Taro-Tramadol ER : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s'appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ............................. 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ................................... 4

1 INDICATIONS........................................................................................................................ 4

1.1 Pédiatrie ............................................................................................................................ 4

1.2 Gériatrie ............................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques............................................................................................... 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................................... 7

4.4 Administration .................................................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée ....................................................................................................................... 10

5 SURDOSE ................................................................................................................................ 10

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.......................................................................................... 13

7.1 Populations particulieres...................................................................................................... 23

7.1.1 Grossesse ................................................................ .............................................................23

7.1.2 Allaitement........................................................................................................................... 24

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................................... 24

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................................. 24

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................................. 25

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................. 25

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................. 26

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études .......................................28

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologique, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................................... 31

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation..................................................... 31

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................................33

9.1 Interactions médicamenteuses graves................................................................................. 33

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................................... 33

9.3 Interactions médicament-comportement............................................................................ 34

9.4 Interactions médicament-médicament................................................................................ 34

9.5 Interactions médicament-aliment........................................................................................ 40

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................................... 40

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................................. 40

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................... 40

10.1 Mode d’action ...................................................................................................................... 40

10.2 Pharmacodynamie................................................................................................................ 40

10.3 Pharmacocinétique............................................................................................................... 42

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................................... 47

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT ........................................... 47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................................................48

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.................................................................................. 48

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................................. 49

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................................ 49

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................................. 51

15 MICROBIOLOGIE...................................................................................................................... 53

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................................. 54

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ............................................................................................... 57

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ................................................................................... 58

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TARO-TRAMADOL ER (comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) est indiqué pour la prise en charge de la douleur d’intensité modérée à moyennement sévère chez les adultes qui ont besoin du traitement pendant plusieurs jours au plus.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de I‘expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers. Personnes âgées).

En général, il convient de faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez une personne âgée et de commencer en bas de l’intervalle posologique, pour tenir compte de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes au d’autres traitements médicamenteux (voir 4.1 Considérations posologiques)

2 CONTRE-INDICATIONS

TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients :

• présentant une hypersensibilité à la substance active chlorhydrate de tramadol, à d’autres analgésiques opioïdes, à l’un des ingrédients de la formulation, incluant l’un des ingrédients non-médicinaux ou l’une des composantes d’emballage. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• dans toute situation au les opioïdes sont contre-indiqués, incluant l’intoxication aiguë avec ce qui suit : l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques à action centrale, les opioïdes ou les médicaments psychotropes. Le chlorhydrate de tramadol peut aggraver la dépression du système nerveux central et la dépression respiratoire chez ces patients.
• atteints d’une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex., une occlusion intestinale, un rétrécissement), ou de toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., un iléus de tout type).
• chez qui une chirurgie abdominale est soupçonnée (p. ex., une appendicite aiguë ou une pancréatite).
• ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• ayant insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C).
• souffrant de douleurs légères qui peuvent être soulagées par d’autres analgésiques.
• souffrant d’asthme aigu ou d’asthme bronchique grave, d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’un état de mal asthmatique.
• présentant une dépression respiratoire aiguë, des taux sanguins élevés de dioxyde de carbone et un cœur pulmonaire.
• présentant un alcoolisme aigu, un délirium tremens ou des troubles convulsifs.
• présentant une grave dépression du SNC, une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne et un traumatisme crânien.
• qui reçoivent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAOs) (ou qui en ont pris dans les 14 jours précédents).

Pédiatrie

TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients pédiatriques :

• de moins de 18 ans ayant déjà subi une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie en raison d’un syndrome obstructif d’apnée du sommeil (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).
• de moins de 12 ans.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Généralités

• II faut administrer TARO-TRAMADOL ER seulement aux patients chez lesquels d’autres options thérapeutiques sont inefficaces ou non tolérées (p. ex., les analgésiques non opioïdes) ou qui sont autrement inadéquates pour effectuer une gestion efficace de la douleur (p. ex., les opioïdes à libération immédiate).
• Des risques d’effets indésirables mortels et non-mortels sont inhérents à toutes les doses d’opioïdes. Le risque est accru aux doses plus élevées. Les risques devraient être évalués pour chaque patient avant de leur prescrire TARO-TRAMADOL ER, car la probabilité d’éprouver des effets indésirables sérieux dépend du type d’opioïde, de la durée du traitement, de l’intensité de la douleur ainsi que du degré de tolérance du patient. De plus, l’intensité de la douleur devrait être évaluée de façon régulière afin de confirmer la dose la plus appropriée et le besoin de continuer l’utilisation de TARO-TRAMADOL ER (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• En raison de différences possibles dans les propriétés pharmacocinétiques, les comprimés de TARO-TRAMADOL ER ne sont pas interchangeables avec d’autres produits contenant du tramadol.
• Ne pas administrer en concomitance les comprimés de TARO-TRAMADOL ER avec d’autres médicaments contenant du tramadol.
• TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• On ne doit pas excéder la dose quotidienne maximale recommandée de TARO-TRAMADOL ER.
• Les comprimés de TARO-TRAMADOL ER ont été conçus pour libérer continuellement l’ingrédient actif sur 24 heures : il n’est pas recommandé d’administrer une nouvelle dose à l’intérieur de cet intervalle de 24 heures.

Personnes âgées

• En général, il convient de faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez une personne âgée et de commencer en bas de l’intervalle posologique pour tenir compte de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

Adultes : on doit instaurer le traitement par TARO-TRAMADOL ER à une dose de 100 mg/jour. La dose quotidienne doit être augmentée par paliers de 100 mg/jour tous les 2 jours (p. ex., administrer

200 mg/jour la troisième journée du traitement) de manière à atteindre l’équilibre entre la maîtrise adéquate de la douleur et la tolérabilité pour le patient. Chez les patients nécessitant l’administration d’une dose de 300 mg/jour, l’ajustement posologique doit se faire sur au moins 4 jours (c.-à-d. 300 mg/jour au cinquième jour du traitement). La posologie quotidienne et l’ajustement posologique doivent être individualisés selon les besoins de chaque patient. Le traitement doit ensuite être poursuivi à la dose efficace la plus faible possible. La dose quotidienne de TARO-TRAMADOL ER ne doit pas excéder 300 mg.

La posologie idéale pour une personne est celle qui maîtrise la douleur pendant 24 heures, avec aucun effet secondaire ou des effets secondaires tolérables.

II faut évaluer les risques et les bienfaits des doses supérieures, car elles sont associées à un risque accru d’événements indésirables et de surdose. II faut évaluer l’intensité de la douleur de façon régulière afin de déterminer s’il faut continuer d’utiliser TARO-TRAMADOL ER.

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Personnes âgées (> 65 ans) : une dépression respiratoire s’est déjà produite chez des patients âgés non tolérant aux opioïdes après l’administration d’une première dose élevée d’opioïdes au lorsque les opioïdes étaient coadministrés avec d’autres agents dépresseurs de la respiration. La première dose administrée de TARO-TRAMADOL ER doit être faible et cette dose doit être lentement ajustée jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité (voir 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

Chez les patients âgés de plus de 75 ans, il faut faire preuve d’une plus grande prudence et instaurer le traitement à la dose efficace la plus faible possible en raison du risque accru de survenue d’événements indésirables chez cette population.

Patients ne recevant pas d’opioïdes au moment de l’instauration du traitement par le chlorhydrate de tramadol : la dose initiale habituelle de TARO-TRAMADOL ER pour les patients qui n’ont pas déjà reçu d’analgésiques opioïdes est 100 mg q24h.

Patients recevant présentement une autre formulation de tramadol : les patients recevant présentement d’autres formulations orales de tramadol à libération immédiate peuvent passer aux comprimés TARO-TRAMADOL ER à la même posologie ou à la posologie la plus faible et la plus proche de la dose quotidienne totale de tramadol.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

La demi-vie d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peut être prolongée en cas de maladie hépatique Iégère à modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). Une dose initiale de 100 mg par jour est recommandée. L’augmentation posologique devrait se faire sous surveillance étroite.

Patients atteints d’insuffisance rénale : TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

La demi-vie d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peut être prolongée en cas de maladie rénale Iégère à modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale). Une dose initiale de 100 mg par jour est recommandée et l’augmentation posologique devrait se faire sous surveillance étroite.

Utilisation concomitante avec des médicaments non opioïdes : si des médicaments de renfort sont nécessaires pour des épisodes de douleur lors des ajustements appropriés de la dose de TARO-TRAMADOL ER, l’acétaminophène ou l’ibuprofène peuvent être administrés. Si le tramadol à libération immédiate est utilisé comme médicament de renfort, la dose quotidienne totale de tramadol ne devrait pas dépasser 300 mg. Le choix du médicament de renfort devrait être basé sur l’état individuel de chaque patient. Des produits contenant du fentanyl ne devraient pas être utilisés comme médicaments de renfort chez les patients prenant du TARO-TRAMADOL ER.

Si un analgésique non opioïde est administré, le traitement peut continuer. Si le traitement avec l’analgésique non opioïde est interrompu, il faut envisager d’augmenter la dose de l’opioïde, afin de compenser les effets de l’analgésique non opioïde. II est sécuritaire d’administrer TARO-TRAMADOL ER en même temps que les doses habituelles d’autres analgésiques non opioïdes.

Ajustement des doses

Les ajustements des doses doivent s’effectuer en fonction de la réponse clinique du patient.

Ajustement posologique : l’ajustement posologique est la clé de la réussite du traitement par des analgésiques opioïdes. L’optimisation adéquate des doses en fonction du soulagement de la douleur de la personne doit viser l’administration de la dose la plus faible possible qui permettra d’atteindre l’objectif global du traitement, soit le soulagement satisfaisant de la douleur et des effets secondaires acceptables. Les études menées sur des produits à base de tramadol auprès d’adultes ont démontré que le fait d’instaurer le traitement à la dose efficace la plus faible, pour ensuite la rajuster à la hausse, entraînait moins d’abandons de traitement et améliorait la tolérabilité du médicament.

Ajustement ou réduction de la dose : la dépendance physique, accompagnée ou non d’une dépendance psychologique, a tendance à se manifester lors de l’administration prolongée d’opioïdes, y compris TARO-TRAMADOL ER. Des symptômes de sevrage (abstinence) peuvent survenir à la suite d’une interruption soudaine du traitement. Parmi ces symptômes, on note les douleurs musculaires, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, la nausée, la nervosité ou l’agitation, la douleur, les raideurs, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes abdominales, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les palpitations, la fièvre inexpliquée, les symptômes des voies respiratoires supérieures, la faiblesse, les bâillements et rarement, des hallucinations.

D’autres symptômes ont été notés moins fréquemment après l’arrêt du tramadol, tels que : attaques de panique, anxiété sévère et paresthésies.

Une fois qu’on a obtenu un soulagement satisfaisant de la douleur d’intensité modérée à moyennement sévère, on tentera périodiquement de réduire la dose d’opioïde. Des doses plus faibles ou l’arrêt complet sont parfois possibles en raison d’un changement de l’état physique ou mental du patient. Chez les patients qui suivent un traitement prolongé, il faut réduire progressivement la prise du médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour contrôler la douleur. Chez les patients qui suivent un traitement approprié par des analgésiques opioïdes et chez qui on réduit progressivement l’administration du médicament, ces symptômes sont habituellement légers (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance). Le sevrage progressif des patients doit se faire sous supervision médicale.

Les patients doivent être informés que le fait de réduire et/ou de cesser la prise d’opioïdes diminue leur tolérance à ces médicaments. Si le traitement doit être rétabli, les patients doivent prendre la dose la plus faible, puis augmenter graduellement la dose afin d’éviter une surdose.

Les analgésiques opioïdes peuvent n’être que partiellement efficaces pour soulager la douleur dysesthésique, la névralgie post-zostérienne, la douleur en coup de poignard, la douleur liée à la pratique d’une activité et certaines formes de céphalée. Cela ne veut pas dire qu’il ne faut pas tenter d’en administrer aux patients atteints d’un cancer avancé souffrant de certaines de ces formes de douleur, mais il pourrait être nécessaire de référer ces patients très tôt à d’autres solutions analgésiques.

4.4 Administration

Les comprimés à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER doivent être administrés une fois par jour au moment du petit-déjeuner. Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide.

TARO-TRAMADOL ER doit être avalé entier; le fait de casser, d’écraser, de mâcher ou de dissoudre les comprimés à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER peut causer la libération rapide du médicament et l’absorption d’une dose potentiellement mortelle de tramadol (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Abus, dépendance et mésusage).

TARO-TRAMADOL ER n’est pas indiqué pour une administration rectale.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une ou plusieurs doses, il doit omettre cette ou ces dose(s) oubliée(s) et prendre la dose suivante à la même heure que d’habitude, sans en modifier la quantité.

5 SURDOSE

Des décès causés par un surdosage ont été signalés avec l’abus et le mésusage du tramadol, en ingérant, inhalant, ou injectant des comprimés écrasés. Une revue des rapports de cas a indiqué que le risque de surdosage mortel augmente davantage lorsque le tramadol est pris abusivement conjointement avec de l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC, incluant d’autres opioïdes.

Symptômes de surdosage

Un surdosage aigu avec le tramadol peut se manifester par une dépression respiratoire, une somnolence progressant vers la stupeur ou le coma, la flaccidité des muscles squelettiques, une peau froide et moite, une contraction des pupilles, la bradycardie, une leucoencéphalopathie toxique, une leucoencéphalopathie post-hypoxique retardée, l’hypotension et le décès. De plus, il a été signalé qu’un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas de surdose de tramadol. Par ailleurs, des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés pendant un surdosage avec le tramadol.

Traitement du surdosage

Un surdosage simple ou multiple avec TARO-TRAMADOL ER peut entraîner un surdosage médicamenteux potentiellement mortel. Dans cette éventualité, on recommande de communiquer avec un centre antipoison régional.

Dans le traitement du surdosage, on doit principalement se concentrer sur le maintien d’une ventilation adéquate avec des mesures de soutien générales. Les mesures de soutien (y compris oxygène et vasopresseurs) devraient être employées dans la prise en charge du choc circulatoire et de l’œdème pulmonaire accompagnant un surdosage tel qu’indiqué. Un arrêt cardiaque ou des arythmies peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation.

Bien que la naloxone puisse inverser certains symptômes, mais pas tous, causés par un surdosage au tramadol, le risque de crises convulsives est aussi accru avec l’administration de naloxone. Chez l’animal, les convulsions dues à l’administration de doses toxiques de tramadol pouvaient être supprimées à l’aide de barbituriques ou de benzodiazépines, mais étaient augmentées par l’administration de naloxone. L’administration de naloxone n’a pas modifié la létalité du surdosage chez la souris.

On ne s’attend pas à ce que l’hémodialyse soit un moyen efficace de contrer un surdosage puisqu’une dialyse de 4 heures permet d’éliminer moins de 7 % de la dose de tramadol administrée.

La vidange du contenu gastrique peut être utile pour retirer tout médicament non absorbé.

En ce qui a trait au syndrome sérotoninergique, l’arrêt du traitement sérotoninergique entraîne généralement une amélioration rapide de l’état du patient. Le traitement varie selon le type et la gravité de symptômes.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

TARO-TRAMADOL ER est présenté en comprimé à libération prolongée reposant sur l’administration osmotique du médicament. Les ingrédients médicinaux et non médicinaux dans TARO-TRAMADOL ER sont contenus dans une enveloppe non absorbable spécifiquement conçue pour libérer lentement le médicament à une vitesse constante dans le temps. Cette enveloppe est éliminée par les selles après que le médicament est absorbé par l’organisme. Le comprimé osmotique comprendrait le médicament, un diluant, un liant, un osmogène, un lubrifiant, un agent d’enrobage semi-perméable contrôlant la vitesse de libération, un plastifiant et un agent d’enrobage soluble dans l’eau (promoteur de la pénétration du médicament). La libération du médicament reposerait sur le principe de l’osmose.

TARO-TRAMADOL ER (comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée) est offert en plusieurs formats et concentrations :

Comprimé pelliculé de 100 mg, blanc, de forme biconvexe ronde aux contours biseautés, avec le portail de libération au centre du comprimé de chaque côté, lisse sur un côté et portant sur l’autre côté l’inscription « 531 » à l’encre noire.

• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction
• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon qui n’est pas à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction

Comprimé pelliculé de 200 mg, blanc, de forme biconvexe ronde aux contours biseautés, avec le portail de libération au centre du comprimé de chaque côté, lisse sur un côté et portant sur l’autre côté l’inscription « 533 » à l’encre noire.

• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction
• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon qui n’est pas à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction

Comprimé pelliculé de 300 mg, blanc, de forme biconvexe ronde aux contours biseautés, avec le portail de libération au centre du comprimé de chaque côté, lisse sur un côté et portant sur l’autre côté l’inscription « 537 » à l’encre noire.

• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction
• Flacon de 100 comprimés, muni d’un bouchon qui n’est pas à l’épreuve des enfants, recouvert d’une doublure d’induction

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Les patients doivent être avisés de ne pas donner de comprimés à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER à d’autres personnes que le patient pour lequel le médicament a été prescrit, car cette utilisation inappropriée pourrait entraîner de graves conséquences médicales, y compris la mort. TARO-TRAMADOL ER doit être conservé dans un lieu sécuritaire afin d’éviter le vol ou le mésusage.

TARO-TRAMADOL ER doit être prescrit seulement par des personnes expérimentées dans l’administration d’opioïdes puissants, dans la prise en charge de patients recevant des opioïdes puissants pour le traitement de la douleur et dans la détection et le traitement de la dépression respiratoire, y compris l’administration d’antagonistes des opioïdes.

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool lorsqu’ils prennent TARO-TRAMADOL ER, car l’alcool peut augmenter le risque d’événements indésirables graves, y compris la mort.

Une hyperalgésie qui ne répond pas à une augmentation additionnelle de la dose de chlorhydrate de tramadol peut survenir à des doses particulièrement élevées. Une réduction de la dose de chlorhydrate tramadol ou une substitution par un autre opioïde peut être nécessaire.

Abus, dépendance et mésusage : comme tous les opioïdes, TARO-TRAMADOL ER est un médicament qui peut faire l’objet d’abus et de mésusage, pouvant entraîner une surdose et la mort. Par conséquent, TARO-TRAMADOL ER doit être prescrit et manipulé avec prudence.

II faut évaluer le risque clinique d’abus d’opioïdes ou de toxicomanie des patients avant de leur prescrire des opioïdes. Tous les patients recevant des opioïdes doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de déceler tout signe de mésusage ou d’abus.

Une évaluation appropriée du patient, des pratiques de prescription adéquates, une réévaluation périodique du traitement ainsi qu’une exécution des ordonnances et une conservation adéquate sont des mesures appropriées qui aident à limiter l’abus des opioïdes.

Une attention particulière doit être accordée à l’utilisation d’opioïdes, comme TARO-TRAMADOL ER, chez les patients qui ont des antécédents d’abus d’alcool et de médicaments illicites ou prescrits. Toutefois, les préoccupations au sujet de l’abus, de la dépendance et du détournement ne doivent pas empêcher la gestion adéquate de la douleur.

De plus, l’abus des opioïdes peut survenir en l’absence de véritable toxicomanie et se caractérise par une mauvaise utilisation à des fins non médicales, souvent en association avec d’autres substances psychoactives.

Le développement de la toxicomanie aux analgésiques opioïdes chez des patients en douleur pris en charge de façon appropriée a été rarement signalé. Toutefois, il n’y a pas de données disponibles pour établir la véritable incidence de la toxicomanie chez les patients souffrant de douleur chronique.

TARO-TRAMADOL ER doit être administré par voie orale seulement. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être mâchés au écrasés. II faut s’attendre à ce que l’abus des formes posologiques orales mène à des conséquences indésirables graves, notamment la mort.

Ces pratiques entraîneront la libération non contrôlée de l’opioïdes et posent un risque important à l’abuseur pouvant entraîner une surdose et la mort. Ce risque augmente avec l’abus concomitant d’alcool et d’autres substances. Avec l’abus parentéral, les excipients du comprimé peuvent laisser présager une nécrose tissulaire locale, une infection, des granulomes pulmonaires, ainsi qu’un risque accru d’endocardite et de lésion valvulaire cardiaque.

Risque de surdosage : les conséquences potentiellement graves du surdosage de TARO-TRAMADOL ER sont la dépression du système nerveux central, la dépression respiratoire et le décès. En traitant un surdosage, il faut surtout veiller à maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement de soutien général (voir 5 SURDOSE).

Ne pas prescrire TARO-TRAMADOL ER aux patients ayant des tendances suicidaires au prédisposés à la dépendance.

On ne doit pas prendre TARO-TRAMADOL ER en doses plus élevées que celles qui sont recommandées par le médecin. La prescription judicieuse de tramadol est essentielle à l’utilisation sécuritaire de ce médicament. Avec les patients qui sont déprimés ou suicidaires, on doit songer à l’utilisation d’analgésiques non narcotiques. On doit mettre les patients en garde à propos de l’utilisation concomitante des produits à base de tramadol et de l’alcool en raison des effets additifs potentiellement graves sur le SNC de ces agents. En raison de ses effets dépresseurs ajoutés, le tramadol doit être prescrit avec prudence chez les patients dont l’état de santé exige l’administration concomitante de sédatifs, de tranquillisants, de relaxants musculaires, d’antidépresseurs, ou d’autres dépresseurs du SNC. On doit aviser les patients des effets dépresseurs additifs de ces associations.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension: l’administration du chlorhydrate de tramadol peut causer une hypotension sévère chez les patients qui ont de la difficulté à maintenir une tension artérielle adéquate en raison d’une réduction du volume sanguin au de l’administration concomitante de médicaments comme les phénothiazines et d’autres tranquillisants, les hypnosédatifs, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques généraux. Chez ces patients, il faut surveiller les signes d’hypotension après l’initiation au l’ajustement de la dose de TARO-TRAMADOL ER.

L’utilisation de TARO-TRAMADOL ER chez les patients présentant un choc circulatoire doit être évitée, car ce médicament peut causer une vasodilatation qui peut réduire davantage le débit cardiaque et la tension artérielle.

Allongement de l’intervalle QTc: l’effet du tramadol sur l’intervalle QT/QTc a été évalué chez des sujets en bonne santé (N = 62) dans une étude croisée à 4 permutations, à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin positif, étudiant spécifiquement l’ECG. L’étude consistait en l’administration de tramadol a une dose supra-thérapeutique de 100 mg toutes les 6 heures, les jours 1 à 3 (400 mg/jour), avec une dose unique de 100 mg le jour 4, au 150 mg toutes les 6 heures (600 mg/jour) les jours 1 à 3, avec une dose unique de 150 mg le jour 4. La différence maximale par rapport au placebo concernant la variation moyenne de l’intervalle QTcF relativement à la valeur initiale est survenue au point d’analyse de 8 heures : 5,5 ms (IC a 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et de 6,5 ms {IC a 90 % : 4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour (voir 10.2 Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque). Après la mise sur le marché des produits contenant du tramadol, on a signalé de rares cas d’allongement de l’intervalle QT chez des patients en surdose (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation; 9.4 Interactions médicament-médicament; 5 SURDOSE).

De nombreux médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc sont soupçonnés d’augmenter le risque de torsades de pointes. La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire polymorphique. Généralement, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de l’allongement QTc produit par le médicament. La torsade de pointe peut être asymptomatique ou survenir sous forme d’étourdissements, de palpitations, de syncope ou de manifestations épileptiques. Si elle persiste, la torsade de pointes peut progresser jusqu’à la fibrillation ventriculaire et la mort cardiaque subite.

On doit exercer une attention particulière lors de l’administration de TARO-TRAMADOL ER aux patients soupçonnés de présenter un risque accru de torsades de pointes au cours d’un traitement par un médicament allongeant l’intervalle QTc.

Les facteurs de risque de torsades de pointes dans la population générale comprennent, mais sans s’y limiter, les suivants :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans et plus;
• allongement de l’intervalle QT/QTc initial;
• présence de variantes génétiques pathologiques touchant les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, particulièrement les syndromes du QT long congénitaux;
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite à un âge de moins de 50 ans;
• maladie cardiaque (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, maladie du système de conduction);
• antécédents d’arythmie (en particulier arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire ou conversion récente d’une fibrillation auriculaire);
• déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
• bradycardie {< 50 battements par minute);
• événements neurologiques aigus (p. ex., hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• carences nutritionnelles (p. ex., troubles de l’alimentation, régimes extrêmes);
• diabète sucré;
• neuropathie autonome.

Lorsque des médicaments qui allongent l’intervalle QTc sont prescrits, les professionnels de la santé doivent informer leurs patients de la nature et des implications des variations de l’ECG ainsi que des maladies et troubles sous-jacents qui peuvent être considérés comme des facteurs de risque. Les professionnels de la santé doivent aussi informer leurs patients des interactions médicamenteuses démontrées au présumées, des symptômes évoquant une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres informations pertinentes quant à l’utilisation de ces médicaments.

Appareil digestif

Affections abdominales aigues : TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients atteints d’une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex., une occlusion intestinale ou un rétrécissement) ou de toute maladie ou affection ayant des répercussions sur le transit intestinal (p. ex., un iléus de tout type). II a été démontré que le tramadol et d’autres opioïdes morphinomimétiques réduisent la motilité intestinale. Le tramadol peut nuire au diagnostic ou à l’évolution clinique des patients ayant des atteintes abdominales aigues (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Appareil respiratoire

Dépression respiratoire : il a été signalé que l’utilisation d’opioïdes peut causer une dépression respiratoire grave, mettant la vie en danger ou mortelle, même si le médicament est utilisé selon les indications. Si la dépression respiratoire causée par l’utilisation d’opioïdes n’est pas immédiatement reconnue et traitée, elle peut causer un arrêt respiratoire et le décès. La gestion de la dépression respiratoire peut inclure la surveillance étroite, les mesures de soutien, ainsi que l’utilisation d’antagonistes d’opioïdes, en fonction de l’état clinique du patient. Le tramadol doit être utilisé avec grande prudence chez les patients dont la réserve inspiratoire est très faible ou souffrant de dépression respiratoire préexistante, d’hypoxie ou d’hypercapnie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Bien que la dépression respiratoire grave, mettant la vie en danger ou mortelle, puisse se produire à tout moment durant l’utilisation de TARO-TRAMADOL ER, le risque est le plus élevé en début de traitement ou après une augmentation de dose. Chez ces patients, il faut surveiller attentivement les signes de dépression respiratoire au début du traitement par TARO-TRAMADOL ER et lors des augmentations de dose.

Une dépression respiratoire mettant la vie en danger est plus susceptible de se produire chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, en raison de changements possibles de la pharmacocinétique ou de la clairance, ce qui n’est pas le cas chez les patients plus jeunes et en meilleure santé.

Pour réduire le risque de dépression respiratoire, il est essentiel d’ajuster la dose et la posologie de TARO-TRAMADOL ER. Le fait de surestimer la dose de TARO-TRAMADOL ER lors de la substitution d’un autre produit opioïde peut causer une surdose fatale dès la première administration. Pour ces patients, il faut envisager l’utilisation d’analgésiques non opioïdes, si les circonstances le permettent (voir 7.1 Populations particulières, Groupes vulnérables; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Apnée du sommeil : les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires du sommeil tels que des syndromes d’apnées du sommeil (y compris des apnées centrales du sommeil [ACS]) et une hypoxie (y compris une hypoxie du sommeil). Le recours à des opioïdes augmente le risque d’ACS en fonction de la dose. II faut évaluer les patients de façon continue pour surveiller la survenue d’une apnée du sommeil ou l’aggravation d’une apnée du sommeil préexistante. Dans de tels cas, la réduction ou l’arrêt du traitement opioïde doivent être considérés, si cela est approprié, en respectant les pratiques optimales de réduction progressive des opioïdes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance, Syndrome de sevrage).

Métabolisme ultrarapide du cytochrome (CYP) P450 206 : certaines personnes peuvent être des métaboliseurs ultra-rapides via le CYP2D6. Ces personnes convertissent le tramadol plus rapidement que d’autres en son métabolite opioïdes plus puissant, le 0-déméthyl-tramadol (M1). Cette conversion rapide peut créer des effets secondaires, semblables à ceux des opioïdes, plus intenses que prévu, notamment, une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital (voir 7.1.2 Allaitement; 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses). La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie considérablement au sein de la population (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Origine ethnique).

Utilisation chez les patients atteints de pneumopathie chronique : il faut surveiller les signes de dépression respiratoire chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou de cœur pulmonaire et chez les patients dont la réserve inspiratoire est très faible, ou souffrant d’hypoxie, d’hypercapnie ou de dépression respiratoire préexistante, surtout au début du traitement et lors de l’ajustement posologique de TARO-TRAMADOL ER. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de TARO-TRAMADOL ER peuvent réduire la fonction respiratoire jusqu’à provoquer l’apnée. Chez ces patients, il faut envisager l’option des analgésiques non opioïdes, si possible. L’utilisation de TARO-TRAMADOL ER est contre-indiquée chez les patients souffrant d’asthme aigu ou d’asthme bronchique grave, de troubles obstructifs des voies aériennes et d’état de mal asthmatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Conduite et utilisation de machines

TARO-TRAMADOL ER peut diminuer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires pour mener des activités potentiellement dangereuses, comme conduire une automobile ou manipuler des machines. II faut aviser les patients en conséquence. II faut également aviser les patients au sujet des effets combinés du chlorhydrate de tramadol et d’autres dépresseurs du SNC, ce qui comprend d’autres opioïdes, la phénothiazine, les hypnosédatifs et l’alcool.

Considérations périopératoires

L’administration de TARO-TRAMADOL ER n’est pas recommandée pour utilisation obstétrique à titre d’analgésique préopératoire ou pour l’analgésie post-accouchement chez les mères qui allaitent leur enfant parce que l’innocuité du médicament n’a pas été étudiée chez les nouveau-nés et les nourrissons (voir 7.1.2 Allaitement).

Dépendance et tolérance

Comme avec les autres opioïdes, l’administration répétée de TARO-TRAMADOL ER pourrait entraîner une tolérance et une dépendance physique et il existe un risque de dépendance psychologique.

Ce médicament a été associé à un état de manque, à des conduites toxicophiles et à l’accoutumance. Des cas d’abus et de dépendance au tramadol ont été signalés. TARO-TRAMADOL ER ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol peut faire réapparaître la dépendance physique chez certains patients qui ont déjà été dépendants à d’autres opioïdes. La dépendance et l’abus, y compris les comportements toxicophiles et les démarches illicites pour obtenir le médicament ne sont pas limités aux patients qui ont des antécédents de dépendance aux opioïdes. Le traitement par TARO-TRAMADOL ER n’est pas recommandé chez les patients qui ont tendance à abuser des médicaments ou qui ont des antécédents de dépendance aux médicaments ou qui font un usage chronique abusif d’opioïdes.

La dépendance physique et la tolérance reflètent l’adaptation neurologique des récepteurs opioïdes à une exposition chronique à un opioïde, et sont séparées et distinctes de l’abus et de la toxicomanie. La tolérance et la dépendance physique peuvent également avoir lieu après une administration répétée d’opioïdes; elles ne constituent pas en soi une preuve d’un trouble de toxicomanie ou d’abus.

Utilisation en cas de toxicomanie et d’alcoolisme : TARO-TRAMADOL ER est un opioïde dont l’utilisation n’est pas approuvée pour la gestion des troubles de toxicomanie. Son utilisation appropriée chez les personnes atteintes de dépendance à la drogue ou à l’alcool, soit active ou en rémission, est pour la prise en charge de la douleur nécessitant un analgésique opioïde. Les patients présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme peuvent être plus à risque de devenir dépendants à TARO-TRAMADOL ER à moins que TARO-TRAMADOL ER ne soit utilisé avec une prudence et une vigilance extrêmes.

Études de dissolution in vitro de l’interaction avec l’alcool : des concentrations accrues d’éthanol ont entraîné une diminution du taux de libération des comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée.

Syndrome de sevrage : chez les patients qui suivent un traitement prolongé, il faut réduire progressivement la prise du médicament, si ce dernier n’est plus nécessaire pour contrôler la douleur. Des symptômes de sevrage peuvent se produire après une interruption soudaine du traitement ou lors de l’administration d’un antagoniste d’opioïdes. Parmi les symptômes qui peuvent être associés à une interruption soudaine d’un analgésique opioïdes, on compte les douleurs musculaires, la diarrhée, la chair de poule, la perte d’appétit, la nausée, la nervosité ou l’agitation, l’anxiété, la douleur, les raideurs, l’écoulement nasal, les éternuements, les tremblements ou les frissons, les crampes d’estomac, la tachycardie, les troubles du sommeil, l’augmentation inhabituelle de la transpiration, les symptômes des voies respiratoires supérieures, les palpitations, la fièvre inexpliquée, la faiblesse, les bâillements et rarement des hallucinations (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

TARO-TRAMADOL ER ne devrait pas être utilisé pour traiter les symptômes de sevrage aux opioïdes chez les patients dépendants aux opioïdes puisqu’il ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine, même s’il s’agit d’un agoniste opioïde.

Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes : l’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère durant la grossesse peut causer des signes de sevrage chez le nouveau-né. Contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez les adultes, le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes peut être potentiellement mortel.

Le syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes se manifeste par une irritabilité, une hyperactivité et un cycle de sommeil anormal, des cris aigus, des tremblements, des vomissements, une diarrhée et une absence de gain de poids. L’apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage néonatal associé aux opioïdes varient en fonction de l’opioïde particulier utilisé, de la durée de l’utilisation, du moment et de la quantité de la dernière dose reçue par la mère et de la capacité du nouveau-né à éliminer le produit.

Fonction rénale

Une dysfonction rénale entraîne une diminution du taux et de l’ampleur de l’excrétion du tramadol et de son métabolite actif, le Ml. TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. La quantité totale de tramadol et de M1 retirée durant une dialyse de quatre heures est inférieure à 7 % de la dose administrée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.1 Considérations posologiques).

Fonction hépatique, biliaire et pancréatique

Le métabolisme du tramadol et du M1 est réduit chez les patients atteints d’une cirrhose avancée du foie, résultant en une plus grande aire sous la courbe concentration-temps pour le tramadol et des demi-vies d’élimination plus longues pour le tramadol et le M1 (13 heures pour le tramadol et 19 heures pour le M1). TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.1 Considérations posologiques).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Voir 7.1.1 Grossesse.

• Fertilité

  Les données animales avec le tramadol n’ont montré aucune altération de la fertilité peu importe la dose (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Fonction

  L’utilisation à long terme d’opioïdes peut être associée à une baisse du niveau d’hormones sexuelles et des symptômes tels qu’une basse libido, une dysfonction érectile ou l’infertilité (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

• Risque tératogène

  Les données animales avec le tramadol n’ont montré aucun risque tératogène peu importe la dose (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Système endocrinien et métabolisme

Insuffisance surrénale : des cas d’insuffisances surrénales ont été répertoriés lors d’utilisation d’opioïdes, le plus souvent suivant plus d’un mois d’utilisation. La présence de l’insuffisance surrénale peut inclure des signes et symptômes non spécifiques tels que nausée, vomissement, anorexie, fatigue, faiblesse, étourdissement et basse pression sanguine. Si une insuffisance surrénale est suspectée, confirmez le diagnostic par des tests le plus tôt possible. Si l’insuffisance surrénale est diagnostiquée, traitez avec des doses physiologiques de substitution de corticostéroïdes. Sevrez le patient des opioïdes pour permettre à la fonction surrénale de récupérer et continuez le traitement aux corticostéroïdes jusqu’au rétablissement de la fonction surrénale. D’autres opioïdes peuvent être essayés puisque certains cas ont rapporté l’usage de différents opioïdes sans récidive d’insuffisance surrénale. Les données disponibles n’identifient pas un type d’opioïde spécifique pouvant être associé à l’insuffisance surrénale.

Hyponatrémie : l’hyponatrémie a très rarement été signalée lors de l’utilisation du tramadol. Elle se produit habituellement chez les patients prédisposés, notamment, les patients âgés et/ou les patients qui prennent des médicaments concomitants qui peuvent causer l’hyponatrémie (p. ex., des antidépresseurs, des benzodiazépines, des diurétiques). Dans certains rapports, l’hyponatrémie semble avoir été le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SLADH). La situation a été rétablie grâce à l’interruption du tramadol et au suivi d’un traitement approprié (p. ex., une restriction liquidienne). Durant le traitement par TARO-TRAMADOL ER, il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d’hyponatrémie chez les patients présentant des facteurs de risque.

Utilisation chez les patients diabétiques : le tramadol peut induire une hypoglycémie; par conséquent, TARO-TRAMADOL ER doit être administré avec prudence aux patients diabétiques.

Système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes : des réactions anaphylactoïdes graves et rarement fatales ont été signalées chez des patients qui étaient traités par le tramadol. Lorsqu’elles se produisent, ces réactions ont tendance à survenir après la première dose. On a également relevé d’autres réactions allergiques, telles que prurit, urticaire, bronchospasme, angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson. Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à d’autres opioïdes peuvent courir un risque accru et ne doivent donc pas prendre TARO-TRAMADOL ER (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Système nerveux

Interactions avec des dépresseurs du système nerveux central (SNC) (y compris les benzodiazépines et l’alcool) : On doit administrer TARO-TRAMADOL ER avec prudence et à des doses réduites en cas d’administration concomitante avec d’autres analgésiques opioïdes, d’anesthésiques généraux, de phénothiazines et autres tranquillisants, d’hypnosédatifs, d’antidépresseurs tricycliques, d’antipsychotiques, d’antihistaminiques, de benzodiazépines, d’antiémétiques à action centrale et autres dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, de l’hypotension et une sédation profonde, le coma ou la mort peuvent en résulter.

Des études observationnelles ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente les risques de décès imputable à la drogue, lorsque comparées à l’usage seul d’analgésiques opioïdes. En raison des propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable lors d’une utilisation concomitante avec un autre dépresseur du SNC et un analgésique opioïdes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si la décision est prise de prescrire une benzodiazépine ou un autre dépresseur du SNC en concomitance avec un analgésique opioïdes, prescrivez les plus faibles dosages efficaces et la durée minimale d’utilisation en concomitance. Pour les patients recevant déjà un analgésique opioïdes, prescrivez un dosage initial de benzodiazépine ou autre dépresseur du SNC plus bas qu’indiqué lors de l’absence d’opioïdes et augmentez la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un analgésique opioïdes est initié alors que le patient est déjà sous traitement avec une benzodiazépine ou autre dépresseur du SNC, prescrivez un dosage initial d’opioïdes plus bas et augmentez la posologie en fonction de la réponse clinique. Effectuez un suivi attentif des patients pour tous signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Avisez à la fois les patients et les soignants à propos des risques de dépression respiratoire et de sédation liés à la prise de TARO-TRAMADOL ER avec des benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC (incluant l’alcool et les drogues illicites). Avisez vos patients de ne pas conduire ou utiliser de machines lourdes avant que les effets de l’usage concomitant avec la benzodiazépine ou autre dépresseur du SNC n’aient été déterminés. Examinez les patients afin de dépister tout risque de trouble de toxicomanie, incluant l’abus et la mauvaise utilisation d’opioïdes, afin de le mettre en garde contre le risque de surdose et de décès associé à l’utilisation de dépresseurs du SNC additionnels, incluant l’alcool et les drogues illicites (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

II ne faut pas consommer d’alcool pendant la prise de TARO-TRAMADOL ER, car cela peut augmenter le risque de subir des effets secondaires dangereux, y compris la mort (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 8.1 Aperçu des effets indésirables, Sédation; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Une douleur intense antagonise les actions subjectives et respiratoires des analgésiques opioïdes. Si la douleur disparaît soudainement, ces effets peuvent se manifester rapidement.

Traumatisme crânien : les effets de dépression respiratoire de tramadol et sa capacité à accroître la pression du liquide céphalorachidien peuvent augmenter considérablement en présence d’une pression intracrânienne déjà élevée causée par un traumatisme. De plus, le tramadol peut occasionner de la confusion, un myosis, des vomissements et d’autres effets secondaires qui peuvent nuire à l’évolution clinique des patients atteints de traumatismes crâniens. Chez ces patients, le chlorhydrate de tramadol doit être utilisé de façon extrêmement prudente et seulement si le médicament est jugé essentiel (voir

2 CONTRE-INDICATIONS).

Hyperalgésie induite par les opioïdes : l’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde se traduisant par une perception accrue de la douleur malgré une exposition stable, voire augmentée à cet opioïde. L’HIO est différente de la tolérance, qui nécessite des doses d’opioïdes plus élevées pour obtenir le même effet analgésique ou pour traiter une douleur récurrente. Sur le plan clinique, l’HIO peut être associée à des doses élevées d’opioïdes, à un traitement opioïde à long terme ou à une utilisation d’opioïdes en peropératoire. L’HIO peut se manifester par une augmentation inexpliquée de la douleur, par une douleur plus diffuse qu’auparavant au par une douleur causée par des stimuli ordinaires, c’est-à-dire non douloureux (allodynie), en l’absence de progression de la maladie. Lorsqu’un diagnostic d’HIO est soupçonné, la dose d’opioïdes doit être diminuée ou arrêtée progressivement s’il est possible de le faire. II est raisonnable d’envisager une rotation des opioïdes ou l’utilisation d’une stratégie thérapeutique sans recours aux opioïdes pour le soulagement de la douleur. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement bien établi de l’HIO.

Risque de crises convulsives : des crises convulsives ont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate de tramadol à des doses comprises dans l’intervalle posologique recommandé. Les cas signalés spontanément dans le cadre de la surveillance post-commercialisation indiquent que le risque de crises convulsives est accru lorsque les doses de tramadol dépassent l’intervalle posologique recommandé. L’usage concomitant de chlorhydrate de tramadol accroît le risque de crises convulsives chez les patients prenant :

• des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (antidépresseurs ISRS ou anorexigènes);
• des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN);
• des antidépresseurs tricycliques (ATC) et autres composés tricycliques (p. ex., cyclobenzaprine, prométhazine, etc.) ou,
• d’autres opioïdes.

L’administration de tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives chez les patients prenant :

• IMAOs (voir 2 CONTRE-INDICATIONS);
• des antipsychotiques;
• des neuroleptiques;
• d’autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).

Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les patients atteints d’épilepsie ou ayant des antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives (tel que traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC). L’administration de naloxone en cas de surdosage de tramadol peut accroître le risque de crises convulsives.

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique : la toxicité sérotoninergique, également appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été rapportée avec l’utilisation du chlorhydrate de tramadol, y compris avec TARO-TRAMADOL ER, en particulier lors d’une utilisation avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable quand, en présence d’au moins un agent sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38 °C et clonus oculaire au clonus inductible

Si un traitement concomitant par TARO-TRAMADOL ER et d’autres médicaments sérotoninergiques se justifie sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient soigneusement, en particulier au moment de l’instauration du traitement et des augmentations de doses (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, il faut envisager l’arrêt des médicaments sérotoninergiques.

7.1 Populations particulières

Groupes vulnérables : le tramadol doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de drogues et à une dose réduite aux patients affaiblis et aux patients ayant une atteinte grave de la fonction pulmonaire, de la maladie d’Addison, une hypothyroïdie, un myxœdème, une psychose toxique, une hypertrophie de la prostate ou un rétrécissement de l’urètre.

7.1.1 Grossesse

II n’existe pas d’études contrôlées et adéquates chez les femmes enceintes. TARO-TRAMADOL ER traverse la barrière placentaire et ne devrait être administré aux femmes enceintes que si, selon le jugement du médecin, les bénéfices potentiels surpassent les risques.

L’utilisation prolongée d’opioïdes par la mère pendant la grossesse peut entraîner l’apparition de signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l’adulte, peut menacer le pronostic vital du nouveau-né (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance et tolérance, Syndrome de sevrage néonatal (SSN) associé aux opioïdes).

Des cas de crises convulsives néonatales, de syndrome de sevrage néonatal, de mort fœtale et de mortinatalité ont été signalés avec le tramadol lors de la période de post-commercialisation. On ignore l’effet du tramadol, s’il en est, sur la croissance, le développement et la maturation fonctionnelle de l’enfant.

Les femmes enceintes qui prennent des opioïdes ne doivent pas interrompre brusquement leur traitement, car cela peut entraîner des complications pendant la grossesse, comme une fausse couche ou l’accouchement d’un enfant mort-né. La réduction de dose devrait être lente et effectuée sous surveillance médicale afin d’éviter des événements indésirables graves pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Étant donné que les opioïdes peuvent traverser la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel, TARO-TRAMADOL ER ne devrait être administré aux femmes pendant le travail, l’accouchement et chez les femmes qui allaitent que si, selon le jugement du médecin, les bénéfices potentiels surpassent les risques. Une dépression respiratoire menaçant le pronostic vital peut survenir chez le nourrisson si les opioïdes sont administrés à la mère. La naloxone, un médicament qui contrecarre les effets des opioïdes, devrait être facilement accessible si TARO-TRAMADOL ER est utilisé dans cette population.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. De plus, les adolescents (âgés de 12 à 18 ans) qui sont obèses ou atteints d’un trouble comme l’apnée obstructive du sommeil ou d’une maladie pulmonaire sévère sont exposés à un risque accru de problèmes respiratoires graves; l’utilisation de TARO-TRAMADOL ER n’est pas recommandée chez ces patients.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : en général, il convient de faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez une personne âgée et de commencer généralement en bas de l’intervalle posologique et en titrant lentement, ce qui prend en compte la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux (voir 4.1 Considérations posologiques; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

La demi-vie d’élimination du tramadol peut être prolongée chez les patients âgés de plus de 75 ans, ce qui accroît le risque d’événements indésirables.

TARO-TRAMADOL ER doit également être administré avec prudence chez les patients âgés en raison du risque de perte de conscience et de chute.

Lors d’essais cliniques, on a administré le chlorhydrate de tramadol à 1013 patients âgés de 65 ans et plus. Parmi ceux-ci, 89 patients étaient âgés de 75 ans et plus. L’incidence des effets indésirables était comparable entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes (< 65 ans), à l’exception de la constipation, qui survenait plus fréquemment chez les patients âgés. On doit faire preuve de prudence lors de l’administration de TARO-TRAMADOL ER à des patients âgés de plus de 75 ans (voir 4.1 Considérations posologiques; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables de TARO-TRAMADOL ER sont similaires à ceux des autres analgésiques opioïdes et représentent un prolongement des effets pharmacologiques de cette classe de produits pharmaceutiques. Parmi les principaux dangers que présentent les opioïdes, on note la dépression respiratoire et la dépression du système nerveux central, et plus rarement, la dépression circulatoire, l’arrêt respiratoire, l’état de choc et l’arrêt cardiaque.

Les effets indésirables les plus couramment observés avec le chlorhydrate de tramadol sont la constipation, la nausée, les vomissements, les étourdissements, la céphalée, la somnolence et le prurit.

Sédation : la sédation est un effet secondaire commun des analgésiques opioïdes, surtout chez les personnes qui n’ont jamais pris d opioïdes. La sédation peut également se produire en partie, car les patients se remettent souvent d’une fatigue prolongée après le soulagement d’une douleur persistante. La plupart des patients développent une tolérance aux effets sédatifs des opioïdes dans les trois à cinq jours, et si la sédation n’est pas sévère, ils n’auront besoin d’aucun traitement, sauf d’être rassurés. Si une sédation excessive persiste au-delà de quelques jours, il faut réduire la dose de l’opioïde et étudier les autres causes possibles. Parmi ces causes, on compte notamment : une utilisation concomitante de médicaments dépresseurs du SNC, un dysfonctionnement hépatique ou rénal, des métastases cérébrales, une hypercalcémie et une insuffisance respiratoire. Si la dose doit être réduite, il est possible de l’augmenter de nouveau après trois ou quatre jours, s’il est évident que la douleur n’est pas contrôlée de façon efficace. Les étourdissements et le déséquilibre peuvent être des résultats de l’hypotension orthostatique, surtout chez les patients âgés ou affaiblis, et ce malaise peut être soulagé si le patient s’allonge.

Nausées et des vomissements : la nausée est un effet secondaire commun en début de traitement par des analgésiques opioïdes, et on présume qu’elle se produit en raison de l’activation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, de la stimulation de l’appareil vestibulaire et du ralentissement de la vidange gastrique. La prévalence de la nausée diminue après un traitement continu aux analgésiques opioïdes. Lors de l’établissement du traitement aux opioïdes pour traiter la douleur chronique, il faut envisager d’inclure un antiémétique à la prescription habituelle. Chez les patients atteints de cancer, il faut étudier d’autres causes possibles de la nausée, notamment, la constipation, l’occlusion intestinale, l’urémie, l’hypercalcémie, l’hépatomégalie, L’invasion tumorale du plexus solaire et l’utilisation concomitante de médicaments aux propriétés émétisantes. La nausée persistante qui ne se soigne pas par la réduction de la dose peut être causée par une stase gastrique d’origine opioïde, et peut être accompagnée d’autres symptômes, notamment, l’anorexie, la satiété précoce, des vomissements et la lourdeur abdominale. Ces symptômes peuvent être soulagés au moyen d’un traitement chronique aux stimulants de la motilité gastro-intestinale.

Constipation : presque tous les patients souffrent de constipation lorsqu’ils prennent des opioïdes de façon continue. Chez certains patients, surtout les patients âgés ou alités, un fécalome peut se produire. II est essentiel de conseiller les patients à ce sujet et d’instituer un régime approprié de la fonction intestinale, dès le début d’un traitement prolongé aux opioïdes. II faut employer des laxatifs stimulants, des émollients fécaux et d’autres mesures appropriées, selon le cas. Puisque le fécalome peut se présenter comme une fausse diarrhée, il faut exclure la présence de constipation chez les patients qui suivent un traitement aux opioïdes avant d’entamer le traitement contre la diarrhée.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le chlorhydrate de tramadol a été administré à un total de 2 707 sujets (2 406 patients et 301 volontaires sains) lors d’études cliniques, y compris quatre études à répartition aléatoire en double insu (traitement ≥ 12 semaines) et deux études en mode ouverte à long terme (traitement allant jusqu’à 12 mois) chez des patients présentant une douleur modérée à sévère due à une gonarthrose. Au total, 1901patients ont reçu le chlorhydrate de tramadol au cours d’études d’une durée de 12 semaines; 493 patients ont reçu le médicament pendant six mois; et 243 patients ont reçu le médicament pendant 12 mois. Quelques 1013 patients étaient âgés de 65 ans et plus et parmi ces derniers, 89 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Le tableau 2 offre un résume de tous les événements indésirables survenus dans une proportion de 1 % ou plus, que les investigateurs considèrent ou non qu’ils aient été liés à la prise du médicament à l’étude.

Tableau 2 - Pourcentage de patients chez qui les événements indésirables sont survenus dans une proportion de 1 % ou plus lors de trois études contrôlées par placebo d’une durée de 12 semaines (MDT3-002, MDT3-003 et MDT3-005)

Note : En raison d’une différence de méthodologie pour l’étude MDT3-005, seuls les résultats de la phase de l’étude en double insu sont présentés et les données des résultats proportionnels à la dose sont fournies uniquement pour la période d’entretien.

La plupart des patients ayant rapporté les événements indésirables les plus fréquents (1 %) ont indiqué que ces derniers étaient d’intensité Iégère à modérée. Moins de 3 % des événements indésirables ont été qualifiés de sévères. La plupart des événements indésirables sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants se produisent moins fréquemment (< 1 %) lors de la prise d’analgésiques opioïdes et comprennent ceux signalés lors des essais cliniques avec le chlorhydrate de tramadol, qu’ils soient au non liés au chlorhydrate de tramadol.

Cardiovasculaire : infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine, angine instable, fibrillation auriculaire, bradycardie, troubles cardiovasculaires, palpitations, tachycardie sinusale, tachycardie.

Examens de laboratoire : diminution du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’alanine aminotransférase, diminution du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux d’amylase sanguine, augmentation du taux de calcium sanguin, augmentation du taux de cholestérol sanguin, augmentation du taux de créatinine sanguine, glycémie anormale, augmentation du taux de glycémie, présence de sang dans les selles, potassium sanguin anormal, augmentation de la tension artérielle, augmentation du taux d’urée sanguine, augmentation de la température corporelle, murmure cardiaque, augmentation du taux de protéines c-réactives, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, diminution du taux d’hématocrite, augmentation du taux d’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine, augmentation du taux d’hémoglobine, augmentation du taux de lipoprotéines de faible densité, augmentation de la numération lymphocytaire, mammographie anormale, diminution du volume plaquettaire moyen, diminution de la numération des neutrophiles, diminution du taux de protéines totales, diminution de la numération érythrocytaire, augmentation de la numération érythrocytaire, augmentation du taux de sédimentation des érythrocytes, augmentation de l’indice de distribution érythrocytaire, augmentation de la numération leucocytaire.

Génito-urinaire : calcul rénal, miction difficile, dysurie, hématurie, miction impérieuse, nycturie, insuffisance rénale, douleur rénale, pollakiurie, retard mictionnel, incontinence urinaire, rétention urinaire.

Infections et infestations : abcès sur un membre, cystite, bronchite, otite, érysipèle, infection fongique aux pieds, infection fongique, gastro entérite, gastro entérite virale, infection gastro-intestinale, infection à Helicobacter, herpès simplex, herpès zoster, laryngite aiguë, infection fongique des angles, otite externe, otite moyenne, otite moyenne séreuse, pharyngite, infection viral des voies respiratoires, sinusite, orgelet, abcès dentaire, infection dentaire, trachéite, vaginite fongique, infection virale, infection d’une plaie.

Interventions chirurgicales et médicales : remplacement de stimulateur cardiaque, polypectomie du côlon, intervention d’endodontie, opération au pied, cure des hernies, excision de lésion, excision de tumeur.

Traumatisme, empoisonnement et complications à la suite d’une intervention : abrasion, morsure d’arthropode, blessure au dos, ampoule, commotion cérébrale, traumatisme oculaire, traumatisme au visage, fracture de la main, blessure à la tête, foulure d’une articulation, lacération, traumatisme ligamentaire, blessure à un membre, traumatisme musculaire, claquage musculaire, blessure au cou, complications à une plaie postopératoire, traumatisme des tissus mous, traumatisme tendineux, fracture du poignet.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : acné, sueurs froides, contusion, dermatite allergique, dermatite de contact, dermatite, aggravation de la dermatite, dermatose, peau sèche, exacerbation de l’eczéma, eczéma, érythème, hyperkératose, ongle incarné, sueurs nocturnes, pâleur, piloérection, prurigo, prurit généralisé, éruption, éruption prurigineuse, rosacée, ulcère cutané, urticaire.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : bouchon de cérumen, congestion des oreilles, inconfort dans les oreilles, douleur aux oreilles, labyrinthite, acouphène.

Troubles du système nerveux : trouble de l’attention, dysarthrie, dysgueusie, aggravation de la céphalée, hypoesthésie, altération de l’état mental, migraine, névralgie, paresthésie, sédation, douleur aux sinus, syndrome d’apnée du sommeil, syncope.

Troubles du système reproducteur et des seins : dysménorrhée, dysfonction érectile, prurit génital féminin, ménométrorragie, prostatite, dysfonction sexuelle, kyste vaginal, écoulement vaginal.

Troubles endocriniens : hypothyroïdie.

Troubles gastro-intestinaux : inconfort abdominal, distension abdominale, douleur abdominale basse, sensibilité abdominale, modification des habitudes de défécation, aggravation de la constipation, diverticulite, aggravation de la dyspepsie, dysphagie, fécalome, décoloration des selles, flatulence, empoisonnement alimentaire, irritation gastrique, gastrite, hémorragie gastro intestinale, irritation gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, hoquet, bouton sur la lèvre, selles molles, aggravation de la pancréatite, hémorragie rectale, prolapsus rectal, haut le cœur, occlusion de l’intestin grêle, mal de dent.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, douleur thoracique, oppression thoracique, chute, sensation d’être anormal, sensation de froid, inflammation localisée, inflammation, état pseudo grippal, léthargie, malaise, masse, œdème périphérique, douleur, raideurs, soif, ataxie, sensation de brûlure, démarche anormale.

Troubles hépatobiliaires : troubles du tractus biliaire, lithiase biliaire.

Troubles immunitaires : hypersensibilité, allergies saisonnières.

Troubles métaboliques et nutritionnels : diminution de l’appétit, déshydratation, diabète sucré, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : trouble dorsal, dorsalgie, douleur osseuse, éperon osseux, bursite, ganglion, douleur à l’aine, crépitation articulaire, trouble articulaire, raideur articulaire, gonflement articulaire, crampes musculaires, spasmes musculaires, inconfort musculosquelettique, raideur musculosquelettique, myalgie, douleur au cou, raideur du cou, aggravation de l’arthrose, ostéopénie, ostéoporose, douleur dans les membres, fascéite plantaire, polyarthralgie, polyarthrite rhumatoïde, arthralgie de l’articulation temporo mandibulaire, tendinite.

Troubles oculaires : cataracte, sécheresse oculaire, douleur oculaire, trouble des paupières, accroissement du larmoiement, photopsie, hémorragie de la sclérotique, vision trouble, perturbation visuelle.

Troubles respiratoire, thoraciques et médiastinales : aggravation de l’asthme, asthme, douleur de la paroi thoracique, toux, crépitation pulmonaire, sécheresse de la gorge, dyspnée, épistaxis, congestion nasale, œdème nasal, douleur pharyngolaryngée, toux productive, rhinite allergique, rhinite, rhinorrhée, râles continus, congestion des sinus, douleur aux sinus, irritation de la gorge.

Troubles psychiatriques : comportement anormal, agitation, trouble bipolaire, confusion, dépression, trouble émotionnel, humeur euphorique, indifférence, irritabilité, diminution de la libido, nervosité, trouble du sommeil.

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie, lymphadénopathie, thrombopénie.

Troubles urinaires et rénaux : calcul rénal, miction difficile, dysurie, hématurie, miction impérieuse, nycturie, insuffisance rénale, douleur rénale, pollakiurie, retard mictionnel, incontinence urinaire, rétention urinaire.

Troubles vasculaires : anévrisme de l’aorte, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, hématome, aggravation des bouffées de chaleur, aggravation de l’hypertension, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, mauvaise circulation périphérique, insuffisance vasculaire, hémorragie d’une plaie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) : tumeur bénigne du sein, cancer invasif du sein, cancer du sein, tumeur thyroïdienne, fibromes utérins.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologique, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Au cours des essais cliniques ou l’on a noté des anomalies cliniques (n = 106), on a signalé les anomalies suivantes : augmentation du taux de sédimentation (0,7 %), anomalies du glucose (0,5 %), augmentation du taux de GGT (gamma glutamyl transpeptidase) (0,4 %).

Les anomalies suivantes ont été rapportées chez 0,2% des patients : anomalies du cholestérol, augmentation de la LDH (déshydrogénase lactique), augmentation du taux d’acide urique, diminution du taux d’hémoglobine, diminution de la numération érythrocytaire.

On a signalé les anomalies suivantes chez< 0,1 % des patients : diminution du taux d’hématocrite, augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux d’urée, anomalie des tests de fonction hépatique.

Les anomalies suivantes n’ont été signalées qu’a une seule occasion : diminution du taux d’alanine aminotransférase, diminution du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux d’amylase, augmentation du taux de bilirubine, augmentation du taux de calcium, augmentation du taux de créatinine, anomalie du potassium, augmentation du taux de protéines c-réactives, augmentation du taux d’hématocrite, augmentation du taux d’hémoglobine, augmentation du taux de lipoprotéines de faible densité, diminution de la numération lymphocytaire, diminution du volume plaquettaire moyen, diminution de la numération des neutrophiles, diminution de la numération plaquettaire, diminution du taux de protéines totales, augmentation de la numération érythrocytaire, augmentation de l’indice de distribution érythrocytaire, augmentation de la numération leucocytaire.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les événements indésirables qui ont été signalés avec l’utilisation de produits à base de tramadol incluent : réactions allergiques (notamment anaphylaxie, œdème de Quincke et urticaire), bradycardie, convulsions, pharmacodépendance, sevrage du médicament (notamment agitation, anxiété, symptômes gastro-intestinaux, hyperkinésie, insomnie, nervosité, tremblements), hyperactivité, hypoactivité, hypotension, perte de conscience, hyponatrémie et dépression respiratoire. D’autres événements indésirables qui ont été signalés avec l’utilisation de produits à base de tramadol et pour lesquels une association causale n’a pas été déterminée comprennent : difficulté à se concentrer, hépatite, insuffisance hépatique, œdème pulmonaire, syndrome de Stevens-Johnson et tendances suicidaires.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients recevant du tramadol, principalement chez des patients présentant des facteurs de risque qui les prédisposent à l’hypoglycémie, notamment le diabète, l’âge avancé et l’insuffisance rénale. Le tramadol devrait être prescrit avec prudence chez les patients diabétiques. Une vérification plus fréquente de la glycémie pourrait être appropriée.

Le syndrome sérotoninergique (dont les symptômes peuvent comprendre changement d’état mental, hypertonie, hyperréflexie, fièvre, frissons, tremblements, agitation, clonus spontané, clonus inductible ou oculaire, diaphorèse, crises convulsives et coma) a été signalé avec le tramadol lorsqu’il était utilisé de façon concomitante avec d’autres agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSN, les IMAOs, les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine. L’arrêt du traitement par le médicament sérotoninergique entraîne généralement une amélioration rapide de l’état du patient et le traitement varie selon le type et la gravité des symptômes.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, de fibrillation ventriculaire et de tachycardie ventriculaire ont été signalés depuis la commercialisation du tramadol.

Déficience en androgènes : l’utilisation chronique d’opioïdes peut influencer l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, conduisant à une déficience en androgènes qui pourrait se manifester par une baisse de libido, l’impotence, la dysfonction érectile, l’aménorrhée au l’infertilité. Le lien causal des opioïdes au sein du syndrome clinique de l’hypogonadisme demeure inconnu puisque les divers facteurs de stress médicaux, physiques, psychologiques de même que ceux liés au mode de vie pouvant influencer les taux d’hormones gonadiques n’ont pas été adéquatement contrôlés lors des études cliniques conduites à ce jour. Les patients manifestant des symptômes de déficience en androgènes devraient se soumettre à une évaluation en laboratoire.

Hallucinations : des hallucinations visuelles et auditives ont été signalées à des doses thérapeutiques de tramadol après la commercialisation du produit; les cas étaient plus fréquents chez les patients âgés que chez les jeunes patients. Ceci est cohérent avec les facteurs de risque de polymédication, d’insuffisance hépatique et rénale et de comorbidités plus fréquents chez les patients âgés.

Symptômes de sevrage : des symptômes de sevrage peuvent survenir si le tramadol est arrêté brusquement. Ces symptômes peuvent inclure : anxiété, transpiration, insomnie, raideurs, douleur, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes des voies respiratoires supérieures, piloérection et rarement, hallucinations. D’autres symptômes ont été notés moins fréquemment après l’arrêt du chlorhydrate de tramadol, notamment : attaques de panique, anxiété sévère et paresthésies.

On a étudié les symptômes de sevrage chez 325 patients, 3 et 7 jours suivant l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de tramadol. La plupart des symptômes étaient d’intensité Iégère à modérée. L’apparition des symptômes de sevrage post-traitement avait plus souvent lieu au cours des trois premiers jours après l’arrêt du traitement. Moins de 1 % des patients traités par le chlorhydrate de tramadol ont présenté des symptômes correspondant aux critères de diagnostic de sevrage d’opioïdes du DSM-IV.

L’expérience clinique suggère qu’on peut éviter les signes et les symptômes de sevrage en diminuant progressivement la dose administrée en vue de la cessation du traitement par le tramadol.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

D’après les études in vitro, il est peu probable que le tramadol inhibe le métabolisme d’autres médicaments transformés par le CYP3A4, lors d’une administration concomitante à des doses thérapeutiques. Le tramadol ne semble pas induire son propre métabolisme chez l’être humain, les concentrations plasmatiques maximales observées après l’administration de doses orales multiples étant plus élevées que les taux prévus d’après les données des doses uniques. Le tramadol induit légèrement les voies de métabolisation de certains médicaments chez des espèces animales.

L’utilisation concomitante d’alcool doit être évitée (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

Agents sérotoninergiques : l’administration concomitante de chlorhydrate de tramadol et d’un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique, une affection qui peut mettre la vie en danger (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux). II faut être prudent lors de l’administration de TARO-TRAMADOL ER chez les patients prenant des médicaments sérotoninergiques et le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe d’événement indésirable. Arrêtez TARO-TRAMADOL ER si vous suspectez un syndrome sérotoninergique.

Interactions avec les benzodiazépines et les dépresseurs du système nerveux central (SNC) : en raison de l’effet pharmacologique additif, l’utilisation concomitante de benzodiazépines et autres dépresseurs du SNC (p.ex., d’autres opioïdes, hypnosédatifs, antidépresseurs, anxiolytiques, tranquillisants, relaxants musculaires, anesthésiques généraux, antipsychotiques, phénothiazines, neuroleptiques,

antihistaminiques, antiémétiques et alcool) et tous bêtabloquants, augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de mort. Réservez la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les traitements alternatifs sont inadéquats. Limitez la posologie et la durée au minimum requis. Effectuez un suivi attentif des patients pour tous signes de dépression respiratoire et de sédation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Interactions avec des dépresseurs du système nerveux central (SNC) (y compris les benzodiazépines et l’alcool); 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite et utilisation de machines). II ne faut pas consommer d’alcool pendant la prise TARO-TRAMADOL ER, car cela peut augmenter le risque de subir des effets secondaires dangereux.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’utilisation concomitante d’alcool doit être évitée. La prise concomitante d’alcool et de TARO-TRAMADOL ER peut occasionner une augmentation des concentrations plasmatiques et possiblement une surdose fatale de tramadol (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 -Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

* Médicaments qui allongent l’intervalle QTc, tel que : antiarythmiques de classe la (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide); antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone); antiarythmiques de classe 1C (p. ex., flécaïnide, propafénone); antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone, rispéridone); antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline]); opioïdes (p. ex., méthadone); antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, azithromycine, tacrolimus); antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine); pentamidine; antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine); antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole); dompéridone; antagonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex., ondansétron); inhibiteurs de tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, céritinib, vandétanib); trioxyde d’arsenic; inhibiteur des histones désacétylases (p. ex., vorinostat); agonistes des récepteurs β2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

† La liste ci-dessus des médicaments susceptibles d’interagir n’est pas exhaustive. Les sources d’information actuelles doivent être consultées pour les médicaments nouvellement approuvés qui allongent l’intervalle QTc ou diminuent les électrolytes, ainsi que pour les médicaments plus anciens pour lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

La coadministration avec de la nourriture n’a pas modifié de manière significative l’exposition globale au tramadol; il y a eu cependant une augmentation des concentrations plasmatiques maximales. En présence d’aliments, la disponibilité et les propriétés de libération contrôlée des comprimés de chlorhydrate de tramadol se sont maintenues sans preuve de libération massive. Le chlorhydrate de tramadol a été administré avant ou pendant le petit-déjeuner lors de tous les essais cliniques.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d’action n’a pas été entièrement élucidé, mais les tests sur les animaux indiquent qu’il reposerait sur au moins deux mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs opioïdes μ et une faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine. L’activité opioïde est attribuable à la fois à la faible affinité du composé mère et à la plus forte affinité de liaison du métabolite 0-déméthylé M1 pour les récepteurs opioïdes μ. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 a un effet analgésique jusqu’à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité de liaison pour les récepteurs opioïde μ 200 fois plus élevé que le tramadol. L’analgésie produite par le tramadol n’est que partiellement neutralisée par la naloxone, antagoniste des opioïdes, dans plusieurs tests menés sur les animaux. La contribution relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain est reliée à la concentration plasmatique de chaque composé (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

Dans les tests in vitro, le tramadol a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, tout comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer indépendamment au profil analgésique global du chlorhydrate de tramadol.

Le tramadol est un léger inducteur de l’activité de l’éthoxycoumarin dééthylase chez la souris et le chien.

Hormis son effet analgésique, l’administration de tramadol peut causer une pléiade de symptômes similaires à ceux associés aux opioïdes (notamment étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration et prurit). Contrairement à la morphine, le tramadol ne cause pas de libération d’histamine. À des doses thérapeutiques, le tramadol n’a pas d’effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou l’index cardiaque. On a observé de l’hypotension orthostatique.

10.2 Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de tramadol, ou chlorhydrate de 2-[(diméthylamino) méthyl]-1-(3-méthoxyphényl) cyclohexanol, est un composé analgésique synthétique à action centrale. On croit que son action analgésique est due à au moins deux mécanismes d’action complémentaires : une activité agoniste envers le récepteur opioïde μ et une faible inhibition du recaptage neuronal des monoamines. Cette double activité a été observée dans le cadre des études in vitro de même que sur les modèles animaux d’antinociception non cliniques. Lors des études in vitro, le tramadol a inhibé la liaison au récepteur opioïdes μ des rats natifs approximativement à la même concentration à laquelle il a bloqué le recaptage de la norépinéphrine et de la sérotonine. Les valeurs K₁ relatives à l’affinité au récepteur opioïdes μ et à l’activité inhibitoire du recaptage des monoamines étaient respectivement de 2,1 et de ~ 1 μm. L’affinité du tramadol pour les récepteurs opioïdes recombinants humains (K₁ = 17 μm) était légèrement inférieure à celle observée pour les récepteurs du rat. Mis à part son effet analgésique, le tramadol est susceptible d’entraîner une pléiade de symptômes semblables à ceux produits par un opioïde.

Le tramadol constitue un analgésique efficace dans le cadre d’un grand nombre de modèles d’analgésie normalisés pour la douleur aiguë, tonique, chronique au neuropathique. Lors de certaines de ces études, on a utilisé des antagonistes spécifiques afin de déterminer quels étaient les mécanismes de l’action antinociceptive du tramadol. Contrairement à ce qui se produit pour la morphine, dont l’action antinociceptive est entièrement contrée par la naloxone, l’action antinociceptive du tramadol n’est que partiellement inhibée par la naloxone dans la plupart des tests. En outre, la yohimbine, un antagoniste alpha₂-adrénergique, ou la ritansérine, un antagoniste sérotoninergique, ne compromettent pas l’action antinociceptive de la morphine, mais ces deux antagonistes réduisent tous deux l’action antinociceptive du tramadol. Les résultats de ces études pharmacologiques suggèrent que l’action antinociceptive du tramadol est due à la fois à un mécanisme agoniste envers le récepteur opioïde et à une inhibition du recaptage des monoamines.

Lors des études d’interactions médicamenteuses menées avec le tramadol, on a enregistré une hausse substantielle de la toxicité à la suite d’un traitement préalable avec un IMAO, la tranylcypromine. Les effets antinociceptifs du composé étaient réduits par l’administration concomitante de barbituriques et d’atropine et étaient virtuellement éliminés par la tranylcypromine. La physostigmine a potentialisé l’effet antinociceptif d’une dose sous-maximale de tramadol. On considère improbable la survenue d’autres interactions médicamenteuses dues à une induction enzymatique ou à un déplacement de liaison protéique puisque cet agent n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes hépatiques et puisque que son taux de liaison aux protéines est trop faible pour nuire à la liaison d’autres composés.

Système nerveux central : le tramadol produit une dépression respiratoire car il a un effet direct sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une réduction de la réactivité de centres du tronc cérébral aux augmentations de la pression de CO₂, et à la stimulation électrique.

Le tramadol diminue le réflexe de la toux, car il a un effet direct sur le centre de la toux, situé dans le bulbe rachidien. Des effets antitussifs peuvent se produire lors de la prise de doses inférieures à celles habituellement requises pour l’analgésie.

Le tramadol cause un myosis, même dans l’obscurité totale. Les micropupilles constituent un signe de surdose d’opioïde, mais ne sont pas pathognomoniques (p. ex., les syndromes protubérantiels d’origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats similaires). II est possible d’observer une mydriase prononcée, plutôt qu’un myosis, avec de l’hypoxie, dans le contexte d’une surdose de tramadol.

Appareil digestif et autres muscles lisses : le tramadol cause une réduction de la motilité digestive et une augmentation du tonus des muscles lisses de l’antre du pylore et du duodénum. La digestion d’aliments dans l’intestin grêle est retardée et les contractions propulsives sont diminuées. Le péristaltisme du côlon est réduit, tandis que le tonus peut augmenter jusqu’à créer des spasmes, ce qui cause de la constipation. Parmi les autres effets induit par les opioïdes, on compte une réduction des sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques, des spasmes du sphincter d’Oddi et des élévations transitoires des taux d’amylase sérique.

Système endocrinien : les opioïde peuvent influencer l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et l’axe gonadique. Parmi les changements qui peuvent être constatés, on note une augmentation de la prolactine sérique et des réductions du cortisol plasmatique et de la testostérone. Des signes et des symptômes cliniques peuvent se manifester en raison de ces changements hormonaux.

Système immunitaire : les études menées in vitro et sur les animaux révèlent que les opioïde ont divers effets sur les fonctions immunitaires, selon le contexte dans lequel ils sont utilisés. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Électrophysiologie cardiaque : au cours d’une étude croisée à 4 permutations, à doses multiples, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin positif, évaluant l’ECG chez des sujets en bonne santé (N = 62), les traitements suivants par le tramadol ont été testés : A) 100 mg toutes les 6 heures les jours 1 à 3 (400 mg/jour), avec une dose unique de 100 mg le jour 4 et B) 150 mg toutes les 6 heures (600 mg/jour) les jours 1 à 3, avec une dose unique de 150 mg le jour 4. Les doses administrées durant l’étude sont plus élevées que la dose quotidienne maximale de de chlorhydrate de tramadol, qui est de 300 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement, la différence maximale par rapport au placebo concernant la variation moyenne de l’intervalle QTc relativement à la valeur initiale est survenue au point d’analyse de 8 heures : 5,5 ms (IC à 90 % : 3,2 à 7,8) dans le groupe de traitement à 400 mg/jour et 6,5 ms (IC à 90 % : 4,1 à 8,8) dans le groupe de traitement à 600 mg/jour. Dans les deux groupes de traitement, l’allongement de l’intervalle QT ne dépassait pas le seuil des 10 ms (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaires; 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation; 9.4 Interactions médicament-médicament, Médicaments qui allongent l’intervalle QTc; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 5 SURDOSE).

10.3 Pharmacocinétique

Dans une étude à dose unique, la biodisponibilité ajustée selon la dose des comprimés de 100 mg, 200 mg et 300 mg a été équivalente, confirmant une réponse pharmacocinétique linéaire (en relation au tramadol et à l’0-desméthyltramadol) dans cet éventail de concentrations. On a donc pu démontrer la proportionnalité des doses des comprimés de 100 mg, 200 mg et 300 mg.

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique, le tramadol est presque complètement absorbé et la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. On ne relève pas de décalage dans l’absorption du médicament suivant l’administration du chlorhydrate de tramadol. Le profil de concentration plasmatique-temps du chlorhydrate de tramadol présente un pic ascendant initial, semblable à celui des comprimés de tramadol à libération immédiate, suivi d’une phase de libération soutenue. Cela est dû au mécanisme de libération en deux temps du médicament qui permet le maintien d’un profil de concentration plasmatique-temps continu (Figure 2).

Figure 2. Concentrations plasmatiques moyennes de tramadol et de M1 au cours de l’intervalle posologique de 24 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de 200 mg de chlorhydrate de tramadol

200

180

Tramadol

M1

160

140

120

100

80

60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24

Heure (h)

Suivant l’administration de doses multiples de comprimés de 200 mg de chlorhydrate de tramadol à des sujets sains, les concentrations plasmatiques moyennes maximales à l’état d’équilibre dynamique du tramadol et du M1 ont été atteintes respectivement en 4,3 et 7,4 heures (Tableau 4).

Tableau 4 - Paramètres pharmacocinétiques moyens (% de CV) à l’état d’équilibre dynamique (n = 26)

* Tmax présentée sous forme de moyenne (intervalle).

Les taux à l’état d’équilibre dynamique du chlorhydrate de tramadol ont été atteints dans un délai de 48 heures (Figure 3). Cette donnée est cliniquement significative puisqu’elle a servi à l’établissement de l’intervalle d’ajustement posologique de l’ensemble des études cliniques de même que des recommandations relatives à l’ajustement posologique (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

C o n c e n t r a t i o n ( n g / m L

Figure 3. Concentrations plasmatiques moyennes de tramadol à l’état d’équilibre dynamique suivant l’administration d’une dose orale uniquotidienne de 200 mg de chlorhydrate de tramadol

400

Tramadol

M1

300

200

100

0

0 4 8 12 16 20 24

Temps (h)

Chez la souris, le rat et le chien, le tramadol a été absorbé rapidement après une administration orale. Chez le chien, la biodisponibilité moyenne absolue d’une dose orale unique de 20 mg/kg de tramadol (formulation Avicel en capsules de gélatine) s’élevait à 81,8 % et les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes environ une heure après l’administration.

Effet de la nourriture : la coadministration avec de la nourriture n’a pas modifié de manière significative l’exposition totale au tramadol, mais les concentrations plasmatiques maximales ont augmenté. Le chlorhydrate de tramadol a été administré avant ou pendant le petit-déjeuner lors de tous les essais cliniques d’efficacité et d’innocuité.

Études de dissolution in vitro de l’interaction avec l’alcool : des concentrations accrues d’alcool ont entraîné une diminution du taux de libération des comprimés de chlorhydrate de tramadol.

Distribution

Suivant l’administration intraveineuse d’une dose 100 mg, le volume de distribution du tramadol s’établit respectivement à 2,6 et 2,9 L/kg chez les hommes et les femmes. Le médicament se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion d’environ 20 %. La liaison aux protéines plasmatiques ne semble pas liée à la concentration en deçà de 10 mcg/mL. La saturation de ce mécanisme ne survient qu’à des concentrations excédant l’intervalle cliniquement significatif.

Suivant une administration intraveineuse du produit radiomarqué au C-14 À des rats, la distribution dans les tissus a été rapide et la plus forte concentration de radioactivité se retrouvait dans les tissus hépatiques. Le degré de radioactivité dans les tissus cérébraux était comparable aux taux plasmatiques au cours des deux premières heures après l’administration, ce qui démontre que le composé traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations trouvées dans les reins, les poumons, la rate et le pancréas étaient également supérieures à la concentration sérique.

Métabolisme

Le tramadol est fortement métabolisé après l’administration orale. La principale voie métabolique semble être la N-déméthylation, l’O-déméthylation et la glucuronidation ou la sulfatation dans le foie. Seul un métabolite (O-desméthyltramadol – dénoté M1) est pharmacologiquement actif dans les modèles animaux. La formation de M1 est tributaire de l’isoenzyme CYP2D6 qui peut être inhibée, ce qui peut avoir une incidence sur la réponse thérapeutique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La principale voie métabolique est qualitativement semblable pour toutes les espèces étudiées, soit la souris, le rat, le hamster, le cobaye, le lapin et l’humain, et comporte à la fois des réactions de phase I (N-et O-déméthylation et 4-hydroxylation; huit métabolites) et de phase II (glucuronidation ou sulfatation; treize métabolites). Le métabolite primaire, le mono-O-desméthylation (M1), présente une activité antinociceptive. Lors des épreuves biochimiques, le mono-O-desméthyltramadol (±) et ses énantiomères présentaient tous une plus grande affinité pour les récepteurs opioïdes et constituaient des inhibiteurs moins puissants du recaptage des monoamines que les composés d’origine correspondants.

Élimination

Le tramadol est principalement métabolisé par le foie et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins. Environ 30 % de la dose est excrétée intacte dans l’urine, tandis que 60 % de la dose l’est sous forme de métabolites. Le reste de la dose est excrété soit sous forme de métabolites non identifiés, soit sous forme de métabolites impossibles à extraire. Suivant l’administration d’une dose unique de chlorhydrate de tramadol, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne du tramadol racémique et du métabolite M1 racémique s’élevait respectivement à 6,5 ± 1,5 et à 7,5 ± 1,4 heures.

Chez les espèces animales étudiées, l’excrétion s’effectuait principalement par voie rénale. Suivant une administration orale, environ 13 % de la dose s’est retrouvée dans les matières fécales des rats et des chiens, tandis que 80 % de la dose de tramadol radiomarquée au C-14 était excrétée dans l’urine entre 72 et 216 heures plus tard. Du tramadol intact a été excrété dans les urines entre 72 et 216 heures suivant son administration. Les quantités de tramadol intact excrétées dans les urines étaient plus élevées chez l’humain (environ 30 % de la dose) que chez les animaux (environ 1 %).

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents (< 18 ans) : la pharmacocinétique des comprimés de chlorhydrate de tramadol n’a pas été étudiée auprès de patients âgés de moins de 18 ans.

  Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

• Personnes âgées (> 65 ans) : les personnes en santé, âgées de 65 à 75 ans, à qui on administre une formulation à libération immédiate de tramadol, ont des concentrations plasmatiques de tramadol et des demi-vies d'élimination comparables à celles qui sont observées chez des personnes en santé âgées de moins de 65 ans. La demi-vie d’élimination du tramadol peut être prolongée chez les patients âgés de plus de 75 ans, ce qui accroît le risque d'événements indésirables dans cette population. On recommande de procéder à l’ajustement posologique de la dose quotidienne chez les patients âgés de plus de 75 ans (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Sexe : suivant l’administration intraveineuse d’une dose de 100 mg de tramadol, la clairance plasmatique s’établissait à 6,4 mL/min/kg chez les hommes et à 5,7 mL/min/kg chez les femmes. Cet écart n’étant pas susceptible d’être cliniquement significatif, il n’est pas recommandé de procéder à un ajustement posologique en fonction du sexe.

• Origine ethnique : certains patients qui prennent du tramadol peuvent être des métaboliseurs ultra-rapides via le CYP2D6, en raison d’un génotype particulier. Ces personnes convertissent le tramadol en son métabolite opioïde actif, le M1, plus rapidement et de façon plus complète Que d’autres personnes, ce qui induit une augmentation inhabituelle des concentrations sériques de M1. La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie considérablement; on estime qu’il est présent dans 0,5 % à 1 % de la population chinoise, japonaise et hispanique, dans 1 % à 10 % de la population caucasienne, dans 3 % de la population afro-américaine et dans 16 % à 28 % des populations nord-africaines, éthiopiennes et arabes. Il n’existe aucune donnée pour d’autres groupes ethniques.

  À l’opposé, certains patients sont porteurs du phénotype « métaboliseur lent du CYP2D6 » et ne convertissent pas le tramadol en son métabolite actif, le M1, suffisamment pour bénéficier de l’effet analgésique du médicament (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses). Ce phénotype du CYP2D6 est présent dans 5 % à 10 % de la population caucasienne et dans 1 % des populations asiatiques.

• Insuffisance hépatique : TARO-TRAMADOL ER est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Les demi-vies d’élimination du tramadol et de son métabolite actif peuvent être prolongées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Le chlorhydrate de tramadol n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, ne doit pas être administré dans cette population de patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• Insuffisance rénale : une atteinte de la fonction rénale entraîne une diminution du taux et de l’ampleur de l’excrétion du tramadol et du M1, son métabolite actif. Le chlorhydrate de tramadol n’a pas fait l’objet d’études auprès de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) et, par conséquent, ne doit pas être administré dans cette population de patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). La quantité totale de tramadol et de M1 retirée durant une dialyse de quatre heures est inférieure à 7 % de la dose administrée.

11

CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conservation et stabilité

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

TARO-TRAMADOL ER doit être gardé dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants, avant, durant et après son utilisation. TARO-TRAMADOL ER ne doit pas être pris devant les enfants, car ils peuvent imiter le geste.

Élimination

Il ne faut jamais jeter TARO-TRAMADOL ER aux ordures ménagères. Pour éliminer le médicament, on recommande de profiter d’un programme de récupération offert dans les pharmacies. Les doses non utilisées ou expirées de TARO-TRAMADOL ER doivent être adéquatement éliminées, dès que le médicament n’est plus nécessaire, afin de prévenir l’exposition accidentelle chez d’autres personnes, notamment les enfants et les animaux de compagnie. Si la conservation temporaire est nécessaire, avant l’élimination, il est possible d’obtenir à la pharmacie un récipient scellé, à l’épreuve des enfants, comme un contenant pour objets contaminés ou une boîte de médicaments verrouillable.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Non applicable

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de tramadol

Nom chimique : chlorhydrate de (±) cis-2-[(diméthylamino) méthyl] - 1-(3-méthoxyphényl) cyclohexanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C16H25NO2•HCl et 299,8

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : le chlorhydrate de tramadol est une poudre cristalline blanche facilement soluble dans l’eau et le méthanol.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Douleur d’intensité modérée à moyennement sévère

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur la douleur ostéoarthritique

L’efficacité des comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée a été étudiée dans le cadre de trois études cliniques à répartition aléatoire, en double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 12 semaines (MDT3-002, MDT3-003 et MDT3-005) menées auprès de patients souffrant de douleur modérée à sévère due à l’arthrose. Aucun médicament de secours ne pouvait être administré au cours de ces études.

Lors d’une étude contrôlée par placebo (MDT3-005), le paramètre d’évaluation primaire de l’efficacité analgésique était l’intensité de la douleur selon l’échelle d’évaluation numérique (PI-NRS) (Tableau 6). Lors des deux autres études, les trois paramètres d’évaluation primaires conjoints étaient l’évaluation globale de la douleur par le patient, le sous-indice de la douleur WOMAC et le sous-indice de la fonction physique WOMAC (Tableau 7).

Tableau 6 – Résultats de l’étude MDT3-005 portant sur la douleur ostéoarthritique

* Échelle d’évaluation de l’intensité de la douleur : 11 points (0 = aucune douleur, 10 = pire douleur qui soit).

Tableau 7 – Résultats de l’étude MDT3-003 portant sur la douleur ostéoarthritique

¹ Score du sous-indice de la douleur WOMAC : 5 questions sous forme d’échelles EVA de 100 mm chacune (0 = aucune douleur à 100 mm = douleur extrême). Intervalle du score du sous-indice (0 à 500 mm).

² Score du sous-indice de la fonction physique WOMAC : 17 questions sous forme d’échelles EVA de 100 mm chacune (0 = aucune difficulté à 100 mm = difficulté extrême). Intervalle du score du sous-indice (0 à 1 700 mm).

³ Présentation de valeurs moyennes en raison de la non-normalité de la distribution des données.

⁴ Analyse de covariance non paramétrique (ANCOVA).

Étude MDT3-002

Lors de l’étude MDT3-002, à l’échelle d’évaluation globale de la douleur, 73 % des patients répartis au hasard à une dose de 300 mg de chlorhydrate de tramadol l’ont jugée aussi efficace ou très efficace par rapport à 59 % des patients répartis de façon aléatoire au placebo. L’écart entre le chlorhydrate de tramadol 300 mg et le placebo était statistiquement significatif (p = 0,0008). Vu la forte réponse au placebo, les résultats relatifs aux autres paramètres de l’étude n’ont pas été statistiquement significatifs.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Étude menée à jeun

Une étude de bioéquivalence comparative, croisée, avec répartition aléatoire et double permutation, portant sur dose unique des comprimés à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER à 100 mg (Taro Pharmaceuticals Inc.) et des comprimés à libération prolongée TRIDURAL^MD (Paladin Labs Inc.) a été menée à jeun chez 32 hommes adultes en bonne santé. Les données comparatives de biodisponibilité provenant des 30 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau ci-dessous :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimé à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER (chlorhydrate de tramadol) à 100 mg (Taro Pharmaceuticals Inc.)

² Le comprimé à libération prolongée TRIDURAL^MD (chlorhydrate de tramadol) à 100 mg (Paladin Labs Inc. Canada)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

Étude menée après un repas

Une étude de bioéquivalence comparative, croisée, avec répartition aléatoire et double permutation, portant sur dose unique des comprimés à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER à 100 mg (Taro Pharmaceuticals Inc.) et des comprimés à libération prolongée TRIDURAL^MD (Paladin Labs Inc.) a été menée après un repas riche en lipides et en calories chez 28 hommes adultes en bonne santé. Les données comparatives de biodisponibilité provenant des 26 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau ci-dessous :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimé à libération prolongée TARO-TRAMADOL ER (chlorhydrate de tramadol) à 100 mg (Taro Pharmaceuticals Inc.)

² Le comprimé à libération prolongée TRIDURAL^MD (chlorhydrate de tramadol) à 100 mg (Paladin Labs Inc. Canada)

³ Exprimé sous forme de médiane (tranche) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Chlorhydrate de tramadol : le degré de toxicité aiguë du chlorhydrate de tramadol a été étudié chez la souris, le rat, le lapin, le cobaye et le chien. On trouve le résumé des valeurs de DL₅₀ dans le Tableau 8.

Tableau 8 – Résumé des études de toxicité aiguë

s.c. = sous-cutané; i.v. = intraveineux; i.m. = intramusculaire; i.p. = intrapéritonéal

* Signes de toxicité du tramadol chez les souris mâles : sédation à faible dose suivie d’une hypermotilité, queue hérissée, légers tremblements, exophtalmie, convulsions cloniques, cyanose.

Toxicité à long terme : on a procédé à des études de toxicité à doses multiples chez le rat et le chien. On trouve dans le Tableau 9, le sommaire des résultats de ces deux études.

Tableau 9 - Résumé des études de toxicité à doses multiples

M = mâle; F = femelle.

* Tous les animaux ont survécu. Seul un mâle recevant la dose médiane a dû être sacrifié à la semaine 37 en raison d’une obstruction urinaire récurrente causée par un important calcul vésical. On n’a pas considéré que cet événement était lié au traitement.

Génotoxicité

Aucune activité mutagène n’a été démontrée avec le chlorhydrate de tramadol, que ce soit lors du test d’Ames, dans le cadre du système CHO/HPRT ou lors des analyses des mutations du lymphome de la souris en l’absence d’activation métabolique. Dans le cadre des analyses des mutations du lymphome de la souris, on a obtenu chaque semaine des résultats signalant une activité mutagène en présence d’activation métabolique, mais ces résultats étaient dus à l’importante cytotoxicité induite pour le test. Les études in vivo (test du micronoyau chez la souris, le rat et le hamster) ont été négatives. Un test cytogénétique sur la moelle osseuse de hamster a été négatif et il en a été de même pour le test de létalité dominante chez la souris.

Cancérogénicité

On a mené deux études de carcinogénicité, soit une étude d’administration orale à des souris d’une durée de 24 mois et une étude d’administration orale à des rats d’une durée de 30 mois. Ces études comportaient l’administration de doses correspondant à environ 4 fois la dose thérapeutique quotidienne chez l’humain. Aucun signe de carcinogénicité n’a été relevé avec le tramadol. Chez la souris, l’administration chronique de tramadol à raison de 0, 7,5, 15 ou de 30 mg/kg/jour n’a pas eu d’incidence sur l’espérance de vie et n’a pas favorisé l’apparition de tumeurs. On a toutefois relevé une légère augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs fréquentes chez la souris âgée. On n’a pas relevé de signe de potentiel carcinogène chez les rats qui ont reçu la même dose pendant 30 mois.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On a étudié le potentiel de toxicité reproductive du tramadol dans le cadre d’une série de six importantes études portant sur la souris, le rat et le lapin. Selon les résultats de ces études, le tramadol n’a aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles, même à des doses orales toxiques (jusqu’à 50 mg/kg chez les mâles et jusqu’à 75 mg/kg chez les femelles). Chez la souris, le rat et le lapin, le tramadol, administré à des doses allant respectivement jusqu’à 140, 80 et 300 mg/kg, n’a pas entraîné de tératogénicité. Les signes de toxicité embryonnaire/fœtale, qui consistaient en une légère diminution du poids fœtal et/ou des variations dans l’ossification, sont survenus à des doses correspondant à 3 à 15 fois la dose maximale (ou plus élevées) de tramadol administrée à l’humain, mais seulement en présence de toxicité maternelle. Les signes de toxicité maternelle consistaient habituellement en une diminution de la prise de poids jumelée à une diminution de la consommation de nourriture.

Dans le cadre d’études péri et postnatales chez le rat, on observait une toxicité maternelle lors d’un gavage à l’aide de 8 mg/kg et plus de tramadol. Parmi les signes de toxicité, on retrouvait notamment une légère diminution de la prise de poids et une diminution de la consommation de nourriture. On a relevé une amélioration de ces paramètres au cours de la période de lactation, ce qui suggérait une certaine adaptation de l’organisme aux effets du médicament, mais le gain de poids des mères recevant le tramadol est tout de même demeuré inférieur à celui des femelles du groupe de contrôle pendant le reste de la durée de l’étude. Avec l’administration de doses de 20 mg/kg et plus, on a noté un accroissement des cas d’exophtalmie et de dilatation des pupilles; l’incidence d’alopécie s’est accrue à des doses de 40 mg/kg et plus. Le poids des ratons des femelles recevant 50 mg/kg de tramadol et plus était inférieur à celui des autres portées. Avec des doses de 80 mg/kg et plus, on observait une diminution du taux de survie des ratons au début de la période de lactation.

Toxicologie particulière

Risque de dépendance : le risque de dépendance physique associé à l’usage chronique de tramadol a fait l’objet de nombreuses études animales, y compris des études menées sur la souris, le rat et le singe. On a relevé l’apparition d’un faible degré de tolérance antinociceptive lors des études sur la souris, mais on n’a relevé que peu ou pas du tout de signes de dépendance physique à cette substance. Dans l’étude menée chez les rats, il n’y a eu aucune preuve de dépendance. Cependant, chez les chiens dépendants de la morphine, le tramadol a permis de soulager les symptômes de sevrage. Lors des études sur les primates visant à évaluer la dépendance physique et les propriétés de renforcement du tramadol, la dépendance physique à ce composé a été jugée faible.

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

Monographie de produit : ^PrTRIDURAL^MD (comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée; 100 mg, 200 mg, 300 mg), Endo Operations Ltd., Numéro de contrôle de la présentation 290031, Date de révision : 19 février 2025.