Monographie de produit - Leukeran
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement de la dose (4.1) 08/2017 Mises en garde et précautions (7) 08/2017
TABLE DE MATIÈRES
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3
1 INDICATIONS ................................................................................................................ 3
1.1 Enfants ..................................................................................................................... 3 1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 3
2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 3
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ........... 3
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 4
4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 4 4.2 Posologie recommandée et modification posologique ............................................ 4
5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 5
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET
CONDITIONNEMENT ................................................................................................. 6
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................... 6
7.1 Populations particulières .......................................................................................... 8 7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 8 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 8 7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 9 7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 9
8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 9
8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 9 8.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques ............................................. 9
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................ 11
9.1 Encadré « Interactions médicamenteuses graves » ................................................ 11 9.2 Aperçu .................................................................................................................... 11
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................... 11
10.1 Mode d’action .................................................................................................... 11 10.2 Pharmacodynamique .......................................................................................... 11 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 12
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................. 13
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................. 13
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................. …………………14
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................... 14
14 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE ............................................................................. 14
RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT . …………………16
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
LEUKERANMD (chlorambucil) est indiqué en monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Il est également indiqué en monothérapie ou en association avec d’autres agents dans le traitement de lymphomes non hodgkiniens, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome indolent, le lymphome de MALT, le lymphome à cellule du manteau, et dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström et de la maladie de Hodgkin. Bien qu’il ne guérisse pas, il produit néanmoins une rémission.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) :
Aucune donnée disponible.
2 CONTRE-INDICATIONS
- Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour une liste complète, voir la rubrique FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.
- LEUKERANMD (chlorambucil) ne doit pas être administré aux patients présentant une résistance ou ayant développé une hypersensibilité au médicament. Il peut se produire une hypersensibilité croisée (éruption cutanée) entre le chlorambucil et d’autres agents alkylants.
- Le chlorambucil ne doit pas être utilisé dans les quatre semaines suivant un traitement complet par radiothérapie ou chimiothérapie.
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes
LEUKERANMD (chlorambucil) est un médicament puissant et ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans l’administration de médicaments de chimiothérapie anticancéreuse.
Myélosuppression, y compris des cas d’insuffisance médullaire irréversible (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).
Crises (épilepsie ou convulsion) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Neurologique)
- Toxicité cutanée, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS/Peau)
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Personnes âgées : Même si l’expérience clinique n’a révélé aucune différence de réponse liée à l’âge, la posologie doit être ajustée avec soin chez les patients plus âgés; on initie généralement le traitement dans la gamme inférieure de l’intervalle posologique (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE/Pharmacocinétique/ Populations particulières et états pathologiques).
- Insuffisance hépatique : Puisque le chlorambucil est métabolisé principalement par le foie, on doit envisager une réduction de la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. Toutefois, nous ne possédons pas suffisamment de données portant sur les patients atteints d’insuffisance hépatique pour pouvoir établir des recommandations spécifiques en matière de posologie (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE/Pharmacocinétique/ Populations particulières et états pathologiques).
4.2 Posologie recommandée et modification posologique
Les comprimés de chlorambucil sont administrés par voie orale et doivent être pris quotidiennement, l’estomac vide (au moins une heure avant les repas ou trois heures après les repas).
Leucémie lymphoïde chronique
En règle générale, le traitement par LEUKERANMD (chlorambucil) est instauré une fois que le patient manifeste des symptômes ou lorsque la numération globulaire du sang périphérique indique un dysfonctionnement de la moelle osseuse (mais pas une insuffisance médullaire).
Initialement, LEUKERANMD est administré à une dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu’à l’obtention d’une numération totale de leucocytes de 10 000 par μl. On peut reprendre le traitement quatre semaines après la fin du premier cycle, en poursuivant avec une dose de 0,1 mg/kg/jour.
Chez un certain nombre de patients, habituellement après environ deux années de traitement, la numération leucocytaire redescend dans la plage des valeurs normales, la rate et les ganglions lymphatiques hypertrophiés deviennent impalpables et la proportion des lymphocytes dans la moelle osseuse est réduite à moins de 20 %.
Les patients présentant des signes d’insuffisance médullaire doivent d’abord être traités par la prednisolone et une régénération de la moelle doit être documentée avant de commencer le traitement par LEUKERANMD.
Une thérapie à fortes doses intermittentes a été comparée avec une administration quotidienne de chlorambucil, mais aucune différence significative dans la réponse thérapeutique ou la fréquence des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
Lymphome non hodgkinien
En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines. On instaure ensuite un traitement d’entretien, lequel consiste soit en une réduction de la dose quotidienne, soit en un traitement par cycles intermittents.
LEUKERANMD est utile dans la prise en charge des patients atteints de lymphome lymphocytaire de stade avancé et en cas de rechute après la radiothérapie.
Aucune différence significative n’a été constatée dans le taux de réponse global avec le chlorambucil utilisé en monothérapie et dans le cadre d’une chimiothérapie d’association chez les patients atteints de lymphome lymphocytaire non hodgkinien de stade avancé.
Maladie de Hodgkin
Pour une utilisation en monothérapie dans le traitement palliatif de la maladie de stade avancé, la posologie classique est de 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines. En général, LEUKERANMD est compris dans un traitement combiné et un certain nombre de schémas posologiques ont été utilisés. Il est également possible d’utiliser LEUKERANMD comme solution de rechange aux moutardes azotées pour réduire la toxicité en obtenant toutefois des résultats thérapeutiques similaires.
Macroglobulinémie de Waldenström
LEUKERANMD est l’un des choix de traitement pour cette indication. Le schéma posologique suivant est recommandé :
Induction : 0,1-0,2 mg/kg/jour PO
Entretien : 0,03-0,1 mg/kg/jour PO
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’emploi chez les enfants (<18 ans) (voir INDICATIONS, Enfants).
5 SURDOSAGE
La principale constatation à la suite d’un surdosage accidentel de chlorambucil a été une pancytopénie réversible. Une toxicité neurologique dont les manifestations allaient d’une agitation et d’une ataxie à des crises épileptiques tonicocloniques (grand mal) multiples s’est également manifestée. Comme aucun antidote spécifique n’est connu, on devra surveiller de près le résultat des hémogrammes et mettre en œuvre des mesures de soutien générales comprenant une transfusion sanguine, si nécessaire. Le chlorambucil n’est pas dialysable. Le médecin doit envisager de communiquer avec un centre antipoison pour obtenir de plus amples renseignements relatifs à la prise en charge en cas de surdosage.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET
CONDITIONNEMENT
Tableau –Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement
Les comprimés LEUKERANMD (chlorambucil) à 2 mg sont bruns, pelliculés, ronds et biconvexes et portent l’inscription en creux « GX EG3 » sur une face et « L » sur l’autre. Ils sont disponibles en flacons de 25 comprimés.
Chaque comprimé LEUKERANMD (chlorambucil) contient 2 mg de chlorambucil et les ingrédients non médicamenteux sont le lactose anhydre, le dioxyde de silicium colloïdal, la cellulose microcristalline et l’acide stéarique. L’enrobage contient les ingrédients suivants : hydroxypropylméthylcellulose, macrogol, oxyde de fer rouge synthétique, oxyde de fer jaune synthétique et dioxyde de titane.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Veuillez voir l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.
Généralités
LEUKERANMD (chlorambucil), un dérivé de la moutarde azotée, est un médicament puissant. Il ne doit être utilisé que sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments de chimiothérapie anticancéreuse.
Les patients qui feront potentiellement l’objet d’une greffe autologue de cellules souches ne doivent pas être traités par chlorambucil à long terme.
Dans les cas d’infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse et de moelle osseuse hypoplasique, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg de poids corporel.
Carcinogenèse et mutagenèse
Des cas d’hémopathies malignes secondaires aiguës (en particulier, leucémie et syndrome myélodysplasique) ont été signalés, surtout à la suite d’un traitement de longue durée (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Voie d’administration | Forme posologique / concentration et composition | Ingrédients non médicinaux |
| orale | comprimé / 2 mg | lactose anhydre, dioxyde de silicium colloïdal, hydroxypropylméthylcellulose, macrogol, cellulose microcristalline, acide stéarique, oxyde de fer rouge synthétique, oxyde de fer jaune synthétique et dioxyde de titane |
En comparant des patientes atteintes de cancer ovarien ayant reçu des agents alkylants avec des patientes qui n’en avaient pas reçu, on a constaté que l’utilisation d’agents alkylants, y compris le chlorambucil, augmentait de façon significative l’incidence de leucémie aiguë.
Une leucémie myéloïde aiguë a été signalée dans une faible proportion chez les patientes recevant le chlorambucil comme traitement adjuvant de longue durée contre le cancer du sein.
Le risque leucémogène que présente le chlorambucil doit être évalué par rapport aux bienfaits thérapeutiques escomptés.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.
Hématologique
La formule sanguine doit être vérifiée une fois ou deux fois par semaine. Arrêter le traitement ou réduire la dose en présence de signes de dépression médullaire anormale (voir Surveillance et essais de laboratoire)
Hépatique/biliaire/pancréatique
On doit envisager la réduction de la dose chez les patients atteints de dysfonction hépatique prononcée.
Immunitaire
L’immunisation par vaccin à virus vivants peut provoquer une infection chez l’hôte immunodéprimé. C’est pourquoi l’immunisation par vaccin vivant n’est pas recommandée.
Surveillance et essais de laboratoire
Puisque LEUKERANMD (chlorambucil) peut produire une dépression médullaire irréversible, il convient d’obtenir une numération globulaire une ou deux fois par semaine auprès des patients recevant ce médicament.
Administré à une dose thérapeutique, LEUKERANMD supprime les lymphocytes et exerce moins d’effet sur la numération des neutrophiles et des plaquettes et les taux d’hémoglobine. Il n’est pas nécessaire de cesser LEUKERANMD dès les premiers signes de diminution des neutrophiles, mais on doit garder à l’esprit que la diminution peut se poursuivre pendant 10 jours ou plus à la suite de la dernière dose.
Neurologique
À la suite de l’administration de chlorambucil, il importe de suivre de près les patients atteints de syndrome néphrotique, ceux qui reçoivent de fortes doses administrées de façon intermittente et les patients qui ont des antécédents de crises (épilepsie ou convulsions), puisqu’ils sont exposés à un risque accru de crises. Comme pour tout autre médicament aux effets potentiellement épileptogènes, il convient d’administrer le chlorambucil avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises (épilepsie ou convulsions) ou ayant subi un traumatisme crânien ou recevant d’autres médicaments aux effets potentiellement épileptogènes.
Rénal
L’état des patients présentant des signes d’insuffisance de la fonction rénale doit être surveillé de près, puisqu’ils sont davantage prédisposés à une myélosuppression supplémentaire associée à une azotémie.
Respiratoire
Une fibrose pulmonaire interstitielle grave a été rapportée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique sous thérapie par chlorambucil à long terme. La fibrose pulmonaire peut être réversible à l’arrêt du chlorambucil.
Fonction sexuelle/reproduction
Le chlorambucil peut causer la suppression de la fonction ovarienne. Des cas d’aménorrhée ont été signalés à la suite d’un traitement par le chlorambucil.
On a observé des cas d’azoospermie attribuables au chlorambucil. On estime toutefois qu’une dose minimale totale de 400 mg est nécessaire pour qu’il y ait un risque.
Chez les patients souffrant de lymphome, on a observé des cas de rémission de la spermatogenèse à des degrés variables à la suite de l’administration de chlorambucil à des doses totales de 410 à 2 600 mg.
Comme tout autre agent cytotoxique, LEUKERANMD est potentiellement tératogène et, comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, il convient d’aviser les deux partenaires de prendre les mesures contraceptives nécessaires lorsque l’un ou l’autre reçoit du chlorambucil.
Il a été démontré que le chlorambucil cause une altération des chromatides ou des chromosomes chez l’humain.
Peau
De rares cas d’éruption cutanée progressant en érythème polymorphe, en épidermolyse bulleuse toxique ou en syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés. On doit interrompre immédiatement le chlorambucil chez les patients qui développent une réaction cutanée.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Il est recommandé d’éviter, autant que possible, d’utiliser le chlorambucil pendant la grossesse. Cependant, lorsque des médicaments cytotoxiques doivent être utilisés pendant la grossesse, on doit tenir compte des effets tératogènes potentiels sur le fœtus. Il convient donc de retarder le traitement par ces médicaments aussi longtemps que possible, tout au moins après les trois premiers mois de la grossesse. Dans chaque cas, les avantages escomptés pour la mère doivent être évalués en fonction des dangers potentiels que le médicament représente pour le fœtus.
7.1.2 Allaitement
Les mères recevant LEUKERANMD ne doivent pas allaiter.
On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Puisque de nombreux autres médicaments le sont, la prudence est de mise.
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune donnée n’est disponible.
8
EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Il n’existe pour ce produit aucune documentation clinique moderne permettant de déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose reçue et également lorsque le médicament est administré en association avec d’autres agents thérapeutiques.
8.2 Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence : Très fréquent : ≥ 1/10 (≥ 10 %);
Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 (≥ 1 % et < 10 %);
Peu fréquent : ≥ 1/1000 et < 1/100 (≥ 0,1 % et < 1 %);
Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 (≥ 0,01 et < 0,1);
Très rare : < 1/10 000 (< 0,01 %);
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
| Système d’organes | Effets indésirables | |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) | Fréquent | Hémopathies malignes secondaires aiguës (principalement la leucémie et le syndrome myélodysplasique), en particulier après un traitement à long terme |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie et myélosuppression1 |
| Fréquent | Anémie | |
| Très rare | Insuffisance médullaire irréversible | |
| Système d’organes | ||
Effets indésirables
| Affections du système immunitaire | Rare | Hypersensibilité comme l’urticaire et l’œdème de Quincke après une administration initiale ou ultérieure (Voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané) |
| Affections du système nerveux | Fréquent | Crises (épilepsie ou convulsions) dans la population pédiatrique atteinte de syndrome néphrotique |
| Rare | Convulsions2, partielles et/ou généralisées dans la population pédiatrique et chez les adultes recevant des doses quotidiennes thérapeutiques ou de fortes doses de chlorambucil administrées de façon intermittente | |
| Très rare | Troubles du mouvement, y compris des tremblements, des spasmes musculaires et des myoclonies en l’absence de convulsions; neuropathie périphérique | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très rare | Fibroses pulmonaires interstitielles3, pneumonie interstitielle |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée et ulcérations buccales |
| Affections hépatobiliaires | Rare | Hépatotoxicité, jaunisse |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Éruption cutanée |
| Rare | Syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique4 (Voir Affections du système immunitaire) | |
| Affections rénales et urinaires | Très rare | Cystite stérile |
Affections du système reproductif et des seins | Pas connu | Aménorrhée, azoospermie, infertilité |
| Troubles généraux et affections au site d’administration | Rare | Pyrexie |
- 1. Bien que la myélosuppression se produise fréquemment, elle est habituellement réversible si le chlorambucil est interrompu assez tôt. Cependant, une insuffisance médullaire irréversible a été rapportée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES)
- 2. Les patients ayant des antécédents de crises (épilepsie ou convulsions) peuvent être particulièrement sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS/Neurologique).
- 3. Une fibrose pulmonaire interstitielle grave a parfois été rapportée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et sous thérapie par chlorambucil à long terme. La fibrose pulmonaire peut être réversible à l’arrêt du chlorambucil (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS/Respiratoire).
- 4.
On a rapporté une éruption cutanée progressant en affections graves, notamment le syndrome de Stevens-
Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS/Peau).
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Encadré « Interactions médicamenteuses graves »
9.2 Aperçu
Les analogues nucléosidiques de type purine (tels que la fludarabine, la pentostatine et la cladribine) ont augmenté la cytotoxicité du chlorambucil ex vivo. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
LEUKERANMD (chlorambucil) est un dérivé de moutarde azotée aromatique agissant comme un agent alkylant bifonctionnel. L’alkylation se produit par la formation d’un radical éthylène immonium très réactif. Le mode d’action probable consiste en la réticulation d’un dérivé d’éthylène immonium entre deux brins d’ADN hélicoïdal, causant une interférence ultérieure à la réplication. En plus de l’interférence avec la réplication de l’ADN, le chlorambucil induit une apoptose cellulaire par l’accumulation de p53 cytosolique et l’activation ultérieure d’un promoteur d’apoptose (Bax).
10.2 Pharmacodynamique
L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû au chlorambucil et à son principal métabolite, la moutarde phénylacétique (voir Pharmacocinétique, Métabolisme).
Mécanisme de résistance
Le chlorambucil est un dérivé de moutarde azotée aromatique et une résistance aux moutardes azotées a été rapportée comme secondaire à : des altérations dans le transport de ces agents et de leurs métabolites en raison de diverses protéines multirésistantes, des altérations de la cinétique des réticulations de l’ADN formées par ces agents et des changements dans l’apoptose et l’activité de réparation de l’ADN modifié. Le chlorambucil n’est pas un substrat de la protéine multirésistante 1 (MRP1 ou ABCC1), mais ses conjugués de glutathion sont des substrats de la MRP1 (ABCC1) et MRP2 (ABCC2).
Interactions médicamenteuses graves
L’immunisation par vaccin à virus vivants n’est pas recommandée chez les immunodéprimés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS/Immunitaire).
Selon des études menées sur des animaux, il est possible que les doses classiques de chlorambucil doivent être réduites pour les patients recevant la phénylbutazone, en raison du risque de toxicité accrue du chlorambucil.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption : Le chlorambucil est bien absorbé par diffusion passive à partir du tractus gastro-intestinal et est mesurable dans les 15-30 minutes suivant l’administration. La biodisponibilité orale du chlorambucil est d’environ 70 % à 100 % après l’administration d’une dose unique de 10 à 200 mg. Dans une étude de 12 patients recevant environ 0,2 mg/kg de chlorambucil par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne ajustée à la dose (492 ± 160 nanogrammes/ml) a été observée entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
De façon cohérente avec l’absorption prévisible et rapide du chlorambucil, la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique plasmatique du chlorambucil a été démontrée relativement faible à la suite de doses orales comprises entre 15 et 70 mg (variabilité intra-patient de 2 fois l’ASC, variabilité inter-patient de 2 à 4 fois l’ASC).
L’absorption du chlorambucil est réduite lorsqu’il est pris après le repas. Dans une étude de dix patients, la consommation de nourriture a augmenté le temps médian pour atteindre la Cmax de plus de 100 %, a réduit la concentration plasmatique maximale de plus de 50 % et a réduit l’ASC moyenne (0-∞) d’environ 27 % (voir Posologie et administration).
Distribution : Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14 à 0,24 l/kg. Le chlorambucil forme des liaisons covalentes avec les protéines plasmatiques, essentiellement l’albumine (98 %), et avec les globules rouges.
Métabolisme : Le chlorambucil est largement métabolisé dans le foie par monodichloroéthylation et β-oxydation, pour former son métabolite principal, la moutarde phénylacétique (PAAM pour « phenylacetic acid mustard »), qui a des propriétés alkylantes chez les animaux. Le chlorambucil et la PAAM se dégradent in vivo formant des dérivés monohydroxylés et dihydroxylés. En outre, le chlorambucil réagit avec le glutathion pour former des conjugués de mono- et diglutathionyl-chlorambucil.
À la suite de l’administration d’environ 0,2 mg/kg de chlorambucil par voie orale, la PAAM a été détectée dans le plasma de certains patients dès 15 minutes après l’administration, et une concentration plasmatique moyenne ajustée à la dose (Cmax) de 306 ± 73 nanogrammes/ml s’est produite dans les 1 à 3 heures.
Excrétion : La demi-vie d’élimination terminale varie de 1,3 à 1,5 heure pour le chlorambucil et est d’environ 1,8 heure pour la PAAM. L’ampleur de l’excrétion rénale de chlorambucil inchangé ou de PAAM est très faible; moins de 1 % de la dose administrée est excrétée sous ces deux formes dans l’urine en 24 heures, le reste de la dose étant principalement éliminé sous forme de dérivés monohydroxylés et dihydroxylés.
Populations particulières et états pathologiques
Personnes âgées : Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Cependant, la surveillance de la fonction rénale ou hépatique est conseillée. En cas d’altération d’une fonction, il convient d’être prudent (voie POSOLOGIE ET ADMINISTRATION/ Considérations posologiques).
Insuffisance hépatique : Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité (voie POSOLOGIE ET ADMINISTRATION/ Considérations posologiques).
Insuffisance rénale : L’ajustement de la dose n’est pas jugé nécessaire chez les insuffisants rénaux.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Les comprimés LEUKERANMD (chlorambucil) à 2 mg doivent être conservés au réfrigérateur à une température variant entre 2 °C et 8 °C.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Les comprimés doivent être retournés au fabricant pour être détruits. Il faut prendre les précautions qui s’imposent pour emballer ces produits retournés.
Tout le matériel qui est entré en contact avec des médicaments cytotoxiques doit être isolé et incinéré à une température de 1 000 °C ou plus. Les contenants scellés peuvent exploser.
Le personnel responsable de la manipulation ou de la préparation des agents cytotoxiques doit subir des analyses de sang semestrielles.
Il n’y a aucun danger à manipuler le produit à condition que l’enrobage externe soit intact. Les comprimés LEUKERANMD ne doivent pas être divisés.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Chlorambucil
Nom chimique : Acide 4-{4-[bis(2-chloroéthyl)amino]phényl}butanoïque
Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H19Cl2NO2 et 304,22 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques :
pKa : 5,8
Description : Aiguilles aplaties dans l’éther de pétrole. Point de fusion entre 64 et 66 °C.
Soluble à 20 °C dans 1,5 partie d’alcool, dans 2,5 parties de chloroforme, dans 2 parties d’acétone. Pratiquement insoluble dans l’eau.
14 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE
Des études pharmacologiques menées sur des rats ont montré que l’absorption orale est bonne et légèrement inférieure à l’absorption intrapéritonéale. Une dose unique de 12,5 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale produit des effets caractéristiques de la moutarde azotée. Ceux-ci comprennent notamment une perte de poids pendant les trois premiers jours, une atrophie de la muqueuse intestinale et des organes lymphoïdes, une lymphopénie grave étant maximale après quatre jours, une légère anémie transitoire durant dix jours et une thrombocytopénie. Un rétablissement rapide se produit fréquemment en moins de 72 heures et l’animal semble normal au bout d’environ une semaine, bien que la moelle osseuse et le sang ne soient pas complètement normaux pendant environ trois semaines. Une dose par voie intrapéritonéale de 18,5 mg/kg tue environ 50 % des rats et entraîne des convulsions. Des doses uniques allant jusqu’à 50 mg/kg ont été administrées par voie orale à des rats, qui se sont rétablis. Partiellement radiomimétique, le chlorambucil produit principalement les effets lymphoïdes des rayons X, contrairement à MYLERAN (busulfan) qui produit principalement les effets myéloïdes.
Chez l’homme, des doses orales uniques de 20 mg ou plus peuvent provoquer de la nausée et des vomissements. À des doses thérapeutiques, l’effet dépresseur de la moelle osseuse n’est que modéré et rapidement réversible. Les patients atteints de lymphomes sont plus sensibles au médicament et de plus petites doses sont indiquées et utiles sur le plan thérapeutique. Des doses excessives ou un traitement prolongé représentant une dose totale cumulée de près de 6,5 mg/kg 
(environ 450 mg par patient) peuvent provoquer une pancytopénie avec d’éventuelles lésions irréversibles à la moelle osseuse. Généralement, s’ils doivent répondre, les patients répondront à une dose totale nettement moindre.