Ifex : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 6

4.3 Reconstitution ................................................................................................... 6

4.4 Administration ................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 8

7.1 Populations particulières ................................................................................. 16

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 16

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 16

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 16

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 17

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 17

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 17

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 20

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 23

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 28

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 29

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 29

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 29

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 29

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 30

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 30

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 32

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 32

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

IFEX (ifosfamide) est indiqué pour :

• Sarcome des tissus mous

  • monothérapie de première intention;
  • monothérapie de deuxième intention dans les cas d’échec thérapeutique ou de rechute après d’autres chimiothérapies.

• Cancer du pancréas

  • monothérapie de deuxième intention dans les cas d’échec thérapeutique ou de rechute après d’autres chimiothérapies.

• Cancer du col de l’utérus

  • monothérapie ou traitement d’association avec le cisplatine et la bléomycine, en cas de maladie avancée ou récurrente.

1.1 Enfants

Enfants (< 16 ans) :

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : En général, le choix de la dose pour les patients âgés doit être effectuée avec précaution, afin de tenir compte de l’incidence accrue d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d’autres traitements médicamenteux (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique/Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• IFEX est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

  • une hypersensibilité à ce médicament ou à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE;
  • une myélosuppression grave;
  • une insuffisance rénale grave;
  • une insuffisance hépatique grave;
  • une infection active (bactérienne, fongique, virale)/une immunosuppression grave;
  • une affection des voies urinaires (cystite, obstructions du débit urinaire);
  • une artériosclérose cérébrale avancée.

Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• IFEX (ifosfamide) doit uniquement être administré par un professionnel de la santé qualifié et expérimenté en ce qui concerne l’utilisation des traitements antinéoplasiques.

• Myélosuppression, dont des cas d’issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hématologique)

• Urotoxicité, en particulier cystite hémorragique, dont des cas d’issue fatale (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Génito-urinaire). En raison de son effet urotoxique, IFEX ne doit pas être administré sans agent uroprotecteur tel que le mesna (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration).

• Néphrotoxicité, dont des cas d’issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal)

• Neurotoxicité, dont des cas d’issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Neurologique)

• Toxicités touchant le système nerveux central (SNC), peuvent êtres graves et entraîner une encéphalopathie et la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique)

• Toxicité pulmonaire rare, dont des cas d’issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Respiratoire)

• Interactions médicamenteuses avec des inducteurs et des inhibiteurs des enzymes microsomales hépatiques humaines (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La chimiothérapie avec IFEX (ifosfamide), à l’instar des autres traitements chimiothérapeutiques, comporte des risques et la possibilité de complications d’issue fatale. Il est recommandé que l’administration de ce médicament soit uniquement faite par des médecins qui en connaissent les risques associés.

La posologie doit être personnalisée. Les doses et la durée du traitement ou les intervalles de traitement dépendent de l’indication thérapeutique, des agents utilisés dans le traitement d’association, de l’état de santé général du patient et de la fonction de ses organes, ainsi que des résultats de la surveillance de laboratoire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et Surveillance et tests de laboratoire).

Généralités

IFEX (ifosfamide) devrait être administré avec prudence en présence de l’une ou l’autre des affections ou des situations suivantes :

• Radiothérapie antérieure
• Traitement antérieur avec d’autres agents cytotoxiques
• Métastases médullaires étendues
• Métastases cérébrales
• Réserve néphronique réduite
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique

Avant d’amorcer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger tout déséquilibre électrolytique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et Surveillance et tests de laboratoire).

L’effet cytotoxique de l’ifosfamide se produit après son activation, qui a lieu principalement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire associé à une administration paraveineuse accidentelle est faible. En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’ifosfamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution d’ifosfamide extravasculaire doit être aspirée avec la canule en place et d’autres mesures doivent être prises, au besoin.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

L’administration thérapeutique d’IFEX doit systématiquement s’accompagner d’un traitement uroprotecteur par le mesna. Pour connaître les directives posologiques du mesna, veuillez consulter la monographie de produit.

La posologie recommandée se situe entre 2 000 et 2 400 mg/m² par jour sur une période d’au moins 30 minutes, pendant 5 jours consécutifs. Si une dose quotidienne ou une dose totale inférieure sur une plus longue période est indiquée, IFEX peut être administré un jour sur deux (jours 1, 3, 5, 7 et 9) ou pendant 10 jours consécutifs, à des doses inférieures.

L’administration de perfusions de dose unique élevée est faisable, jusqu’à 5 000 à 8 000 mg/m² par 24 heures, avec la protection d’une perfusion continue de mesna pour réduire le risque d’urotoxicité.

Les cycles de traitement doivent être répétés après une pause d’au moins 3 à 4 semaines.

L’utilisation optimale d’ifosfamide en association avec d’autres agents myélosuppresseurs exige des ajustements posologiques conformes au schéma et au calendrier d’administration adopté (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Pour des renseignements sur l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.

Pour de l’information sur la surveillance et l’ajustement posologique chez les patients âgés, voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations spéciales, Gériatrie. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Ajustements posologiques pour les réactions indésirables au médicament

En cas de toxicité pour le SNC, l’administration de l’ifosfamide devrait être arrêtée, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Reconstituer avec de l’eau stérile pour injection, de la façon suivante :

Tableau – Reconstitution

Le pH des solutions nouvellement reconstituées à 5 % p/v se situe généralement entre 4 et 7.

Directives pour une autre dilution :

Préparation pour perfusion i.v.

Bien agiter jusqu’à la dissolution complète. La solution préparée peut être encore diluée pour atteindre des concentrations de 0,6 à 20 mg/mL avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion i.v. énumérées ci-dessous.

Solution pour perfusion i.v.

Dextrose à 5 % injectable, USP

Chlorure de sodium à 0,9 %, USP

Solution de lactate de Ringer injectable, USP

REMARQUE : Le produit doit être inspecté visuellement pour déceler toute particule ou décoloration avant l’administration.

Voir 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.

Voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.

4.4 Administration

Prévention de la cystite

L’administration concomitante de mesna aide à prévenir les effets secondaires urotoxiques d’IFEX, qui limitaient auparavant l’utilisation thérapeutique du médicament. Ainsi, chaque schéma à base d’IFEX doit être administré en association avec un traitement uroprotecteur par le mesna.

Le mesna est généralement administré par voie intraveineuse en concomitance avec IFEX puis

4 et 8 heures après, chaque dose représentant 20 % de celle d’IFEX (voir monographie du mesna pour de l’information sur la posologie et l’administration).

Pendant ou immédiatement après l’administration, il faut ingérer ou perfuser des quantités adéquates de liquide pour forcer la diurèse et, ainsi, réduire le risque de toxicité urothéliale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Si l’excrétion urinaire semble insuffisante, un diurétique à action rapide, comme le furosémide, peut être administré.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est retardée ou manquée, le patient doit revenir pour être évalué par le médecin dès que possible et poursuivre le traitement à la discrétion du médecin.

5 SURDOSAGE

On ne connaît pas d’antidote en cas de surdosage avec IFEX (ifosfamide). L’ifosfamide ainsi que ses métabolites sont dialysables. La prise en charge d’un surdosage comprendrait des mesures de soutien générales, y compris le traitement approprié de toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité, visant à aider le patient pendant toute période de toxicité qui pourrait se produire.

Les conséquences graves du surdosage comprennent des manifestations de toxicités dépendant de la dose comme une toxicité touchant le SNC, une néphrotoxicité, une myélosuppression et une mucosite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les patients qui reçoivent un surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler apparition de toxicités. Une prophylaxie de la cystite par le mesna pourrait aider à prévenir les effets urotoxiques limitants associés à un surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les fioles d’IFEX contiennent de la poudre stérile d’ifosfamide.

Disponibilité : IFEX (ifosfamide) est offert sous forme de poudre stérile dans des fioles de 1 g et de 3 g.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le traitement par l’ifosfamide est associé à un risque de séquelle tardive, à savoir la formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Il a été signalé qu’IFEX, à l’instar d’autres agents alkylants, avait une activité oncogène chez les animaux. Il faut donc envisager la possibilité qu’il puisse avoir un tel effet chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Le risque d’altérations myélodysplasiques, certaines progressant vers une leucémie aiguë, est accru. Les autres cancers signalés après l’utilisation d’ifosfamide ou de schémas à base d’ifosfamide comprennent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes. Les cancers secondaires pourraient apparaître plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.

On a aussi signalé un cancer après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Cardiovasculaire

IFEX (ifosfamide) doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et à ceux qui ont des cardiopathies préexistantes.

Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par l’ifosfamide comprennent :

• arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire ou supraventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie ventriculaire sans pouls;
• diminution du voltage du QRS et changements dans le segment ST ou l’onde T;
• cardiomyopathie toxique menant à une insuffisance cardiaque associée à une congestion et à une hypotension;
• épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique.

Il a été signalé que certains cas de cardiotoxicité liée à l’ifosfamide ont été mortels.

Le risque de subir des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il augmente chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance un traitement par d’autres agents cardiotoxiques ou une radiothérapie dans la région cardiaque, ainsi que, possiblement, chez ceux qui présentent une insuffisance rénale.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des manifestations de toxicité touchant le SNC ont été signalées avec l’utilisation d’IFEX. La prudence est de mise lorsque vous conduisez un véhicule ou maniez une machine potentiellement dangereuse pendant la prise d’IFEX (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Considérations péri-opératoires

Étant donné que l’ifosfamide pourrait interférer avec la guérison normale des plaies, le traitement par IFEX ne doit pas être instauré dans les 10 à 14 jours, au moins, qui suivent une chirurgie.

Gastro-intestinal

IFEX provoque très souvent des nausées et des vomissements. Il y a lieu d’administrer des antiémétiques pour prévenir et soulager les nausées et les vomissements. La consommation d’alcool pourrait augmenter la gravité des nausées et des vomissements provoqués par la chimiothérapie (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

L’administration d’ifosfamide pourrait entraîner une stomatite (mucosite buccale). Il faut envisager d’appliquer les lignes directrices actuelles pour la prévention et le soulagement de la stomatite.

Génito-urinaire

L’ifosfamide est urotoxique. Des effets secondaires urotoxiques, en particulier la cystite hémorragique, ont souvent été associés à l’utilisation de l’ifosfamide. Des cas de cystite hémorragique ont été signalés après une unique dose d’ifosfamide. Les manifestations de l’urotoxicité comprennent, notamment : cystite hémorragique (y compris des formes graves associées à des ulcérations et à une nécrose), hématurie, qui peut être grave, signes d’irritation urothéliale (à savoir douleur à la miction, sensation d’urine résiduelle, miction fréquente, nycturie, incontinence urinaire) et apparition d’une fibrose de la vessie, vessie de petite capacité, télangiectasie, hématurie récurrente et signes d’irritation chronique de la vessie. Le risque de cystite hémorragique dépend de la dose et augmente avec l’administration de doses uniques élevées comparativement à l’administration fractionnée. Une radiothérapie de la vessie ou un traitement par le busulfan par le passé ou en concomitance pourraient accroître le risque de cystite hémorragique.

Des cas de pyélite et d’urétérite ont été signalés avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été signalés avec l’ifosfamide. On a signalé une toxicité urothéliale ayant été d’issue fatale ou ayant nécessité une cystectomie en raison de la fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

L’expérience avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, montre que l’hématurie disparaît généralement dans les quelques jours qui suivent l’arrêt du traitement, mais il arrive qu’elle persiste.

Le bienfait thérapeutique du mesna à titre d’agent uroprotecteur a été démontré par une diminution de l’incidence de complications des voies urinaires, qui est passée de 40 % à 3,5 %. Ainsi, IFEX doit toujours être administré en association avec un traitement uroprotecteur par le mesna.

Il est recommandé de faire faire une analyse d’urine avant chaque administration de l’ifosfamide. Tout cas d’obstruction des voies urinaires efférentes et de cystite, ainsi que les infections et les déséquilibres électrolytiques doivent être écartés ou éliminés avant d’amorcer le traitement.

Il y a lieu d’examiner à intervalles réguliers le sédiment urinaire.

Il faut ingérer ou perfuser des quantités adéquates de liquides pour forcer la diurèse et, ainsi, réduire le risque de toxicité des voies urinaires (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les infections actives des voies urinaires sont une contre-indication au traitement par IFEX.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines : cancer du bassinet du rein, cancer de l’uretère, cancer de la vessie, nécrose de la vessie, fibrose de la vessie, contracture de la vessie, pyélite hémorragique, urétérite hémorragique, cystite ulcéreuse.

Hématologique

IFEX (ifosfamide) devrait être administré avec prudence en présence de l’une ou l’autre des affections ou des situations suivantes :

• Leucopénie
• Thrombocytopénie
• Infiltration de cellules tumorales dans la moelle osseuse
• Altération de la fonction médullaire

Il faut s’attendre à une myélosuppression grave, en particulier chez les patients ayant déjà reçu ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques/hématotoxiques et/ou une radiothérapie. L’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs pourrait augmenter l’immunosuppression provoquée par l’ifosfamide. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. Le risque de myélosuppression dépend de la dose et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée comparativement à l’administration fractionnée.

Le risque de myélosuppression est accru chez les patients dont la fonction rénale est altérée. L’ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et des effets toxiques hématologiques significatifs qui pourraient s’avérer mortels, et ce, en dépit d’une surveillance attentive avant et pendant le traitement. La myélosuppression provoquée par l’ifosfamide pourrait entraîner une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque plus élevé de manifestations hémorragiques) et une anémie.

Une surveillance hématologique étroite est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire). Des numérations leucocytaires, érythrocytaires et plaquettaires doivent être effectuées avant chaque administration et à intervalles réguliers. Le nombre de leucocytes diminue habituellement à partir du 5^e jour environ. Selon la posologie et la numération initiale, le nadir est atteint en moyenne entre le 8^e et le 10^e jour. La récupération s’observe entre 10 et 14 jours et est habituellement complète après 2 ou 3 semaines.

Hépatique/biliaire/pancréatique

IFEX (ifosfamide) devrait être administré avec prudence en présence des affections ou des situations suivantes :

• Insuffisance hépatique
• Taux sériques anormaux d’albumine

Une insuffisance hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l’activation de l’ifosfamide. Cela pourrait réduire l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. Des taux sériques faibles d’albumine et une insuffisance rénale sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. L’insuffisance hépatique pourrait accroître la formation d’un métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou d’y contribuer, ainsi que de contribuer à la néphrotoxicité. Il y a lieu d’en tenir compte lors du choix de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose choisie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

On a signalé des cas de maladie veino-occlusive hépatique avec la chimiothérapie à base d’ifosfamide.

Immunitaire

IFEX (ifosfamide) est contre-indiqué en présence des affections ou des situations suivantes :

• Présence d’infections connues
• Immunosuppression grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)

Avant d’amorcer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute infection.

IFEX (ifosfamide) pouvant exercer une action suppressive sur les mécanismes immunitaires, le traitement par IFEX doit être interrompu chez les patients qui présentent une infection bactérienne, fongique ou virale. C’est particulièrement le cas pour les patients qui reçoivent en concomitance une corticothérapie, puisque des infections chez certains de ces patients ont été fatales.

L’immunosuppression grave a entraîné des infections graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés. Parmi les infections signalées avec l’ifosfamide, on note les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par l’ifosfamide, des réactivations de diverses infections virales ont été signalées.

Neurologique

Malgré une surveillance étroite avant et pendant le traitement, l’ifosfamide peut causer des toxicités neurologiques importantes qui peuvent être d’issue fatale.

Toxicité touchant le système nerveux central et Encéphalopathie

La toxicité du SNC a été très souvent signalée et semble dépendre de la dose.

Une surveillance attentive des symptômes d’encéphalopathies est nécessaire, en particulier chez les patients qui présentent des métastases cérébrales et d’autres patients à risque accru, puisque l’ifosfamide a été associé à plusieurs symptômes touchant le SNC.

Des manifestations neurologiques comprenant somnolence, confusion, hallucinations, coma, vision trouble, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire ou crises épileptiques ont été signalées avec le traitement par l’ifosfamide. On a aussi relevé des cas de neuropathie périphérique associés à l’utilisation de l’ifosfamide (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). En cas de symptômes touchant le SNC provoqués par l’ifosfamide, les médicaments agissant sur le SNC (p. ex., neuroleptiques, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antiémétiques, sédatifs, narcotiques ou antihistaminiques) ou les substances agissant sur le SNC (comme l'exposition à l’alcool ou à l'éthanol lors d'un traitement avec des formulations de chimiothérapie hautement lipophiles), doivent être arrêtés, si possible, ou utilisés avec précaution (voir 9.3 Interactions médicament-comportement et 9.4 Interactions médicament-médicament). La survenue de ces symptômes nécessite d’arrêter le traitement par l’ifosfamide. Ces symptômes ont été généralement réversibles et le traitement d’appui devrait être maintenu jusqu’à leur résolution. À l’occasion, la récupération a été incomplète.

Une toxicité du SNC induite par l’ifosfamide pourrait apparaître de quelques heures à quelques jours après la première administration et, dans la plupart des cas, elle disparaît dans les 48 à 72 heures qui suivent l’arrêt de l’ifosfamide. En cas de toxicité du SNC, l’administration de l’ifosfamide devrait être arrêtée. Les symptômes pourraient persister plus longtemps.

On a signalé des cas de récurrence de toxicité du SNC après plusieurs cycles de traitement sans événement.

La neurotoxicité se manifeste souvent chez des patients n’ayant pas de facteurs de risque identifiables.

La possibilité de reprendre le traitement par l’ifosfamide doit être déterminée par le médecin à la suite d’une évaluation attentive des bienfaits et des risques propres au patient. La survenue d’une encéphalopathie pendant un traitement antérieur par ifosfamide peut rendre le profil bienfaits-risques du retraitement par ifosfamide moins favorable.

Les manifestations de la toxicité du SNC pourraient réduire la capacité du patient à conduire une automobile ou à opérer toute machinerie lourde (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicules et utilisation de machines).

Si des encéphalopathies induites par l’ifosfamide se développent, les prescripteurs doivent envisager un traitement et/ou une prophylaxie conformément aux lignes directrices locales en matière de pratique clinique.De plus, parmi les autres facteurs de risque dont il a été démontré ou indiqué dans les publications qu’ils provoquaient une toxicité du SNC, on note :

• Insuffisance rénale, taux élevé de créatinine sérique
• Faible concentration d’albumine sérique
• Insuffisance hépatique
• Faible taux de bilirubine, faible taux d’hémoglobine, diminution de la numération leucocytaire
• Acidose, faible taux sérique de bicarbonate

• Déséquilibres électrolytiques, hyponatrémie et sécrétion inadéquate d’ADH

  (vasopressine), intoxication à l’eau, faible apport hydrique

• Présence de métastases cérébrales, antécédents de maladie du SNC, radiothérapie cérébrale
• Sclérose cérébrale, vasculopathie périphérique
• Présence de tumeur dans le bas-ventre, maladie associée à une distension abdominale
• Indice fonctionnel médiocre, âge avancé, âge plus jeune
• Obésité, sexe féminin, prédisposition individuelle
• Interactions avec d’autres médicaments (p. ex., aprépitant, inhibiteurs du CYP3A4), alcool, abus de drogues ou traitements néphrotoxiques dont le cisplatine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

Peau

L’alopécie est un effet très fréquent qui dépend de la dose d’ifosfamide. L’alopécie attribuable à la chimiothérapie pourrait évoluer vers une calvitie. Les cheveux pourraient repousser, mais avoir une texture ou une couleur différente.

Rénal

L’ifosfamide est néphrotoxique. Une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients traités par IFEX (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire). IFEX (ifosfamide) devrait être administré avec prudence en présence des affections ou des situations suivantes :

• Insuffisance rénale ou diminution de la réserve néphronique
• Taux sériques de créatinine ou d’albumine anormaux

IFEX est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir 2 CONTRE- INDICATIONS), car la diminution de l’excrétion rénale pourrait entraîner une augmentation des taux plasmatiques d’ifosfamide et de ses métabolites. Cela pourrait accroître la toxicité (p. ex., neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité).

Une prudence encore plus grande est de mise chez les patients ayant subi une néphrectomie unilatérale, ceux qui présentent des tumeurs rénales, ceux qui ont subi une radiothérapie des reins et ceux dont la fonction rénale est altérée et qui, de façon évidente, tolèrent moins bien des doses élevées d’IFEX. Chez ces patients, la réserve néphronique est réduite, et le risque de manifestations cliniques de néphrotoxicité est accru. IFEX ne doit pas être administré dans les trois mois qui suivent une néphrectomie.

Des cas de nécrose tubulaire aiguë, d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance rénale chronique secondaire à un traitement par l’ifosfamide et une insuffisance rénale terminale ont été signalés. Malgré une surveillance étroite avant et pendant le traitement, ces néphrotoxicités ont parfois été d’issue fatale.

Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration de l’ifosfamide sont très fréquents. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait se résoudre avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à plusieurs années, même après l’arrêt du traitement par l’ifosfamide. Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire plusieurs années, après l’arrêt du traitement. Des cas de nécrose tubulaire et parenchymateuse rénale ont été signalés chez des patients traités par l’ifosfamide.

Parmi les manifestations, on note une diminution du taux de filtration glomérulaire et une augmentation des taux sériques de créatinine, une protéinurie, une enzymurie, une cylindrurie, une aminoacidurie, une phosphaturie et une glycosurie, ainsi qu’une acidose tubulaire rénale.

On a aussi signalé des cas de syndrome de Fanconi, de rachitisme rénal et de retard de croissance chez des enfants, ainsi que d’ostéomalacie chez des adultes.

La dysfonction tubulaire distale altère la capacité des reins à concentrer l’urine. L’apparition d’un syndrome semblable au syndrome d’antidiurèse inappropriée a été signalée avec l’ifosfamide.

Le risque de présenter des manifestations cliniques de néphrotoxicité est accru dans les situations suivantes :

• doses cumulatives élevées d’ifosfamide,
• insuffisance rénale préexistante,
• traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques,
• enfants plus jeunes (en particulier les enfants jusqu’à l’âge de 5 ans environ),
• réserve néphronique réduite, comme chez les patients ayant des tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale,
• hydronéphrose.

Respiratoire

Des cas de pneumonite interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été signalés avec le traitement par l’ifosfamide. D’autres formes de toxicité pulmonaire ont aussi été signalées. On a signalé des cas de toxicité pulmonaire ayant entraîné une insuffisance respiratoire ou ayant été d’issue fatale.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Les patients en âge de procréer, devraient être informés du potentiel génotoxique et mutagène de l’ifosfamide. Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par l’ifosfamide. Les femmes sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement, puis pendant 12 mois après la fin du traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfant pendant le traitement par l’ifosfamide. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement, puis pendant 6 mois après la fin du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Fertilité

  Les données obtenues sur le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, chez les modèles animaux indiquent que l’exposition des oocytes pendant le développement folliculaire pourrait entraîner une diminution du taux d’implantations et des grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Il faut tenir compte de cet effet en cas de fécondation prévue ou de grossesse après l’arrêt du traitement par l’ifosfamide. On ignore la durée exacte du développement folliculaire chez les humains, mais il pourrait être de plus de 12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes.

  L’ifosfamide interfère avec l’oogenèse et la spermatogenèse. Des cas d’aménorrhée, d’azoospermie et de stérilité dans les deux sexes ont été signalés. L’apparition d’une stérilité semble dépendre de la dose d’ifosfamide, de la durée du traitement et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement. La stérilité pourrait être irréversible chez certains patients.

• Fonction sexuelle

  Patientes

  On a signalé une aménorrhée chez des patientes traitées par l’ifosfamide. De plus, avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, une oligoménorrhée a été signalée. Le risque d’aménorrhée permanente attribuable à la chimiothérapie est accru chez les femmes plus âgées. Chez les jeunes filles traitées par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire, les caractéristiques sexuelles secondaires pourraient se développer normalement et ces jeunes filles pourraient avoir des menstruations régulières. Des jeunes filles traitées par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire ont été en mesure de procréer par la suite. Les jeunes filles qui ont conservé une fonction ovarienne après avoir terminé le traitement courent un risque accru de présenter une ménopause prématurée.

  Patients

  Les hommes traités par l’ifosfamide pourraient subir une oligospermie ou une azoospermie. La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients. Chez les jeunes hommes traités par l’ifosfamide pendant la période prépubertaire, les caractéristiques sexuelles secondaires pourraient se développer normalement, mais ils pourraient avoir une oligospermie ou une azoospermie. Il pourrait y avoir un certain degré d’atrophie testiculaire. L’azoospermie pourrait être réversible chez certains patients, même si la réversibilité pourrait n’avoir lieu que plusieurs années après l’arrêt du traitement. Des hommes traités par l’ifosfamide ont par la suite engendré des enfants.

• Risque tératogène

  Si l’ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle prend ce médicament ou par la suite, elle doit être avisée des dangers possibles pour le fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

  On a signalé un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale à la suite d’une exposition à des schémas chimiothérapeutiques à base d’ifosfamide pendant la grossesse. De plus, il a été signalé que l’exposition au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines, provoquait des fausses-couches, des malformations (après une exposition pendant le premier trimestre) et des effets néonataux, notamment une leucopénie, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire grave, une gastro-entérite et des cancers potentiels chez la descendance.

  Les effets indésirables suivants ont été signalés avec un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines : décès intra-utérin, malformation fœtale, toxicité fœtale (y compris myélosuppression, gastro-entérite), accouchement prématuré, atrophie testiculaire, oligoménorrhée.

Sensibilité/résistance

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été signalées en association avec l’ifosfamide. Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été signalée.

Surveillance et tests de laboratoire

Les sédiments urinaires doivent être examinés à intervalles réguliers pour déceler la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’urotoxicité ou de néphrotoxicité.

La fonction rénale glomérulaire ou tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement.

Une surveillance clinique étroite des paramètres biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Un traitement de substitution approprié doit être administré, tel qu’indiqué.

Une surveillance hématologique étroite est recommandée. La numération leucocytaire et plaquettaire et les taux d’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et à intervalles appropriés après l’administration.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

IFEX (ifosfamide) peut être tératogène ou provoquer une résorption fœtale chez les animaux de laboratoire. Il a été montré que l’administration d’ifosfamide pendant l’organogenèse avait un effet fœtotoxique chez les souris, les rats et les lapins. L’ifosfamide pourrait donc provoquer des lésions fœtales s’il est administré à des femmes enceintes. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au début, à moins que le médecin soit d’avis que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles.

7.1.2 Allaitement

À l’instar des agents alkylants de la classe des oxazaphosphorines, l’ifosfamide est excrété dans le lait maternel. L’allaitement devrait donc être arrêté avant l’instauration du traitement par IFEX. L’ifosfamide pourrait avoir des effets toxiques chez un enfant allaité. Ces effets toxiques comprennent neutropénie, thrombocytopénie, taux faible d’hémoglobine et diarrhée.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : Chez les patients âgés, la surveillance des effets toxiques et la nécessité d’un ajustement de la dose doivent refléter la plus grande fréquence d’altération de la fonction hépatique, rénale, cardiaque ou autre, ainsi que de maladie ou de traitement médicamenteux concomitant dans cette population.

Une étude menée auprès de patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d’élimination semblait augmenter avec l’âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semblait être liée à des augmentations du volume de distribution de l’ifosfamide avec l’âge. Aucune variation significative de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou autre que rénale n’a été signalée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables de l’ifosfamide les plus fréquents comprennent l’alopécie, les nausées et les vomissements, la cystite hémorragique et l’hématurie, la dysfonction rénale et les lésions structurelles rénales, ainsi que la myélosuppression se manifestant par une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. De plus, les effets toxiques touchant le système nerveux central sont les réactions indésirables les plus souvent signalées. Des infections et infestations secondaires ainsi qu’un risque accru d’infections sont fréquemment signalés en raison de la myélosuppression et de l’immunosuppression provoquées par l’ifosfamide. L’hépatotoxicité, la phlébite et la fièvre neutropénique sont d’autres effets indésirables souvent signalés avec l’administration d’ifosfamide. Parmi les effets indésirables moins fréquents associés à l’ifosfamide, on note la neuropathie périphérique, l’hypotension, la diarrhée, la stomatite, la dermatite, l’éruption cutanée papulaire, la fatigue et la cardiotoxicité, y compris l’arrêt cardiaque, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, le choc cardiogénique, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et le bloc de branche. On trouve une liste détaillée des effets indésirables liés à l’administration de l’ifosfamide et de leur fréquence dans la section 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables et les fréquences indiquées dans les deux tableaux suivants sont tirés des données publiées décrivant l’expérience clinique de l’administration fractionnée d’ifosfamide en monothérapie, avec une dose totale de 4 à 12 g/m² par cycle.

TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES

TROUBLES GÉNÉRAUX ET RÉACTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION

¹ Les termes d’effet indésirable suivants ont été signalés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

^1a La catégorie de fréquence de leucopénie est basée sur la fréquence de leucopénie < 3 x 10³/µL (42,5 % [150/353] n’apparaît pas dans le tableau) et < 1 x 10³/µL; un rapport de pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et, ainsi, la catégorie de fréquence prudente « Très fréquent » a été incluse dans le tableau.

² La thrombocytopénie peut aussi être compliquée par un saignement. Des saignements ayant été d’issue fatale ont été signalés.

^2a La catégorie de fréquence de thrombocytopénie est basée sur la fréquence de thrombocytopénie < 100 x 10³/µL (12,2 % [24/196] n’apparaît pas dans le tableau) et < 50 x 10³/ µL; un rapport de pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et, ainsi, la catégorie de fréquence prudente « Très fréquent » a été incluse dans le tableau.

³ Comprend les cas signalés comme anémie et diminution de l’hémoglobine/hématocrite.

⁴ Une encéphalopathie avec coma et décès a été signalée.⁵ Les effets toxiques touchant le système nerveux central ont été signalés comme étant les signes et symptômes suivants : comportement anormal, labilité de l’affect, comportement agressif, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, altération de la fonction cérébrale, trouble cognitif, coma, état de confusion, convulsions, dysfonction du nerf crânien, état de conscience réduit, dépression, désorientation, étourdissements, anomalie de l’électroencéphalogramme, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, maux de tête, idéation, léthargie, altération de la mémoire, variation de l’humeur, dysfonction motrice, spasmes musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblements, incontinence urinaire.

⁶ On a signalé une hépatotoxicité prenant la forme d’augmentations des taux d’enzymes hépatiques, à savoir alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate-déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, ictère, syndrome hépatorénal.

⁷ La fréquence de la cystite hémorragique a été estimée à partir de la fréquence de l’hématurie. Les symptômes signalés de cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

⁸ Il a été signalé que la dysfonction rénale se manifestait par les signes et symptômes suivants : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible; des issues fatales ont été signalées), augmentation de la créatinine sérique, augmentation de l’azote uréique du sang, diminution de la clairance de la créatinine, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, augmentation de la clairance de la créatinine. Il a été signalé que les lésions structurelles rénales se manifestaient par les signes et symptômes suivants : nécrose tubulaire aiguë, lésion parenchymateuse rénale, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

⁹ Comprend les cas signalés comme une phlébite et une irritation des parois veineuses.

¹⁰ Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas signalés comme une fièvre granulocytopénique.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques (< 1 %)

¹ La cardiotoxicité a été signalée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie et un œdème pulmonaire. Une issue fatale a été signalée.

² Une hypotension ayant entraîné un choc et la mort a été signalée.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Ils sont énumérés conformément à la classification par système organique selon le MedDRA puis, lorsque possible, selon le terme privilégié par ordre de gravité.

INFECTIONS ET INFESTATIONS :

Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l’immunosuppression provoquée par l’ifosfamide : augmentation du risque et de la gravité des infections†, pneumonies†, septicémie et choc septique (y compris des cas d’issue fatale), ainsi que réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale†, infection à Pneumocystis jiroveci†, zona, strongyloides, leucoencéphalopathie multifocale progressive† et autres infections virales et fongiques.

†Une immunosuppression grave a mené à des infections graves, parfois mortelles.

NÉOPLASMES BÉNINS, MALINS ET NON SPÉCIFIÉS (Y COMPRIS KYSTES ET POLYPES) : comme cancer secondaire lié au traitement*, leucémie aiguë* (leucémie myéloïde aiguë*, leucémie promyélocytique aiguë*), leucémie lymphocytique aiguë*, syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcomes*, carcinome des cellules rénales, cancer de la thyroïde

Des évolutions de cancers sous-jacents, dont certaines ont été d’issue fatale, ont été signalées.

*Y compris des cas mortels

TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES : Hématotoxicité*, myélosuppression se manifestant par une insuffisance médullaire, agranulocytose; aplasie médullaire fébrile; coagulation intravasculaire disséminée, syndrome urémique hémolytique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie

*Y compris des cas mortels

TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE : Œdème de Quincke*, réaction anaphylactique, immunosuppression, urticaire, réaction d’hypersensibilité

*Y compris des cas mortels

TROUBLES ENDOCRINIENS : Syndrome d’antidiurèse inappropriée

TROUBLES MÉTABOLIQUES ET NUTRITIONNELS : Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie

TROUBLES PSYCHIATRIQUES : Crise de panique, catatonie, manie, paranoïa, idées délirantes, délire, bradyphrénie, mutisme, variation de l’état mental, écholalie, logorrhée, persévération, amnésie

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX : Convulsion*, état de mal épileptique (convulsif et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypoesthésie, paresthésie, névralgie, trouble de la démarche, incontinence fécale, dysarthrie

*Y compris des cas mortels

TROUBLES DE LA VUE : Trouble de la vision, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire

TROUBLES DE L’OREILLE ET DE L’OREILLE INTERNE : Surdité, hypoacousie, vertiges, acouphène

TROUBLES CARDIAQUES : Cardiotoxicité*, arrêt cardiaque*, fibrillation ventriculaire*, tachycardie ventriculaire*, choc cardiogénique*, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque*, bloc de branche gauche, bloc de branche droit, épanchement péricardique, hémorragie myocardique, angine de poitrine, insuffisance ventriculaire gauche, cardiomyopathie*, cardiomyopathie congestive, myocardite*, arythmie*, péricardite, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, extrasystoles supraventiculaires, contractions auriculaires prématurées, extrasystoles ventriculaires, dépression myocardique, palpitations, diminution de la fraction d’éjection*, anomalie du segment ST à l’électrocardiogramme, inversion de l’onde T à l’électrocardiogramme, anomalie du complexe QRS à l’électrocardiogramme

*Y compris des cas mortels

TROUBLES VASCULAIRES : Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vasculite, hypertension, bouffées vasomotrices, diminution de la tension artérielle

TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX : Insuffisance respiratoire*, syndrome de détresse respiratoire aiguë*, hypertension pulmonaire*, maladie pulmonaire interstitielle* se manifestant par une fibrose pulmonaire*, alvéolite allergique, pneumonite interstitielle, pneumonite*; œdème pulmonaire*, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux

*Y compris des cas mortels

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX : Typhlite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, hémorragie gastro-intestinale, ulcération des muqueuses, constipation, douleur abdominale, hypersécrétion salivaire

TROUBLES HÉPATOBILIAIRES : Insuffisance hépatique*, hépatite fulminante*, maladie hépatique veino-occlusive, thrombose de la veine porte, hépatite cytolytique, cholestase

*Y compris des cas mortels

TROUBLES CUTANÉS ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite de rappel après une radiothérapie, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée, prurit, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles

TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES ET DES TISSUS CONJONCTIFS : Rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur dans les membres, contractions musculaires

TROUBLES URINAIRES ET RÉNAUX : Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète insipide néphrogénique, phosphaturie, amino-acidurie, polyurie, énurésie, sensation d’urine résiduelle

Des cas d’issue fatale à la suite d’une insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentés.

TROUBLES DE L’APPAREIL GÉNITAL ET DES SEINS : Infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, trouble ovulatoire, azoospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation de la gonadotrophine sanguine

TROUBLES CONGÉNITAUX, FAMILIAUX ET GÉNÉTIQUES : Retard de croissance fœtale

TROUBLES GÉNÉRAUX ET RÉACTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION : Défaillance multi-organes*, détérioration physique générale, réactions au point d’injection/de perfusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, prurit; douleur thoracique, œdème, inflammation des muqueuses, douleur, pyrexie, frissons

*Y compris des cas mortels

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’activation du promédicament, l’ifosfamide, pour former le métabolite actif 4- hydroxyifosfamide se produit par l’intermédiaire des enzymes CYP3A4 et CYP2B6 dans le foie. Le traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4 augmente l’expression des enzymes et pourrait accroître la formation de métabolites responsables de la cytotoxicité. À l’inverse, les inhibiteurs du CYP3A4 pourraient interférer avec l’activation de l’ifosfamide et modifier l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. L’inhibition du CYP3A4 peut aussi entraîner une augmentation de la formation d’un métabolite de l’ifosfamide associé à des effets toxiques touchant le SNC et les reins. Le métabolisme de l’ifosfamide est un processus auto-inductible entraînant une augmentation de la clairance dans le temps.

Chez certains patients, l’alcool pourrait augmenter les vomissements et les nausées provoqués par l’ifosfamide.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

Chez certains patients, l’alcool pourrait augmenter les vomissements et les nausées provoqués par l’ifosfamide. L’exposition volontaire à l’alcool via une consommation orale d’alcool par le patient et également l’exposition involontaire par voie parentérale lors d’un traitement avec des formulations de chimiothérapie hautement lipophiles qui utilisent l’éthanol comme solvant, peuvent augmenter la gravité des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et prédisposer à une toxicité sur le SNC.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration planifiée en concomitance ou de façon séquentielle d’autres substances ou traitements qui pourraient augmenter la probabilité ou la gravité d’effets toxiques (à cause d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) exige une évaluation attentive et individuelle des bienfaits escomptés et des risques. Les patients recevant de telles associations doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes de toxicité afin de pouvoir intervenir tôt.

Les patients traités par l’ifosfamide et des agents qui réduisent son activation doivent faire l’objet d’une surveillance, à la recherche d’une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et de la nécessité d’un ajustement de la dose.

Des soins particuliers sont nécessaires chez les patients recevant un prétraitement par des médicaments néphrotoxiques (p. ex., cisplatine) et qui, de façon évidente, tolèrent moins bien des doses élevées d’IFEX. Des précautions supplémentaires sont aussi recommandées chez les patients recevant en concomitance des médicaments ayant un potentiel néphrotoxique.

L’ifosfamide devrait être administré avec prudence aux patients qui ont déjà reçu un traitement par d’autres agents antinéoplasiques.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

* Ces médicaments sont des exemples de traitements pouvant induire des enzymes microsomales hépatiques et extra-hépatiques humaines (p. ex., enzymes du cytochrome P450) Légende : P = Publications

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extra-hépatiques humaines (p. ex., enzymes du cytochrome P450) : Le potentiel d’augmentation de la formation des métabolites responsables de la cytotoxicité et d’autres effets toxiques (dépendant des enzymes induites) doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par, par exemple :

• Millepertuis

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

IFEX (ifosfamide) est activé par métabolisme hépatique grâce au système d’oxydase à fonction mixte du réticulum endoplasmique lisse. Cette activation est déclenchée par l’hydroxylation au niveau du carbone en position 4 sur le noyau. L’ouverture du noyau provoque la formation de l’aldo-ifosfamide, le tautomère de l’hydroxy-4-ifosfamide. Deux métabolites stables, le céto•4•ifosfamide et le carboxy-4-ifosfamide, se retrouvent dans l’urine. Toutefois, ils n’ont aucune activité cytotoxique. On y trouve également l’acide phosphorique N,N’-bis (chloroéthyl•2) diamide et l’acroléine. L’oxydation enzymatique des chaînes latérales de chloroéthyle, et la désalkylation subséquente, peut donner d’autres métabolites.

L’ADN constitue l’une des principales cibles d’IFEX (ifosfamide). L’incubation in vitro d’ADN en présence d’IFEX (ifosfamide) activé produit des phosphotriesters comme produits de réaction prédominants. Le traitement de noyaux intacts de cellules peut également entraîner la formation de ponts intercaténaires dans l’ADN. La réparation de l’ADN se produit dans les cellules aux stades G-1 et G-2. La capacité de réparation est plus marquée dans les tumeurs moins sensibles. Dans les tumeurs qui réagissent bien, on note une accumulation de cellules au stade G1.

10.3 Pharmacocinétique

Données humaines

Il a été démontré que les demi-vies plasmatiques terminales dépendaient de la dose. À des doses inférieures, les demi-vies plasmatiques terminales se situaient entre 4 à et 7 heures. À des doses supérieures (de 3,8 à 5,0 g/m²), une diminution biphasique des concentrations plasmatiques du médicament sous forme inchangée a été observée, avec une demi-vie terminale d’environ 15 heures. La clairance du médicament inchangé était de 21 mL/min. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites alkylants de l’ifosfamide avaient lieu 3 heures après l’administration. Environ la moitié de la dose se retrouvait dans l’urine sous forme inchangée tandis que de 20 à 36 % était excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. À des doses de 5 g/m² et plus, il semble que le processus responsable du métabolisme de l’ifosfamide soit saturé. Deux dérivés monodéchloroéthylés ainsi que du carboxyifosfamide ont été identifiés dans l’urine comme étant les principaux métabolites.

Un modèle pharmacocinétique multicompartimental a été utilisé pour décrire l’élimination du médicament, et il a été calculé que le volume apparent de distribution dans les compartiments tissulaires central et périphérique était d’environ 32 et 15 litres, respectivement. Il a été observé que le volume de distribution des métabolites de l’ifosfamide s’approchait du volume plasmatique, ce qui pourrait s’expliquer par une très forte liaison aux protéines plasmatiques.

Bien que l’on ait retrouvé de l’ifosfamide dans le liquide céphalorachidien, sa concentration était bien inférieure à celle du plasma et des quantités négligeables de métabolites de l’ifosfamide ont été trouvées dans le liquide céphalorachidien.

Il y avait des différences dans la pharmacocinétique de l’ifosfamide lorsque le médicament était administré en dose unique (3,8 à 5 g/m²) ou en plus petites doses quotidiennes multiples (1,6 à 2,4 g/ m²/jour). Dans ce dernier cas, avec des doses intraveineuses égales pendant trois jours consécutifs, on a observé une courbe de décroissance des taux plasmatiques mono-exponentielle, avec une demi-vie beaucoup plus courte que celle que l’on observe après l’administration d’une seule dose élevée. La demi-vie a diminué de 8,3 heures au jour 1 à 6,3 heures au jour 3 de l’étude des doses multiples. L’excrétion urinaire se faisait principalement sous forme de métabolites de l’ifosfamide plutôt que du médicament sous forme inchangée. Ces observations laissent envisager que l’ifosfamide déclenche son propre métabolisme microsomal hépatique. Les profils pharmacocinétiques d’un traitement par l’ifosfamide de trois jours et d’un autre de 21 jours étaient semblables.

Patients âgés (>65 ans)

Une étude menée auprès de patients âgés de 40 à 71 ans a montré que la demi-vie d’élimination semblait augmenter avec l’âge. Cette augmentation apparente de la demi-vie semblait être liée à des augmentations du volume de distribution de l’ifosfamide avec l’âge. Aucune variation significative de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale ou autre que rénale n’a été signalée.

Données animales

L’ifosfamide marqué au carbone 14 administré par voie intraveineuse à des chiens a une demi•vie inférieure à 30 minutes, et en une heure, la concentration d’isotope sérique est inférieure à 10 % du taux maximal. La récupération urinaire totale est d’environ 84 %, dont une petite fraction seulement sous forme de médicament inchangé.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante contrôlée (20 °C à 25 °C). Protéger des températures supérieures à 30 °C.

Stabilité des solutions

Conservation : Les solutions reconstituées ainsi que leurs dilutions doivent être administrées dans les 24 heures qui suivent leur reconstitution initiale ou dans les 72 heures, si elles sont conservées au réfrigérateur dans des fioles de verre, des sacs viaflex ou des sacs PAB.

Toutes les aiguilles, seringues, fioles et autres matières ayant été en contact avec IFEX doivent être isolées et incinérées à une température de 1 000 °C ou plus. Les contenants scellés pourraient exploser alors qu’ils sont encore scellés. Les fioles intactes doivent être retournées au fabricant pour destruction (voie 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

La préparation d’IFEX doit être effectuée sous une hotte verticale à flux laminaire (enceinte de sécurité biologique de catégorie II).

Le personnel qui prépare IFEX doit porter des gants de PVC, des lunettes de sécurité, une blouse jetable et un masque. La reconstitution et l’administration doivent être effectuées uniquement par un personnel ayant reçu la formation nécessaire. Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent être exclues. En cas de contact entre l’ifosfamide et la peau ou les muqueuses, bien rincer immédiatement la peau avec de l’eau et du savon, ou rincer la muqueuse avec de grandes quantités d’eau et consulter un professionnel de la santé.

Des précautions adéquates doivent être prises pour l’emballage des matériaux pour le transport. Le personnel qui participe régulièrement à la préparation et à la manipulation d’IFEX doit subir des analyses sanguines deux fois par an.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ifosfamide

Nom chimique : 3-(2-chloroéthyl)-2-[(2-chloroéthyl) amino]tétrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorine-2-oxide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P 261,09

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’ifosfamide appartient à la famille des moutardes azotées oxazaphosphorines. C’est une poudre cristalline blanche, soluble dans l’eau ou dans une solution saline.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Toxicité aiguë de l’ifosfamide chez différentes espèces

Les anomalies observées pour les souris dans la gamme létale étaient l’ataxie, la respiration laborieuse, l’hypoactivité et l’exophtalmie. Chez les rats, les effets morphologiques suivants ont été relevés : nécrose des centres germinaux des ganglions lymphatiques cervicaux et mésentériques et de la rate, atrophie de la rate, irritation de la vessie urinaire, congestion, hémorragie, dépression médullaire et nécrose focale dans le cortex du thymus. Une étude réalisée sur les toxicités intraveineuses aiguës de l’ifosfamide a montré des réactions indésirables d’hypoactivité et de vomissements.

Toxicité subaiguë

Les études de toxicité subaiguë réalisées auprès de 10 souris mâles et 10 femelles (5 doses quotidiennes par voie intrapéritonéale, période d’observation de 36 jours) ont donné une valeur DL50 de 145 mg/kg (décès retardés). Les lésions étaient souvent observées dans le foie et, à l’occasion, dans la rate et la vessie urinaire dans les deux groupes de doses les plus élevées (238 et 173 mg/kg). Les anomalies hépatiques comprenaient la nécrose du parenchyme hépatique, l’hépatite inflammatoire, la métamorphose grasse focale et la minéralisation.

Des études menées auprès de 10 rats mâles et de 10 femelles (4 semaines, administration orale) n’ont montré aucune mortalité, aucune pathologie macroscopique et uniquement de légères infiltrations grasses du foie dans le groupe recevant la dose élevée (10 mg/kg).

La dose intraveineuse non toxique la plus élevée d’ifosfamide chez des paires de chiots beagle mâle et femelle (5 doses quotidiennes consécutives) était de 4,12 mg/kg. Les signes cliniques de toxicité étaient la tachycardie, l’anorexie et la déshydratation. Une valeur de 2,06 mg/kg pour la dose intraveineuse non toxique la plus élevée a été obtenue chez des chiens beagle ayant reçu une série de 5 doses quotidiennes consécutives d’ifosfamide suivies de 9 jours de repos puis d’une autre série de 5 doses quotidiennes consécutives d’ifosfamide. Les signes cliniques de toxicité étaient la tachycardie, l’anorexie et la déshydratation.

La dose non toxique la plus élevée d’ifosfamide administrée par injection intraveineuse pendant 14 jours consécutifs à des singes rhésus était d’environ 1,03 mg/kg. Des signes histopathologiques de lésion rénale ont été observés uniquement chez le singe décédé. Il s’est produit une leucopénie nette uniquement chez la femelle ayant reçu la dose élevée.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique ayant porté sur 15 rats mâles et 15 femelles ayant reçu des doses par voie intrapéritonéale (25, 50 ou 100 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois) ont montré des effets myélosuppresseurs sur les testicules, une cystite, une entérite ou une congestion pulmonaire. On pense que ces deux dernières pathologies pourraient être liées aux propriétés immunosuppressives de l’ifosfamide et à l’infection. Les signes cliniques de toxicité étaient le pelage rêche, l’ataxie et les pertes pondérales substantielles avant le décès. Les variations microscopiques liées au traitement comprenaient la cystite, l’atrophie lymphoïde dans les ganglions lymphatiques et la rate, l’involution du thymus, la diminution de la cellularité médullaire et la diminution de la spermatogenèse. Les principales causes ayant contribué au décès pendant l’étude étaient la cystite, l’entérite et la pneumonie.

Par rapport aux études de toxicité chronique menées chez les rats, les études menées chez 3 chiens beagle mâles et 3 femelles (administration orale pendant 6 jours/semaine x 26 semaines) ont démontré que le groupe recevant la dose élevée tolérait bien le médicament. Une chienne du groupe de dose élevée est décédée d’une « maladie de Carré-pneumonie ». On a observé une atrophie testiculaire chez les chiens mâles, et la plupart des chiens traités affichaient des signes de néphropathie, principalement une infiltration grasse du cortex médullaire.

Un groupe de 3 chiens beagle mâles et de 3 femelles traités par l’ifosfamide par voie intraveineuse (5, 10, 20 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant 6 mois) affichait des changements hématologiques, une pathologie pulmonaire, une cystite et une pathologie rénale. Les altérations les plus systématiques observées sur le plan clinique et à la nécropsie avaient trait aux poumons. Plusieurs chiens traités ont présenté des râles, et la nécropsie a révélé des zones noires ou consolidées dans les poumons des chiens de tous les groupes. Les lobes pulmonaires d’un des mâles du groupe recevant la dose élevée qui est décédé étaient sombres, fermes et congestionnés.

Cancérogénicité :

Les études de carcinogénicité sur l’ifosfamide portant sur 35 souris mâles et 35 femelles (10 à 20 mg/kg par dose intrapéritonéale 3 fois par semaine x 52 semaines) ont montré une augmentation significative et liée à la dose de l’incidence de lymphomes malins chez les femelles.

Des études semblables effectuées auprès de 35 rats mâles et 35 rates (6 ou 12 mg/kg par dose intrapéritonéale 3 fois par semaine x 52 semaines) ont montré que le médicament était carcinogène. Il y avait une plus forte incidence de lymphomes malins et de leucémies granulocytaires chez les mâles. Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

À l’inverse, chez les femelles, il y avait une plus grande incidence de léiomyosarcomes et d’adénofibromes mammaires. Ces différences étaient statistiquement significatives.

Génotoxicité :

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique de l’ifosfamide.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

On a observé une toxicité fœtale avec l’ifosfamide chez les rats (doses de 10 et de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale au jour 11 de la gestation). L’ifosfamide (dose unique de 45 mg/kg par voie sous-cutanée) a diminué la vitesse de croissance corporelle et le développement chez les souris âgées d’un jour traitées par le médicament.

On a observé une embryotoxicité et des effets tératogènes chez les lapins traités par l’ifosfamide (7,5, 15 ou 30 mg/kg par voie intraveineuse aux jours 6 à 18 après la reproduction).

Des effets embryolétals et une toxicité maternelle étaient évidents chez les rates gravides lors de l’administration d’ifosfamide à raison de 9 mg/kg par voie intrapéritonéale. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les fœtus de mères ayant reçu 1,0 ou 3,0 mg/kg d’ifosfamide.

Toxicologie particulière :

Des injections d’ifosfamide dans les veines de la queue de rats, l’oreille de lapins et la patte avant de chiens ont été bien tolérées.