Ifosfamide Pour Injection : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

L’Ifosfamide pour injection est indiqué dans les cas suivants :

Sarcome des tissus mous

• monothérapie de première intention;
• monothérapie de deuxième intention dans les cas d’échec thérapeutique ou de rechute après d’autres chimiothérapies.

Cancer du pancréas

• monothérapie de deuxième intention dans les cas d’échec thérapeutique ou de rechute après d’autres chimiothérapies.

Cancer du col de l’utérus

• monothérapie ou traitement d’association avec le cisplatine et la bléomycine, en cas de maladie avancée ou récurrente.

L’ifosfamide pour injection est un puissant médicament et ne doit être administré que par un professionnel de la santé qualifié, rompu à l’emploi des traitements antinéoplasiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Gériatrie (> 65 ans) : En général, le choix de la dose pour les patients âgés doit être effectuée avec précaution, afin de tenir compte de l’incidence accrue d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d’autres traitements médicamenteux.

Enfants (< 16 ans) Bien que l’Ifosfamide pour injection soit utilisé chez les enfants, son innocuité et son efficacité n’ont pas été évaluées de façon formelle dans le cadre d’une étude d’homologation.

CONTRE-INDICATIONS

L’Ifosfamide pour injection est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hypersensibilité connue à ce médicament;
• myélosuppression grave;
• insuffisance rénale grave;
• insuffisance hépatique grave;
• infection active (bactérienne, fongique, virale)/immunosuppression grave;
• affection des voies urinaires (cystite, obstructions du débit urinaire);
• artériosclérose cérébrale avancée.

Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’ifosfamide devrait être administré avec prudence en présence de l’une ou l’autre des affections ou des situations suivantes :

• Radiothérapie antérieure,
• Traitement antérieur avec d’autres agents cytotoxiques,
• Métastases médullaires étendues,
• Métastases cérébrales,
• Réserve néphronique réduite,
• Insuffisance rénale,
• Insuffisance hépatique.

Avant d’amorcer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger tout déséquilibre électrolytique.

L’effet cytotoxique de l’ifosfamide se produit après son activation, qui a lieu principalement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire associé à une administration paraveineuse accidentelle est faible. En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’ifosfamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution d’ifosfamide extravasculaire doit être aspirée avec la canule en place et d’autres mesures doivent être prises, au besoin.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le traitement par l’ifosfamide est associé à un risque de séquelle tardive, à savoir la formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Il a été signalé que l’Ifosfamide, à l’instar d’autres agents alkylants, avait une activité oncogène chez les animaux. Il faut donc envisager la possibilité qu’il puisse avoir un tel effet chez l’humain.

Le risque d’altérations myélodysplasiques, certaines progressant vers une leucémie aiguë, est accru. Les autres cancers signalés après l’utilisation d’ifosfamide ou de schémas à base d’ifosfamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes. Les cancers secondaires pourraient apparaître plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.

On a aussi signalé un cancer après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Cardiovasculaire

L’ifosfamide doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et à ceux qui ont des cardiopathies préexistantes.

Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par l’ifosfamide comprennent :

• arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire ou supraventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie ventriculaire sans pouls;
• diminution du voltage du QRS et changements dans le segment ST ou l’onde T;
• cardiomyopathie toxique menant à une insuffisance cardiaque associée à une congestion et à une hypotension;
• épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique.

Il a été signalé que certains cas de cardiotoxicité liée à l’ifosfamide ont été mortels.

Le risque de subir des effets cardiotoniques dépend de la dose. Il augmente chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance un traitement par d’autres agents cardiotoniques ou une radiothérapie dans la région cardiaque, ainsi que, possiblement, chez ceux qui présentent une insuffisance rénale.

Gastro-intestinal

L’Ifosfamide provoque très souvent des nausées et des vomissements. Il y a lieu d’administrer des antiémétiques pour prévenir et soulager les nausées et les vomissements. La consommation d’alcool pourrait augmenter la gravité des nausées et des vomissements provoqués par la chimiothérapie.

L’administration d’ifosfamide pourrait entraîner une stomatite (mucosite buccale). Il faut envisager d’appliquer les lignes directrices actuelles pour la prévention et le soulagement de la stomatite.

Génito-urinaire

L’ifosfamide est urotoxique. Des effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont souvent été associés à l’utilisation de l’ifosfamide. Des cas de cystite hémorragique ont été signalés après une unique dose d’ifosfamide. Les manifestations de l’urotoxicité comprennent, notamment : cystite hémorragique (y compris des formes graves associées à des ulcérations et à une nécrose), hématurie, qui peut être grave, signes d’irritation urothéliale (à savoir douleur à la miction, sensation d’urine résiduelle, miction fréquente, nycturie, incontinence urinaire) et apparition d’une fibrose de la vessie, vessie de petite capacité, télangiectasie, hématurie récurrente et signes d’irritation chronique de la vessie. Le risque de cystite hémorragique dépend de la dose et augmente avec l’administration de doses uniques élevées comparativement à l’administration fractionnée. Une radiothérapie de la vessie ou un traitement par le busulfan par le passé ou en concomitance pourraient accroître le risque de cystite hémorragique.

Des cas de pyélite et d’urétérite ont été signalés avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été signalés avec l’ifosfamide. On a signalé une toxicité urothéliale ayant été d’issue fatale ou ayant nécessité une cystectomie en raison de la fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

L’expérience avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, montre que l’hématurie disparaît généralement dans les quelques jours qui suivent l’arrêt du traitement, mais il arrive qu’elle persiste.

Le bienfait thérapeutique du mesna à titre d’agent uroprotecteur a été démontré par une diminution de l’incidence de complications des voies urinaires, qui est passée de 40 % à 3,5 %. Ainsi, l’ifosfamide doit toujours être administré en association avec un traitement uroprotecteur par le mesna.

Il est recommandé de faire faire une analyse d’urine avant chaque administration de l’ifosfamide. Tout cas d’obstruction des voies urinaires efférentes et de cystite, ainsi que les infections et les déséquilibres électrolytiques doivent être écartés ou éliminés avant d’amorcer le traitement.

Il y a lieu d’examiner à intervalles réguliers le sédiment urinaire.

Il faut ingérer ou perfuser des quantités adéquates de liquides pour forcer la diurèse et, ainsi, réduire le risque de toxicité des voies urinaires (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les infections actives des voies urinaires sont une contre-indication au traitement par l’ifosfamide.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines : cancer du bassinet du rein, cancer de l’uretère, cancer de la vessie, nécrose de la vessie, fibrose de la vessie, contracture de la vessie, pyélite hémorragique, urétérite hémorragique, cystite ulcéreuse.

Hématologique

L’ifosfamide devrait être administré avec prudence en présence de l’une ou l’autre des affections ou des situations suivantes :

• Leucopénie,
• Thrombocytopénie,
• Infiltration de cellules tumorales dans la moelle osseuse,
• Altération de la fonction médullaire.

Il faut s’attendre à une myélosuppression grave, en particulier chez les patients ayant déjà reçu ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques/hématotoxiques et/ou une radiothérapie. L’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs pourrait augmenter l’immunosuppression provoquée par l’ifosfamide. Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. Le risque de myélosuppression dépend de la dose et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée comparativement à l’administration fractionnée. Le risque de myélosuppression est accru chez les patients dont la fonction rénale est atténuée.

L’ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et des effets toxiques hématologiques significatifs qui pourraient s’avérer mortels, et ce, en dépit d’une surveillance attentive avant et pendant le traitement. La myélosuppression provoquée par l’ifosfamide pourrait entraîner une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé de manifestations hémorragiques) et une anémie.

Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Des numérations leucocytaires, érythrocytaires et plaquettaires doivent être effectuées avant chaque administration et à intervalles réguliers. Le nombre de leucocytes diminue habituellement à partir du 5^e jour environ. Selon la posologie et la numération initiale, le nadir est atteint en moyenne entre le 8^e et le 10^e jour. La récupération s’observe entre 10 et 14 jours et est habituellement complète après 2 ou 3 semaines.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’ifosfamide devrait être administré avec prudence en présence des affections ou des situations suivantes :

• Insuffisance hépatique
• Taux sériques anormaux d’albumine

Une insuffisance hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l’activation de l’ifosfamide. Cela pourrait réduire l’efficacité du traitement par l’ifosfamide.

Des taux sériques faibles d’albumine et une insuffisance hépatique sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. L’insuffisance hépatique pourrait accroître la formation d’un métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou d’y contribuer, ainsi que de contribuer à la néphrotoxicité. Il y a lieu d’en tenir compte lors du choix de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose choisie.

On a signalé des cas de maladie veino-occlusive hépatique avec la chimiothérapie à base d’ifosfamide.

Immunitaire

L’ifosfamide est contre-indiqué en présence des affections ou des situations suivantes :

• Présence d’infections connues
• Immunosuppression grave (voir CONTRE-INDICATIONS)

Avant d’amorcer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute infection.

L’ifosfamide pouvant exercer une action suppressive sur les mécanismes immunitaires, le traitement par l’ifosfamide doit être interrompu chez les patients qui présentent une infection bactérienne, fongique ou virale. C’est particulièrement le cas pour les patients qui reçoivent en concomitance une corticothérapie, puisque des infections chez certains de ces patients ont été fatales.

L’immunosuppression grave a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés. Parmi les infections signalées avec l’ifosfamide, on note les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par l’ifosfamide, des réactivations de diverses infections virales ont été signalées.

Neurologique

Malgré une surveillance étroite avant et pendant le traitement, l’ifosfamide peut causer des toxicités neurologiques importantes qui peuvent être d’issue fatale.

La toxicité du SNC a été signalée très souvent et semble dépendre de la dose.

Une surveillance étroite est nécessaire, en particulier chez les patients qui présentent des métastases cérébrales et d’autres patients à risque accru, puisque l’ifosfamide a été associé à plusieurs symptômes touchant le SNC.

Des manifestations neurologiques comprenant somnolence, confusion, hallucinations, coma, vision trouble, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire ou crises épileptiques ont été signalées avec le traitement par l’ifosfamide. On a aussi relevé des cas de neuropathie périphérique associés à l’utilisation de l’ifosfamide. En cas des symptômes touchant le SNC provoqués par l’ifosfamide, les médicaments agissant sur le SNC (p. ex. neuroleptiques, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antiémétiques, sédatifs, narcotiques ou antihistaminiques) doivent être arrêtés, si possible, ou utilisés avec précaution. La survenue de ces symptômes nécessite d’arrêter le traitement par l’ifosfamide. Ces symptômes ont été généralement réversibles, et le traitement d’appui devrait être maintenu jusqu’à leur résolution. À l’occasion, la récupération a été incomplète.

La neurotoxicité liée à l’ifosfamide pourrait apparaître de quelques heures à quelques jours après la première administration et, dans la plupart des cas, elle disparaît dans les 48 à 72 heures qui suivent l’arrêt de l’ifosfamide. Les symptômes pourraient persister plus longtemps.

On a signalé des cas de récurrence de toxicité du SNC après plusieurs cycles de traitement sans événement.

La neurotoxicité se manifeste souvent chez des patients n’ayant pas de facteurs de risque identifiables.

En cas d’encéphalopathie, l’administration de l’ifosfamide devrait être arrêtée. La possibilité de reprendre le traitement par l’ifosfamide doit être déterminée par le médecin à la suite d’une évaluation attentive des bienfaits et des risques propres au patient. La survenue d’une encéphalopathie pendant un traitement antérieur par ifosfamide peut rendre le profil bienfaits-risques du retraitement par ifosfamide moins favorable.

Les manifestations de la toxicité du SNC pourraient réduire la capacité du patient à conduire une automobile ou à opérer toute machinerie lourde.

De plus, parmi les autres facteurs de risque dont il a été démontré ou indiqué dans les publications qu’ils provoquaient une toxicité du SNC, on note :

• Insuffisance rénale, taux élevé de créatinine sérique;
• Faible concentration d’albumine sérique;
• Insuffisance hépatique;
• Faible taux de bilirubine, faible taux d’hémoglobine, diminution de la numération leucocytaire;
• Acidose, faible taux sérique de bicarbonate;
• Déséquilibres électrolytiques, hyponatrémie et sécrétion inadéquate d’ADH (vasopressine), intoxication à l’eau, faible apport hydrique;
• Présence de métastases cérébrales, antécédents de maladie du SNC, radiothérapie cérébrale;
• Sclérose cérébrale, vasculopathie périphérique;
• Présence de tumeur dans le bas-ventre, maladie associée à une distension abdominale;
• Indice fonctionnel médiocre, âge avancé, âge plus jeune;
• Obésité, sexe féminin, prédisposition individuelle;
• Interactions avec d’autres médicaments (p. ex. aprépitant, inhibiteurs du CYP3A4), alcool, abus de drogues ou antécédents de traitement par le cisplatine.

Considérations périopératoires

Étant donné que l’ifosfamide pourrait interférer avec la guérison normale des plaies, le traitement par l’Ifosfamide pour injection ne doit pas être instauré dans les 10 à 14 jours, au moins, qui suivent une chirurgie.

Rénal

L’ifosfamide est néphrotoxique. Une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients traités par l’Ifosfamide pour injection. L’ifosfamide devrait être administré avec prudence en présence des affections ou des situations suivantes :

• Insuffisance rénale ou diminution de la réserve néphronique
• Taux sériques de créatinine ou d’albumine anormaux

L’Ifosfamide est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS), car la diminution de l’excrétion rénale pourrait entraîner une augmentation des taux plasmatiques d’ifosfamide et de ses métabolites. Cela pourrait accroître la toxicité (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité).

Une prudence encore plus grande est de mise chez les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale, ceux qui présentent des tumeurs rénales, ceux qui ont subi une radiothérapie des reins et ceux dont la fonction rénale est altérée et qui, de façon évidente, tolèrent moins bien des doses élevées d’ifosfamide. Chez ces patients, la réserve néphronique est réduite, et le risque de manifestations cliniques de néphrotoxicité est accru. L’Ifosfamide pour injection ne doit pas être administré dans les trois mois qui suivent une néphrectomie.

Des cas de nécrose tubulaire aiguë, d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance rénale chronique secondaire à un traitement par l’ifosfamide et une insuffisance rénale terminale ont été signalés. Malgré une surveillance étroite avant et pendant le traitement, ces néphrotoxicités ont parfois été d’issue fatale.

Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration de l’ifosfamide sont très fréquents. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait se résoudre avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à plusieurs années, même après l’arrêt du traitement par l’ifosfamide. Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire plusieurs années, après l’arrêt du traitement.

Des cas de nécrose tubulaire et parenchymateuse rénale ont été signalés chez des patients traités par l’ifosfamide.

Parmi les manifestations, on note une diminution du taux de filtration glomérulaire et une augmentation des taux sériques de créatinine, une protéinurie, une enzymurie, une cylindrurie, une aminoacidurie, une phosphaturie et une glycosurie, ainsi qu’une acidose tubulaire rénale.

On a aussi signalé des cas de syndrome de Fanconi, de rachitisme rénal et de retard de croissance chez des enfants, ainsi que d’ostéomalacie chez des adultes.

La dysfonction tubulaire distale altère la capacité des reins à concentrer l’urine. L’apparition d’un syndrome semblable au syndrome d’antidiurèse inappropriée a été signalée avec l’ifosfamide.

Le risque de présenter des manifestations cliniques de néphrotoxicité est accru dans les situations suivantes :

• doses cumulatives élevées d’ifosfamide;
• insuffisance rénale préexistante;
• traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques;
• enfants plus jeunes (en particulier les enfants jusqu’à l’âge de 5 ans environ);
• réserve néphronique réduite, comme chez les patients ayant des tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale;
• hydronéphrose.

Respiratoire

Des cas de pneumonite interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été signalés avec le traitement par l’ifosfamide. D’autres formes de toxicité pulmonaire ont aussi été signalées. On a signalé des cas de toxicité pulmonaire ayant entraîné une insuffisance respiratoire ou ayant été d’issue fatale.

Sensibilité/résistance

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été signalées en association avec l’ifosfamide.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été signalée.

Fonction sexuelle/reproduction

Les patients, hommes ou femmes, en âge de procréer, devraient être informés du potentiel génotoxique et mutagène de l’ifosfamide. Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par l’ifosfamide. Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfant durant le traitement par l’ifosfamide et pendant une période allant jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Le recours à des méthodes de contraception appropriées est recommandé pour ces patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les données obtenues sur le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, chez les modèles animaux indiquent que l’exposition des oocytes pendant le développement folliculaire pourrait entraîner une diminution du taux d’implantations et des grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Il faut tenir compte de cet effet en cas de fécondation prévue ou de grossesse après l’arrêt du traitement par l’ifosfamide. On ignore la durée exacte du développement folliculaire chez les humains, mais il pourrait être de plus de 12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes.

L’ifosfamide interfère avec l’oogenèse et la spermatogenèse. Des cas d’aménorrhée, d’azoospermie et de stérilité dans les deux sexes ont été signalés. L’apparition d’une stérilité semble dépendre de la dose d’ifosfamide, de la durée du traitement et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité pourrait être irréversible chez certains patients.

Patientes

On a signalé une aménorrhée chez des patientes traitées par l’ifosfamide. De plus, avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, une oligoménorrhée a été signalée. Le risque d’aménorrhée permanente attribuable à la chimiothérapie est accru chez les femmes plus âgées. Chez les jeunes filles traitées par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire, les caractéristiques sexuelles secondaires pourraient se développer normalement et ces jeunes filles pourraient avoir des menstruations régulières. Des jeunes filles traitées par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire ont été en mesure de procréer par la suite. Les jeunes filles qui ont conservé une fonction ovarienne après avoir terminé le traitement courent un risque accru de présenter une ménopause prématurée.

Patients

Les hommes traités par l’ifosfamide pourraient subir une oligospermie ou une azoospermie. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients. Chez les jeunes hommes traités par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire, les caractéristiques sexuelles secondaires pourraient se développer normalement, mais ils pourraient avoir une oligospermie ou une azoospermie. Il pourrait y avoir un certain degré d’atrophie testiculaire. L’azoospermie pourrait être réversible chez certains patients, même si la réversibilité pourrait n’avoir lieu que plusieurs années après l’arrêt du traitement. Des hommes traités par l’ifosfamide ont par la suite engendré des enfants.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines : décès intra-utérin, malformation fœtale, toxicité fœtale (y compris myélosuppression, gastro-entérite), accouchement prématuré, atrophie testiculaire, oligoménorrhée.

Peau

L’alopécie est un effet très fréquent qui dépend de la dose d’ifosfamide. L’alopécie attribuable à la chimiothérapie pourrait évoluer vers une calvitie. Les cheveux pourraient repousser, mais avoir une texture ou une couleur différente.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’ifosfamide peut être tératogène ou provoquer une résorption fœtale chez les animaux de laboratoire. Il a été montré que l’administration d’ifosfamide pendant l’organogenèse avait un effet fœtotoxique chez les souris, les rats et les lapins. L’ifosfamide pourrait donc provoquer des lésions fœtales s’il est administré à des femmes enceintes. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au début, à moins que le médecin soit d’avis que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles.

On a signalé un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale à la suite d’une exposition à des schémas chimiothérapeutiques à base d’ifosfamide pendant la grossesse. De plus, il a été signalé que l’exposition au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, provoquait des fausses-couches, des malformations (après une exposition pendant le premier trimestre) et des effets néonataux, notamment une leucopénie, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire grave, une gastro-entérite et des cancers potentiels chez la descendance.

Si l’ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle prend ce médicament ou par la suite, elle doit être avisée des dangers possibles pour le fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle/reproduction).

Femmes qui allaitent : À l’instar des agents alkylants de la classe des oxazaphosphorines, l’ifosfamide est excrété dans le lait maternel. L’allaitement devrait donc être arrêté avant l’instauration du traitement par l’Ifosfamide pour injection. L’ifosfamide pourrait avoir des effets toxiques chez un enfant allaité. Ces effets toxiques comprennent neutropénie, thrombocytopénie, taux faible d’hémoglobine et diarrhée.

Gériatrie (> 65 ans) : Chez les patients âgés, la surveillance des effets toxiques et la nécessité d’un ajustement de la dose doivent refléter la plus grande fréquence d’altération de la fonction hépatique, rénale, cardiaque ou autre, ainsi que de maladie ou de traitement médicamenteux concomitant dans cette population.

Une étude menée auprès de patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d’élimination semblait augmenter avec l’âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semblait être liée à des augmentations du volume de distribution de l’ifosfamide avec l’âge. Aucune variation significative de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou autre que rénale n’a été signalée.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les sédiments urinaires doivent être examinés à intervalles réguliers pour déceler la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’urotoxicité ou de néphrotoxicité.

La fonction rénale glomérulaire ou tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement.

Une surveillance clinique étroite des paramètres biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Un traitement de substitution approprié doit être administré, tel qu’indiqué.

Une surveillance hématologique étroite est recommandée. La numération leucocytaire et plaquettaire et les taux d’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l’administration.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables de l’ifosfamide les plus fréquents comprennent l’alopécie, les nausées et les vomissements, la cystite hémorragique et l’hématurie, la dysfonction rénale et les lésions structurelles rénales, ainsi que la myélosuppression se manifestant par une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. De plus, les effets toxiques touchant le système nerveux central sont les réactions indésirables les plus souvent signalées. Des infections et infestations secondaires ainsi qu’un risque accru d’infections sont fréquemment signalés en raison de la myélosuppression et de l’immunosuppression provoquées par l’ifosfamide. L’hépatotoxicité, la phlébite et la fièvre neutropénique sont d’autres effets indésirables souvent signalés avec l’administration d’ifosfamide. Parmi les effets indésirables moins fréquents associés à l’ifosfamide, on note la neuropathie périphérique, l’hypotension, la diarrhée, la stomatite, la dermatite, l’éruption cutanée papulaire, la fatigue et la cardiotoxicité, y compris l’arrêt cardiaque, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, le choc cardiogénique, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et le bloc de branche. On trouve une liste détaillée des effets indésirables liés à l’administration de l’ifosfamide et de leur fréquence dans la section Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques.

Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très précises, les taux d’effets indésirables observés lors de ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés lors des essais cliniques d’un autre médicament. Les données concernant les effets indésirables du médicament issues des essais cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables associés au médicament et pour en estimer la fréquence.

Les effets indésirables et les fréquences indiquées dans les deux tableaux suivants sont tirés des données publiées décrivant l’expérience clinique de l’administration fractionnée d’ifosfamide en monothérapie, avec une dose totale de 4 à 12 g/m² par cycle.

Les termes d’effet indésirable suivants ont été signalés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

1a La catégorie de fréquence de leucopénie est basée sur la fréquence de leucopénie < 3 x 10³/mcL (42,5 % [150/353] n’apparaît pas dans le tableau) et < 1 x 10³/mcL; un rapport de pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et, ainsi, la catégorie de fréquence prudente « Très fréquent » a été incluse dans le tableau.

2 La thrombocytopénie peut aussi être compliquée par un saignement. Des saignements ayant été d’issue fatale ont été signalés.

2a La catégorie de fréquence de thrombocytopénie est basée sur la fréquence de thrombocytopénie < 100 x 10³/mcL (12,2 % [24/196] n’apparaît pas dans le tableau) et < 50 x 10³/mcL; un rapport de pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et, ainsi, la catégorie de fréquence prudente « Très fréquent » a été incluse dans le tableau.

3 Comprend les cas signalés comme anémie et diminution de l’hémoglobine/hématocrite.

4 Une encéphalopathie avec coma et décès a été signalée.

5 Les effets toxiques touchant le système nerveux central ont été signalés comme étant les signes et symptômes suivants : comportement anormal, labilité de l’affect, comportement agressif, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, altération de la fonction cérébrale, trouble cognitif, coma, état de confusion, convulsions, dysfonction du nerf crânien, état de conscience réduit, dépression, désorientation, étourdissements, anomalie de l’électroencéphalogramme, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, maux de tête, idéation, léthargie, altération de la mémoire, variation de l’humeur, dysfonction motrice, spasmes musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblements, incontinence urinaire.

6 On a signalé une hépatotoxicité prenant la forme d’augmentations des taux d’enzymes hépatiques, à savoir alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate-déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, ictère, syndrome hépatorénal.

7 La fréquence de la cystite hémorragique a été estimée à partir de la fréquence de l’hématurie.

Les symptômes signalés de cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

8 Il a été signalé que la dysfonction rénale se manifestait par les signes et symptômes suivants : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible; des issues fatales ont été signalées), augmentation de la créatinine sérique, augmentation de l’azote uréique du sang, diminution de la clairance de la créatinine, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, augmentation de la clairance de la créatinine. Il a été signalé que les lésions structurelles rénales se manifestaient par les signes et symptômes suivants : nécrose tubulaire aiguë, lésion parenchymateuse rénale, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

9 Comprend les cas signalés comme une phlébite et une irritation des parois veineuses.

10 Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas signalés comme une fièvre granulocytopénique.

Effets indésirables du médicament moins fréquents lors des essais cliniques (< 1 %)

1 La cardiotoxicité a été signalée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie et un œdème pulmonaire. Une issue fatale a été signalée.

2 Une hypotension ayant entraîné un choc et la mort a été signalée.

Effets indésirables signalés dans le cadre de la pharmacovigilance

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Ils sont énumérés conformément à la classification par système organique selon le MedDRA puis, lorsque possible, selon le terme privilégié par ordre de gravité.

Infections et infestations : Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l’immunosuppression provoquée par l’ifosfamide : augmentation du risque et de la gravité des infections^†, pneumonies^†, septicémie et choc septique (y compris des cas d’issue fatale), ainsi que réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale^†, infection à Pneumocystis jiroveci^†, zona, strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive^† et autres infections virales et fongiques.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) : comme cancer secondaire lié au traitement*, leucémie aiguë* (leucémie myéloïde aiguë*, leucémie promyélocytique aiguë*), leucémie lymphocytique aiguë*, syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcomes*, carcinome des cellules rénales, cancer de la thyroïde

Des évolutions de cancers sous-jacents, dont certaines ont été d’issue fatale, ont été signalées.

Troubles sanguins et lymphatiques : Hématotoxicité*, myélosuppression se manifestant par une insuffisance médullaire, agranulocytose; aplasie médullaire fébrile; coagulation intravasculaire disséminée, syndrome urémique hémolytique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie

Troubles du système immunitaire : Œdème de Quincke*, réaction anaphylactique, immunosuppression, urticaire, réaction d’hypersensibilité

Troubles endocriniens : Syndrome d’antidiurèse inappropriée

Troubles métaboliques et nutritionnels : Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie

Troubles psychiatriques : Crise de panique, catatonie, manie, paranoïa, idées délirantes, délire, bradyphrénie, mutisme, variation de l’état mental, écholalie, logorrhée, persévération, amnésie

Troubles du système nerveux : Convulsion*, état de mal épileptique (convulsif et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie, névralgie, trouble de la démarche, incontinence fécale, dysarthrie

Troubles de la vue : Trouble de la vision, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire

Troubles de l’oreille et de l’oreille interne : Surdité, hypoacousie, vertiges, acouphène

Troubles cardiaques : Cardiotoxicité*, arrêt cardiaque*, fibrillation ventriculaire*, tachycardie ventriculaire*, choc cardiogénique*, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque*, bloc de branche gauche, bloc de branche droit, épanchement péricardique, hémorragie myocardique, angine de poitrine, insuffisance ventriculaire gauche, cardiomyopathie*, cardiomyopathie congestive, myocardite*, arythmie*, péricardite, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, contractions auriculaires prématurées, extrasystoles ventriculaires, dépression myocardique, palpitations, diminution de la fraction d’éjection*, anomalie du segment ST à l’électrocardiogramme, inversion de l’onde T à l’électrocardiogramme, anomalie du complexe QRS à l’électrocardiogramme

Troubles vasculaires : Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vasculite, hypertension, bouffées vasomotrices, diminution de la tension artérielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Insuffisance respiratoire*, syndrome de détresse respiratoire aiguë*, hypertension pulmonaire*, maladie pulmonaire interstitielle* se manifestant par une fibrose pulmonaire*, alvéolite allergique, pneumonite interstitielle, pneumonite*; œdème pulmonaire*, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux

Troubles gastro-intestinaux : Typhlite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération des muqueuses, constipation, douleur abdominale, hypersécrétion salivaire

Troubles hépatobiliaires : Insuffisance hépatique*, hépatite fulminante*, maladie hépatique veino-occlusive, thrombose de la veine porte, hépatite cytolytique, cholestase

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite de rappel après une radiothérapie, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée, prurit, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : Rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur dans les membres, contractions musculaires

Troubles urinaires et rénaux : Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète insipide néphrogénique, phosphaturie, amino-acidurie, polyurie, énurésie, sensation d’urine résiduelle

Des cas d’issue fatale à la suite d’une insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.

Troubles de l’appareil génital et des seins : Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble ovulatoire, azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation de la gonadotrophine sanguine

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : Retard de croissance fœtale

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Défaillance multi-organes*, détérioration physique générale, réactions au point d’injection/de perfusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses, douleur, pyrexie, frissons

*Y compris des cas mortels

†Une immunosuppression grave a mené à des infections graves, parfois mortelles.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’activation du promédicament, l’ifosfamide, pour former le métabolite actif 4-hydroxyifosfamide se produit par l’intermédiaire des enzymes CYP3A4 et CYP2B6 dans le foie. Le traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4 augmente l’expression des enzymes et pourrait accroître la formation de métabolites responsables de la cytotoxicité. À l’inverse, les inhibiteurs du CYP3A4 pourraient interférer avec l’activation de l’ifosfamide et modifier l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. L’inhibition du CYP3A4 peut aussi entraîner une augmentation de la formation d’un métabolite de l’ifosfamide associé à des effets toxiques touchant le SNC et les reins. Le métabolisme de l’ifosfamide est un processus auto-inductible entraînant une augmentation de la clairance dans le temps.

Alcool : Chez certains patients, l’alcool pourrait augmenter les vomissements et les nausées provoqués par l’ifosfamide.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration planifiée en concomitance ou de façon séquentielle d’autres substances ou traitements qui pourraient augmenter la probabilité ou la gravité d’effets toxiques (à cause d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) exige une évaluation attentive et individuelle des bienfaits escomptés et des risques. Les patients recevant de telles associations doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes de toxicité afin de pouvoir intervenir tôt.

Les patients traités par l’ifosfamide et des agents qui réduisent son activation doivent faire l’objet d’une surveillance, à la recherche d’une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et de la nécessité d’un ajustement de la dose.

Des soins particuliers sont nécessaires chez les patients recevant un prétraitement par des médicaments néphrotoxiques (p. ex. cisplatine) et qui, de façon évidente, tolèrent moins bien des doses élevées d’ifosfamide pour injection. Des précautions supplémentaires sont aussi recommandées chez les patients recevant en concomitance des médicaments ayant un potentiel néphrotoxique.

L’ifosfamide devrait être administré avec prudence aux patients qui ont déjà reçu un traitement par d’autres agents antinéoplasiques.

* Ces médicaments sont des exemples de traitements pouvant induire des enzymes microsomales

hépatiques et extra-hépatiques humaines (p. ex. enzymes du cytochrome P450) Légende : P = Publications

Interactions avec les herbes médicinales

Inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extra-hépatiques humaines (p. ex. enzymes du cytochrome P450) : Le potentiel d’augmentation de la formation des métabolites responsables de la cytotoxicité et d’autres effets toxiques (dépendant des enzymes induites) doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par, par exemple :

• Millepertuis

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La chimiothérapie avec l’Ifosfamide pour injection, à l’instar des autres traitements chimiothérapeutiques, comporte des risques et la possibilité de complications d’issue fatale. Il est recommandé que l’administration de ce médicament soit uniquement faite par des médecins qui en connaissent les risques associés.

La posologie doit être personnalisée. Les doses et la durée du traitement ou les intervalles de traitement dépendent de l’indication thérapeutique, des agents utilisés dans le traitement d’association, de l’état de santé général du patient et de la fonction de ses organes, ainsi que des résultats de la surveillance de laboratoire.

Dose recommandée et adaptation posologique

L’administration thérapeutique de l’Ifosfamide pour injection doit systématiquement s’accompagner d’un traitement uroprotecteur par le mesna.

La posologie recommandée se situe entre 2 000 et 2 400 mg/m² par jour sur une période d’au moins 30 minutes, pendant 5 jours consécutifs. Si une dose quotidienne ou une dose totale inférieure sur une plus longue période est indiquée, l’ifosfamide pour injection peut être administré un jour sur deux (jours 1, 3, 5, 7 et 9) ou pendant 10 jours consécutifs, à des doses inférieures.

L’administration de perfusions de dose unique élevée est faisable, jusqu’à 5 000 à 8 000 mg/m² par 24 heures, avec la protection d’une perfusion continue de mesna pour réduire le risque d’urotoxicité.

Les cycles de traitement doivent être répétés après une pause d’au moins 3 à 4 semaines.

L’utilisation optimale d’ifosfamide en association avec d’autres agents myélosuppresseurs exige des ajustements posologiques conformes au schéma et au calendrier d’administration adopté.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, pour des renseignements sur l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations spéciales, Gériatrie, pour de l’information sur la surveillance et l’ajustement posologique chez les patients âgés.

Administration

Prévention de la cystite

L’administration concomitante de mesna contribue à prévenir les effets secondaires urotoxiques de l’Ifosfamide pour injection qui limitaient auparavant l’utilisation thérapeutique du médicament. Ainsi, chaque schéma à base d’ifosfamide pour injection doit être administré en association avec un traitement uroprotecteur par le mesna.

Le mesna est généralement administré par voie intraveineuse en concomitance avec l’ifosfamide pour injection, puis 4 et 8 heures après, chaque dose représentant 20 % de celle de l’ifosfamide pour injection (voir la monographie de mesna pour de l’information sur la posologie et l’administration.)

Pendant ou immédiatement après l’administration, il faut ingérer ou perfuser des quantités adéquates de liquide pour forcer la diurèse et, ainsi, réduire le risque de toxicité urothéliale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si l’excrétion urinaire semble insuffisante, un diurétique à action rapide, comme le furosémide, peut être administré.

Reconstitution :

Reconstituer avec de l’eau stérile pour injection, de la façon suivante :

Le pH des solutions nouvellement reconstituées à 5 % p/v se situe généralement entre 4 et 7.

Directives pour une autre dilution :

Préparation pour la perfusion par voie intraveineuse

Bien agiter jusqu’à la dissolution complète. La solution préparée peut être encore diluée pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg/mL avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion intraveineuse énumérées ci-dessous.

Solutions pour perfusion intraveineuse :

Dextrose injectable à 5 %, USP

Chlorure de sodium à 0,9 %, USP

Solution de Ringer lactate injectable, USP

REMARQUE : Le produit doit être inspecté visuellement pour déceler toute particule ou coloration anormale avant l’administration.

Voir CONSERVATION ET STABILITÉ, Stabilité des solutions.

Voir PRÉCAUTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION.

SURDOSAGE

On ne connaît pas d’antidote en cas de surdosage avec l’ifosfamide. L’ifosfamide ainsi que ses métabolites sont dialysables. La prise en charge d’un surdosage comprendrait des mesures de soutien générales, y compris le traitement approprié de toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité, visant à aider le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait se produire.

Les conséquences graves du surdosage comprennent des manifestations de toxicités dépendant de la dose comme une toxicité touchant le SNC, une néphrotoxicité, une myélosuppression et une mucosite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les patients qui reçoivent un surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler apparition de toxicités. Une prophylaxie de la cystite par le mesna pourrait aider à prévenir les effets urotoxiques limitants associés à un surdosage.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’ifosfamide est activé par métabolisme hépatique grâce au système d’oxydase à fonction mixte du réticulum endoplasmique lisse. Cette activation est déclenchée par l’hydroxylation au niveau du carbone en position 4 sur le noyau. L’ouverture du noyau provoque la formation de l’aldo-ifosfamide, le tautomère de l’hydroxy-4-ifosfamide. Deux métabolites stables, le céto-4-ifosfamide et le carboxy-4-ifosfamide, se retrouvent dans l’urine. Toutefois, ils n’ont aucune activité cytotoxique. On y trouve également l’acide phosphorique N,N’-bis(chloroéthyl-2) diamide et l’acroléine. L’oxydation enzymatique des chaînes latérales de chloroéthyle, et la désalkylation subséquente, peuvent donner lieu à d’autres métabolites.

L’ADN constitue l’une des principales cibles de l’ifosfamide. L’incubation in vitro d’ADN en présence d’ifosfamide activé produit principalement des phosphotriesters. Le traitement de noyaux intacts de cellules peut également entraîner la formation de ponts intercaténaires dans l’ADN. La réparation de l’ADN se produit dans les cellules aux stades G-1 et G-2. La capacité de réparation est plus marquée dans les tumeurs moins sensibles. Dans les tumeurs qui réagissent bien, on note une accumulation de cellules au stade G-1.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les fioles et les flacons d’Ifosfamide pour injection à température ambiante entre 15 et 25 °C. Craint les températures supérieures à 30 °C.

Stabilité des solutions

Les solutions reconstituées doivent être administrées dans les 24 heures qui suivent leur reconstitution, si elles sont conservées à température ambiante, ou dans les 72 heures, si elles sont conservées au réfrigérateur. Utiliser immédiatement les solutions diluées davantage.

À NOTER : Pour tous les produits pour usage parentéral, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent, il faut examiner la solution pour injection avant de l’administrer afin d’en vérifier la limpidité et d’y déceler la présence de particules, précipités, coloration anormale ou fuite. Les solutions troubles, les solutions qui présentent des particules, des précipités ou une coloration anormale, ainsi que les solutions qui fuient ne doivent pas être utilisées. Jeter toute portion inutilisée.

PRÉCAUTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Manipulation et mise au rebut

La préparation d’Ifosfamide pour injection doit être effectuée sous une hotte verticale à flux laminaire (enceinte de sécurité biologique de catégorie II).

Le personnel qui prépare l’ifosfamide doit porter des gants de PVC, des lunettes de sécurité, une blouse jetable et un masque. La reconstitution et l’administration doivent être effectuées uniquement par un personnel ayant reçu la formation nécessaire. Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent être exclues. En cas de contact entre l’ifosfamide et la peau ou les muqueuses, bien rincer immédiatement la peau avec de l’eau et du savon, ou rincer la muqueuse avec de grandes quantités d’eau et consulter un professionnel de la santé.

Toutes les aiguilles, seringues, fioles et autres matières ayant été en contact avec l’Ifosfamide pour injection doivent être isolées et incinérées à une température de 1 000°C ou plus. Les contenants scellés pourraient exploser alors qu’ils sont encore scellés. Les fioles intactes doivent être retournées au fabricant pour destruction. Des précautions adéquates doivent être prises pour l’emballage des matériaux pour le transport.

Le personnel qui participe régulièrement à la préparation et à la manipulation de l’ifosfamide doit subir des analyses sanguines deux fois par an.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

L’Ifosfamide pour injection se présente sous forme de poudre lyophilisée stérile en fioles de 1 g et en flacons de 3 g. Le bouchon des fioles est exempt de latex de caoutchouc naturel.

Composition

Les fioles et les flacons d’Ifosfamide pour injection renferment de la poudre stérile d’ifosfamide.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

C104210 Fioles de 30 mL, à dose unique de 1 g, conditionnées individuellement. C104300 Flacons de 100 mL, à dose unique de 3 g, conditionnées individuellement.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commun : Ifosfamide

Nom chimique : 3-(2-chloroéthyl)-2-[(2-chloroéthyl)amino]tétrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorine-2-oxyde

Formule développée :

Formule moléculaire : C₇ H₁₅Cl₂N₂O₂P

Poids moléculaire : 261,09

Description : L’ifosfamide appartient à la famille des moutardes azotées oxazaphosphorines. C’est une poudre cristalline blanche, soluble dans l’eau et les solutions salines.

Le pH d’une solution à 10 % (p/v) est compris entre 4,5 et 7,0. Le point de fusion de la substance se situe entre 48,0 et 51,0 °C.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Données humaines

Il a été démontré que les demi-vies plasmatiques terminales dépendaient de la dose. À des doses inférieures, les demi-vies plasmatiques terminales se situaient entre 4 et 7 heures. À des doses supérieures (de 3,8 à 5,0 g/m²), une diminution biphasique des concentrations plasmatiques du médicament sous forme inchangée a été observée, avec une demi-vie terminale d’environ 15 heures. La clairance du médicament inchangé était de 21 mL/min. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites alkylants de l’ifosfamide avaient lieu 3 heures après l’administration. Environ la moitié de la dose se retrouvait dans l’urine sous forme inchangée tandis que de 20 à 36 % était excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. À des doses de 5 g/m² et plus, il semble que le processus responsable du métabolisme de l’ifosfamide soit saturé. Deux dérivés monodéchloroéthylés ainsi que du carboxyifosfamide ont été identifiés dans l’urine comme étant les principaux métabolites.

Un modèle pharmacocinétique multicompartimental a été utilisé pour décrire l’élimination du médicament, et il a été calculé que le volume apparent de distribution dans les compartiments tissulaires central et périphérique était d’environ 32 et 15 litres, respectivement. Il a été observé que le volume de distribution des métabolites de l’ifosfamide s’approchait du volume plasmatique, ce qui pourrait s’expliquer par une très forte liaison aux protéines plasmatiques. Bien que l’on ait retrouvé de l’ifosfamide dans le liquide céphalorachidien, sa concentration était bien inférieure à celle du plasma et des quantités négligeables de métabolites de l’ifosfamide ont été trouvées dans le liquide céphalorachidien.

Il y avait des différences dans la pharmacocinétique de l’ifosfamide lorsque le médicament était administré en dose unique (3,8 à 5 g/m²) ou en plus petites doses quotidiennes multiples (1,6 à 2,4 g/m²/jour). Dans ce dernier cas, avec des doses intraveineuses égales pendant trois jours consécutifs, on a observé une courbe de décroissance des taux plasmatiques mono-exponentielle, avec une demi-vie beaucoup plus courte que celle que l’on observe après l’administration d’une seule dose élevée. La demi-vie a diminué de 8,3 heures au jour 1 à 6,3 heures au jour 3 de l’étude des doses multiples. L’excrétion urinaire se faisait principalement sous forme de métabolites de l’ifosfamide plutôt que du médicament sous forme inchangée. Ces observations laissent envisager que l’ifosfamide déclenche son propre métabolisme microsomal hépatique. Les profils pharmacocinétiques d’un traitement par l’ifosfamide de trois jours et d’un autre de 21 jours étaient semblables.

Une étude menée auprès de patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d’élimination semblait augmenter avec l’âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semblait être liée à des augmentations du volume de distribution de l’ifosfamide avec l’âge. Aucune variation significative de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou autre que rénale n’a été signalée.

Données animales

L’ifosfamide marqué au carbone 14 administré par voie intraveineuse à des chiens a une demi-vie inférieure à 30 minutes, et en une heure, la concentration d’isotope sérique est inférieure à 10 % du taux maximal. La récupération urinaire totale est d’environ 84 %, dont une petite fraction seulement sous forme de médicament inchangé.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Toxicité aiguë de l’ifosfamide chez différentes espèces

Les anomalies observées pour les souris dans la gamme létale étaient l’ataxie, la respiration laborieuse, l’hypoactivité et l’exophtalmie. Chez les rats, les effets morphologiques suivants ont été relevés : nécrose des centres germinaux des ganglions lymphatiques cervicaux et mésentériques et de la rate, atrophie de la rate, irritation de la vessie urinaire, congestion, hémorragie, dépression médullaire et nécrose focale dans le cortex du thymus. Une étude réalisée sur les toxicités intraveineuses aiguës de l’ifosfamide a montré des réactions indésirables d’hypoactivité et de vomissements.

Toxicité subaiguë

Les études de toxicité subaiguë réalisées auprès de 10 souris mâles et 10 femelles (5 doses quotidiennes par voie intrapéritonéale, période d’observation de 36 jours) ont donné une valeur DL₅₀ de 145 mg/kg (décès retardés). Les lésions étaient souvent observées dans le foie et, à l’occasion, dans la rate et la vessie urinaire dans les deux groupes de doses les plus élevées (238 et 173 mg/kg). Les anomalies hépatiques comprenaient la nécrose du parenchyme hépatique, l’hépatite inflammatoire, la métamorphose grasse focale et la minéralisation.

Des études menées auprès de 10 rats mâles et de 10 femelles (4 semaines, administration orale) n’ont montré aucune mortalité, aucune pathologie macroscopique et uniquement de légères infiltrations grasses du foie dans le groupe recevant la dose élevée (10 mg/kg). La dose intraveineuse non toxique la plus élevée d’ifosfamide chez des paires de chiots beagle mâle et femelle (5 doses quotidiennes consécutives) était de 4,12 mg/kg. Les signes cliniques de toxicité étaient la tachycardie, l’anorexie et la déshydratation. Une valeur de 2,06 mg/kg pour la dose intraveineuse non toxique la plus élevée a été obtenue chez des chiens beagle ayant reçu une série de 5 doses quotidiennes consécutives d’ifosfamide, suivies de 9 jours de repos puis d’une autre série de 5 doses quotidiennes consécutives d’ifosfamide. Les signes cliniques de toxicité étaient la tachycardie, l’anorexie et la déshydratation.

La dose non toxique la plus élevée d’ifosfamide administrée par injection intraveineuse pendant

14 jours consécutifs à des singes rhésus était d’environ 1,03 mg/kg. Des signes histopathologiques de lésion rénale ont été observés uniquement chez le singe décédé. Il s’est produit une leucopénie nette uniquement chez la femelle ayant reçu la dose élevée.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique ayant porté sur 15 rats mâles et 15 femelles ayant reçu des doses par voie intrapéritonéale (25, 50 ou 100 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant

6 mois) ont montré des effets myélosuppresseurs sur les testicules, une cystite, une entérite ou une congestion pulmonaire. On pense que ces deux dernières pathologies pourraient être liées aux propriétés immunosuppressives de l’ifosfamide et à l’infection. Les signes cliniques de toxicité étaient le pelage rêche, l’ataxie et les pertes pondérales substantielles avant le décès. Les variations microscopiques liées au traitement comprenaient la cystite, l’atrophie lymphoïde dans les ganglions lymphatiques et la rate, l’involution du thymus, la diminution de la cellularité médullaire et la diminution de la spermatogenèse. Les principales causes ayant contribué au décès pendant l’étude étaient la cystite, l’entérite et la pneumonie.

Par rapport aux études de toxicité chronique menées chez les rats, les études menées chez 3 chiens beagle mâles et 3 femelles (administration orale pendant 6 jours/semaine x 26 semaines) ont démontré que le groupe recevant la dose élevée tolérait bien le médicament. Une chienne du groupe de dose élevée est décédée d’une « maladie de Carré-pneumonie ». On a observé une atrophie testiculaire chez les chiens mâles, et la plupart des chiens traités affichaient des signes de néphropathie, principalement une infiltration grasse du cortex médullaire.

Un groupe de 3 chiens beagle mâles et de 3 femelles traités par ifosfamide par voie intraveineuse (5, 10, 20 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois) affichait des changements hématologiques, une pathologie pulmonaire, une cystite et une pathologie rénale. Les altérations les plus systématiques observées sur le plan clinique et à la nécropsie avaient trait aux poumons. Plusieurs chiens traités ont présenté des râles, et la nécropsie a révélé des zones noires ou consolidées dans les poumons des chiens de tous les groupes. Les lobes pulmonaires d’un des mâles du groupe recevant la dose élevée qui est décédé étaient sombres, fermes et congestionnés.

Toxicologie reproductive

On a observé une toxicité fœtale avec l’ifosfamide chez les rats (doses de 10 et de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale au jour 11 de la gestation). L’ifosfamide (dose unique de 45 mg/kg par voie sous-cutanée) a diminué la vitesse de croissance corporelle et le développement chez les souris âgées d’un jour traitées par le médicament.

On a observé une embryotoxicité et des effets tératogènes chez les lapins traités par ifosfamide

(7,5, 15 ou 30 mg/kg par voie intraveineuse aux jours 6 à 18 après la reproduction).

Des effets embryolétaux et une toxicité maternelle étaient évidents chez les rates gravides lors de l’administration d’ifosfamide à raison de 9 mg/kg par voie intrapéritonéale. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les fœtus de mères ayant reçu 1,0 ou 3,0 mg/kg d’ifosfamide.

Études spéciales

Des injections d’ifosfamide dans les veines de la queue de rats, l’oreille de lapins et la patte avant de chiens ont été bien tolérées.

Cancérogénicité

Les études du pouvoir cancérogène de l’ifosfamide ayant porté sur 35 souris mâles et 35 femelles (10 à 20 mg/kg par dose intrapéritonéale 3 fois par semaine x 52 semaines) ont montré une augmentation significative et liée à la dose de l’incidence de lymphomes malins chez les femelles.

Des études semblables effectuées auprès de 35 rats mâles et 35 rates (6 ou 12 mg/kg par dose intrapéritonéale 3 fois par semaine x 52 semaines) ont montré que le médicament était carcinogène. Il y avait une plus forte incidence de lymphomes malins et de leucémies granulocytaires chez les mâles. Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. À l’inverse, chez les femelles, il y avait une plus grande incidence de léiomyosarcomes et d’adénofibromes mammaires. Ces différences étaient statistiquement significatives.

RÉFÉRENCES

1. 1. Brock N, Stekar J, Pohl J, Niemeyer U and Scheffler G. Acrolein, the causative factor of urotoxic side-effects of cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide and sufosfamide. Drug Res 1979; 29:659-661.
2. 2.

   Cox PJ. Cyclophosphamide cystitis - Identification of acrolein as the causative agent.

   Biochem Pharmacol 1979; 28:2045-9.

3. 3. Hoefer-Janker H, Scheef W, Gunther U and Heels W. Erfahrungen mit der fraktionierten ifosfamid-stro therapie bei generalisierten malignen tumoren. Med Welt 1975; 26:972-9.
4. 4. Brock N, Pohl J and Stekar J. Studies on the urotoxicity of oxazaphosphorine cytostatics and its prevention-I. Experimental studies on the urotoxicity of akylating compounds. Eur J Cancer 1981; 17:595-607.
5. 5. Connors TA. Protection against the toxicity of akylating agents by thiols: the mechanism of protection and its relevance to cancer chemotherapy. A review. Eur J Cancer 1966; 2:293-305.
6. 6. Brock N, Pohl J and Stekar J. Studies on the urotoxicity of oxazaphosphorine cytostatics and its prevention. Comparative study on the uroprotective efficacy of thiols and other sulfur compounds. Eur J Cancer 1981; 17:1155-1163.
7. 7. Brade WP, Herdrich K and Varini M. Ifosfamide - pharmacology, safety and therapeutic potential. Cancer Treatment Reviews 1985; 12:1-47.
8. 8. Buxton EJ, Meanwell CA, Hilton C, Mould JJ, et al. Combination Bleomycin, Ifosfamide, and Cisplatin Chemotherapy in Cervical Cancer. journal of National Cancer Institute 1989; 81:5:359-361.
9. 9. Coleman RE, Harper PG, Gallagher C, Osborne, R, et al. A phase II study of ifosfamide in advanced and relapsed carcinoma of the cervix. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 18:280-283.
10. 10.

    Buxton EJ, Blackledge G, Mould JJ, Monaghan J, et al. The Role of Ifosfamide in

    Cervical Cancer. Seminars in Oncology 1989; 16:1:3:60-67.

11. 11. Sutton GP, Blessing JA, Photopulos G, Berman L, Homesley HD. Phase II Experience with Ifosfamide/Mesna in Gynecologic Malignancies: Preliminary Report of Gynecologic Oncology Group Studies. Seminars in Oncology 1989; 16:1:3:68-72.
12. 12. Baxter Corporation, monographie du produit Ifex, N° de contrôle : 213560, Date de révision : 27 juin 2018.