité au triméthoprime + sulfaméthoxazole

D. pneumoniae 140 140 100,0 St. pyogenes 757 699 92,3 St. viridans 873 803 91,9

Streptococci 191 102 53,4 St. agalactiae 20 20 100,0

La résistance de Bacteroides spp. et de Lactobacilli présente un intérêt particulier puisque ces bactéries composent la majeure partie de la flore intestinale. Chez 12 volontaires adultes qui ont reçu du triméthoprime en association avec du sulfaméthoxazole pendant 10 jours, tous les membres de la famille Enterobacteriaceae ont été éliminés des fèces, mais les deux groupes de bactéries susmentionnés n’ont pas été affectés. L’absence d’effets sur ces deux groupes importants explique probablement pourquoi les malaises intestinaux sont rares au cours du traitement par sulfaméthoxazole et triméthoprime.

Triméthoprime et souches résistantes aux sulfamides

Le fondement théorique de l’effet synergique de sulfaméthoxazole et de triméthoprime est la réduction, par le sulfaméthoxazole, de la quantité de dihydrofolate synthétisée par l’organisme en cause (ce qui entraîne généralement une bactériostase), ainsi que l’inhibition complète, produite par une petite quantité supplémentaire de triméthoprime, de la conversion du folate en sa forme active (ce qui entraîne généralement la mort des cellules bactériennes).

Lorsqu’il est examiné au moyen des méthodes classiques d’évaluation de la sensibilité, un organisme est considéré comme résistant aux sulfamides lorsque sa croissance macroscopique n’est pas affectée. Selon cette définition, le terme « résistance » ne signifie pas nécessairement que le sulfamide n’a pas réduit la biosynthèse des folates chez cet organisme. Sur le plan de l’activité enzymatique, il existe des preuves indirectes montrant que le contenu en dihydrofolate de ces souches résistantes aux sulfamides est, en fait, réduit en présence de sulfamides, bien que cette réduction ne soit pas aussi marquée que celle observée chez les souches sensibles aux sulfamides. Par conséquent, en présence de sulfaméthoxazole, l’effet du triméthoprime sur ces souches résistantes aux sulfamides devrait être potentialisé puisque la quantité de substrat contre laquelle le triméthoprime entre en compétition est moindre. Bien que la bactérie Streptococcus faecalis soit souvent considérée comme indifférente à la présence de sulfamides, on a montré que la sensibilité de cet organisme (et des souches de la bactérie Escherichia coli résistantes aux sulfamides) peut être augmentée considérablement par l’ajout de triméthoprime. Des preuves encore plus convaincantes sont obtenues au moyen de la méthode de diffusion.

Bien que les disques de sensibilité aux sulfamides ne produisent aucune zone d’inhibition pour la bactérie Streptococcus faecalis, des disques contenant 23,75 mcg de sulfaméthoxazole et 1,25 mcg de triméthoprime produisent des zones plus étendues où la croissance de Streptococcus faecalis est inhibée comparativement aux disques contenant 1,25 mcg de triméthoprime. La différence sur le plan de la taille disparaît en présence d’acide para-aminobenzoïque.

Renversement de l’effet du triméthoprime

Le triméthoprime agit en entravant la conversion de l’acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique. Par conséquent, la présence d’une source exogène d’acide tétrahydrofolique devrait, en théorie, réduire, voire éliminer l’activité antibactérienne du sulfaméthazole et du triméthoprime chez l’hôte.

In vitro, l’acide folinique dans une concentration à 1 mcg/mL n’affecte que la sensibilité de Streptococcus faecalis, un organisme reconnu pour utiliser des folates exogènes. In vivo, lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée à des souris infectées par Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella schottmuelleri et Salmonella typhimurium, l’acide folinique n’affecte pas la capacité du triméthoprime à potentialiser l’effet antibactérien du sulfaméthoxazole.

L’interférence in vitro de la thymidine avec l’action du triméthoprime et des sulfamides soulève également la question à savoir si elle pourrait affecter l’activité in vivo. Des études expérimentales menées chez le hamster indiquent que la thymidine est rapidement dégradée in vivo. Dans le cadre d’expériences chez des souris à qui des doses élevées de thymidine ont été administrées par voie intrapéritonéale, ce nucléoside n’a pas eu d’effet sur la protection assurée par le triméthoprime et le sulfaméthoxazole contre Proteus vulgaris.

Acquisition d’une résistance

Au cours de passages successifs en présence de triméthoprime, la sensibilité est peu altérée par un inoculum léger; toutefois, une résistance apparaît rapidement en présence d’un inoculum lourd. Dans le cas des souches sensibles aux sulfamides, l’émergence de ces mutations est considérablement retardée par la présence de sulfaméthoxazole. Cet effet dépend toutefois du niveau de résistance aux sulfamides et est minimal dans le cas des souches hautement résistantes.

Récemment, des facteurs R conférant une forte résistance au triméthoprime ont été décelés chez des bactéries de la famille Enterobacteriaceae isolées chez l’homme et l’animal. Un facteur conférant une forte résistance au triméthoprime et aux sulfamides a également été détecté dans une souche de la bactérie Escherichia coli et dans une souche de la bactérie Klebsiella aerogenes. Les deux souches ont été isolées dans l’urine infectée de patients humains.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Études sur la toxicité aiguë :

Dans le cadre d’études sur la toxicité aiguë menée chez le rat et portant sur les composants distincts ainsi que sur le triméthoprime et le sulfaméthoxazole combinés dans un rapport de 1:5, les valeurs suivantes ont été observées pour la DL₅₀ :

Études sur la toxicité subaiguë :

Des doses quotidiennes de 33, 100 et 300 mg/kg de triméthoprime et de 133, 400 et 1200 mg/kg de sulfaméthoxazole ont été administrées à de jeunes singes Rhésus sexuellement immatures pendant un mois. Les composés ont également été administrés en association (en combinant les doses les plus faibles et les doses les plus élevées). Des effets sur le gain pondéral ont été observés. Une perte de poids a été observée dans les groupes recevant des doses élevées ou moyennes des médicaments en association. Les changements induits sur le plan de l’hématopoïèse étaient en phase avec le mode d’action du triméthoprime, qui entrave l’activité de la dihydrofolate réductase. De même, des doses élevées du sulfamide ont entraîné une hypoplasie hématopoïétique. Une augmentation des concentrations sanguines d’urée a été observée chez la moitié des animaux recevant une dose élevée.

Une étude similaire menée chez le rat a produit des résultats comparables. En outre, certains changements associés au sulfamide ont été observés dans la glande thyroïde et l’hypophyse, comme une augmentation du poids et des changements touchant l’épithélium. Des altérations des tissus adipeux du foie ont également été observées chez des singes et des rats à des doses moyennes et élevées.

Études sur la toxicité chronique :

Six mois :

Des études sur la toxicité d’une durée de six mois ont été menées chez des rats et des singes, qui ont reçu du triméthoprime et du sulfaméthoxazole en association (rapport de 1:2) à des doses orales quotidiennes totales variant entre 99 et 900 mg/kg.

Les doses quotidiennes de 99 mg/kg administrées pendant six mois ont été bien tolérées chez les deux espèces et seuls des signes de toxicité minimale ont été observés; la dose de 300 mg/kg a été bien tolérée chez les singes, mais une altération de la croissance a été observée chez les rats et deux des dix animaux du groupe recevant cette dose sont décédés. À la dose de 900 mg/kg, des effets marqués sur la croissance et la survie ont été observés chez les deux espèces.

Des examens histopathologiques réalisés sur plus de 20 tissus différents de chaque espèce ont révélé une réduction de l’hématopoïèse pour les deux espèces dans les groupes recevant les doses de 300 et de 900 mg/kg, ainsi que des altérations mineures dans le groupe recevant la dose de 99 mg/kg. Ces altérations de la moelle osseuse étaient liées à l’interférence du triméthoprime avec l’activité de la dihydrofolate réductase. Les autres altérations des tissus attribuées à l’action du médicament et observées chez le rat, mais pas chez le singe, étaient une hyperplasie de la glande thyroïde et des effets cytologiques sur l’hypophyse, qui ont été associés au sulfamide.

De 12 à 14 mois :

Des études sur la toxicité du triméthoprime et du sulfaméthoxazole administrés par voie orale, seuls ou en association dans un rapport de 1:5, ont été menées chez le singe et le rat. Chez le singe, des doses variant entre 10 + 50 et 60 + 300 mg/kg ont été administrées six jours par semaine pendant 52 semaines; chez le rat, des doses variant entre 5 + 25 et 120 + 600 mg/kg par jour ont été administrées pendant 60 semaines.

Chez le singe, l’association dans un rapport 1:5 n’a pas produit d’effet significatif lié aux composés, à l’exception d’une prise de poids légèrement inférieure dans le groupe recevant la dose 60 + 300 mg/kg.

Chez le rat, une hyperplasie de la glande thyroïde dépendante de la dose a été observée après 13 semaines chez tous les animaux recevant du sulfaméthoxazole. Cette hyperplasie a mené à la formation de nodules ou d’adénomes chez certains rats après 52 semaines à des doses aussi faibles que 50 mg/kg par jour, puis à un envahissement vasculaire local et à des métastases aux poumons après 60 semaines à des doses aussi faibles que 150 mg/kg par jour. Une altération de l’hypophyse (grandes cellules pâles et souvent vacuolisées), considérée comme secondaire à l’altération de la glande thyroïde, a été observée chez quelques rats dans tous les groupes recevant le sulfaméthoxazole.

Chez le rat, l’hyperplasie de la glande thyroïde a été associée à un certain nombre de sulfamides et d’antithyroïdiens. L’hyperplasie de la glande thyroïde qui survient sous l’influence de ces médicaments est considérée comme un mécanisme compensatoire à l’échec de la synthèse des hormones thyroïdiennes; on a signalé que cette hyperplasie peut être évitée ou renversée par l’administration d’hormones thyroïdiennes. La progression de l’hyperplasie de la glande thyroïde en nodules et en adénomes chez le rat est une observation signalée dans la littérature portant sur deux antithyroïdiens, le thiouracil et la thio-urée. Dans ces études, on considère que l’apparition des tumeurs de la glande thyroïde n’était pas attribuable à un effet carcinogène direct du médicament, mais plutôt à une stimulation excessive et prolongée de l’épithélium thyroïdien causée par la sécrétion de thyréostimuline par l’hypophyse.

Les autres changements associés au traitement par le sulfaméthoxazole dans le cadre des études chez l’animal sont les suivants : augmentation dépendante de la dose du taux de phosphatase alcaline, réduction dépendante de la dose du gain pondéral moyen, légère réduction de l’hématopoïèse, atrophie des testicules, calcification focale rénale et légère augmentation de la vacuolisation lipidique dans le foie et le rein.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans le cadre d’une recherche en trois phases, comprenant une étude sur la fertilité et la performance de reproduction générale et une étude périnatale et postnatale chez le rat, et d’études de tératologie chez le rat et le lapin, l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole a été administrée par voie orale dans un rapport de 1:5. Les doses étudiées, seules ou en association, étaient de 70 + 350, 30 + 150, 15 + 75, 0 + 350, 0 + 150 + 0 + 75 et 14 + 0 ou 70 + 0 mg/kg.

Parmi les effets liés au médicament observés dans le cadre de la recherche, mentionnons une réduction du gain pondéral après huit semaines chez les mâles participant à l’étude sur la fertilité et la performance de reproduction générale à des doses de 150 ou 350 mg/kg de sulfaméthoxazole, seul ou en association, et une augmentation de l’incidence de la mortalité maternelle dans le cadre de l’étude de tératologie chez le lapin aux mêmes doses. Dans l’une des 18 portées nées dans le groupe recevant les doses élevées en association, quatre des huit petits présentaient des anomalies. Deux présentaient des malformations osseuses et deux autres avaient une queue recourbée, des reins de petite taille ou manquants et des paupières manquantes (une malformation des ventricules latéraux du cerveau a également été observée chez l’un d’eux). Le nombre de cas de reins de petite taille et sous-développés était suffisant pour soulever la question du lien avec la dose. Dans le cadre de l’étude de tératologie chez le rat, des cas de reins sous-développés et de petite taille ont également été observés : groupe témoin : 0; groupes recevant l’association : 6 à la dose de 420 mg/kg (8,5 %), 3 à la dose de 180 mg/kg (4,7 %) et 2 à la dose de 90 mg/kg (3,2 %). Les autres malformations observées dans un groupe recevant une dose de 420 mg/kg ont été un cas de cloison nasale incomplète et la présence d’ouvertures de grande taille anormales dans les ventricules latéraux chez deux fœtus. La fertilité et la performance de reproduction générale ainsi que le développement fœtal au premier et au dernier stade n’ont pas été affectés par le schéma posologique utilisé.

Fertilité :

Dans le cadre de ces études, les animaux ont reçu une dose quotidienne orale de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole dans un rapport 1:5 pendant une période de 60 jours débutant avant l’accouplement et se poursuivant jusqu’à la fin du sevrage.

Chez le rat, la dose de 600 mg/kg a produit une faible baisse non significative du taux de grossesse par rapport aux groupes témoins. Le nombre de sujets vivants par portée à la naissance et au sevrage était inférieur comparativement aux groupes témoins. De légères perturbations de l’œstrus et du nombre de spermatozoïdes ont également été observées.

À la dose de 200 mg/kg, le taux de grossesse était légèrement inférieur par rapport aux groupes témoins, mais les autres effets observés aux doses plus élevées n’ont pas été signalés.

Chez le lapin, des doses orales de 600 mg/kg ont provoqué des vomissements, même lorsque les doses étaient fractionnées, ce qui a mené à l’abandon. La dose de 200 mg/kg n’a pas semblé exercer d’effets significatifs sur le taux de grossesse, le nombre de naissances vivantes par portée ou le poids moyen des petits à la naissance ou au sevrage.

Tératogénicité :

Dans le cadre de ces études, des rates et des lapines ont reçu quotidiennement le médicament par sonde gastrique du jour 8 au jour 16 de la gestation ou au cours d’un seul jour de la gestation (rate seulement). Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont été administrés seuls ou dans un rapport de 1:4 ou de 1:2.

Chez le rat, la dose de 500 mg/kg de triméthoprime administrée durant un seul jour entre le jour 8 et le jour 16 de la gestation n’a eu aucun effet chez les femelles et leurs fœtus. Une dose unique de 2 000 mg/kg de triméthoprime a été létale pour la plupart des fœtus lorsqu’elle a été administrée au jour 8 ou 9; cette dose a également produit un nombre de malformations très élevé lorsqu’elle a été administrée aux jours 10, 11 ou 12. Toutefois, l’incidence de ces malformations a chuté subitement lorsque la dose a été administrée au jour 13 ou après.

Chez le rat, l’anomalie la plus courante observée pour l’un ou l’autre des composés à une dose quotidienne administrée du jour 8 au jour 16 de la gestation a été la fente palatine, qui a été observée à la dose de 200 mg/kg de triméthoprime seul et à la dose de 640 mg/kg de sulfaméthoxazole seul. Les doses les plus élevées de triméthoprime ont entraîné des malformations osseuses et une exencéphalie, attribuable à son interférence avec l’activité de la dihydrofolate réductase. Les anomalies étaient évitables par l’administration d’acide folinique par voie sous-cutanée. Aucune anomalie fœtale n’a été observée à des doses quotidiennes de 160 mg/kg ou moins de triméthoprime ou de 512 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole. Lorsque le triméthoprime et le sulfaméthoxazole ont été administrés en association dans un rapport de 1:4, des malformations fœtales sont apparues à une dose entre 128 mg/kg et 160 mg/kg pour le triméthoprime et à une dose entre 512 mg/kg et 640 mg/kg pour le sulfaméthoxazole. L’association dans un rapport de 1:2 semble présenter une synergie distincte.

Chez les lapines qui ont reçu le médicament quotidiennement pendant l’organogenèse (du jour 8 au jour 16), aucun effet tératogène n’a été observé dans le cas de l’association dans un rapport 1:4 ou de ses composants. Bien qu’aucun effet important sur l’incidence de mortalité fœtale n’ait été observé à des doses quotidiennes de 125 mg/kg de triméthoprime, de 500 mg/kg ou moins de sulfaméthoxazole ou de 312,5 mg/kg de l’association, l’incidence de mort fœtale avant terme était plus élevée dans les groupes recevant le triméthoprime que dans les groupes témoins, à l’exception de celui recevant la dose de 62,5 mg/kg. Les lapines gestantes ont mieux toléré l’association que le sulfaméthoxazole seul.

1. 17.

   Monographies de référence

   1. 1. BACTRIM (comprimés de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime), BACTRIM DS (comprimés de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, 800 mg de sulfaméthoxazole et 160 mg de triméthoprime), BACTRIM SUSPENSION PÉDIATRIQUE (suspension de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, 200 mg/5 mL de sulfaméthoxazole et 40 mg/5 mL de triméthoprime) et BACTRIM INJECTION (solution de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, 80 mg/mL de sulfaméthoxazole et 16 mg/mL de triméthoprime), monographie de produit, Hoffmann-La Roche Limited. (1998-07-30)
   2. 2.

      SEPTRA^MD Injection (solution stérile de sulfaméthoxazole et de triméthoprime,

      80 mg/mL de sulfaméthoxazole et 16 mg/mL de triméthoprime) et SEPTRA^MD SUSPENSION BUVABLE PÉDIATRIQUE (suspension orale de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, 40 mg/mL de sulfaméthoxazole et 8 mg/ml de triméthoprime, contrôle 306093, monographie du produit, Aspen Pharmacare Canada Inc. (2026-07-03)