Taro-Melphalan : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ............................. 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ..................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ..................................................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5

4.3 Reconstitution ........................................................................................................................... 6

4.4 Administration ........................................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée .............................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 9

7.1 Populations particulières ........................................................................................................ 13

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................... 13

7.1.2 Femmes qui allaitent ................................................................................................ 13

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................. 13

7.1.4 Personnes âgées ....................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................ 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 15

9.3 Interactions médicament-comportement.............................................................................. 15

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................................. 16

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale .......................................................................... 16

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................................... 16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................ 17

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................... 17

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................... 17

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................ 19

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ...................................................... 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 20

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 20

14 ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................... 20

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 20

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE....................................................................................... 20

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................. 21

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ....................................................................... 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TARO-MELPHALAN (melphalan) est indiqué dans les cas suivants :

• traitement palliatif du myélome multiple;
• palliation du cancer de l’épithélium ovarien non résécable;
• TARO-MELPHALAN pour injection a été administré par perfusion hyperthermique d’un membre isolé comme adjuvant à la chirurgie dans le traitement du mélanome malin. Cependant, aucune étude prospective contrôlée ou non contrôlée n’a été réalisée pour évaluer la posologie et son lien avec la maladie ou la toxicité.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : L’emploi de TARO-MELPHALAN est approuvé chez les personnes âgées. On doit toutefois user de prudence en matière de posologie (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TARO-MELPHALAN est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient contenu dans la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Chez les patients dont la maladie a démontré une résistance cet agent.

  Il peut se produire une allergie croisée (éruption cutanée) entre le melphalan et le chlorambucil.

• Chez les patients ayant été traités récemment par d’autres agents chimiothérapeutiques semblables ou par radiothérapie ou s’il y a diminution de la numération des neutrophiles ou plaquettes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).
• En concomitance avec une radiothérapie.
• Les mères qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• En raison du risque de thromboembolie, la décision de prendre des mesures antithrombotiques prophylactiques devrait être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient (voir 7 Hématologie).
• La prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 7 Rénal).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Intraveineux

Myélome multiple :

La dose habituelle administrée par voie intraveineuse est de 16 mg/m². On doit envisager une réduction allant jusqu’à 50 % de la dose chez les insuffisants rénaux (azote uréique sanguin ≥ 10,71 mmol/l [30 mg/dl]). Le médicament est administré en une dose et la durée de la perfusion doit être de 15 à 90 minutes. Initialement, le patient doit recevoir 4 doses de melphalan à intervalles de 2 semaines, puis à intervalles de 4 semaines suivant la disparition des effets de toxicité. Selon certaines données, entre un tiers et la moitié des patients souffrant de myélome multiple répondent favorablement au médicament. Certaines études cliniques portant sur le melphalan administré par voie orale recommandent un traitement répété ou continu, puisqu’une lente amélioration peut être observée sur plusieurs mois et que les bienfaits optimaux ne sont pas obtenus si le traitement est abandonné prématurément. Il convient donc d’adapter la posologie en fonction du nadir de la numération formule sanguine avant chaque dose.

Perfusion hyperthermique/intra-artérielle d’un membre isolé

Mélanome malin :

Le mode d’administration du médicament par perfusion hyperthermique d’un membre isolé doit être utilisé uniquement par des médecins ayant l’expérience et la formation nécessaires. D’après la littérature récente, la dose habituelle de melphalan à ajouter au perfusât est de 13 mg/l ou de 1,0 mg/kg dans un membre supérieur et de 10 mg/l ou de 1,5 mg/kg dans un membre inférieur. La perfusion dure environ 60 minutes dans des conditions d’hyperthermie légère (températures finales des tissus, 39° à 41 °C).

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indications pour les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, la dose devant se situer généralement dans la gamme inférieure de l’intervalle posologique en raison de la plus grande fréquence de fonctions hépatique, rénale ou cardiaque réduites et de maladies ou de pharmacothérapies concomitantes.

4.3 Reconstitution

Préparation de la solution injectable TARO-MELPHALAN :

TARO-MELPHALAN pour injection doit être reconstitué à température ambiante à l'aide du solvant-diluant fourni (voir la section 12 « Instructions particulières de manipulation »). Avant la reconstitution, assurez-vous que la poudre lyophilisée et le solvant-diluant soient à température ambiante (environ 25 °C). Réchauffer le solvant dans la main peut faciliter la reconstitution.

1. 1. À l’aide d’une seringue stérile et d’une aiguille de calibre 20 ou plus, transférez rapidement 10 mL du solvant-diluant fourni dans le flacon contenant la poudre lyophilisée en une seule quantité.
2. 2. Agiter immédiatement la fiole vigoureusement pendant au moins 50 secondes (environ 1 minute) jusqu'à obtenir une solution claire, exempte de particules visibles. Il est important d'ajouter rapidement le diluant, puis de secouer vigoureusement immédiatement pour obtenir une dissolution correcte.

Chaque flacon doit être reconstitué individuellement en suivant cette procédure (voir 11 Stockage, stabilité et élimination).

La solution obtenue contient l’équivalent de 5 mg par mL de melphalan anhydre et a un pH d’environ 6,5.

Table 1 – Reconstitution

La stabilité de la solution TARO-MELPHALAN pour injection est limitée et doit être préparée immédiatement avant d’être administrée. Toute portion inutilisée doit être jetée. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et ne doit pas être réfrigérée, car cela peut provoquer la précipitation. La solution est stable pendant 2 heures à 30 °C.

La stabilité de la solution TARO-MELPHALAN pour injection est réduite lorsqu’elle est diluée davantage dans une solution pour perfusion. De plus, l’augmentation de la température accroît la vitesse de dégradation. Dans un tel cas, seule une infusion au chlorure de sodium à 0,9 % p/v doit être utilisée. Les solutions diluées à une concentration entre 0,1 mg/ml et 0,45 mg/ml dans une infusion de chlorure de sodium à 0,9 % doivent être utilisées immédiatement; elles sont stables pendant 50 minutes à une température de 30 °C et pendant 3 heures à 20 °C.

Produits parentéraux :

Si la solution et le contenant le permettent, les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection avant d’être utilisés pour assurer l’absence de toute particule étrangère et tout signe de décoloration. Dans l’un ou l’autre cas, ne pas utiliser le produit.

4.4 Administration

Préparation pour administration/stabilité :

Voie intraveineuse :

1. 1. Reconstituer TARO-MELPHALAN pour injection, comme il en est indiqué, avec 10 ml de diluant, ce qui donne une solution de 5 mg/ml de melphalan.
2. 2. Diluer immédiatement la dose à administrer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, afin d’obtenir une concentration ne dépassant pas 0,45 mg/ml.
3. 3. Administrer le produit dilué pendant au moins 15 minutes.
4. 4. Achever l’administration en moins de 50 minutes suivant la reconstitution.
5. 5. Jeter toute portion de solution reconstituée et diluée non utilisée 50 minutes suivant la reconstitution.

Le produit reconstitué est stable pendant 2 heures à une température de 30 °C. Un précipité se forme si la solution est conservée à une température de 5 °C. Ne pas réfrigérer.

Les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection diluées à une concentration entre 0,1 mg/ml et 0,45 mg/ml sont stables pendant 50 minutes à une température de 30 °C et pendant 3 heures à 20 °C.

4.5 Dose oubliée

Les doses oubliées/omises ne doivent pas être compensées à la fin du cycle.

5 SURDOSAGE

Un surdosage aussi élevé que 290 mg/m² entraînant le décès a été signalé. On a signalé également le cas d’un enfant ayant survécu à un surdosage de 254 mg/m² traité par une thérapie de soutien habituelle. Les effets immédiats sont une nausée sévère et des vomissements. Les effets moins fréquents observés sont une diminution de l’état de conscience, des convulsions, une paralysie musculaire et des effets cholinergiques. De fortes doses (>100 mg/m²) produisent de sévères mucosites buccales, stomatites, colites, diarrhées et hémorragies du tractus gastro-intestinal. Une élévation du taux d’enzyme hépatique et la maladie veino-occlusive ne surviennent que rarement. Bien que rares, des cas de néphrotoxicité et de syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte ont été signalés. Le principal effet toxique est une myélosuppression entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie et l’anémie. Il convient de surveiller de près les paramètres hématologiques pendant 3 à 6 semaines. L’administration de moelle osseuse autologue ou de facteurs de croissance hématopoïétiques (p. ex. sargramostim, filgrastim) peut raccourcir la durée d’une pancytopénie. Des mesures de soutien générales accompagnées de transfusions sanguines et de traitements par antibiotiques appropriés doivent être instaurées comme il en sera jugé nécessaire par le médecin. Ce médicament n’est pas éliminé du plasma de manière considérable par hémodialyse ou hémoperfusion.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

TARO-MELPHALAN (melphalan) pour injection (lyophilisé) à 50 mg :

Fiole de melphalan à 50 mg sous forme de chlorhydrate. TARO-MELPHALAN pour injection est offert en emballage à 2 composantes, soit une fiole contenant une poudre lyophilisée et une fiole de solvant-diluant. Le bouchon n’est pas composé de latex de caoutchouc naturel.

Chaque fiole de TARO-MELPHALAN contient l’équivalent de 50 mg de melphalan, sous forme de chlorhydrate, une poudre lyophilisée stérile blanche à blanc crème, 20 mg de povidone et 0,051 ml d’acide chlorhydrique (pour contrôler le pH).

Solvant-diluant pour TARO-MELPHALAN pour injection :

Chaque fiole de solvant-diluant fournit 10 ml de solution tampon contenant 0,20 g de citrate de sodium, 0,52 ml d’éthanol, 6,00 ml de propylèneglycol et de l’eau pour injection, q.s.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

TARO-MELPHALAN doit être administré à des doses soigneusement ajustées par ou sous la surveillance d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’action du médicament et les éventuelles complications associées à son utilisation. Le médicament ne doit pas être administré par perfusion hyperthermique d’un membre isolé, à moins que le médecin ne possède l’expérience et la formation nécessaires à l’utilisation de cette technique.

Dans tous les cas où le médecin envisage d’administrer TARO-MELPHALAN pour injection comme traitement chimiothérapeutique, il doit en évaluer la nécessité et l’utilité par rapport au risque d’effets indésirables. Le melphalan doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients dont la moelle osseuse peut avoir été affaiblie par suite d’irradiation ou de chimiothérapie ou dont la moelle osseuse se rétablit d’une thérapie cytotoxique antérieure. On doit prévoir une réduction de la dose chez les sujets insuffisants rénaux recevant le melphalan par voie intraveineuse (voir 7 Hématologie et Rénal).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des affections malignes secondaires, y compris leucémie aiguë myéloblastique, syndrome myéloprolifératif et carcinome, ont été signalées chez les patients atteints de cancer et traités par des agents alcoylants (incluant le melphalan) surtout chez les patients âgés après un traitement d’association prolongé et une radiothérapie. Certains patients ont également été traités par d’autres agents chimiothérapeutiques ou par radiothérapie. Il est impossible d’établir une quantification précise du risque de leucémie aiguë, de syndrome myéloprolifératif ou de carcinome. Des rapports publiés portant sur des cas de leucémie chez les patients ayant reçu le melphalan (et autres agents alcoylants) suggèrent que le risque de leucémogenèse augmente en fonction de la durée du traitement et de la dose cumulée. Selon une étude, le risque cumulatif sur 10 ans de développer une leucémie aiguë ou un syndrome myéloprolifératif à la suite d’un traitement par le melphalan est de 19,5 % pour des doses cumulées variant de 730 mg à 9 652 mg. Cette étude, de même qu’une étude additionnelle ont démontré que le risque cumulatif sur 10 ans de leucémie aiguë ou de syndrome myéloprolifératif à la suite d’un traitement par le melphalan était inférieur à 2 % pour les doses cumulées inférieures à 600 mg. Cela ne signifie pas pour autant qu’il existe un seuil de dose au deçà duquel il y a absence de risque d’affection maligne secondaire.

Considérant l’augmentation du risque leucémogène, on doit soupeser, selon l’individu, le bénéfice thérapeutique potentiel du traitement par le melphalan contre le risque possible d’induction d’une deuxième affection maligne, particulièrement si l’utilisation du melphalan en association avec du thalidomide ou du lénalidomide et de la prednisone est envisagée. Le melphalan, en association avec du lénalidomide et de la prednisone et, à moindre mesure, avec de la thalidomide et de la prednisone, a également été associé à un risque accru d’une deuxième tumeur maligne primitive solide chez les patients âgés qui ont récemment reçu un diagnostic de myélome multiple.

Avant de procéder à l’administration du melphalan, on doit d’abord évaluer les caractéristiques du patient (p. ex. âge, origine ethnique), l’indication principale et les modalités de traitement (p. ex., radiothérapie, greffe), ainsi que les facteurs de risque environnementaux (p. ex. tabagisme). Les médecins doivent évaluer le patient à l’aide des mesures habituelles pour assurer une détection précoce du cancer et instaurer le traitement au besoin.

Il a été démontré que le melphalan cause des dommages aux chromatides ou chromosomes chez l’homme.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Hématologie

Myélosuppression : Comme pour les autres moutardes azotées, des doses excessives provoquent une myélosuppression marquée. Chez la plupart des patients, la myélosuppression est l’un des plus importants facteurs de toxicité associés à TARO-MELPHALAN pour injection. Par conséquent, il convient d’obtenir la numération plaquettaire, le taux d’hémoglobine et une formule leucocytaire au début du traitement et avant chaque dose subséquente de TARO-MELPHALAN. Une numération plaquettaire inférieure à 50 x 10⁹/l ou une numération absolue de neutrophiles inférieure à 0,5 x 10⁹/l indique que le traitement doit être interrompu jusqu’au retour à la normale de la numération sanguine. Il importe d’effectuer de fréquents hémogrammes pour obtenir la dose optimale et réduire la toxicité.

Dans le cas où le nombre de globules blancs diminuerait sous le seuil de 3 x 10⁹/l ou la numération plaquettaire serait inférieure à 100 x 10⁹/l, on doit interrompre le médicament jusqu’à ce que la formule sanguine se rétablisse.

Il est possible que les numérations globulaires continuent de diminuer pendant 6 à 8 semaines suivant l’instauration du traitement. De ce fait, on doit interrompre temporairement le traitement dès qu’on observe une baisse anormalement marquée de la numération plaquettaire ou leucocytaire.

Lors d’un essai par Cornwell et ses collaborateurs (1982), le melphalan administré par voie intraveineuse sans ajustement posologique pour prévenir l’insuffisance rénale a augmenté de 35 % le taux d’incidence de leucopénie et de thrombocytopénie sévères chez les insuffisants rénaux (azote uréique sanguin ≥ 30 mg/dl).

Thromboembolie veineuse : L’administration de melphalan en concomitance avec du lénalidomide et de la prednisone ou avec de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie devrait être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, surtout chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombotique. La décision de prendre des mesures antithrombotiques prophylactiques devrait être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient.

Si le patient présente une quelconque manifestation thromboembolique, on doit cesser le traitement et initier un traitement anticoagulant classique. Une fois que le patient a été stabilisé par le traitement anticoagulant et que toute complication de manifestation thromboembolique a été prise en charge, on peut reprendre la prise de melphalan en association avec la lénalidomide et la prednisone ou avec la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone à la dose originale, selon l’évaluation bienfait-risque. Le patient devrait poursuivre son traitement anticoagulant pendant le traitement par le melphalan.

Immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité aiguë, y compris l’anaphylaxie, ne se sont manifestées que très rarement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le traitement est symptomatique. On doit cesser immédiatement la perfusion et poursuivre avec l’administration de solutions de remplissage, vasopresseurs, corticostéroïdes ou antihistaminiques, selon les recommandations du médecin.

L’immunisation par vaccin vivant peut causer une infection chez l’hôte immunodéprimé. Par conséquent, l’immunisation par vaccin vivant n’est pas recommandée.

Surveillance et tests de laboratoire

De fréquents hémogrammes avec formule leucocytaire doivent être réalisés pendant le traitement par le melphalan. On doit obtenir au moins une formule sanguine avant chaque dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter les effets d’une myélodépression, telles infection, hémorragie et anémie symptomatique graves.

Rénal

L’exposition systémique au melphalan a été positivement associée au degré d’insuffisance rénale suivant l’une ou l’autre voie d’administration. Dans un essai par Cornwell et ses collaborateurs (1982), un taux accru d’incidence de myélosuppression a été associé à la détérioration de la fonction rénale chez les sujets à qui on a administré le médicament par voie intraveineuse sans en avoir adapté la posologie. On doit envisager d’ajuster la posologie chez les patients présentant une dysfonction rénale importante (azote uréique sanguin ≥ 30 mg/dl), et les risques de toxicité de ces patients doivent être suivis de près.

L’utilisation de fortes doses de melphalan peut potentiellement causer des lésions rénales aiguës chez des patients, surtout ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

En raison de l’augmentation du risque de thromboembolie veineuse chez les patientes sous traitement par le melphalan en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou en association avec du thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone, les contraceptifs oraux combinés ne sont pas recommandés. Si une patiente utilise actuellement un contraceptif oral combiné, son partenaire devrait passer à une méthode de contraception dite de barrière comme le condom. Le risque de thromboembolie veineuse reste présent pour 4 à 6 semaines après l’interruption de la prise du contraceptif oral combiné. Étant donné qu’il a été démontré que le melphalan cause des dommages aux chromatides ou aux chromosomes chez l’homme, il est recommandé que les hommes qui reçoivent un traitement par le melphalan n’engendrent pas d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.

À l’instar de tout traitement cytotoxique, les patients, hommes et femmes, qui prennent du melphalan devraient utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pour une période de six mois, après la fin du traitement.

La décision finale concernant une période de contraception additionnelle doit être prise par le médecin et/ou le patient.

• Fertilité

  Le melphalan provoque la suppression de la fonction ovarienne chez les femmes en préménopause, entraînant une aménorrhée chez un nombre significatif de patientes. Des cas de suppression testiculaire réversibles et irréversibles ont également été signalés. Certaines études menées sur des animaux démontrent que le melphalan peut causer des effets indésirables sur la spermatogénèse. En raison de la possibilité de d’infertilité irréversible des suites du traitement par le melphalan, on conseille aux hommes d’envisager une consultation sur la préservation du sperme avant d’entamer le traitement.

Respiratoire

Des cas de fibrose pulmonaire ou pneumonie interstitielle, y compris des cas de décès, ont rarement été signalés chez les patients traités par TARO-MELPHALAN.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du melphalan n’a pas été établie à l’égard du développement fœtal. Par conséquent, il doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer et particulièrement tôt en début de grossesse seulement si le médecin juge que les avantages escomptés l’emportent sur les risques éventuels.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait maternel. Puisque bon nombre de médicaments le sont et compte tenu des risques d’effets indésirables graves que le melphalan présente pour le nourrisson, il y a lieu de décider d’arrêter soit l’allaitement soit l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance de la prise du médicament par la mère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Les recherches cliniques sur TARO-MELPHALAN ont permis de n’établir aucune différence de réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes. En général, la dose destinée à une personne âgée doit être déterminée avec prudence, en commençant habituellement par la plus faible dose de la gamme posologique, pour tenir compte de la fréquence accrue de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante et d’autres traitements médicaux (voir 7 Rénal).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les renseignements sur les effets indésirables énoncés ci-après sont extraits de données obtenues après avoir administré le melphalan en monothérapie par voie orale et par voie intraveineuse selon différents schémas posologiques dans le traitement de diverses affections malignes.

Aucune documentation clinique récente relative à ce produit ne peut être utilisée comme référence pour déterminer la fréquence des effets indésirables. La fréquence des effets indésirables peut varier selon l’indication et la dose reçue ainsi que lorsque la dose est administrée en association avec d’autres agents thérapeutiques.

Gastro-intestinaux: Des effets gastro-intestinaux, tels que la nausée et les vomissements, ont été signalés chez jusqu’à 50 % des patients ayant reçu des doses de melphalan par voie intraveineuse. Une diarrhée est semblée survenir une semaine après l’administration d’une dose élevée de melphalan. Des cas d’ulcères buccaux et d’effets hépatotoxiques, y compris la maladie veino-occlusive, ont été signalés.

La diarrhée, les vomissements et la stomatite sont les signes de toxicité qui limitent la dose chez les patients à qui on a administré des doses élevées de melphalan par voie intraveineuse conjointement avec une transplantation de moelle osseuse autologue. Un traitement préalable par le cyclophosphamide semble atténuer la gravité des troubles gastro-intestinaux provoqués par de fortes doses de melphalan; il y a lieu de consulter la documentation pour obtenir plus de détails. Les cas de stomatite sont rares lorsque le médicament est administré à des doses classiques.

Hématologie : L’effet indésirable le plus courant est la myélosuppression qui peut entraîner une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie. Des cas de neutropénie et d’anémie hémolytique ont également été observés. Une insuffisance médullaire irréversible a été signalée. La myélosuppression est rare à la suite de la perfusion d’un membre.

La fréquence des cas de myélosuppression sévère et d’infections, y compris les cas mortels survenant après une myélosuppression, était de loin plus élevée chez les insuffisants rénaux (azote uréique sanguin ≥ 30 mg/dl) que chez les sujets présentant une fonction rénale à qui on a administré le melphalan par voie intraveineuse (voir 7 Rénal).

Fonction hépatique : Des troubles de la fonction hépatique variant de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique à des manifestations cliniques, telles hépatite et ictère, ont été signalés. Un cas de maladie veino-occlusive a été signalé à la suite d’une forte dose administrée par voie intraveineuse.

L’élévation du taux d’enzymes dans la fonction hépatique est habituellement légère.

Perfusion hyperthermique d’un membre isolé : Les effets indésirables peuvent être attribués à l’intervention chirurgicale ainsi qu’à la chaleur de la perfusion de melphalan pour injection.

La réaction locale consécutive à une perfusion hyperthermique semble s’intensifier à l’augmentation et à la température de la dose ainsi qu’à la durée de la perfusion. Des cas d’atrophie musculaire, de fibrose musculaire, de myalgie et d’élévation du taux de créatinine phosphokinase dans le sang ont été très souvent observés. Le syndrome des loges est également fréquent. Des cas de mortification musculaire et de rhabdomyolyse ont été signalés à une fréquence inconnue. Survenant chez moins de 1 % des patients, les cas de lésions nerveuses graves ou de lésions des muscles, de réactions sévères cutanées, des tissus mous ou de thrombose artérielle nécessitant l’amputation sont rares.

Les complications systémiques sont rares et l’insuffisance médullaire réversible survient chez < 5 % des patients. Les complications de plaies, comme le retard de guérison ou l’infection, surviennent chez 5 à 10 % des patients.

Hypersensibilité : Des réactions allergiques aiguës, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées chez 2,4 % des 425 patients recevant le melphalan pour injection dans le traitement du myélome (voir 7 Immunitaire). Ces réactions étaient caractérisées par des symptômes tels que prurit, éruption cutanée, urticaire, œdème et, chez certains patients, tachycardie, bronchospasmes, dyspnée et hypotension artérielle. Bien que rare, l’arrêt cardiaque lié à de telles réactions a également été signalé. Il semble que ces patients aient bien répondu à un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes. On doit cesser le traitement par le melphalan à l’apparition des signes d’hypersensibilité.

Réactions locales : Le patient peut éprouver une légère douleur ou irritation près ou à proximité du point d’injection suivant environ la moitié de la perfusion, une réaction qui se résorbe sans traitement moins de quelques heures suivant la fin de la perfusion. Des cas d’ulcération cutanée et de rougeurs au point d’injection ont été signalés ainsi qu’une sensation subjective et transitoire de chaleur ou de picotement.

Autres : D’autres réactions ont été signalées : hypersensibilité cutanée, angéite, alopécie, réactions allergiques, fibrose pulmonaire, stomatite, éruption maculopapuleuse et pneumonie interstitielle. Des cas mortels de fibrose pulmonaire ont été rapportés. Des sensations de chaleur ont été signalées à la suite de fortes doses de melphalan.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) : Leucémie myéloïde aiguë ou syndrome myélodysplasique secondaires.

Fonction rénale : Élévation passagère notable du taux d’urée sanguine au début d’un traitement par le melphalan chez les patients atteints du myélome et présentant une dysfonction rénale. Une augmentation du taux de créatinine a également été observée. Des lésions rénales aiguës ont été signalées surtout chez les patients atteints de comorbidités affectant la fonction rénale et l’emploi concomitant de médicaments avec un potentiel néphrotoxique.

Affection des organes de reproduction et des seins : Comprend l’azoospermie et l’aménorrhée

Affections vasculaires : Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions médicament-comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n'ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbes n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TARO-MELPHALAN (melphalan) est un agent alcoylant du type bis(chloroéthyl)amine. Comme résultat, sa cytotoxicité semble être liée proportionnellement à son pont intercaténaire dans l’ADN, probablement en faisant intervenir une liaison à la position N7 de la guanine. Comme d’autres agents alcoylants bifonctionnels, le médicament est actif à la fois contre les cellules tumorales au repos et les tumeurs qui se divisent rapidement.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales du melphalan (moyenne ± écart type) chez les patients atteints de myélome ayant reçu des doses de 10 ou 20 mg/m² de melphalan par voie intraveineuse ont été respectivement de 1,2 ± 0,4 et 2,8 ± 1,9 μg/ml. Les résultats des études menées auprès des enfants aussi jeunes que 12 mois étaient similaires aux résultats des adultes.

Distribution

Le volume de distribution du melphalan à l’état d’équilibre est de 0,5 l/kg et correspond environ à la teneur en eau chez l’homme. La pénétration dans le liquide céphalorachidien est faible. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est compris entre 69 % et 78 %. On a démontré que la liaison aux protéines est linéaire dans la plage des concentrations plasmatiques habituellement atteintes suivant un traitement à doses normales, mais qu’elle peut varier en fonction des concentrations dans un traitement à doses élevées. L’albumine sérique est la principale protéine de liaison, représentant un taux de liaison aux protéines plasmatiques d’environ 55 à 60 % alors que 20 % sont liés à l’α-1-glycoprotéine acide. De plus, des études sur la liaison du melphalan ont révélé l’existence d’un composant irréversible attribuable à la réaction d’alcoylation avec des protéines plasmatiques. L’interaction avec les immunoglobulines s’est avérée négligeable.

La capacité du melphalan à traverser la barrière hématoencéphalique est limitée. Au cours de deux études, le melphalan a été détecté à des concentrations d’environ 10 % de la concentration plasmatique correspondant aux échantillons de liquide céphalorachidien prélevés à la suite de l’administration par voie intraveineuse de fortes doses de melphalan.

Métabolisme

Le melphalan est éliminé du plasma principalement par hydrolyse chimique en monohydroxy-melphalan et dihydroxy-melphalan. Outre ces produits d’hydrolyse, aucun autre métabolite de melphalan n’a été observé chez l’être humain.

Études in vivo

En utilisant le melphalan marqué au ¹⁴C, Tattersall et ses collaborateurs ont constaté que le taux de radioactivité était plus faible dans l’urine des patients qui avaient reçu une dose par voie intraveineuse (35 à 65 % en 7 jours). Que ce soit à la suite d’une administration orale ou intraveineuse, le schéma de détection du traceur était semblable; la majorité étant retracée dans les 24 premières heures. À la suite d’une administration orale, la radioactivité de pointe s’est produite dans le plasma au bout de deux heures pour disparaître avec une demi-vie d’environ 160 heures. Chez un patient où le médicament mère (plutôt que le radiomarqueur) a été déterminé, la demi-vie du melphalan était de 67 minutes.

Études in vitro – Liaison des protéines et dialyse

Après une incubation du melphalan marqué au ¹⁴C dans le plasma humain à une température de 37 °C pendant 8 heures, Chang et ses collaborateurs ont découvert que le traceur au carbon14 n’a été retiré que dans une proportion de 70 % par extraction au méthanol. Presque aucune quantité de melphalan marqué au ¹⁴C extractible par le méthanol n’a été retrouvée sous forme de médicament mère à ce moment.

La dialyse à l’équilibre du melphalan marqué au ¹⁴C dans le plasma humain à une température de 37 °C (30 μg de melphalan par ml de plasma) avec à un tampon de phosphate à 0,05 M et un pH de 7,4 a démontré que le carbone 14 demeure non dialysable dans une proportion de 30 % suivant l’atteinte du point d’équilibre à la huitième heure. Il est possible que ces observations indiquent l’alcoylation des protéines plasmatiques par le melphalan.

Élimination

On a observé une baisse biexponentielle des concentrations plasmatiques du médicament à la suite d’une injection, la demi-vie de la phase de distribution et de la phase d’élimination terminale étant respectivement d’environ 10 et 70 minutes. Bien que les estimations de la moyenne de la clairance corporelle totale varient selon les études, les valeurs types d’environ 7 à 9 ml/min/kg (250 à 325 ml/min/m²) ont été observées.

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale. Une augmentation de l‘ASC (p. ex. exposition systémique au melphalan) est observée chez les insuffisants rénaux ayant reçu le melphalan par l’une ou l’autre voie d’administration. Une étude indique l’augmentation de l’apparition de leucopénie grave chez les patients présentant un taux uréique sanguin élevé après 10 semaines de traitement (voir 7 Hématologie).

La pharmacocinétique du melphalan administré par perfusion d’un membre en circuit fermé a fait l’objet de nombre d’études par les chercheurs. On constate que les concentrations de melphalan diminuent rapidement et d’une manière biexponentielle suivant la circulation du perfusat avec des demi-vies moyennes terminales observées entre 26 min (n=4) et 53 min (n=48). En règle générale, l’exposition systématique au melphalan pendant la perfusion d’un membre est très faible. Les concentrations de pointe du melphalan obtenues par suite de perfusion en circuit fermé sont habituellement 10 à 100 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques de pointe observées après une thérapie générale à dose normale administrée par voie intraveineuse dans le traitement du myélome multiple.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Injection : Entreposé à une température ambiante contrôlée (15 °C et 30 °C). Protéger de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Comme tout autre composé toxique, il faut manipuler et préparer la solution TARO-MELPHALAN avec prudence. L’exposition accidentelle au médicament peut causer des réactions cutanées. Le port de gants est recommandé. Si la solution TARO-MELPHALAN entre en contact avec la peau ou la muqueuse, laver immédiatement la peau ou la muqueuse avec de l’eau et du savon.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : melphalan

Nom chimique : 4-[bis(2-chloroéthyl)amino]-L-phénylalanine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂, 305,20

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche à blanc crème se liquéfiant à la décomposition à une température d’environ 175 °C. Soluble dans l’éthanol et le propylèneglycol, il est pratiquement insoluble dans l’eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles l’indication originale a été approuvée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est exigé pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

On ne dispose d’aucun renseignement sur les effets toxiques aigus du melphalan. Cependant, l’administration prolongée (par voie intrapéritonéale) a provoqué des lymphosarcomes et une augmentation, liée à la dose, de tumeurs pulmonaires chez la souris et de tumeurs péritonéales chez le rat.

Toxicologie du système reproducteur et du développement fœtal :

Chez la souris, le melphalan administré par voie intrapéritonéale à une dose de 7,5 mg/kg a montré des effets sur la reproduction, attribuables à une cytotoxicité dans des étapes spécifiques de la maturation des cellules germinales mâles, et a induit des mutations létales dominantes et des translocations héritables dans les cellules germinales post-méïotiques, particulièrement dans les spermatides à un stade intermédiaire à avancé.

Une étude a été menée pour mesurer la capacité reproductive totale de souris femelles à qui l’on administrait du melphalan. Les femelles ont reçu une seule dose intrapéritonéale de 7,5 mg/kg de melphalan et ont ensuite été hébergées avec un mâle non traité pour la majeure partie de leur vie reproductive (un minimum de 347 jours post-traitement). Une réduction marquée de la taille des portées s’est produite dans la première partie de la période post-traitement, suivie d’un rétablissement presque complet. Par la suite, une diminution progressive de la taille des portées a été observée. Cette observation a coïncidé avec une réduction de la proportion des femelles fécondes, qui était associée à une réduction induite du nombre de petits follicules.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrALKERAN^MD (poudre pour solution, 50 mg / fiole; comprimés à 2 mg), Numéro de contrôle de la présentation 285163, Monographie de produit, Aspen Pharmacare Canada Inc. 23 juillet 2024.