Teva-Capecitabine : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Avertissement : TEVA-CAPECITABINE (capécitabine) est un médicament puissant qui doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie anticancéreuse.

TEVA-CAPECITABINE est indiqué dans les cas suivants :

Cancer colorectal

Monothérapie

x TEVA-CAPECITABINE (capécitabine) est indiqué pour le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (stade C selon la classification de Dukes).

x TEVA-CAPECITABINE est également indiqué pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique.

Traitement d’association

x TEVA-CAPECITABINE est indiqué en association avec l’oxaliplatine pour le traitement du cancer colorectal métastatique après l’échec d’une chimiothérapie d’association contenant de l’irinotécan.

Dans le traitement de deuxième intention du cancer métastatique, des analyses de sous-groupes portant sur la survie sans progression et sur la survie globale en fonction de l’âge laissent entendre que l’association de TEVA-CAPECITABINE et d’oxaliplatine serait moins efficace chez les patients de plus de 65 ans. Les études cliniques suggèrent une hausse de la fréquence d’effets indésirables. Voir ESSAIS CLINIQUES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Cancer du sein

Monothérapie

x TEVA-CAPECITABINE est également indiqué seul pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique après l’échec d’un traitement standard comprenant un taxane, à moins d’une contre-indication clinique au traitement par un taxane.

Traitement d’association

x TEVA-CAPECITABINE est indiqué en association avec le docetaxel pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique après l’échec d’un traitement contenant une anthracycline.

Enfants (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité de TEVA-CAPECITABINE chez des personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

x Hypersensibilité connue à la capécitabine au 5-fluoro-uracile, à tout autre ingrédient du médicament ou élément du contenant. Pour une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. x Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine calculée inférieure à 30 mL/min ou

0,5 mL/s).

x Comme toute autre fluoropyrimidine, TEVA-CAPECITABINE est contre-indiqué dans les cas de déficit connu en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD). Le dépistage du déficit en DPD doit être envisagé avant l’instauration du traitement, selon la disponibilité locale et les directives actuelles (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) et Surveillance et épreuves de laboratoire). x En raison d’une interaction médicamenteuse potentiellement mortelle, TEVA-

CAPECITABINE ne doit pas être administré en concomitance avec la sorivudine¹ ni aucun de ses analogues chimiques, notamment la brivudine.

Si l’un des agents d’un traitement d’association est contre-indiqué, l’agent en question ne doit pas être utilisé.

¹ La commercialisation de la sorivudine et de ses analogues chimiques, telle la brivudine, n’est pas autorisée aux Canada.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

x L’insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation est potentiellement mortelle.

En cas de déshydratation de grade 2 (ou plus), interrompre immédiatement le traitement par TEVA-CAPECITABINE (capécitabine) et corriger la déshydratation (voir Système endocrinien et métabolisme – Déshydratation, ci-dessous).

x Comme pour d’autres fluoropyrimidines, des cas de mort subite imputables à une cardiotoxicité ont été observés avec la prise de TEVA-CAPECITABINE (voir Appareil cardiovasculaire, ci-dessous).

x TEVA-CAPECITABINE peut provoquer des réactions cutanées graves, notamment le syndrome d’érythème palmoplantaire, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. En présence d’une manifestation de grade 2 (ou plus), interrompre immédiatement l’administration de TEVA-CAPECITABINE (voir Système immunitaire et Peau, ci-dessous).

x De graves effets toxiques (stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associés au 5-FU ont été attribués à un déficit en DPD. Des décès ont été signalés. Le dépistage du déficit en DPD doit être envisagé avant l’instauration du traitement, selon la disponibilité locale et les directives actuelles (voir Système endocrinien et métabolisme – déficit en DPD, ci-dessous).

x Une altération des paramètres de coagulation ou des saignements ont été signalés chez des patients prenant TEVA-CAPECITABINE en association avec des anticoagulants coumariniques, dont la warfarine. Surveiller régulièrement les patients qui prennent des anticoagulants coumariniques en association avec TEVA-CAPECITABINE, afin de détecter les altérations des paramètres de coagulation (temps de Quick ou rapport normalisé international [RNI]) et d’ajuster la dose d’anticoagulant en conséquence (voir Hématologie, ci-dessous).

Généralités

En cas de toxicité du traitement, l’administration de TEVA-CAPECITABINE doit être interrompue jusqu’à la disparition ou à la régression des effets toxiques suivants, lorsqu’ils surviennent à un grade de 2 ou plus : diarrhée, syndrome d’érythème palmo-plantaire, nausées, hyperbilirubinémie, vomissements ou stomatite (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il importe de renseigner les patients et les personnes qui les soignent des effets indésirables connus de TEVA-CAPECITABINE, surtout la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite et le syndrome d’érythème palmoplantaire. La fréquence de l’administration de TEVA-CAPECITABINE par voie orale permet d’ajuster la dose au cours du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La plupart des réactions indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l’abandon du traitement, mais des doses pourraient être omises ou réduites (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients doivent apprendre à détecter et à signaler les signes de toxicité de grade 2 couramment associés au traitement par TEVA-CAPECITABINE (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Si TEVA-CAPECITABINE est prescrit en association avec le docetaxel, les patients et les personnes qui les soignent doivent être informés des effets indésirables connus de cette association (voir le tableau 11).

Diarrhée : On doit aviser les patients qui éprouvent une diarrhée de grade 2 (augmentation de 4 à 6 défécations par jour ou selles nocturnes) ou plus d’arrêter immédiatement de prendre TEVA-CAPECITABINE. Les antidiarrhéiques standard (p. ex. lopéramide) s’imposent pour le traitement symptomatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Nausées : On doit aviser les patients qui éprouvent des nausées de grade 2 (ingestion de nourriture réduite de façon marquée, mais possibilité de manger par moments) ou plus d’arrêter immédiatement de prendre TEVA-CAPECITABINE. L’administration d’agents antinauséeux standards s’impose pour la maîtrise des symptômes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Vomissements : On doit aviser les patients qui éprouvent des vomissements de grade 2 (2 à 5 épisodes en 24 heures) ou plus d’arrêter immédiatement de prendre TEVA-CAPECITABINE. L’administration d’antiémétiques standard s’impose pour la maîtrise des symptômes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Syndrome d’érythème palmoplantaire : Les patients qui présentent un syndrome d’érythème palmoplantaire de grade 2 ou plus (enflure et érythème douloureux des mains et/ou des pieds, ou gêne au niveau des mains et/ou des pieds perturbant les activités quotidiennes) doivent être avertis de cesser immédiatement la prise de TEVA-CAPECITABINE.

Stomatite : On doit aviser les patients qui présentent une stomatite de grade 2 (ulcères, œdème ou érythème douloureux, mais possibilité de manger) ou plus d’arrêter immédiatement de prendre TEVA-CAPECITABINE. Un traitement symptomatique doit être prescrit (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines

TEVA-CAPECITABINE a une influence modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence en conduisant ou en utilisant des machines s’ils présentent des réactions indésirables au médicament (RIM) telles que le vertige, la fatigue et/ou la nausée durant le traitement par TEVA-CAPECITABINE.

Carcinogenèse et mutagenèse

Même si aucune donnée sur la capécitabine administrée à des souris lors d’une étude de 2 ans sur la cancérogenèse n’a révélé d’effet oncogène, la capécitabine (de même que d’autres analogues nucléosidiques tels que le 5-FU) était clastogène in vitro dans des lymphocytes humains. Par ailleurs, une tendance positive a été observée in vivo lors du test sur les micronoyaux de souris (voir TOXICOLOGIE : Études sur le pouvoir cancérogène, Études sur le pouvoir mutagène et génotoxique).

On doit aviser les femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse pendant le traitement par TEVA-CAPECITABINE (voir Populations particulières, ci-dessous) et leur fournir les conseils appropriés si elles n’utilisent pas de méthode contraceptive. Il est déconseillé aux hommes d’engendrer un enfant pendant leur traitement.

Appareil cardiovasculaire

Le spectre des effets cardiotoxiques observés avec la capécitabine est semblable à celui observé avec les autres fluoropyrimidines. Ces effets comprennent l’infarctus du myocarde, l’angine, les arythmies, l’arrêt cardiaque, l’insuffisance cardiaque et des changements électrocardiographiques. Ces effets surviennent sans doute plus souvent chez les personnes qui ont des antécédents de coronaropathie. Aucune analyse approfondie de l’allongement de l’intervalle QT avec la capécitabine n’a été menée.

Système endocrinien et métabolisme

Déshydratation

La déshydratation doit être prévenue ou corrigée dès le départ. Les patients atteints d’anorexie, d’asthénie, de nausée, de vomissements ou de diarrhée peuvent se déshydrater rapidement. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) apparaît, il faut interrompre immédiatement le traitement par TEVA-CAPECITABINE et corriger la déshydratation². Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n’est pas réhydraté et que les facteurs déclenchants n’ont pas été corrigés ou maîtrisés. La dose doit être ajustée au besoin en fonction de la manifestation indésirable déclenchante (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La déshydratation risque de causer une insuffisance rénale aiguë, surtout en présence d’une atteinte préexistante de la fonction rénale ou si la capécitabine est administrée en association avec des agents que l’on sait néphrotoxiques. Une issue mortelle de l’insuffisance rénale a été signalée dans de tels cas (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD qui provoque une absence complète ou quasi-complète d’activité de la DPD courent un risque maximal de réaction indésirable grave causée par le fluoro-uracile potentiellement mortelle ou mortelle et ne devraient pas recevoir

² L’Institut national du cancer du Canada (INCC) définit une déshydratation de grade 2 comme l’administration de solutés i.v. indiquée pendant moins de 24 heures, tandis qu’une déshydratation de grade 3 est définie comme une administration de solutés i.v. indiquée pendant 24 heures ou plus; une déshydratation de grade 4 est définie par la survenue de conséquences menaçant le pronostic vital (p. ex., collapsus circulatoire) et une déshydratation de grade 5 consiste en un décès.

TEVA-CAPECITABINE. Aucune dose ne s’est avérée sécuritaire chez les patients qui présentent une absence complète d’activité de la DPD (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients portant certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (par ex. variante DPYD*2A) qui peuvent causer un déficit partiel en DPD courent un risque plus élevé de toxicité grave en cas de traitement à la capécitabine. Dans le cas des patients qui présentent un déficit partiel en DPD et chez lesquels on considère que les bienfaits de TEVA-CAPECITABINE l’emportent sur les risques (en tenant compte de la pertinence d’un schéma chimiothérapeutique alternatif sans fluoropyrimidine), le traitement doit faire l’objet d’une extrême prudence, avec, au départ, une réduction substantielle de la dose, puis une surveillance fréquente et des ajustements de la dose en fonction de la toxicité.

Il faut envisager d’effectuer des tests de dépistage du déficit en DPD avant l’instauration du traitement, selon la disponibilité locale et les directives actuelles.

Chez les patients qui présentent un déficit en DPD non établi et qui reçoivent de la capécitabine, de même que chez les patients pour qui le résultat du dépistage de variations particulières du gène DPYD est négatif, il peut se produire des toxicités potentiellement mortelles se manifestant comme un surdosage aigu. En cas de toxicité aiguë de grade 2 à 4, le traitement doit être arrêté immédiatement. Il faut envisager l’abandon permanent en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil digestif

Diarrhée

TEVA-CAPECITABINE provoque très fréquemment une diarrhée, parfois forte. Une forte diarrhée exige une surveillance attentive et l’administration de suppléments hydro-électrolytiques en cas de déshydratation (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). Une diarrhée de grade 2 (ou plus) commande d’arrêter immédiatement l’administration de TEVA-CAPECITABINE, jusqu’à ce que la diarrhée disparaisse ou régresse au grade 1³. En fonction de la situation médicale, administrer le plus tôt possible un antidiarrhéique standard (p. ex. lopéramide). La dose sera réduite au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des cas d’entérocolite nécrosante (typhlite) ont été signalés.

Hématologie

Chez les 251 patientes atteintes de cancer du sein métastatique qui ont reçu la capécitabine association avec le docetaxel, 68 %, 2,8 % et 9,6 % ont présenté, respectivement, une neutropénie, une thrombopénie et une anémie de grade 3 ou 4.

³ L’INCC définit une diarrhée de grade 1 comme un accroissement de la fréquence des défécations inférieur à 4 par jour comparativement à l’état usuel ou des évacuations de la stomie légèrement plus abondantes que d’habitude, tandis qu’une diarrhée de grade 2 consiste en une augmentation de 4 à 6 défécations par jour ou des selles nocturnes; le grade 3 consiste en une augmentation de 7 à 9 défécations par jour ou de l’incontinence avec malabsorption; le grade 4 est défini comme une augmentation de 10 selles par jour, une diarrhée visiblement sanguinolente ou le besoin d’un soutien parentéral. La diarrhée de grade 5 consiste en un décès.

Parmi les 875 patients ayant un cancer colorectal ou mammaire métastatique qui ont reçu la capécitabine en monothérapie, 3,2 %, 1,7 % et 2,4 % des patients ont présenté, respectivement, une neutropénie, une thrombopénie et une baisse de l’hémoglobinémie de grade 3 ou 4.

Les patients dont, initialement, la numération de neutrophiles est inférieure à 1,5 x 10⁹/L ou la numération de plaquettaire est inférieure à 100 x 10⁹/L ne peuvent pas recevoir TEVA-CAPECITABINE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Hématologie).

Des modifications des paramètres de la coagulation et des hémorragies ont été signalées chez des patients qui prenaient TEVA-CAPECITABINE en association avec des dérivés de la coumarine tels que la warfarine. Ces manifestations sont survenues après plusieurs jours et jusqu’à plusieurs mois après l’instauration du traitement par TEVA-CAPECITABINE; dans quelques cas, dans le mois suivant l’arrêt de la prise de TEVA-CAPECITABINE. Les personnes en question présentaient ou non des métastases hépatiques (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Anticoagulants coumariniques).

Fonction hépatique et biliaire

Insuffisance hépatique

L’administration de TEVA-CAPECITABINE en présence d’insuffisance hépatique doit être surveillée attentivement (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). Par ailleurs, on ignore l’effet sur le sort de la capécitabine que pourraient avoir une insuffisance hépatique grave ou une insuffisance hépatique n’étant pas causée par des métastases.

Hyperbilirubinémie

Chez les 251 patientes atteintes de cancer du sein métastatique qui ont reçu la capécitabine en association avec le docetaxel, une hyperbilirubinémie de grades 3 et 4 est survenue chez 6,8 % (n = 17) et 2 % (n = 5) des patientes, respectivement.

Chez les 875 patients atteints de cancer colorectal ou mammaire métastatique recevant la capécitabine en monothérapie, on a noté une hyperbilirubinémie de grade 3 chez 133 patients (15,2 %) et une hyperbilirubinémie de grade 4 chez 34 patients (3,9 %). S’il y a une hausse de la bilirubine de grades 2, 3 ou 4⁴, on doit arrêter immédiatement l’administration de TEVA-CAPECITABINE jusqu’à ce que l’hyperbilirubinémie disparaisse ou régresse au grade 1. Après une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4, les doses de TEVA-CAPECITABINE doivent être réduites (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

TEVA-CAPECITABINE peut causer des réactions cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Mettre fin au traitement par TEVA-CAPECITABINE s’il y a possibilité qu’une réaction cutanée grave résulte du traitement par TEVA-CAPECITABINE.

⁴ L’INCC définit l’hyperbilirubinémie de grade 2 comme 1,5 fois la normale; le grade 3, comme 1,5 à 3 fois la normale; le grade 4, comme plus de 3 fois la normale.

Des toxicités graves imprévues et potentiellement mortelles, dont la neutropénie, entraînant des infections locales fatales, ont été observées dans de rares cas après une exposition à TEVA-CAPECITABINE.

Système nerveux

De rares cas de leucoencéphalopathie, comme réaction indésirable au médicament, ont été signalés après la commercialisation du produit.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Dans les cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine calculée de 30 à 50 mL/min [formule de Cockroft et Gault])⁵ au départ, on recommande de commencer à 75 % de la posologie initiale de TEVA-CAPECITABINE, qu’il soit utilisé seul ou en association avec le docetaxel. Surveiller attentivement le patient et arrêter rapidement le traitement si une manifestation de grades 2, 3 ou 4 survient, puis ajuster la posologie conformément au tableau 18 de la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsque TEVA-CAPECITABINE est administré à des patients ayant une insuffisance rénale. Comme pour le 5-FU, la fréquence des manifestations indésirables de grade 3 ou 4 liées au traitement est plus élevée dans les cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine calculée de 30-50 mL/min.

Peau

Syndrome d’érythème palmoplantaire

Ce syndrome (érythrodysesthésie palmoplantaire, érythème des extrémités causé par la chimiothérapie, syndrome main-pied) est un effet toxique cutané pouvant survenir chez les patients traités par TEVA-CAPECITABINE, en monothérapie ou en association. Chez les patients atteints de cancer métastatique recevant la capécitabine en monothérapie, le délai médian avant la survenue était de 79 jours (écart de 11 à 360 jours), avec une gravité allant du grade 1 à 3⁶. En cas de syndrome palmoplantaire de grade 2 ou 3, interrompre l’administration de

⁵ Formule de Cockroft et Gault pour les hommes :

Clairance de la créatinine (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg)

72 × créatinine sérique (mg/dL)

Formule de Cockroft et Gault pour les femmes : Clairance de la créatinine (mL/min) = 0,85 × valeur calculée pour un homme

Clairance de la créatinine en unités du SI (mL/s) = 0,01667 × valeur obtenue à partir de la formule ci-dessus (mL/min)

⁶ Le grade 1 du syndrome d’érythème palmoplantaire se définit comme un engourdissement, une dysesthésie/paresthésie, un fourmillement, un érythème ou une gêne ressentis dans les mains ou les pieds, qui ne perturbent pas les activités normales. Le grade 2 est défini comme de l’enflure et de l’érythème douloureux dans les mains ou les pieds affectant les activités quotidiennes. Quant au grade 3, il s’agit d’une desquamation humide, d’ulcération, de bulles cutanées et de douleur intense dans les mains ou les pieds produisant un profond malaise qui empêche le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes.

TEVA-CAPECITABINE jusqu’à ce que les symptômes disparaissent ou régressent au grade 1. Après un syndrome d’érythème palmoplantaire de grade 3, la dose subséquente de TEVA-CAPECITABINE doit être réduite (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Quant à l’association capécitabine -docetaxel, le syndrome d’érythème palmoplantaire était plus fréquent chez les patients sous association que chez ceux sous monothérapie par le docetaxel (63 % p/r à 8 %).

Populations particulières

Femmes et hommes fertiles

Fertilité

Compte tenu des preuves réunies à la suite d’études animales, la capécitabine peut affecter la fertilité chez les femmes et les hommes fertiles (voir TOXICOLOGIE).

Femmes

On doit aviser les femmes fertiles d’éviter la grossesse pendant leur traitement par TEVA-CAPECITABINE et leur fournir les conseils appropriés si elles n’utilisent pas de méthode contraceptive. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par TEVA-CAPECITABINE et durant 6 mois après l’administration de la dernière dose. Si une patiente devient enceinte pendant qu’elle prend TEVA-CAPECITABINE, il faut lui expliquer les risques possibles pour le fœtus. Le test de grossesse est recommandé pour les femmes fertiles avant l’instauration du traitement par TEVA-CAPECITABINE (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Hommes

Compte tenu des résultats relatifs à la toxicité génétique, les patients aux partenaires fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pour 3 mois, suite à l’administration de la dernière dose de TEVA-CAPECITABINE.

Femmes enceintes : Il n’existe aucune étude adéquate ni bien contrôlée sur les femmes enceintes qui prennent de la capécitabine. Si le médicament est administré durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte lorsqu’elle prend le médicament, on doit avertir la patiente des dangers potentiels pour le fœtus (voir Carcinogenèse et mutagenèse, ci-dessus). La capécitabine s’est révélé tératogène et embryocide chez la souris, ainsi qu’embryocide chez le singe (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’effet de TEVA-CAPECITABINE sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel humain. Au cours d’une étude dans laquelle on a administré une dose orale unique de capécitabine à des souris en lactation, on a constaté qu’une grande partie des métabolites de la capécitabine passaient dans le lait. Comme les nourrissons courent de graves risques de réactions indésirables, il est recommandé d’arrêter l’allaitement lors du traitement par TEVA-CAPECITABINE et durant deux semaines après l’administration de la dernière dose.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TEVA-CAPECITABINE chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées

TEVA-CAPECITABINE en association avec le docetaxel : Une analyse des données d’innocuité a démontré que, comparativement aux personnes de moins de 60 ans, celles de 60 ans ou plus présentaient une plus forte fréquence de manifestations indésirables de grade 3 ou 4 liées au traitement, de manifestations indésirables graves liées au traitement et d’abandons prématurés du traitement à cause de manifestations indésirables. La fréquence de stomatite de grades 3 ou 4 était plus élevée chez les personnes de 60 à 70 ans (30 %) que dans la population générale (13 %) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La capécitabine en association avec l’oxaliplatine : En deuxième intention, des analyses de sous-groupe sur la survie sans progression (population admissible) et la survie globale (population en intention de traiter) selon l’âge ont laissé entendre que la capécitabine serait moins efficace que FOLFOX-4 chez les patients âgés de 65 ans et plus (rapport des risques instantanés de 1,32 [IC à 95 % : 0,98-1,78] et de 1,34 [IC à 95 % : 1,00-1,80], respectivement). Il est conseillé aux médecins d’évaluer les risques en fonction des bienfaits chez de telles personnes.

Dans le cadre du traitement de deuxième intention, une analyse des données sur l’innocuité chez les patients âgés de 65 ans et plus a révélé une plus grande fréquence de manifestations indésirables graves liées au traitement, de manifestations indésirables de grade 3 ou 4 liées au traitement, de manifestations gastro-intestinales de grade 3 ou 4 (en particulier, la diarrhée), et d’abandons du traitement à l’étude. En outre, les décès survenant jusqu’à 60 jours après le début du traitement et jusqu’à 28 jours après la dernière dose étaient légèrement plus fréquents chez les personnes âgées. Il est donc conseillé de surveiller de près les patients âgés (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Capécitabine en monothérapie : Les personnes de 80 ans et plus sont susceptibles de présenter une plus forte fréquence de manifestations gastro-intestinales de grade 3 ou 4 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

x Le dépistage du déficit en DPD doit être envisagé avant l’instauration du traitement, selon la disponibilité locale et les directives actuelles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Déficit en DPD).

x Les patients qui prennent des dérivés de la coumarine en association avec TEVA-

CAPECITABINE doivent être suivis régulièrement afin que soient détectées les modifications des paramètres de la coagulation (temps de Quick ou RNI) et que la dose d’anticoagulant soit ajustée en conséquence (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Anticoagulants coumariniques).

x Il est conseillé de surveiller de près les patients âgés de 60 et plus (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

x Surveiller les symptômes de déshydratation en cas de forte diarrhée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif ainsi que Système endocrinien et métabolisme).

x Surveiller de près l’administration de TEVA-CAPECITABINE en présence d’insuffisance hépatique ou rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

x Les signes de toxicité doivent être surveillés attentivement (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Lignes directrices d’ajustement posologique). x Le test de grossesse est recommandé pour les femmes fertiles avant l’instauration du traitement par TEVA-CAPECITABINE (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

x Les patients recevant de la phénytoïne en concomitance avec TEVA-CAPECITABINE doivent être surveillés régulièrement pour déceler toute augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les effets indésirables au médicament (EIM) dont le lien avec l’administration de la capécitabine a été jugé possible, probable ou lointain par l’investigateur ont été recensés lors d’études cliniques sur TEVA-CAPECITABINE en monothérapie (traitement adjuvant du cancer du côlon, cancer colorectal métastatique et cancer du sein métastatique), en association avec le docetaxel (cancer du sein métastatique) ou en association avec l’oxaliplatine (cancer colorectal métastatique).

Réactions indésirables au médicament observées au cours des essais cliniques

Cancer colorectal, monothérapie

Traitement adjuvant du cancer du côlon

Les données d’innocuité de la monothérapie par la capécitabine sont tirées d’un essai de phase III sur le traitement adjuvant dans le cancer du côlon (995 patients traités par la capécitabine et 974 traités par le 5-FU/LV i.v.). Dans cet essai, les réactions indésirables attribuables au traitement les plus souvent signalées (≥ 10 %) avec la capécitabine étaient les troubles gastro-intestinaux, en particulier la diarrhée, la stomatite, les nausées, les vomissements, le syndrome d’érythème palmoplantaire, la fatigue et la léthargie. Les effets indésirables les plus souvent signalés (≥ 5 %) dans cet essai sont présentés au tableau suivant (tableau 1).

Tableau 1 Résumé des EIM signalés chez ≥ 5 % des patients atteints de cancer du côlon recevant un traitement adjuvant par la capécitabine en monothérapie ou par 5-FU/LV i.v.

* Protocole Mayo

Le tableau 2 montre les anomalies des épreuves de laboratoire observées chez 995 patients, indépendamment du lien avec la prise de capécitabine, dans le traitement adjuvant du cancer du côlon.

Tableau 2 Anomalies des épreuves de laboratoire^a ‒ capécitabine en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer du côlon

* La fréquence d’anomalies des globules blancs de grade 3/4 de 1,3 % dans le groupe capécitabine et de 4,9 % dans le groupe 5-FU/LV i.v.

^a Les anomalies des épreuves de laboratoire ont été classées selon les critères de toxicité courants de l’INCC.

Cancer colorectal métastatique

Le tableau 3 présente les réactions indésirables les plus fréquentes (au moins 5 %) et leur intensité, signalées comme ayant une relation (improbable, possible ou probable) avec l’administration de la capécitabine ou du 5-FU et de la leucovorine (LV). Les taux ont été arrondis au chiffre entier le plus proche. Les données portent sur l’ensemble des essais de phase III sur le cancer colorectal métastatique regroupant 605 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique qui ont reçu 2500 mg/m²/jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivis d’une période de repos d’une semaine et 604 patients qui ont reçu du 5-FU et de la leucovorine selon le protocole Mayo (20 mg/m² de leucovorine par voie i.v., suivis de 425 mg/m² de 5-FU en bolus i.v. du jour 1 au jour 5 tous les 28 jours). Le profil des manifestations indésirables du protocole Mayo (5-FU/LV) correspondait aux données publiées dans la presse médicale. Selon les données portant sur l’ensemble des cas de cancer colorectal, la durée médiane du traitement a été de 139 jours pour la capécitabine et de 140 jours pour le protocole Mayo (5-FU/LV). Au total, 78 patients (13 %) sous capécitabine et 63 patients (11 %) sous 5-FU/LV ont abandonné le traitement à cause de manifestations indésirables ou de maladie intercurrente.

Tableau 3 Ensemble des essais cliniques de phase III comparant la capécitabine en monothérapie et le 5-FU/LV dans le traitement du cancer colorectal métastatique : Pourcentage des effets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients

• Non applicable ou non observé.

* Excluant le vertige.

Dans l’ensemble des études de phase III sur le cancer colorectal métastatique, la posologie a été réduite chez 34 % des patients traités par la capécitabine et chez 42 % des patients sous 5-FU/LV. La réduction de la posologie est survenue plus tard chez les patients sous capécitabine que chez les patients sous 5-FU/LV (délai médian avant la réduction de la posologie : 76 jours et 36 jours, respectivement).

Le taux d’hospitalisation en raison de manifestations indésirables liées au traitement était de 11,6 % pour les patients sous capécitabine et de 18,0 % pour les patients sous 5-FU/LV. Les principales manifestations indésirables liées au traitement qui ont nécessité l’hospitalisation étaient (pour les patients sous capécitabine et les patients sous 5-FU/LV, respectivement) la diarrhée (4,2 % p/r à 3,7 %), la déshydratation (2,2 % p/r à 1,5 %) et la stomatite (0,2 % p/r à 3,7 %).

Cancer colorectal métastatique, traitement d’association

La capécitabine en association avec l’oxaliplatine

Le tableau 4 présente les EIM les plus fréquemment signalés (≥ 5 %) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique qui ont reçu en deuxième intention (étude NO16967) un traitement par une association de capécitabine et d’oxaliplatine. L’intensité des effets indésirables a été cotée suivant la version 3.0 des catégories de toxicité CTCAE du système de cotation du NCI.

Tableau 4 Résumé des EIM survenant chez ≥ 5 % des patients ayant reçu l’association de capécitabine et d’oxaliplatine en deuxième intention dans le traitement du cancer colorectal métastatique (étude NO16967)

^a XELOX : Capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivis de 7 jours de repos) et oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines). ^b FOLFOX-4 : leucovorine (200 mg/m² en perfusion de 2 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines), 5-FU

(400 mg/m² en injection bolus, 600 mg/m² en perfusion de 22 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines), et oxaliplatine (85 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 2 semaines).

Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques

Des manifestations rares ou peu fréquentes, mais cliniquement pertinentes, ont été signalées chez moins de 5 % des patients atteints de cancer colorectal métastatique et recevant une association de capécitabine et d’oxaliplatine (traitement de deuxième intention). Les manifestations dont le lien avec le traitement a été considéré comme au moins lointain sont énumérées ci-dessous. La fréquence de chaque manifestation de grade 3 et 4 est indiquée entre parenthèses.

Troubles gastro-intestinaux : obstruction intestinale (2 %)

Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique motrice (< 1 %), encéphalopathie (< 1 %)

Troubles sanguins et lymphatiques : neutropénie fébrile (< 1 %), pancytopénie (< 1 %)

Troubles respiratoires : embolie pulmonaire (< 1 %), laryngospasme (< 1 %), bronchospasme (< 1 %)

Troubles vasculaires : thrombose (< 1 %), thrombose veineuse profonde (< 1 %), embolie (< 1 %)

Troubles psychiatriques : anxiété (< 1 %)

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale aiguë (< 1 %)

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique (< 1 %)

Troubles cardiaques : infarctus du myocarde (< 1 %)

Cancer du sein, monothérapie

Le tableau 5 résume les données d’une étude portant sur des femmes atteintes d’un cancer du sein de stade IV qui ont reçu 2500 mg/m²/jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivis d’une période de repos d’une semaine. La durée moyenne du traitement était de 121 jours. Au total, 71 sujets (13 %) ont abandonné le traitement à cause de manifestations indésirables ou de maladie intercurrente.

Tableau 5 Capécitabine en monothérapie : Pourcentage des effets indésirables survenus chez au moins 5 % des sujets de l’essai de phase II sur le cancer du sein de stade IV

Cancer du sein localement avancé ou métastatique – Association capécitabine-docetaxel

Le tableau 6 résume les données de l’étude sur l’association capécitabine-docetaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique. Les patientes traitées par l’association ont reçu la capécitabine par voie orale à raison de 1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivis d’une période de repos de 1 semaine (traitement intermittent) pendant au moins 6 semaines, et le docetaxel sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure, à raison de 75 mg/m² le premier jour d’un cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. Dans le groupe sous monothérapie, le docetaxel était administré sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure, à raison de 100 mg/m² le premier jour d’un cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. La durée moyenne du traitement a été de 129 jours dans le cas de l’association et de 98 jours dans le cas de la monothérapie. En tout, 66 patientes (26 %) recevant l’association et 49 (19 %) recevant la monothérapie se sont retirées de l’étude à cause de manifestations indésirables. Ces dernières ont imposé une réduction de la dose chez 65% des patientes sous l’association et 36 % de celles sous monothérapie. Le taux d’hospitalisation pour manifestations indésirables liées au traitement s’est élevé à 28,7 % dans le groupe traité avec l’association et à 26,3 % dans le groupe traité avec la monothérapie.

Tableau 6 Pourcentage d’effets indésirables survenus chez au moins 5 % des sujets de l’étude sur l’association capécitabine -docetaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique

• Non applicable ou non observé.

* Excluant le vertige.

On a énuméré ci-dessous, selon le système anatomique, les manifestations indésirables considérées comme liées à l’administration de l’association capécitabine-docetaxel, qui étaient au moins vaguement pertinentes du point de vue clinique et qui sont survenues chez moins de 5 % des sujets d’après les données sur l’innocuité de 251 patientes ayant participé à un essai clinique

Troubles digestifs : hémorroïdes (0,39), iléus (0,3), entérocolite nécrosante (0,39), ulcère œsophagien (0,39), diarrhée hémorragique (0,80).

Organisme entier : frissons (0,39), infection au point d’injection (0,39), névralgie (0,39).

Troubles neurologiques : ataxie (0,39), syncope (1,20), perte de goût (0,80), polyneuropathie (0,39) migraine (0,39).

Troubles cardiaques : tachycardie supraventriculaire (0,39).

Troubles infectieux : septicémie neutropénique (2,39), infection des voies respiratoires inférieures sans autre précision (0,39), pharyngite (0,39), otite moyenne (0,39), septicémie (0,39), bronchopneumonie (0,39).

Troubles sanguins et lymphatiques : agranulocytose (0,39), diminution de la prothrombine (0,39).

Troubles vasculaires : hypotension (1,20), thrombophlébite et phlébite veineuse (0,39), hausse tensionnelle (0,39), hypotension orthostatique (0,80).

Troubles rénaux : insuffisance rénale (0,39).

Troubles hépatobiliaires : ictère (0,39), bilan hépatique anormal (0,39), insuffisance hépatique (0,39), coma hépatique (0,39), hépatotoxicité (0,39).

Troubles immunitaires : hypersensibilité (1,20).

Cancer colorectal ou mammaire métastatique – Monothérapie

On a énuméré ci-dessous, selon le système anatomique, les manifestations indésirables cliniques considérées comme liées à l’administration de capécitabine, qui étaient au moins vaguement pertinentes du point de vue clinique et qui sont survenues chez moins de 5 % des 875 patients (études de phase III sur le cancer colorectal : 596 patients; étude de phase II sur le cancer colorectal : 34 patients; études de phase II sur la monothérapie du cancer du sein : 245 patientes).

La fréquence des manifestations indésirables de grade 3 ou 4 est mentionnée entre parenthèses.

Troubles digestifs : distension abdominale, œsophagite (0,2), obstruction intestinale (0,3), dysphagie, proctalgie, hémorroïdes, anomalies fécales, troubles linguaux, ascite (0,1), ulcère gastrique (0,1), hémorragie gastro-intestinale (0,2), iléus (0,3), hernie due à une incision chirurgicale ou à une cicatrice, troubles rectaux, déglutition douloureuse, dilatation toxique de l’intestin, méléna, gastro-entérite (0,1), flatulence, gastrite, duodénite, colite.

Troubles cutanés et sous-cutanés : atteinte unguéale (0,1), sudation accrue (0,1), œdème facial, réaction de photosensibilité (0,1), urticaire, ulcère cutané, prurit génital, lésion cutanée, ecchymoses, hyperkératose, intertrigo, ulcères de jambe (excluant les ulcères variqueux), réaction cutanée localisée, rougeur faciale, rosacée, croûte, ulcère de pied (0,1), sécheresse de la peau (< 0,01), exfoliation localisée, hyperpigmentation de la peau, fissures cutanées (< 0,02).

Organisme entier : frissons, douleur thoracique (0,2), maladie pseudo-grippale, bouffées de chaleur, érythème plantaire, hoquets, douleur (0,1), enrouement, rétention d’eau, irritabilité, difficulté à marcher, soif, masse thoracique, collapsus, fibrose (0,1), hémorragie, œdème du cou, sédation, morte subite inexpliquée (0,1), tuméfaction, ulcère (0,1).

Troubles neurologiques : insomnie, ataxie (0,5), sédation, syncope (0,1), tremblements, dysphasie, encéphalopathie (0,1), anomalies de la coordination, dysarthrie, paralysie faciale, perte de conscience (0,2), atteinte mentale, secousses myocloniques, paralysie du nerf du péronier (0,1), céphalées (0,5).

Troubles métaboliques : gain pondéral, malnutrition (0,2), augmentation de l’appétit, intolérance alimentaire (0,1), hypertriglycéridémie (0,1), hypokaliémie, difficulté à équilibrer le diabète (0,1), hypomagnésémie.

Troubles oculaires : anomalies de la vision, cataractes.

Troubles respiratoires : toux (0,1), épistaxis (0,1), mal de gorge, oppression thoracique, rhinite, augmentation de la production d’expectorations, bronchospasme (0,2), hémoptysie, ulcère nasal, pneumothorax, crépitation, orthopnée, atteinte pharyngée, trouble pleural, détresse respiratoire (0,1), éternuements.

Troubles cardiaques : tachycardie (0,1), bradycardie, arythmies, douleur thoracique (cardiaque) (0,2), fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, myocardiopathie, extrasystoles, infarctus du myocarde (0,1), myocardite (0,1), épanchement péricardique.

Troubles infectieux : herpès, infection des voies respiratoires supérieures (0,1), infection urinaire (0,2), infection localisée, septicémie (0,3), bronchite (0,1), infection des voies respiratoires inférieures, cellulite, mycose (0,3), pneumonie (0,1), bronchopneumonie (0,1), zona (0,1), grippe, kératoconjonctivite, laryngite (0,1), surinfection, immunodéficience, rupture des muqueuses (infections générales locales et fatales – bactériennes, virales et fongiques) et septicémie.

Troubles musculosquelettiques : myalgie, douleur dorsale, arthralgie (0,1), douleur osseuse (0,1), douleur au cou, arthrite (0,1), éperon calcanéen, faiblesse musculaire.

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie (0,2), troubles de la coagulation (0,1), dépression médullaire (0,1), purpura thrombopénique idiopathique (1,0), pancytopénie (0,1).

Troubles vasculaires : hypotension (0,2), hypertension (0,1), bouffées vasomotrices, œdème lymphatique (0,1), hématome, embolie pulmonaire (0,2), accident vasculaire cérébral (0,1), ischémie cérébrale transitoire, varices, thrombose veineuse (0,8).

Troubles psychiatriques : dépression, confusion (0,1), amnésie, baisse de la libido, perte de confiance, changement de l’humeur, changement de la personnalité, trouble psychogène.

Troubles rénaux : dysurie, incontinence urinaire, hématurie, hydronéphrose (0,1), nycturie (0,1), trouble des voies urinaires, changement de couleur de l’urine, polyurie, insuffisance rénale (0,1), rétention urinaire.

Système reproducteur : saignement intermenstruel, balanoposthite, douleur vaginale, atteinte du mamelon, tension prémenstruelle.

Oreilles : vertige, otalgie, surdité, sensation d’oreilles bouchées.

Troubles hépatiques ou biliaires : ictère (0,3), hépatomégalie, douleur hépatique, stéatose du foie, cholédocholithiase (0,1), fibrose hépatique (0,1), hépatite (0,1), hépatite cholestatique (0,1).

Lésion et empoisonnement : syndrome de rappel de la radiothérapie (0,1), ecchymoses, surdosage, scarification.

Troubles chirurgicaux : drainage de tourniole, complications postopératoires, augmentation du drainage des plaies.

Troubles immunitaires : allergie alimentaire, hypersensibilité (0,1).

Troubles endocriniens : troubles cushingoïdes, hypothyroïdie, hirsutisme.

Tumeurs malignes : lipome, kératose actinique (0,1).

Le tableau 7 montre les anomalies des épreuves de laboratoire observées chez 949 patients, quel que soit le lien avec la prise de capécitabine, dans le traitement du cancer du sein et du cancer colorectal métastatiques.

Tableau 7 Anomalies des épreuves de laboratoire^a – Capécitabine en monothérapie du cancer colorectal ou mammaire métastatique

^a Les anomalies des épreuves de laboratoire ont été classées selon les critères de toxicité courants de l’INCC.

Manifestations indésirables survenues dans certaines populations de patients lors d’essais cliniques sur la capécitabine en monothérapie dans le cancer métastatique

Personnes âgées : Parmi les 21 patients de 80 ans et plus atteints de cancer colorectal ou mammaire métastatique qui ont reçu de la capécitabine en monothérapie (n = 875), 6 patients (28,6 %), 3 patients (14,3 %) et 2 patients (9,5 %) ont présenté respectivement de la diarrhée, des nausées et des vomissements réversibles de grade 3 ou 4. Parmi les 496 patients de 60 à 79 ans, la fréquence d’effets toxiques gastro-intestinaux était semblable à celle de la population générale. La fréquence de syndrome palmoplantaire était plus élevée chez les sujets de 70 à 79 ans (22 %).

Hyperbilirubinémie : Chez les 875 patients atteints de cancer colorectal ou mammaire métastatique ayant reçu au moins 2 500 mg/m²/jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivis d’une période de repos d’une semaine, une hyperbilirubinémie de grade 3 est survenue chez 133 patients (15,2 %) et une hyperbilirubinémie de grade 4, chez 34 patients (3,9 %). Une hyperbilirubinémie de grades 3 ou 4 est survenue chez 22,8 % des 566 patients ayant des métastases hépatiques et chez 12,3 % des 309 patients sans métastase hépatique au début de l’étude. Dans le groupe des 167 patients ayant une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4, on a également noté une hausse de la phosphatase alcaline après le début de l’étude (grades 1 à 4 sans hausse au début de l’étude) chez 31 patients (18,6 %). En outre, on a noté une hausse des transaminases hépatiques à n’importe quel moment après le début de l’étude chez 46 patients (27,5 %) (ces hausses n’étaient pas nécessairement concomitantes). Il y avait présence de métastases hépatiques au début de l’étude chez la majorité de ces patients, soit 20 (64,5 %) et 33 (71,7 %) patients. De plus, tant avant qu’après le début de l’étude, 96 (57,5 %) et 59 (35,3 %) des 167 patients ont présenté une hausse (de grades 1 à 4) de la phosphatase alcaline ou des transaminases, respectivement. Les hausses de la phosphatase alcaline ou des transaminases étaient de grade 3 ou 4 chez seulement 13 (7,8 %) et 5 (3,0 %) patients.

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament

Les manifestations indésirables additionnelles suivantes ont été signalées après la commercialisation de la capécitabine. Comme les déclarations de manifestations indésirables sont volontaires et issues d’une population de taille indéfinie, il n’existe aucun moyen fiable d’en évaluer la fréquence ou d’établir un lien causal avec la prise de capécitabine. La survenue de tels événements chez des personnes sous capécitabine n’indique pas un rapport de causalité.

Tableau 8 Réactions indésirables rapportées après la commercialisation

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Sorivudine et analogues⁷ : Une interaction cliniquement importante entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite; elle provient de l’inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction menant à une augmentation de la toxicité de la fluoropyrimidine est potentiellement mortelle. De ce fait, la capécitabine ne doit pas être administrée en concomitance avec la sorivudine ni aucun de ses analogues chimiquement apparentés, comme la brivudine. Avant d’entreprendre un traitement par la capécitabine, attendre au moins 4 semaines après la fin du traitement par la sorivudine, ou par tout analogue qui lui est chimiquement apparenté, telle la brivudine.

Phénytoïne et fosphénytoïne : On a signalé une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne lors de l’administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne, ce qui laisse supposer la possibilité d’une interaction. Cette interaction n’a pas fait l’objet d’une étude, mais on suppose qu’elle est attribuable à l’inhibition de l’isoenzyme CYP par la capécitabine (voir Substrats de l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450, ci-dessous). Il convient donc de surveiller régulièrement les patients qui prennent conjointement de la phénytoïne ou de la fosphénytoïne et TEVA-CAPECITABINE en vue de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne et des symptômes cliniques associés.

Anticoagulants coumariniques : Des modifications des paramètres de la coagulation et des hémorragies ont été signalées chez des patients qui prenaient de la capécitabine en association avec des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces manifestations sont survenues plusieurs jours, voire plusieurs mois, après le début du traitement par la capécitabine et, dans certains cas, dans le mois suivant l’arrêt de ce traitement. Lors d’une étude d’interaction clinique, après l’administration d’une seule dose de 20 mg de warfarine, le traitement par la capécitabine a augmenté de 57 % l’ASC de la S-warfarine et de 91 % le RNI. Les patients qui prennent des dérivés de la coumarine en association avec TEVA-CAPECITABINE doivent être suivis régulièrement afin que soient détectées les modifications des paramètres de la coagulation (temps de Quick ou RNI) et que la dose d’anticoagulant soit ajustée en conséquence.

Substrats de l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀ : L’interaction entre la capécitabine et d’autres médicaments biotransformés par l’isoenzyme CYP2C9 n’a pas fait l’objet d’une étude formelle. La prudence est de mise quand TEVA-CAPECITABINE est administré de façon concomitante avec l’un de ces médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P₄₅₀ 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. Il convient d’observer étroitement la réponse anticoagulante (INR ou temps de prothrombine) et d’ajuster la dose d’anticoagulant en conséquence chez les patients recevant TEVA-CAPECITABINE et un traitement anticoagulant à base de dérivé de coumarine par voie orale.

⁷ La commercialisation de la sorivudine et de ses analogues chimiques, telle la brivudine, n’est pas autorisée au Canada.

Antacides : L’effet des antiacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium (Maalox^®) sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été mis à l’étude chez 12 patients cancéreux. Les concentrations plasmatiques de capécitabine et d’un métabolite (5’-DFCR) ont augmenté légèrement, mais il n’y a eu aucun effet sur les trois principaux métabolites (5’-DFUR, 5-FU et FBAL).

Leucovorine : Une étude de phase I évaluant l’effet de la leucovorine sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été menée chez 22 patients cancéreux. La leucovorine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites, mais la toxicité de la capécitabine peut être intensifiée par la leucovorine.

Oxaliplatine : Aucune différence cliniquement significative concernant l’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’est survenue lorsque la capécitabine et l’oxaliplatine étaient administrés en concomitance.

Interactions médicament-aliment

L’effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié chez 11 patients cancéreux. Le taux et l’étendue de l’absorption de la capécitabine diminuent lorsqu’elle est administrée avec de la nourriture. L’effet sur l’ASC_0-∞ des trois principaux métabolites plasmatiques (5’-DFUR, 5-FU, FBAL) est mineur. Dans tous les essais cliniques, les patients étaient avisés de prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Donc, puisque les données actuelles sur l’innocuité et l’efficacité se basent sur l’administration avec des aliments, on recommande de prendre TEVA-CAPECITABINE avec des aliments.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

TEVA-CAPECITABINE est conçu pour une administration prolongée, à moins que la situation clinique ne s’y prête pas Les comprimés TEVA-CAPECITABINE doivent être avalés entiers avec de l’eau, dans les 30 minutes suivant un repas. Les comprimés TEVA-CAPECITABINE ne doivent être ni écrasés ni fractionnés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Manifestations indésirables observées après la commercialisation du médicament). Si les patients ne peuvent pas avaler les comprimés TEVA-CAPECITABINE en entier et que ces derniers doivent être écrasés ou fractionnés, cela doit être fait par un professionnel formé à la manipulation sécuritaire des médicaments cytotoxiques (voir DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Monothérapie : La posologie de TEVA-CAPECITABINE recommandée est de 1250 mg/m², pris deux fois par jour (matin et soir, pour un total quotidien de 2500 mg/m²), pendant 14 jours, suivis d’une période de repos de 7 jours.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, TEVA-CAPECITABINE devrait être administré pendant un total de huit cycles (ou 24 semaines).

Cancer colorectal, association avec l’oxaliplatine

En association avec l’oxaliplatine, la posologie de TEVA-CAPECITABINE recommandée est de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d’une période de repos de 7 jours. La première dose de TEVA-CAPECITABINE est administrée le soir du jour 1 tandis que la dernière dose est administrée le matin du jour 15. Toutes les 3 semaines, l’oxaliplatine est administré à raison de 130 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures.

L’administration préventive d’un antiémétique adéquat aux patients recevant l’association de TEVA-CAPECITABINE et d’oxaliplatine doit être entreprise avant l’administration d’oxaliplatine, comme l’indique la monographie de l’oxaliplatine.

Cancer du sein localement avancé ou métastatique, association avec le docetaxel

En association le docetaxel, la posologie de TEVA-CAPECITABINE recommandée est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d’une période de repos de 7 jours et administrés avec 75 mg/m² de docetaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, ESSAIS CLINIQUES, Cancer du sein). Une prémédication conforme à la monographie du docetaxel doit être commencée avant l’administration du docetaxel chez les patientes le recevant en association avec TEVA-CAPECITABINE.

Calcul de la dose

La dose de TEVA-CAPECITABINE est calculée en fonction de la surface corporelle. Les tableaux 9 et 10 donnent des exemples de calcul de la dose standard ou réduite de TEVA-CAPECITABINE pour une dose initiale de 1250 ou 1000 mg/m².

Tableau 9 Calcul de la dose standard ou réduite de TEVA-CAPECITABINE en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m²

Tableau 10 Calcul de la dose standard ou réduite de TEVA-CAPECITABINE en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m²

Lignes directrices d’ajustement posologique

Les signes de toxicité doivent être surveillés attentivement. On peut remédier à la toxicité due à l’administration de TEVA-CAPECITABINE par un traitement symptomatique, une pause dans la médication ou l’ajustement posologique. Une fois que la dose de TEVA-CAPECITABINE a été réduite, il ne faut pas l’augmenter par la suite.

Si le médecin traitant ne considère pas que les effets toxiques risquent de devenir graves ou potentiellement mortels, il est possible de maintenir le traitement sans réduire la dose.

Les ajustements posologiques recommandés durant l’administration de TEVA-CAPECITABINE sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 Ajustement posologique recommandé durant l’administration de

TEVA-CAPECITABINE

* D’après les critères de toxicité courants du Groupe des essais clinique de l’INCC (version 1) ou les CTCAE

(Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux du NCI (National Cancer Institute) des États-Unis (version 3.0). Pour le syndrome d’érythème palmo-plantaire et l’hyperbilirubinémie, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Des ajustements posologiques ne sont pas recommandés en cas de manifestations de grade 1. Devant une manifestation de grade 2 ou 3, le traitement par TEVA-CAPECITABINE doit être interrompu. Lorsque la manifestation s’est résorbée ou que son intensité est passée au grade 1, il est possible de reprendre le traitement par TEVA-CAPECITABINE, soit à la même posologie, soit d’après l’ajustement indiqué dans le tableau 11 si TEVA-CAPECITABINE est administré en monothérapie. Une manifestation de grade 4 commande l’arrêt du traitement, soit définitivement, soit jusqu’à sa disparition ou à sa régression au grade 1. Le traitement doit alors être repris à 50 % de la posologie initiale. Il faut aviser les patients traités par TEVA-CAPECITABINE d’arrêter immédiatement le traitement en cas d’effet toxique modéré ou grave. Les doses de TEVA-CAPECITABINE qui n’ont pas été prises à cause des manifestations de toxicité ne sont pas remplacées.

Troubles hématologiques : Les patients dont, initialement, la numération de neutrophiles est inférieure à 1,5 x 10⁹/L ou la numération de plaquettaire est inférieure à 100 x 10⁹/L ne peuvent pas recevoir TEVA-CAPECITABINE. Si un examen de laboratoire fortuit révèle un effet toxique hématologique de grades 3 ou 4 pendant un cycle, arrêter la prise de TEVA-CAPECITABINE.

Traitement d’association : Les ajustements posologiques nécessaires en présence de toxicité lorsque TEVA-CAPECITABINE est associé à d’autres agents doivent se conformer aux directives du tableau 11 ci-dessus, pour ce qui est de TEVA-CAPECITABINE, ainsi qu’à la monographie de tout autre agent concerné.

Au début d’un cycle de traitement, si le traitement par TEVA-CAPECITABINE ou tout autre agent associé doit être reporté, l’administration de tous les médicaments doit être reportée jusqu’à ce que les conditions nécessaires à la reprise de tous les agents soient satisfaites.

Au cours d’un cycle de traitement, si le médecin traitant ne considère pas que les effets toxiques soient associés à TEVA-CAPECITABINE, il convient de poursuivre l’administration de TEVA-CAPECITABINE tout en ajustant la dose de l’autre agent conformément à la monographie appropriée.

Si la prise d’un ou plusieurs des agents concomitants doit être abandonnée, l’administration de TEVA-CAPECITABINE pourra reprendre au moment où les conditions nécessaires à la reprise de TEVA-CAPECITABINE sont satisfaites.

Ces recommandations s’appliquent à toutes les indications ainsi qu’aux cas particuliers.

Ajustement de la posologie initiale dans les cas particuliers

Insuffisance hépatique : Il est inutile d’ajuster la posologie dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée due à des métastases hépatiques. Cependant, il y a lieu de surveiller attentivement de tels patients. Le cas de l’insuffisance hépatique grave n’a pas été étudié (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Il est recommandé d’instaurer le traitement à 75 % de la dose initiale de 1250 mg/m² chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine calculée de 30 à 50 mL/min [formule de Cockroft et Gault]) d’après les données pharmacocinétiques et les données sur l’innocuité (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Insuffisance rénale et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans les cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée de 51 à 80 mL/min), inutile d’ajuster la posologie initiale. Ne pas administrer TEVA-CAPECITABINE dans les cas d’insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS). Surveiller attentivement le patient et arrêter rapidement le traitement si une manifestation de grades 2, 3 ou 4 survient, puis ajuster la posologie conformément aux tableaux ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée baisse sous le seuil des 30 mL/min au cours du traitement, arrêter l’administration de TEVA-CAPECITABINE. L’ajustement recommandé pour l’insuffisance rénale modérée s’applique aussi bien à la monothérapie qu’au traitement d’association. Pour le calcul de la dose, voir le tableau 9.

Personnes âgées : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de TEVA-CAPECITABINE. Toutefois, dans le cas de la monothérapie par la capécitabine dans le traitement du cancer métastatique, les manifestations indésirables de grade 3 ou 4 liées au traitement étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 80 ans que chez les plus jeunes. Il est conseillé de surveiller de près les patients âgés.

Dans le cas de l’administration concomitante de TEVA-CAPECITABINE et d’autres agents, les effets indésirables du médicament (EIM) de grade 3 ou 4 liées au traitement et les EIM menant à l’abandon du traitement étaient plus fréquents chez les patients âgés (65 ans et plus) que chez les plus jeunes. Il est conseillé de surveiller de près les patients âgés.

Dans le cas du traitement par TEVA-CAPECITABINE en association avec le docetaxel, une plus forte fréquence de manifestations indésirables de grade 3 ou 4 liées au traitement et de manifestations indésirables graves liées au traitement a été observée chez les patientes de 60 ans ou plus.

SURDOSAGE

Le surdosage aigu se manifeste par des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une inflammation des muqueuses, de l’irritation et des saignements gastro-intestinaux, ainsi qu’une dépression médullaire. Le traitement du surdosage devrait comporter les interventions médicales thérapeutiques et de soutien habituelles, dans le but d’enrayer les manifestations cliniques et de prévenir les complications.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La capécitabine est un antinéoplasique (antimétabolite) activé par la tumeur, appartenant à la nouvelle classe des carbamates de fluoropyrimidine. Cet agent a été conçu de façon à être un précurseur de la 5’-désoxy-5-fluoro-uridine (5’-DFUR) pouvant être administré par voie orale. La capécitabine est activée sélectivement en sa portion cytotoxique, le 5 fluoro-uracile (5-FU), par la thymidine-phosphorylase tumorale.

Dans les cellules normales et les cellules tumorales, le 5-FU est métabolisé en 5 fluoro-2’-désoxyuridine monophosphate (FdUMP) et en 5-fluoro-uridine triphosphate (FUTP), ce qui cause des lésions cellulaires par des mécanismes faisant intervenir l’ADN et l’ARN (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE pour plus de précisions).

Bioactivation : La capécitabine est absorbée sous forme inchangée par le tube digestif. Elle est principalement métabolisée par la carboxylestérase hépatique de 60 kDa en 5’-désoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR), qui est alors convertie en 5’-DFUR par la cytidine-désaminase, située principalement dans le foie et le tissu tumoral. La biotransformation de la 5’-DFUR en un agent ayant une action pharmacologique, le 5-FU, se produit principalement dans la tumeur. L’enzyme intervenant dans cette biotransformation est la thymidine-phosphorylase (dThdPase). Elle se trouve à des concentrations particulièrement élevées dans les tissus tumoraux, par comparaison aux tissus normaux (voir la figure suivante pour la voie métabolique de la capécitabine). Les tissus hépatiques sains comportent aussi des concentrations relativement élevées de dThdPase. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine et le docetaxel ont présenté une synergie, qui dépend peut-être de la régulation positive de la thymidine-phosphorylase par le docetaxel.

Pharmacocinétique

Paramètres pharmacocinétiques : Le tableau 12 montre les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine, de la 5’-DFCR, de la 5’-DFUR et du 5-FU dans le plasma, à l’état d’équilibre (jour 14), après l’administration de la dose recommandée (1255 mg/m² deux fois par jour) à 8 cancéreux. Les pics plasmatiques de concentration de médicament intact, de 5’-DFCR, de 5’-DFUR et de 5-FU sont atteints rapidement. Puis, les concentrations diminuent; toutes ces substances ont une courte demi-vie.

Tableau 12 Description statistique de l’estimation des paramètres pharmacocinétiques au

14^e jour après l’administration de capécitabine (1255 mg/m²) chez 8 patients cancéreux

Les C_max, ASC_0-t et ASC_0-∞ sont exprimées en moyennes géométriques (CV). Les t_max sont exprimés en médianes. Les t_1/2 sont exprimées en moyennes arithmétiques (CV).

Après l’administration orale, les données plasmatiques indiquent une conversion massive et rapide du composé en deux premiers métabolites plasmatiques, la 5’-DFCR et la 5’-DFUR. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament et de ses deux premiers métabolites sont atteintes peu de temps (t_max médian de 1,50 à 2,0 h) après l’administration de capécitabine. Par la suite, les concentrations diminuent de façon exponentielle jusqu’à une demi-vie de 0,85 h (moyenne arithmétique), de 1,11 h et de 0,66 h respectivement pour le médicament inchangé, la 5’-DFCR et la 5’-DFUR. Après l’administration d’une dose de 1 255 mg/m², une ASC_0-∞ élevée de 5’-DFUR était obtenue (moyenne géométrique de 21,7 mcg•h/mL, CV = 63 %, n = 8). Au jour 14, la distribution générale (ASC) du 5-FU est environ 13 fois plus faible que celle de la 5’-DFUR.

La concentration maximale de FBAL plasmatique est atteinte environ 3 h après l’ingestion du médicament. La diminution de la concentration de FBAL est caractérisée par une demi-vie de 3,23 ± 1,29 h. Les concentrations plasmatiques de FBAL sont élevées (1,6 fois celles de 5’-DFUR et 22 fois celles de 5-FU), ce qui reflète probablement l’ampleur de la formation de 5-FU dans la tumeur et dans d’autres tissus.

Absorption, distribution, métabolisme et élimination : Les taux sanguins maximums de capécitabine étaient atteints en 1,5 heure (t_max), alors que les taux sanguins maximums de 5-FU étaient atteints peu après, en 2 heures. L’administration avec des aliments réduit le taux d’absorption de la capécitabine, mais ne produit qu’une légère baisse de l’ASC de la 5’-DFUR et du 5-FU (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La capécitabine et ses métabolites se lient faiblement aux protéines plasmatiques (à moins de 60 %), indépendamment de la concentration. La capécitabine se lie principalement à l’albumine humaine (environ 35 %). La capécitabine est largement métabolisée en 5-FU. La dihydropyrimidine-déshydrogénase est l’enzyme qui catalyse l’hydrogénation du 5-FU, le produit du métabolisme de la capécitabine, pour former le 5-fluoro-5,6 dihydrofluoro-uracile (FUH2), un produit beaucoup moins toxique. Puis, la dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour produire de l’acide 5 fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la ß-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l’α-fluoro-ß-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l’urine. Plus de 70 % de la capécitabine administrée se retrouve dans l’urine sous une forme apparentée, dont environ 50 % consiste en de la FBAL.

Des études de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docetaxel ou du paclitaxel et vice versa n’ont révélé aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique de l’autre médicament (C_max et ASC) ni aucun effet du docetaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR (le métabolite le plus important de la capécitabine).

Pharmacocinétique dans les tumeurs colorectales et dans le tissu sain adjacent : Après l’administration de capécitabine par voie orale (1255 mg/m² deux fois par jour pendant 5 à 7 jours) chez des patients ayant un cancer colorectal, les concentrations de 5-FU étaient significativement plus élevées (ratio des moyennes géométriques de 2,5; intervalle de confiance [IC] de 1,5 à 4,1) dans la tumeur primitive que dans le tissu sain adjacent et dans le plasma (ratio des moyennes géométriques de 14).

Populations et états pathologiques particuliers

Une analyse pharmacocinétique a été effectuée après le traitement par la capécitabine sur une population de 505 patients atteints de cancer colorectal métastatique et ayant reçu 2500 mg/m²/jour de capécitabine. Le sexe, la race, la présence ou l’absence de métastase hépatique au départ, l’indice de Karnofsky, ainsi que les taux sériques de bilirubine totale, d’albumine, d’AST et d’ALT n’ont pas eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.

Personnes âgées : D’après une analyse pharmacocinétique sur une population de patients ayant une grande différence d’âge (27 à 86 ans), 46 % d’entre eux (234 patients) ayant 65 ans ou plus, l’âge n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR et du 5-FU. L’ASC de la FBAL a augmenté avec l’âge (une hausse de 20 % de l’âge correspondait à une hausse de 15 % de l’ASC de la FBAL). Cette hausse s’explique probablement par des changements de la fonction rénale (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Insuffisance rénale). Toutefois, les caractéristiques pharmacodynamiques des personnes âgées les rendraient plus sensibles aux effets toxiques du 5 FU (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Personnes âgées et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : D’après une analyse pharmacocinétique sur une population comprenant 202 femmes (40 %) et 303 hommes (60 %), le sexe n’influe aucunement sur la pharmacocinétique de la 5’-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.

Race : Une analyse pharmacocinétique a été effectuée sur une population composée de 455 patients de race blanche (90,1 %), de 22 patients de race noire (4,4 %) et de 28 patients d’autres races ou groupes ethniques (5,5 %). Aucune différence n’a été notée dans les valeurs pharmacocinétiques entre les patients de race noire et ceux de race blanche. Pour les autres groupes minoritaires, le nombre de patients était trop petit pour pouvoir tirer des conclusions.

Insuffisance hépatique : On a évalué la capécitabine chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée due à des métastases hépatiques. Les C_max de la capécitabine, de la 5’-DFUR et du 5-FU ont respectivement augmenté de 49 %, de 33 % et de 28 %, tandis que leurs ASC_0-∞ ont respectivement augmenté de 48 %, de 20 % et de 15 %. Par contre, la C_max de la 5’-DFCR a diminué de 29 % et son ASC_0-∞, de 35 %. La bioactivation de la capécitabine n’était donc pas altérée. Il n’y a aucune donnée pharmacocinétique sur les cas d’insuffisance hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : D’après une analyse pharmacocinétique effectuée sur des patients cancéreux ayant une insuffisance rénale légère ou grave, il ne semble pas que la clairance de la créatinine ait un effet sur la pharmacocinétique du médicament intact et du 5-FU. On a observé que la clairance de la créatinine influait sur l’exposition systémique à la 5’-DFUR (augmentation de 35 % de l’ASC pour une diminution de 50 % de la clairance de la créatinine) et à la FBAL (augmentation de 114 % de l’ASC pour une diminution de 50 % de la clairance de la créatinine). La FBAL est un métabolite dépourvu d’activité antiproliférative, et la 5’-DFUR est le précurseur direct du 5-FU.

Comme on l’a observé avec le 5-FU, la fréquence de manifestations indésirables de grade 3 ou 4 est plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pour obtenir des précisions sur la pharmacocinétique de la capécitabine, voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Les comprimés TEVA-CAPECITABINE doivent être conservés dans leur emballage d’origine, à une température entre 15 °C et 30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Élimination des médicaments non utilisés ou expirés

Il y a lieu de réduire au minimum la libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement. Ne pas éliminer les médicaments dans les eaux usées et éviter de les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les systèmes de collecte établis de la région.

TEVA-CAPECITABINE étant un médicament cytotoxique, il requiert une manipulation particulière. Il est nécessaire d’utiliser le matériel et les méthodes d’élimination qui conviennent pour ce médicament. Tout produit médicinal non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales en vigueur.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Chaque comprimé TEVA-CAPECITABINE à 150 mg et à 500 mg contient respectivement 150 mg et 500 mg de capécitabine. Ingrédients non médicinaux (ordre alphabétique) : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylméthylcellulose, lactose anhydre, oxyde de titane, oxydes de fer (jaune et rouge), stéarate de magnésium, talc.

Formes pharmaceutiques

TEVA-CAPECITABINE est offert sous forme de comprimés pelliculés à 150 mg ou à 500 mg.

TEVA-CAPECITABINE à 150 mg : Comprimés pelliculés biconvexes de forme ovale et de couleur pêche pâle portant les inscriptions « C » d’un côté et « 150 » de l’autre, offerts en flacons de PEHD contenant 60 comprimés et un agent dessiccatif ainsi qu’en boîtes de 6 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

TEVA-CAPECITABINE à 500 mg : Comprimés pelliculés biconvexes de forme ovale et de couleur pêche pâle portant les inscriptions « C » d’un côté et « 500 » de l’autre, offerts en flacons de PEHD contenant 120 comprimés et un agent dessiccatif ainsi qu’en boîtes de 12 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : capécitabine

Dénomination chimique : 5’-désoxy-5-fluoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]-cytidine

ou Ester pentylique de l’acide [1-(5-désoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl]carbamique

ou 1-(5-Désoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinecarbamate de pentyle

Formule moléculaire : C₁₅H₂₂FN₃O₆

Poids moléculaire : 359,49 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Poudre cristalline blanche à blanc cassé

Solubilité aqueuse : 2,6 g/100 mL

pKa : 8,8 (déterminé en milieu aqueux par titrage avec une solution de KOH 0,1 N sous courant d’azote)

Coefficient de partage : log Poctanol/tampon : 4,4 – 0,98 (de pH 5,0 à pH 9,5)

Point de fusion : Décomposition à 120 ºC

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives in vivo

Comprimés TEVA-CAPECITABINE à 150 mg

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimé de capécitabine à 150 mg — TEVA-CAPECITABINE et XELODA® (EU product, Roche Pharma AG, Allemagne) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée au cours de laquelle des patients adultes de sexe féminin et de sexe masculin (n = 70) atteints d’un cancer ont reçu une dose postprandiale unique de 13 comprimés.

^* Comprimés Teva-Capecitabine à 150 mg fabriqués par Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

^† Comprimés XELODA^® à 150 mg, Roche Pharma AG, achetés en Allemagne (EU product, Roche Pharma AG, Allemagne). ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Comprimés TEVA-CAPECITABINE à 500 mg

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimé de capécitabine à 500 mg — TEVA-CAPECITABINE et XELODA^® (EU product, Roche Pharma AG, Allemagne) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée au cours de laquelle des patients adultes de sexe féminin et de sexe masculin (n = 70) atteints d’un cancer ont reçu une dose postprandiale unique de 4 comprimés.

^* Comprimés Teva-Capecitabine à 500 mg fabriqués par Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

^† Comprimés XELODA^® à 500 mg, Roche Pharma AG, achetés en Allemagne (EU product, Roche Pharma AG, Allemagne). ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Dans une étude de phase I sur la capécitabine, la dose maximale tolérée en monothérapie pour le traitement de tumeurs solides était de 3000 mg/m² par jour pendant 2 semaines, suivie d’une période de repos d’une semaine. Les manifestations de toxicité limitant la dose étaient la diarrhée et la leucopénie.

Cancer colorectal

Traitement adjuvant du cancer du côlon

Les données appuyant l’emploi de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III (stade C selon la classification de Dukes) sont tirées d’un essai clinique de non infériorité de phase III, ouvert, multicentrique, randomisé et contrôlé, mené auprès de tels patients (étude X ACT : M660001). Dans le cadre de cet essai, 1987 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine en monothérapie (1250 mg/m²/jour pendant 2 semaines, suivi d’une période de repos d’une semaine, en cycles de 3 semaines, pendant 24 semaines) (n = 1004) ou le 5-FU et la leucovorine (protocole Mayo : 20 mg/m² de leucovorine i.v. suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus i.v. aux jours 1 à 5, tous les 28 jours, pendant 24 semaines) (n = 983). Quoique le groupe témoin de cet essai ait reçu le 5-FU en bolus, la supériorité de l’administration du 5-FU en perfusion par rapport au bolus a été démontrée.

La survie sans maladie constituait le principal critère d’évaluation de l’efficacité. L’approbation conditionnelle était basée sur une analyse primaire après un suivi médian de 3,8 ans montrant que la capécitabine était au moins équivalent au 5-FU/LV i.v. en termes de survie sans maladie (p = 0,0001, marge de non-infériorité : 1,2), avec une tendance à la supériorité dans la survie sans maladie. L’approbation complète est basée sur une mise à jour de l’analyse après un suivi d’une durée médiane de 6,9 ans confirmant que la capécitabine est au moins équivalent au 5-FU/LV en termes de survie sans maladie, bien que la tendance à la supériorité ait disparu (p = 0,06). Le tableau 13 résume les résultats de l’essai. Comparativement au 5 FU/LV, la capécitabine était associé à une fréquence moindre de stomatite, de neutropénie et de neutropénie fébrile, mais à une fréquence considérablement supérieure de syndrome d’érythème palmoplantaire et d’hyperbilirubinémie dans le traitement adjuvant des patients atteints de cancer du côlon de stade C selon la classification de Dukes.

Figure 1 Estimation de la survie sans maladie selon la méthode de Kaplan-Meier (ensemble des patients répartis aléatoirement).

Tableau 13 Efficacité de de la capécitabine p/r à le 5-FU/LV dans le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (stade C selon la classification de Dukes)

a N1 : tumeur dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux; N2 : tumeur dans ≥ 4 ganglions lymphatiques régionaux. b Capécitabine vs 5-FU/LV; une marge de non-infériorité de 1,20 correspond à la rétention, par la capécitabine, d’environ 75 % de l’effet du 5-FU/LV sur la survie sans maladie.

c Test du χ² de Wald pour la différence entre la capécitabine et l’association 5-FU/LV.

Cancer colorectal métastatique

Les données de deux essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés et multicentriques, regroupant 603 patients et d’un essai de phase II randomisé regroupant 34 patients appuient l’emploi de la capécitabine comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique (voir le tableau 14).

Tableau 14 Études cliniques sur le cancer colorectal métastatique – monothérapie

* 20 mg/m² de leucovorine par voie i.v., suivis de 425 mg/m² de 5-FU en bolus i.v. du jour 1 au jour 5 tous les 28 jours

Le taux de réponse objective dans les études 1 et 2 était plus élevé pour la capécitabine que pour l’association 5-FU/LV. Le taux de réponse observé chez les patients qui suivaient le protocole Mayo concordait avec celui mentionné dans la presse médicale. On a également observé que lorsque les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie adjuvante, le taux de réponse objective (études 1 et 2, respectivement) était de 15,3 et 14,5 % dans le groupe recevant la capécitabine, et de 5,5 et 4,4 % dans le groupe recevant l’association 5-FU/LV. Comparativement à l’association 5-FU/LV, dans les deux études, on n’a noté aucune différence dans le délai avant la progression de la maladie ni dans le taux de survie.

Traitement d’association – Traitement de deuxième intention du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique multicentrique de phase III, randomisée et contrôlée (NO16967) appuient l’administration de la capécitabine en association avec l’oxaliplatine pour le traitement de deuxième intention du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu au préalable une association d’irinotécan et de fluoropyrimidine comme traitement de première intention ont été randomisés pour recevoir soit XELOX, soit FOLFOX-4. Les schémas thérapeutiques de XELOX et de FOLFOX-4 figurent au tableau 15.

Tableau 15 Schémas thérapeutiques dans l’étude NO16967

5-fluoro-uracile : Bolus i.v. immédiatement après la leucovorine

XELOX est au moins équivalant à FOLFOX-4 pour ce qui est de la survie sans progression dans la population conforme au protocole et la population en intention de traiter d’après les évaluations des investigateurs. En outre, la survie sans progression se trouvait aussi dans la marge de non-infériorité de 1,23 (rapport des risques instantanés [RRI] = 0,93; IC à 95 % [0,74; 1,17]) d’après l’évaluation d’un comité indépendant. Des analyses exploratoires de sous-groupes portant sur la survie sans progression (population admissible) et la survie globale (population en intention de traiter) en fonction de l’âge laissent entendre que XELOX serait moins efficace que FOLFOX-4 chez les patients de 65 ans et plus (RRI de 1,32 [IC à 95 % : 0,98-1,78] et de 1,34 [IC à 95 % : 1,00-1,80], respectivement).

Aucune donnée sur la qualité de vie n’a été relevée. La durée médiane du suivi lors des analyses primaires était de 2,1 ans dans la population que l’on avait l’intention de traiter; les données d’analyses effectuées après 6 autres mois de suivi sont aussi incluses dans le tableau suivant.

Tableau 16 Principaux résultats sur la non-infériorité de l’efficacité lors de l’analyse primaire et du suivi de 6 mois (populations conforme au protocole et en intention de traiter, étude NO16967)

* La survie sans progression évaluée par un comité indépendant (population conforme au protocole) se situait dans la marge de non-infériorité de 1,23 (rapport de risque = 0,93 [IC à 95 % : 0,74; 1,17]).

Cancer du sein

La capécitabine a été évaluée seul ou en association avec le docetaxel dans le cadre d’essais cliniques sur le cancer du sein. Le tableau 17 résume les données d’un essai pivot sur le traitement d’association ainsi que celles d’un essai pivot et de deux essais de soutien de phase II sur la monothérapie par la capécitabine.

La capécitabine en association avec le docetaxel : La dose de capécitabine utilisée en association avec le docetaxel dans l’essai clinique de phase III reposait sur les résultats d’une étude de phase I au cours de laquelle diverses doses de docetaxel avaient été administrées toutes les 3 semaines en association avec un traitement intermittent par la capécitabine. Le schéma posologique de l’association a été choisi en fonction du profil de tolérabilité de l’administration de 75 mg/m² de docetaxel toutes les 3 semaines en association avec 1250 mg/m² de capécitabine 2 fois par jour pendant 14 jours, toutes les 3 semaines. La dose approuvée de 100 mg/m² de docetaxel toutes les 3 semaines était le traitement du groupe témoin de l’étude de phase III.

Comme le montre le tableau 17, l’association de capécitabine et de docetaxel a entraîné une amélioration statistiquement significative du délai avant la progression de la maladie, de la survie globale et du taux de réponse objective comparativement à la monothérapie par la capécitabine. La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée au moyen du questionnaire QLQ-C30 (version 2) et du module sur le cancer du sein (BR23) de l’Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer (OERTC). La QdVLS était similaire dans les deux groupes de traitement. Environ 11 % des patientes sous association et 10 % des patientes sous monothérapie n’ont pas rempli de questionnaire sur la qualité de vie au moins une fois, ni au départ ni durant leur traitement.

Tableau 17 Études cliniques sur le cancer du sein

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

L’administration de doses pouvant atteindre 300 mg/kg (voie orale) à des souris et à des rats, et 30 mg/kg (voie intraveineuse) à des chiens anesthésiés n’a produit aucun effet pharmacodynamique biologiquement significatif sur les systèmes nerveux, cardio-vasculaire, respiratoire et digestif de ces mammifères. Aux doses les plus élevées (1000 mg/kg [voie orale] chez la souris et le rat; 100 mg/kg [voie intraveineuse] chez le chien), la capécitabine n’a causé que des altérations minimes dans les systèmes susmentionnés. Chez des singes cynomolgus anesthésiés, la perfusion intraveineuse de 10 et de 30 mg/kg de capécitabine n’a pas altéré les paramètres des fonctions respiratoires et cardio-vasculaires. Toutefois, l’administration intraveineuse de 100 mg/kg a produit une hypotension légère et transitoire de même qu’une dépression de la fonction cardiaque. Ces effets n’étaient pas considérés comme alarmants.

Métabolisme de la capécitabine chez l’animal : Le macaque de Buffon est le meilleur modèle de prévision de la toxicité, car l’activité et la distribution de deux de ses enzymes métaboliques, la carboxylestérase et la cytidine-désaminase, sont semblables à celles de l’humain. Chez la souris, tout comme chez l’humain et chez le singe, la conversion de la substance mère passe par la 5’-DFCR, puis la 5’-DFUR. Toutefois, cette conversion est moindre chez la souris que chez le singe. Par rapport au singe et à la souris, l’activité de la cytidine-désaminase dans les principaux organes du rat est minime. C’est pourquoi dans cette espèce la transformation de la capécitabine en 5’-DFCR est suivie d’une conversion médiocre en 5’-DFUR. Par comparaison au singe ou à l’humain, la faible activité de la cytidine-désaminase du rat entraîne des taux plasmatiques élevés de 5’-DFCR, ce qui a permis d’étudier la toxicité du 5’-DFCR. Or, c’est pour toutes ces raisons que les études sur la tératologie et la reproduction ont été menées chez la souris et le singe.

Mode d’action

Le 5-FU est métabolisé en 5-fluoro-2’-désoxyuridine monophosphate (FdUMP) et en 5-fluoro-uridine triphosphate (FUTP), causant ainsi des lésions cellulaires par deux mécanismes principaux. Premièrement, le FdUMP forme une liaison covalente avec la thymidylate-synthétase (TS) et empêche la formation de thymidylate, le précurseur du thymidine triphosphate essentiel à la synthèse de l’ADN, donc empêche la prolifération cellulaire. Le deuxième mécanisme résulte de l’incorporation de FUTP dans l’ARN, à la place de l’UTP, qui empêche le cheminement nucléaire normal de l’ARN ribosomique et de l’ARN messager. Ces effets sont le plus marqué dans les cellules à prolifération rapide, comme les cellules tumorales, qui utilisent le 5-FU à un rythme plus rapide.

Pharmacocinétique clinique

Onze études auxquelles ont participé un total de 213 patients cancéreux portaient sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites, à des posologies de 502 à 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, de la 5’-DFCR et de la 5’-DFUR, mesurés aux jours 1 et 14, étaient similaires. L’aire sous la courbe de concentrations (ASC) du 5-FU était de 30 % plus élevée au jour 14, mais n’a pas augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites était proportionnelle à la dose, à l’exception du 5-FU. La demi-vie d’élimination de la capécitabine et du 5-FU était d’environ 45 minutes.

Absorption : L’absorption gastro-intestinale de la capécitabine et de ses métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) était rapide (médiane de 2 heures; intervalle de 0,5 à 5 heures). La capécitabine est largement absorbée,

Distribution : La fixation de ¹⁴C-capécitabine, de ¹⁴C-5’-DFCR et de ³H-5’-DFUR à des protéines plasmatiques humaines a été déterminée in vitro par ultrafiltration. Les concentrations employées (0,2/0,5 à 200/500 μg/mL) englobaient les concentrations plasmatiques de ces substances, observées in vivo. La capécitabine se fixe faiblement aux protéines plasmatiques (la capécitabine à 54 %, la 5’-DFCR à 10 % et la 5’-DFUR à 60 %), et cette fixation est indépendante de la concentration. La capécitabine se lie surtout à l’albumine humaine (à environ 35 %).

Excrétion : Trois études portaient sur les concentrations urinaires de capécitabine et de ses métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU, FUH2, FUPA et FBAL). Plus de 70 % de la dose de capécitabine s’est retrouvée dans l’urine sous une forme apparentée au médicament. La plus grande partie de la dose était sous forme de FBAL (environ 50 %).

TOXICOLOGIE

Les tableaux suivants présentent les résultats des études sur la toxicologie, le pouvoir mutagène ou génotoxique, ainsi que la reproduction et le pouvoir tératogène de la capécitabine.

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