Teva-Irbesartan HCTZ : monographie de produit

Modifications majeures récentes apportées à l’étiquette

Table des matières

Modifications majeures récentes apportées à l’étiquette ................................................................ 2

Table des matières ....................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé ............................................................ 4

1. 1.

   Indications .................................................................................................................................................... 4

   1.1. Enfants ................................................................................................................................................................ 4

   1.2. Personnes âgées .............................................................................................................................................. 4

2. 2. Contre-Indications ...................................................................................................................................... 4
3. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .............................................................. 5
4. 4.

   Posologie et administration ...................................................................................................................... 5

   4.1. Considérations posologiques ...................................................................................................................... 5

   4.2. Dose recommandée et ajustement posologique .................................................................................. 5

   4.4. Administration ................................................................................................................................................. 7

   4.5. Dose oubliée ..................................................................................................................................................... 7

5. 5. Surdosage ..................................................................................................................................................... 7
6. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................................ 8
7. 7.

   Mises en garde et précautions ................................................................................................................. 8

   7.1. Populations particulières ............................................................................................................................ 13

   7.1.1. Grossesse .............................................................................................................................................. 13

   7.1.2. Allaitement ........................................................................................................................................... 14

   7.1.3. Enfants ................................................................................................................................................... 14

   7.1.4. Personnes âgées ................................................................................................................................. 15

8. 8.

   Effets indésirables.................................................................................................................................... 15

   8.1. Aperçu des effets indésirables .................................................................................................................. 15

   8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques ......................................................... 15

   8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives .............................................................................................. 19

   8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................................. 20

9. 9.

   Interactions médicamenteuses ............................................................................................................. 22

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................................................... 22

   9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................................................ 22

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................................................. 22

   9.5. Interactions médicament-aliments ......................................................................................................... 31

   9.6. Interactions médicament-herbes médicinales .................................................................................... 31

10. 10.

    Pharmacologie clinique .......................................................................................................................... 31

    10.1. Mode d’action ................................................................................................................................................ 31

    10.2. Pharmacodynamie ........................................................................................................................................ 32

    10.3. Pharmacocinétique ....................................................................................................................................... 34

11. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ............................................................................................. 36
12. 12. Directives particulières de manipulation ............................................................................................ 36

Partie 2 : Renseignements scientifiques ........................................................................................37

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ...................................................................................................... 37
2. 14.

   Essais cliniques ......................................................................................................................................... 38

   14.1. Essais cliniques, par indication ................................................................................................................. 38

   14.2. Études de biodisponibilité comparative ................................................................................................ 40

3. 16. Toxicologie non clinique ......................................................................................................................... 43
4. 17. Monographie ayant servi de référence ............................................................................................... 55

Renseignements sur le médicament à l’intention des patients ........................................................56

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1. Indications

TEVA-IRBESARTAN HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) est indiqué :

• dans le traitement de l’hypertension essentielle lorsqu’un traitement d’association est approprié (voir Posologie et administration);
• dans le traitement initial de l’hypertension essentielle grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), chez les patients pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’amorce d’un traitement d’association (voir Essais cliniques et Posologie et administration).

TEVA-IRBESARTAN HCTZ n’est pas indiqué dans le traitement initial de l’hypertension essentielle légère à modérée.

1.1. Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TEVA-IRBESARTAN HCTZ n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication concernant l’utilisation de ce produit chez les enfants (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières).

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Lors des études cliniques, on n’a observé aucune différence globale, eu égard à l’efficacité et à l’innocuité, entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières).

2. Contre-Indications

TEVA-IRBESARTAN HCTZ est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à l’un des ingrédients — médicinaux ou non — du produit ou aux constituants du contenant. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement;
• Chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides, en raison de la présence d’hydrochlorothiazide;
• Chez les patients anuriques;
• Chez les femmes enceintes (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières);
• Chez les femmes qui allaitent (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières);
• En association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir Mises en garde et précautions – Fonction rénale et Interactions médicamenteuses);
• En association avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) chez les patients atteints de néphropathie diabétique (voir Mises en garde et précautions – Fonction rénale et Interactions médicamenteuses);
• Chez les patients atteints d’une des maladies héréditaires rares suivantes : intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp et malabsorption du glucose ou du galactose (étant donné que les comprimés TEVA-IRBESARTAN HCTZ contiennent du lactose).

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

L’utilisation de bloqueurs des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine II (BRA) pendant la grossesse peut entraîner de la morbidité et même la mort chez le fœtus. En cas de grossesse, on doit interrompre l’administration de TEVA-IRBESARTAN HCTZ le plus tôt possible (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Il faut individualiser la posologie.
• L’association à dose fixe n’est pas destinée au traitement initial, sauf en cas d’hypertension grave.
• La dose de TEVA-IRBESARTAN HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) doit être établie par ajustement posologique de chacun des deux agents.
• TEVA-IRBESARTAN HCTZ n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les patients sous hémodialyse (voir Dose recommandée et ajustement posologique).

4.2. Dose recommandée et ajustement posologique

On peut administrer un comprimé d’irbesartan et hydrochlorothiazide à 150/12,5 mg, à 300/12,5 mg ou à 300/25 mg une fois par jour chez les patients dont la tension artérielle a pu être stabilisée à l’aide des deux agents, administrés séparément aux doses correspondant à celles de l’association fixe irbesartan et hydrochlorothiazide.

Irbesartan en monothérapie

La dose d’irbesartan recommandée est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont l’hypertension n’est pas adéquatement maîtrisée, on peut porter la dose à 300 mg.

HYPERTENSION GRAVE (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg)

Dans le traitement initial de l’hypertension grave, la dose de départ de TEVA-IRBESARTAN HCTZ est de un comprimé à 150/12,5 mg, une fois par jour (voir Indications et Essais cliniques). Après 2 – 4 semaines de traitement, on peut augmenter la dose jusqu’à un maximum de un comprimé de 300/25 mg une fois par jour. TEVA-IRBESARTAN HCTZ n’est pas recommandé comme traitement initial en cas de déplétion volumique intravasculaire (voir Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire).

AJUSTEMENT POSOLOGIQUE CHEZ LES POPULATIONS PARTICULIÈRES

Patients traités par diurétiques

Étant donné que les patients recevant des diurétiques peuvent présenter une déplétion volumique et être, par le fait même, davantage prédisposés à l’hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on commence le traitement par l’irbesartan. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique 2 ou 3 jours avant le début du traitement par l’irbesartan, afin de réduire le risque d’hypotension (voir Mises en garde et précautions et Interactions médicamenteuses). Si l’état du patient ne le permet pas, on doit faire preuve de prudence et surveiller la tension artérielle de près. La dose initiale d’irbesartan recommandée est de 75 mg une fois par jour chez les patients hypovolémiques (voir Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire). Par la suite, on ajustera la posologie selon la réponse du patient.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire chez la plupart des personnes âgées. Toutefois, étant donné que celles-ci peuvent être plus sensibles aux effets du médicament, il faut prendre les précautions appropriées lorsqu’on prescrit cet agent à une personne âgée (voir Mises en garde et précautions – Populations particulières).

Insuffisance rénale

En général, aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais comme il semble que les patients sous hémodialyse soient plus sensibles à cet agent, on recommande d’administrer à ces patients une dose initiale de 75 mg.

On peut administrer TEVA-IRBESARTAN HCTZ à la posologie habituelle si la clairance de la créatinine du patient se maintient au-dessus de 30 mL/min. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale plus grave, les diurétiques de l’anse sont plus appropriés que les diurétiques thiazidiques. TEVA-IRBESARTAN HCTZ n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique initial n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Toutefois, étant donné que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, l’utilisation d’une association fixe, comme TEVA-IRBESARTAN HCTZ, n’est pas recommandée.

4.4. Administration

TEVA-IRBESARTAN HCTZ peut être administré avec ou sans aliments, mais il doit toujours être pris de manière constante à cet égard.

4.5. Dose oubliée

Il faut indiquer au patient de ne pas doubler la dose suivante s’il a oublié de prendre une dose de TEVA-IRBESARTAN HCTZ, mais de continuer à prendre son médicament comme d’habitude.

5. Surdosage

Il n’existe aucune donnée précise concernant le traitement du surdosage de TEVA-IRBESARTAN HCTZ. Le cas échéant, on doit surveiller le patient de près et amorcer un traitement symptomatique et de soutien, incluant la rééquilibration hydroélectrolytique.

Irbesartan

Il n’existe que peu, voire aucune donnée concernant le surdosage chez l’être humain.

Les manifestations les plus probables du surdosage seraient l’hypotension et/ou la tachycardie; la bradycardie pourrait aussi se manifester dans ce cas-là. L’irbesartan n’est pas éliminé par l’hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également un digitalique, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Les comprimés pelliculés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 150/12,5 mg, de forme ovale, de couleur pêche et biconvexes, portent en relief les inscriptions « rph » d’un côté et « I33 » de l’autre.

Les comprimés pelliculés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 300/12,5 mg, de forme ovale, de couleur pêche et biconvexes, portent en relief les inscriptions « rph » d’un côté et « I32 » de l’autre.

Les comprimés pelliculés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 300/25 mg, de forme ovale, de couleur brune et biconvexes, portent en relief les inscriptions « rph » d’un côté et « I31 » de l’autre.

TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 150/12,5 mg, à 300/12,5 mg et à 300/25 mg sont offerts en flacons de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Carcinogenèse et génotoxicité

Cancer de la peau autre que le mélanome

Une augmentation du risque de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] faisant suite au traitement par l’hydrochlorothiazide a été signalé dans quelques études épidémiologiques. Ce risque peut être plus élevé en cas d’utilisation cumulative accrue (voir Effets indésirables, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir Toxicologie non clinique, Études de carcinogenèse et de mutagenèse).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. On doit leur conseiller de vérifier régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions ou si des lésions préexistantes ont changé, puis de signaler rapidement toute lésion suspecte. Les patients doivent aussi être informés de limiter leur exposition au soleil, d’éviter le bronzage artificiel et d’utiliser une protection solaire appropriée (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements et un chapeau) afin de réduire au minimum le risque de cancer de la peau lors d’une exposition au soleil ou aux rayons UV.

En cas de risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex. peau pâle, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur en cours, etc.), envisager l’administration d’un traitement de rechange à l’hydrochlorothiazide (Effets indésirables, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration de l’irbesartan et, dans certains cas, après la prise de la première dose. Ce trouble est toutefois plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle (voir Posologie et administration). Il faut aussi tenir compte de ce phénomène chez les patients présentant une ischémie cardiaque ou une maladie vasculaire cérébrale, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui souffrent de sténose aortique, on peut craindre, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Certaines données montrent que l’administration concomitante de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA), comme l’irbesartan contenu dans TEVA-IRBESARTAN HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale (insuffisance rénale comprise) chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), aussi l’emploi concomitant de TEVA-IRBESARTAN HCTZ et de médicaments renfermant de l’aliskirène est-il contre-indiqué chez ces patients (voir Contre-Indications).

L’administration de TEVA-IRBESARTAN HCTZ en association avec un inhibiteur de l’ECA est contre-indiquée chez les patients atteints de néphropathie diabétique (voir Contre-Indications).

De plus, l’emploi concomitant de BRA — comme entre autres l’irbesartan entrant dans la composition de TEVA-IRBESARTAN HCTZ — et d’autres bloqueurs du SRA, comme les inhibiteurs de l’ECA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandé chez les autres patients, car ce type de traitement a été associé à une augmentation de la fréquence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Les effets de l’irbesartan sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas été étudiés, mais compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbesartan altère ces fonctions. Toutefois, puisque des étourdissements ou de la fatigue peuvent se manifester lors d’un traitement antihypertenseur, il faut en tenir compte lorsqu’on s’engage dans de telles activités.

Système endocrinien et métabolisme

Les diurétiques thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner des déséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). On recommande donc de mesurer les électrolytes sériques à intervalles appropriés périodiquement, afin de déceler tout déséquilibre éventuel.

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion de calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium. Si on prescrit du calcium ou un médicament d’épargne calcique (p. ex. un traitement à base de vitamine D), on doit suivre de près les taux sériques de calcium et ajuster la dose de calcium en conséquence. Une hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent produire une hyperuricémie, ce qui peut déclencher une crise aiguë de goutte chez certains patients.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’une hausse des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait des signes de dysfonctionnement thyroïdien.

TEVA-IRBESARTAN HCTZ peut provoquer une hypoglycémie, en particulier chez les patients qui reçoivent un traitement contre le diabète. Par conséquent, il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’antidiabétiques (p. ex. répaglinide) ou d’insuline (voir Effets indésirables).

Les besoins en insuline des patients diabétiques pouvant être modifiés lors d’un traitement par diurétiques thiazidiques, un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste.

Appareil digestif

Des cas d’œdème angioneurotique intestinal ont été signalés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris TEVA-IRBESARTAN HCTZ. Ces patients ont présenté des douleurs abdominales (avec ou sans nausées, vomissements et diarrhée). Les symptômes ont disparu après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L’œdème angioneurotique intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II présentant une douleur abdominale. Si un œdème angioneurotique intestinal est diagnostiqué, TEVA-IRBESARTAN HCTZ doit être interrompu et une surveillance appropriée des symptômes doit être instaurée jusqu’à la disparition complète des symptômes.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, car toute modification légère de l’équilibre hydroélectrolytique peut précipiter un coma hépatique.

Système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Lupus érythémateux aigu disséminé

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Ophtalmologie

Épanchement choroïdien, glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou myopie aiguë

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfonamides et les dérives de sulfonamide peuvent causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien, un glaucome aigu à angle fermé secondaire et/ou une myopie aiguë (voir Effets indésirables, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition soudaine, se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue. Le principal traitement consiste à cesser la prise du médicament le plus rapidement possible. Il est possible qu’il faille envisager un traitement médical ou chirurgical immédiat si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque de glaucome aigu à angle fermé pourraient comprendre entre autres des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Fonction rénale

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Si une hyperazotémie ou une oligurie surviennent au cours du traitement d’une insuffisance rénale évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Insuffisance rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’emploi de BRA, dont l’irbesartan que l’on retrouve dans TEVA-IRBESARTAN HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’ECA avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir Contre-Indications et Interactions médicamenteuses).

L’emploi de BRA, dont l’irbesartan que l’on retrouve dans TEVA-IRBESARTAN HCTZ, en association avec un inhibiteur de l’ECA est contre-indiqué chez les patients atteints de néphropathie diabétique en raison du risque d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale (voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses).

L’emploi d’irbesartan doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence.

Étant donné qu’il renferme de l’hydrochlorothiazide, TEVA-IRBESARTAN HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Appareil respiratoire

Détresse respiratoire aiguë

De graves cas de toxicité respiratoire aiguë, comprenant le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Généralement, l’œdème pulmonaire se développe quelques minutes à quelques heures après la prise de l’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, de la fièvre, une détérioration pulmonaire et l’hypotension. En cas de présomption de SDRA, il faut interrompre l’administration de TEVA-IRBESARTAN HCTZ et administrer un traitement approprié. TEVA-IRBESARTAN HCTZ ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà été victimes de SDRA après la prise d’hydrochlorothiazide ou d’un autre diurétique thiazidique.

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été signalées à la suite de l’utilisation de diurétiques thiazidiques. En cas de réaction de photosensibilité pendant un traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, il faut cesser ledit traitement.

Psoriasis

Chez les patients qui présentent des lésions psoriasiques ou qui ont des antécédents de psoriasis, il importe d’évaluer soigneusement les bienfaits et les risques liés à l’emploi de TEVA-IRBESARTAN HCTZ, étant donné que ce médicament peut exacerber les symptômes de la maladie.

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine (SRA) comportent un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales, s’ils sont employés pendant la grossesse. L’administration de TEVA-IRBESARTAN HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

L’utilisation des BRA est contre-indiquée durant la grossesse. Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le SRAA) durant la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux BRA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Les patientes qui envisagent une grossesse devraient donc prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse pendant le traitement, on doit interrompre immédiatement la prise de BRA et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

D’après nos connaissances, l’utilisation d’un BRA durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez nourrissons ayant été exposés in utero à un BRA. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée, cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants. L’irbesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante des diurétiques chez les femmes enceintes, mais par ailleurs en bonne santé, n’est pas recommandée, car cela expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, incluant la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et même d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils sont utiles dans le traitement de cette affection.

7.1.2. Allaitement

On ignore si l’irbesartan est excrété dans le lait maternel, mais on a décelé des taux de radioactivité importants dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel. L’administration de doses élevées de thiazides entraînant une diurèse intense peut inhiber la lactation.

Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement.

7.1.3. Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d'aucune donnée; par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Parmi les 2650 patients hypertendus ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide pendant les études cliniques, 618 avaient ≥ 65 ans. On n’a observé aucune différence globale, reliée à l’âge, en ce qui a trait aux effets secondaires; toutefois, on ne peut écarter le risque d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de l’irbesartan et hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2746 patients atteints d’hypertension essentielle, dont 968 ont été traités pendant ≥ 1 an.

Les céphalées (11,0 %) ont été l’effet indésirable (EI) le plus couramment signalé (chez ≥ 10 % des patients traités par l’irbesartan et hydrochlorothiazide) et elles se sont manifestées plus fréquemment dans le groupe sous placebo (16,1 %).

Les EI entraînant le plus couramment une intervention clinique (abandon de l’irbesartan et hydrochlorothiazide) ont été les étourdissements (0,7 %) et les céphalées (0,7 %). L’hypotension risque davantage de se manifester chez des patients qui présentent une déplétion volumique (voir Mises en garde et précautions – Appareil cardiovasculaire).

De rares cas de syncope et d’hypotension, effets indésirables potentiellement graves, ont été signalés chez les sujets recevant l’irbesartan lors d’études cliniques contrôlées.

8.2 Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables associés aux médicaments et pour en évaluer les taux approximatifs pendant une utilisation réelle.

Hypertension

Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 3,6 % des patients traités par l’association irbesartan et hydrochlorothiazide ont interrompu le traitement en raison d’un EI observé en clinique ou décelé en laboratoire, tandis que chez les patients recevant le placebo, cette proportion s’est élevée à 6,8 %.

Le tableau 2 présente les effets indésirables qui se sont manifestés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide lors des essais cliniques contrôlés par placebo, que ceux-ci aient un lien ou non avec le médicament.

Tableau 2 — Effets indésirables associés ou non au médicament, observés chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide au cours des essais cliniques contrôlés par placebo

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), les EI signalés au cours du suivi de sept semaines étaient similaires, dans l’ensemble, à ceux des patients ayant reçu un traitement initial par l’irbesartan et hydrochlorothiazide ou par l’irbesartan.

Tableau 3 — Effets indésirables les plus courants, associés ou non au médicament, observés chez ≥ 1 % des patients atteints d’hypertension grave ayant reçu l’association irbesartan / hydrochlorothiazide au cours d’un essai clinique contrôlé

Les fréquences des EI prédéfinis, signalés dans le groupe sous irbesartan et hydrochlorothiazide et dans le groupe sous irbesartan, ont été respectivement les suivantes : syncope, 0 %, dans les deux groupes; hypotension, 0,6 % et 0 %; étourdissements, 3,6 % et 4,0 %; céphalées, 4,3 % et 6,6 %; hyperkaliémie, 0,2 % et 0 % et hypokaliémie, 0,6 % et 0,4 %.

Le taux d’abandons en raison d’EI a été de 1,9 % dans le groupe sous irbesartan et hydrochlorothiazide et de 2,2 % dans celui sous irbesartan.

Irbesartan seul

De plus, on a noté chez ≤ 1 % des patients recevant l’irbesartan, les effets suivants qui pourraient être importants et qui pourraient ou non être reliés au médicament :

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmies et troubles de la conduction, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, bouffées vasomotrices, insuffisance cardiaque, hypertension, crise hypertensive, infarctus du myocarde, syncope.

Appareil gastro-intestinal : constipation, gastro-entérite, flatulence, distension abdominale, hépatite.

Appareil locomoteur : bursite, œdème des membres, raideurs articulaires, crampes musculaires, arthrite, myalgie, douleur musculosquelettique au thorax, traumatisme musculosquelettique, faiblesse musculaire.

Appareil respiratoire : congestion, dyspnée, épistaxis, congestion pulmonaire, trachéobronchite, respiration sifflante.

Cinq sens classiques : conjonctivite, infection auriculaire, douleur otique, anomalie de l’ouïe, altération du goût, troubles de la vue.

Glandes endocrines : dysfonctionnement sexuel, modification de la libido, goutte.

Organisme entier : frissons, œdème facial, fièvre, œdème des bras.

Peau : dermatite, ecchymoses, érythème, érythème facial, photosensibilité, prurit, urticaire.

Reins et appareil génito-urinaire : miction anormale, troubles prostatiques.

Sang : anémie, lymphocytopénie, thrombocytopénie.

Système nerveux : accident vasculaire cérébral, dépression, troubles émotionnels, engourdissement, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, accès ischémique transitoire, tremblements, vertiges.

Tests d’exploration : élévation de la créatine-kinase (CPK).

Hydrochlorothiazide seul

D’autres effets indésirables ont été signalés avec l’hydrochlorothiazide, sans égard à leur relation avec le médicament :

Appareil digestif : crampes, irritation gastrique, ictère (ictère cholestatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite.

Appareil locomoteur : spasmes musculaires.

Cinq sens classiques : vue brouillée (transitoire), xanthopsie.

Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, fièvre, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), photosensibilité, purpura, détresse respiratoire (y compris la pneumopathie et l’œdème pulmonaire), urticaire.

Métabolisme : glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie.

Organisme entier : faiblesse.

Peau : érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliative (y compris l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse).

Reins : néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.

Sang : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie.

Système nerveux/psychiatrie : agitation.

8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

IRBESARTAN ET HYDROCHLOROTHIAZIDE

Créatinine et azote uréique du sang : On a observé de légères élévations de l’azote uréique du sang ou de la créatinine sérique chez 2,3 % des patients. Aucun patient n’a dû interrompre le traitement en raison d’une hausse de l’azote uréique du sang. Le traitement a cependant été interrompu chez un patient présentant une légère élévation des concentrations de créatinine sérique.

Tests d’exploration fonctionnelle hépatique : On a noté, à l’occasion, des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique. Parmi les patients atteints d’hypertension essentielle qui ont reçu l’irbesartan et hydrochlorothiazide en monothérapie, un seul a abandonné le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.

IRBESARTAN

Créatine phosphokinase: D’importantes hausses de la concentration plasmatique de créatine phosphokinase (CPK) ont été fréquemment observées (1,6 %) au cours d’une étude de prolongation ouverte, chez les patients traités par l’irbesartan.

Créatinine et azote uréique du sang : On a observé de légères élévations de l’azote uréique du sang ou des concentrations de créatinine sérique chez moins de 0,7 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par l’irbesartan comparativement à 0,9 % des patients sous placebo.

Hémoglobine : Des diminutions moyennes de l’hémoglobine de 0,16 g/dL ont été observées chez les patients recevant l’irbesartan. Aucun patient n’a dû abandonner le traitement en raison d’anémie.

Hyperkaliémie : Une augmentation du potassium sérique supérieure à 10 % a été observée chez 0,4 % des patients sous irbesartan lors des essais contrôlés par placebo, comparativement à 0,5 % chez les patients qui recevaient le placebo.

Exploration fonctionnelle hépatique : Une élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) et de l’alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) s’est produite chez respectivement 0,1 % et 0,2 % des patients sous irbesartan lors des essais contrôlés par placebo, comparativement à 0,3 % et 0,3 %, respectivement, chez les patients sous placebo. Chez les patients traités par l’irbesartan pendant une période moyenne de > 1 an, la fréquence cumulée de hausses ≥ 3 x LSN de l’AST et/ou de l’ALT était de 0,4 %.

Neutropénie : Une neutropénie (< 1000 cellules/mm³) a été observée chez 0,3 % des patients traités par l’irbesartan, par rapport à 0,5 % de ceux recevant le placebo.

8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés pendant la période de pharmacovigilance :

Irbesartan + hydrochlorothiazide

Appareil digestif : œdème angioneurotique intestinal.

Appareil locomoteur : myalgie.

Fonction rénale : dysfonctionnement rénal, y compris des cas d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique : résultats élevés des tests d’exploration fonctionnelle hépatique; troubles hépatobiliaires (hépatite aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique); ictère.

Organisme entier : asthénie, syncope.

Système immunitaire : réactions anaphylactiques; choc anaphylactique; œdème de Quincke (se manifestant par l’enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) dans de rares cas.

Irbesartan seul

Appareil locomoteur : Des cas de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients recevant des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Sang : anémie (des cas confirmés par l’arrêt et la reprise du traitement ont été signalés pendant la période de pharmacovigilance), thrombocytopénie (y compris purpura thrombocytopénique).

Système endocrinien et métabolisme : hypoglycémie (voir Mises en garde et précautions).

Hydrochlorothiazide seul

Appareil gastro-intestinal : anorexie, irritation gastrique, sialoadénite.

Appareil respiratoire : détresse respiratoire (y compris pneumonie et œdème pulmonaire). Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir 7 Mises en garde et précautions).

Cinq sens classiques : troubles oculaires (vision trouble, glaucome aigu à angle fermé secondaire et/ou myopie aiguë), xanthopsie.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : pancréatite.

Fonction rénale : néphrite interstitielle.

Oreille/Nez/Gorge : acouphène.

Peau : psoriasis (et exacerbation du psoriasis), syndrome de Lyell.

Sang : agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie.

Système immunitaire : angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), photosensibilité.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Selon certaines études pharmaco-épidémiologiques, l’utilisation accrue d’hydrochlorothiazide entraînerait une augmentation du risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau. Une revue systématique et une méta-analyse entreprises par Santé Canada laissent entendre, avec un degré d’incertitude important, que l’utilisation prolongée d’hydrochlorothiazide (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC_{95 %} : 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1000 patients traités comparativement au non emploi de l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études d’observation) ;
• 31 cas additionnels (IC_{95 %} : 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement au non emploi de l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études d’observation).

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

L’irbesartan n’entraîne ni induction, ni inhibition notables des isoenzymes suivantes : CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP2E1. Aucune induction ou inhibition du CYP3A4 n’ont été observée.

9.3. Interactions médicament-comportement

L’alcool, les barbituriques et les narcotiques doivent être évités (particulièrement au début du traitement) en raison d’une interaction avec l’hydrochlorothiazide contenue dans les comprimés d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide (voir 9.4. Interactions medicament-médicament).

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 4 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ECS = Étude de cas ; ECR = Étude de cohorte rétrospective ; EC = Essai clinique ; T = Interaction théorique

9.5. Interactions médicament-aliments

La prise d’aliments n’a entraîné aucun effet statistiquement significatif sur la C_max, l’ASC_∞ ou la t_1/2 de l’irbesartan, ni sur l’ASC_∞ ou la t_1/2 de l’hydrochlorothiazide. Chez les patients à jeun comme chez les patients non à jeun, le t_max de l’irbesartan est passé de 1 à 2 heures, et celui de l’hydrochlorothiazide, de 1,5 à 3,5 heures. La C_max de l’hydrochlorothiazide des sujets ayant pris des aliments a diminué de 21 % comparativement à celle observée chez les sujets à jeun. Aucun de ces changements n’a été considéré comme significatif sur le plan clinique.

9.6. Interactions médicament-herbes médicinales

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions possibles entre les médicaments à base d’herbes médicinales et l’irbesartan et hydrochlorothiazide.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

TEVA-IRBESARTAN HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) allie l’action de l’irbesartan, un bloqueur des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (BRA), et celle de l’hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.

Irbesartan

L’irbesartan inhibe les effets de l’angiotensine II par blocage des récepteurs AT₁.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine (SRA). Ses effets incluent la vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale.

En bloquant sélectivement, de façon non compétitive, la liaison de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, l’irbesartan inhibe les effets vasoconstricteurs de cet agent, ainsi que ses effets sur la sécrétion d’aldostérone. L’irbesartan n’exerce aucune activité agoniste sur les récepteurs AT₁. Les récepteurs AT₂ se trouvent, eux aussi, dans de nombreux tissus, mais, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à l’homéostasie cardiovasculaire. L’irbesartan n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂.

L’irbesartan n’inhibe pas l’action de l’ECA, enzyme connue également sous le nom de kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne bloque pas non plus l’effet de la rénine ou d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques qui jouent un rôle dans la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de l’homéostasie du sodium.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion du sodium et des ions chlorure en quantités à peu près égales en agissant sur les mécanismes à l’origine de la réabsorption des électrolytes dans le tube rénal. Par ailleurs, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit indirectement le volume plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et donc une hausse de la sécrétion d’aldostérone, un accroissement de l’élimination urinaire du potassium et enfin une diminution des concentrations sériques de potassium. Cependant, comme l’angiotensine II tient lieu de lien entre la rénine et la sécrétion d’aldostérone, l’administration concomitante d’un BRA tend à contrecarrer la perte de potassium associée à ces diurétiques.

On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel les diurétiques thiazidiques exercent leur effet antihypertenseur.

10.2. Pharmacodynamie

Irbesartan

Chez des sujets en bonne santé, l’administration par voie orale d’une seule dose de ≤ 300 mg d’irbesartan a entraîné une inhibition dose-dépendante de l’effet vasopresseur de l’angiotensine II (administrée par perfusion). L’inhibition a été totale (100 %) 4 heures après l’administration par voie orale d’une dose de 150 mg ou de 300 mg. Une inhibition partielle de 40 % et de 60 % était toujours présente 24 heures après l’administration de 150 mg et de 300 mg d’irbesartan, respectivement.

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs de l’angiotensine II consécutive à l’administration prolongée d’irbesartan a élevé de 1,5 à 2 fois les concentrations plasmatiques d’angiotensine II, et de 2 à 3 fois les taux plasmatiques de rénine. En général, l’administration d’irbesartan entraîne une diminution des concentrations d’aldostérone, mais aux doses recommandées, les concentrations sériques de potassium n’ont pas été modifiées de façon significative.

Au cours des essais cliniques, on n’a noté qu’une hausse minime de l’effet hypotenseur à des doses > 300 mg.

L’effet antihypertenseur de l’irbesartan s’est manifesté après l’administration de la première dose et il était très notable après une à deux semaines, l’effet maximal se produisant dans les quatre à six semaines. Lors d’études prolongées, l’effet de l’irbesartan a semblé se maintenir pendant plus d'un an. Des études contrôlées ont révélé que la fréquence cardiaque moyenne est restée essentiellement inchangée chez les patients traités par l’irbesartan.

On n’a constaté aucun effet rebond après l’arrêt du traitement par l’irbesartan.

Chez les patients hypertendus de race noire, la réponse de la tension artérielle à la monothérapie par l’irbesartan a été plus faible que chez les patients de race blanche.

Aucune différence notable n’a été observée sur la tension artérielle de patients d’âge et de sexe différents.

Hydrochlorothiazide

L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les 2 heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en 4 heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 – 12 heures.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les constituants de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide exercent un effet additif sur l’abaissement de la tension artérielle, aussi l’efficacité de l’association médicamenteuse est-elle supérieure à celle de chacune des parties individuelles.

Manifeste dès après la première dose, l’effet antihypertenseur de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide était substantiellement présent au bout de 1 – 2 semaines et a atteint sa valeur maximale après 6 – 8 semaines. Lors des études de suivi au long cours, l’effet de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide s’est maintenu pendant > 1 an.

10.3. Pharmacocinétique

Tableau 5 — Paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan

Tableau 6 — Paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide

Irbesartan

Par suite de l’administration par voie orale ou intraveineuse d’irbesartan marqué au ¹⁴C, plus de 80 % de la radioactivité plasmatique circulante était attribuable au médicament inchangé. Le principal métabolite circulant était le glucuronoconjugué inactif de l’irbesartan (environ 6 %). Les métabolites oxydatifs restants n’ont pas augmenté de manière appréciable l’activité pharmacologique de l’agent.

Les études in vitro portant sur l’irbesartan indiquent que l’oxydation de l’irbesartan est faite principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀. Le métabolisme par le CYP3A4 est négligeable. L’irbesartan n’a pas été métabolisé par les isoenzymes CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1; de plus, il ne les a ni stimulées, ni inhibées de façon marquée. Aucune induction ni inhibition du CYP3A4 n’ont été observée.

Absorption

L’irbesartan est un agent actif par voie orale. Son absorption, par suite de l’administration par voie orale, est rapide et totale, et sa biodisponibilité absolue moyenne se situe entre 60 % et 80 %. Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’irbesartan sont atteintes en 1,5 à 2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les trois jours.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’irbesartan se situe entre 53 et 93 litres.

L’irbesartan se fixe aux protéines plasmatiques à environ 96 %, surtout à l’albumine et à la glycoprotéine α₁-acide.

Métabolisme

L’irbesartan est métabolisé par glucuroconjugaison et par oxydation par le système du cytochrome P₄₅₀.

Élimination

L’irbesartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaire et rénale. Par suite de l’administration par voie orale ou intraveineuse d’irbesartan marqué au ¹⁴C, environ 20 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine, et le reste dans les selles. Moins de 2 % de la dose est excrétée telle quelle dans l’urine. La pharmacocinétique de l’irbesartan est linéaire sur tout l’intervalle des doses thérapeutiques, et sa demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 11 à 15 heures.

Les clairances rénale et plasmatique totales se situent entre 3,0 et 3,5 mL/minute et entre 157 et 176 mL/minute, respectivement.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’a pas été métabolisé, mais il est rapidement éliminé par le rein. On a noté que la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures lorsqu’on peut surveiller les concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale a été éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures.

Absorption

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité se situe entre 65 % et 70 %.

Distribution

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Élimination

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en moins de 24 heures. On a noté que la demi-vie plasmatique est variable, elle oscille entre 5,6 et 14,8 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

  Chez les patients de > 65 ans, la demi-vie d’élimination de l’irbesartan ne varie pas de façon significative, mais l’ASC et la Cmax sont environ 20 % à 50 % plus élevées que celles observées chez les jeunes.

• Insuffisance hépatique

  On n’a pas observé de changements significatifs de la pharmacocinétique de l’irbesartan par suite de l’administration répétée de doses orales à des patients atteints d’une cirrhose du foie légère ou modérée. Il n’existe aucune donnée chez les patients atteints d’une maladie hépatique grave.

• Insuffisance rénale

  Les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax ne sont pas modifiées chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, de quelque gravité que ce soit, y compris chez les patients sous hémodialyse. Toutefois, on a noté des variations marquées chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les comprimés TEVA-IRBESARTAN HCTZ entre 15 °C et 30 °C.

1. 12. Directives particulières de manipulation

Sans objet.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Irbesartan et hydrochlorothiazide

	Irbesartan	Hydrochlorothiazide
Dénomination systématique	2-Butyl-3-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl)[1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-én-4-one	6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde
Formule moléculaire	C25H28N6O	C7H8ClN3O4S2
Formule développée
Masse moléculaire	428,5 g/mol	297,7 g/mol
Propriétés physicochimiques	L’irbesartan, poudre cristalline de blanc à blanc cassé, est un composé non polaire ayant un coefficient de partage (octanol/eau) de 10,1 à un pH de 7,4. Il est légèrement soluble dans l’alcool et dans le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l’eau.	L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche, ou presque blanche. Il est légèrement soluble dans l’eau et très soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium.

14. Essais cliniques

14.1. Essais cliniques, par indication

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les effets antihypertenseurs de l’irbesartan et hydrochlorothiazide ont été évalués lors de quatre études contrôlées par placebo, d’une durée de 8 à 12 semaines, chez 1914 patients atteints d’hypertension légère ou modérée. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une association à dose fixe d’irbesartan (de 37,5 à 300 mg) et d’hydrochlorothiazide (6,25 – 25 mg). Lors d’une étude factorielle, on a comparé toutes les associations irbesartan et hydrochlorothiazide (37,5/6,25 mg, 100/12,5 mg et 300/25 mg ou placebo). Lors d’une autre étude, on a comparé les associations irbesartan et hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) à ces mêmes agents administrés en monothérapie et au placebo. Dans une troisième étude, on a évalué la tension artérielle en ambulatoire après huit semaines de traitement par l’association irbesartan et hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) ou un placebo. Une autre étude a porté sur les effets de l’ajout d’irbesartan (75 mg) chez des patients dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée par l’administration d’hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg).

Lors des études contrôlées, l’ajout d’irbesartan à 150 – 300 mg à des doses de 6,25, de 12,5 ou de 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir une baisse dose-dépendante supplémentaire de 8-10/3-6 mm Hg de la tension artérielle, comparable à la baisse obtenue avec la même dose d’irbesartan en monothérapie. L’ajout d’hydrochlorothiazide à l’irbesartan a entraîné une baisse dose-dépendante supplémentaire de 5-6/2-3 mm Hg (12,5 mg) et de 7-11/4-5 mm Hg (25 mg) de la tension artérielle mesurée 24 heures après l’administration de la dose (concentrations plasmatiques minimales), baisse également comparable à celle obtenue avec l’irbesartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie. On a noté, après l’administration d’une dose uniquotidienne de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide de 150/12,5 mg, de 300/12,5 mg ou de 300/25 mg, des baisses moyennes de la tension artérielle mesurée 24 heures après l’administration de la dose (concentrations plasmatiques minimales) — valeurs ajustées par rapport au placebo — d’environ 13-15/7-9, 14/9-12 et 19-21/11-12 mm Hg, respectivement. L’effet maximal a été atteint au bout de 3 à 6 heures, avec des rapports C_min/C_max > 65 %.

Dans une autre étude, des patients dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée (TA diastolique en position assise de 93-120 mm Hg) par l’administration d’hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) ont reçu de l’irbesartan (75-150 mg) ou un placebo en sus. L’ajout de l’irbesartan (75-150 mg) a entraîné une baisse supplémentaire de 11/7 mm Hg de la tension artérielle (systolique/diastolique) mesurée 24 heures après l’administration de la dose (concentrations plasmatiques minimales).

L’effet antihypertenseur a été le même chez les hommes et les femmes, de même que chez les patients de plus ou de moins de 65 ans. Chez les patients de race noire, l’effet antihypertenseur de l’hydrochlorothiazide en monothérapie a été plus marqué que chez les patients de race blanche, alors que celui de l’irbesartan a été moins important. La réponse globale au traitement d’association a été similaire entre les patients de race noire et les autres.

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, d’une durée de 7 semaines, on a évalué l’efficacité de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (définie par une tension artérielle diastolique [TAD] moyenne en position assise ≥ 110 mm Hg, confirmée par 2 mesures prises à différentes occasions, en l’absence de traitement antihypertenseur). Après répartition aléatoire, les patients ont reçu soit l’association irbesartan et hydrochlorothiazide (150/12,5 mg) une fois par jour, soit l’irbesartan seul (150 mg) une fois par jour. On a suivi ces patients afin d’évaluer la réponse de la tension artérielle. Après 1 semaine, la dose initiale de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide a été portée à 300/25 mg, et celle de l’irbesartan, à 300 mg. Le critère de jugement primaire a été la comparaison, après 5 semaines, du pourcentage de patients ayant atteint une TAD en position assise < 90 mm Hg en situation de concentrations minimales. Comme critère de jugement additionnel à l’appui, on a comparé, dans chaque groupe de traitement, le pourcentage de patients dont la tension artérielle était maîtrisée, définie par l’atteinte simultanée d’une TAD en position assise < 90 mm Hg et d’une tension artérielle systolique (TAS) en position assise < 140 mm Hg.

Critères démographiques et méthodologie de l’étude

Lors de cette étude, 697 patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport 2:1, les uns devant recevoir le traitement d’association (irbesartan et hydrochlorothiazide, n = 468), les autres, l’irbesartan en monothérapie (n = 229). De ce nombre, 296 (42 %) étaient des femmes, 101 (14 %), des personnes de race noire et 92 (13 %), des personnes âgées de 65 ans ou plus. La moyenne d’âge était de 52 ans. La tension artérielle initiale moyenne de la population totale était de 172/113 mm Hg.

Tableau 7 — Résumé des données démographiques de l’étude clinique sur l’irbesartan / hydrochlorothiazide menée chez des sujets atteints d’hypertension grave

14.2. Études de biodisponibilité comparative

Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 8.

Après 5 semaines de traitement, la TAD et la TAS moyennes en position assise étaient inférieures de 4,7 mm Hg (p ≤ 0,0001) et de 9,7 mm Hg (p < 0,0001) dans le groupe sous irbesartan et hydrochlorothiazide, comparativement à celles du groupe sous irbesartan. Les réductions moyennes de la TAD et de la TAS en position assise, mesurées au creux plasmatique, par rapport aux valeurs initiales, ont été, respectivement, de 24,0 mm Hg et de 30,8 mm Hg chez les patients sous irbesartan et hydrochlorothiazide, et de 19,3 mm Hg et de 21,1 mm Hg chez ceux sous irbesartan. Un pourcentage plus élevé de patients sous irbesartan et hydrochlorothiazide ont atteint une TAD < 90 mm Hg (47,2 % sous irbesartan et hydrochlorothiazide, 33,2 % sous irbesartan; p = 0,0005) et ont obtenu la maîtrise simultanée de la TAS (< 140 mm Hg) et de la TAD (< 90 mm Hg) en position assise (34,6 % p/r à 19,2 %; p < 0,0001). Des résultats similaires ont été observés lorsque les patients ont été groupés selon le sexe, la race ou l’âge (< 65 ans, ≥ 65 ans).

Chez les patients sous irbesartan et hydrochlorothiazide, les pourcentages des sujets présentant chaque semaine de la période à double insu, une maîtrise de la TAD en position assise et une maîtrise simultanée de la TAD et de la TAS en position assise, ont été constamment plus élevés et plus importants de façon significative sur le plan statistique, comparativement aux patients sous irbesartan.

Tableau 8 — Résultats à la 5^e semaine de l’étude clinique sur l’irbesartan / hydrochlorothiazide menée chez des sujets atteints d’hypertension grave

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan et de l’hydrochlorothiazide contenus dans deux types de comprimés à 300 mg/25 mg — TEVA-IRBESARTAN HCTZ et Avalide® —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée au cours de laquelle 32 volontaires de sexe masculin en bonne santé ont reçu une dose unique de médicament. Les résultats montrent que les comprimés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 300 mg/25 mg et les comprimés Avalide® à 300 mg/25 mg sont bioéquivalents.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* Comprimés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 300 mg/25 mg (Teva Canada Limitée, Canada).

^† Les comprimés Avalide® à 300 mg/25 mg (Sanofi-Aventis (Canada) Inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

¹ Moyenne géométrique estimée d’après la méthode des moindres carrés, présentée pour tenir compte de l’aspect non compensé de l’étude.

^* Comprimés TEVA-IRBESARTAN HCTZ à 300 mg/25 mg (Teva Canada Limitée, Canada).

^† Les comprimés Avalide® à 300 mg/25 mg (Sanofi-Aventis (Canada) Inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

¹ Moyenne géométrique estimée d’après la méthode des moindres carrés, présentée pour tenir compte de l’aspect non compensé de l’étude.

16. Toxicologie non clinique

Toxicité générale

Toxicité aiguë

Irbesartan

Tableau 9 — Toxicité aiguë de l’irbesartan

Après l’administration d’une seule dose, la toxicité a été légère, et aucun organe cible n’a été affecté. On n’a noté que très peu d’effets toxiques, caractérisés par une pilo-érection ou la somnolence, lors de l’administration de 2000 mg/kg par voie orale, de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 50 mg/kg par voie intraveineuse. Les études de toxicité aiguë sur l’administration de l’irbesartan par voie orale, menées chez des rats et des souris, ont indiqué que les doses létales étaient supérieures à 2000 mg/kg, donc qu’elles étaient d’environ 25 à 50 fois supérieures à la dose maximale exprimée en mg/m² chez l’être humain (300 mg).

Irbesartan – hydrochlorothiazide

Tableau 10 — Toxicité aiguë de l’association irbesartan-hydrochlorothiazide

Aucun décès n’est survenu après l’administration de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à la dose la plus élevée d’irbesartan et hydrochlorothiazide (2000/4000 mg/kg chez les souris ou 3000/500 mg/kg chez les rats). On n’a observé aucun signe clinique ni modification du poids corporel lié au traitement. Les examens anatomo-pathologiques effectués à l’autopsie, soit à la fin de la période d’observation de 14 jours, n’ont révélé aucune modification induite par le traitement.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Irbesartan

Tableau 11 — Toxicité subaiguë et chronique de l’irbesartan

Après l’administration par voie orale de doses répétées pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, la plupart des effets reliés au traitement, notés chez toutes les espèces, sont reliés à l’activité pharmacologique de l’irbesartan. On peut considérer le rein comme principal organe cible. L’hyperplasie (hypertrophie) de l’appareil juxtaglomérulaire, qui a été observée chez toutes les espèces, découle directement de l’interaction avec le système rénine-angiotensine. L’irbesartan a également entraîné certains changements en ce qui a trait à l’hématologie (légère diminution des paramètres érythrocytaires) et à la biochimie du sang (légère élévation des taux d’urée, de créatinine, de phosphore, de potassium et de calcium), vraisemblablement due à une perturbation du débit sanguin rénal. On a également noté une légère diminution du poids du cœur, qui pourrait être le résultat d’une diminution de la charge de travail du cœur, attribuable à une plus faible résistance vasculaire périphérique. À des doses élevées (> 500 mg/kg/jour), on a noté une dégénérescence des reins, qui pourrait être secondaire à des effets hypotenseurs prolongés.

Toxicité subaiguë et chronique (suite)

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Tableau 12 — Toxicité subaiguë et chronique de l’irbesartan et hydrochlorothiazide

*Irbesartan

**Hydrochlorothiazide

Génotoxicité

Irbesartan

L’irbesartan n’a exercé aucun effet mutagène lors d’une batterie de tests in vitro (test d’Ames, épreuve de réparation de l’ADN des hépatocytes de rat, essais de mutations géniques directes sur cellules de mammifères V79). On a obtenu des résultats négatifs lors de plusieurs tests menés avec l’irbesartan sur l’induction d’aberrations chromosomiques (in vitro, aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains; in vivo, test des micronoyaux chez la souris).

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Lors des tests in vitro standard, l’association irbesartan et hydrochlorothiazide n’a exercé aucun effet mutagène (test d’Ames et essais de mutations géniques directes sur cellules mammaliennes du hamster chinois). On a obtenu des résultats négatifs lors de tests menés avec l’association irbesartan et hydrochlorothiazide sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro – aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains; in vivo – test des micronoyaux chez la souris).

Hydrochlorothiazide

Le potentiel mutagène a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo ont donné des résultats négatifs. L’hydrochlorothiazide augmente la dimérisation pyridiminique induite par les UVA in vitro ainsi que dans la peau des souris à la suite d’un traitement oral. Par conséquent, même s’il n’existe pas de potentiel mutagène in vivo, on en conclut que l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des UVA. Ce mécanisme de photosensibilisation pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer cutané autre que le mélanome.

Carcinogénicité

Irbesartan

On n’a observé aucun signe de carcinogenèse lorsqu’on a administré l’irbesartan, pendant deux ans, à des rats, à des doses allant jusqu’à 500 et 1000 mg/kg/jour (chez les mâles et les femelles, respectivement) et à des souris, à une dose à 1000 mg/kg/jour. À ces doses, le degré d’exposition systémique est de 3,6 à 24,9 fois (rats) et de 3,8 à 6,2 fois (souris) supérieur à celui auquel sont exposés les êtres humains qui reçoivent 300 mg par jour.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Aucune étude de carcinogenèse n’a été menée sur l’association irbesartan et hydrochlorothiazide.

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, les preuves de l’activité carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris sont inconsistantes. Chez la souris mâle, la dose d’hydrochlorothiazide la plus élevée a produit des signes équivoques d’adénome hépatique, et chez le rat, des phéochromocytomes surrénaux ont été observés dans une étude, mais non dans une autre. Les données actuelles ne permettent pas de tirer des conclusions claires quant à un éventuel effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Irbesartan

Les études menées chez des rats mâles et femelles ont montré que la fécondité et la reproduction n’ont pas été affectées, même à des doses orales d’irbesartan, qui causent une toxicité prononcée (jusqu’à 650 mg/kg/jour). On n’a observé aucun effet important sur le nombre de corps jaunes, d’implantations ou de fœtus vivants. Exception faite d’une légère diminution du gain pondéral au cours de l’allaitement, et qui a été réversible après le sevrage, l’irbesartan n’a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction des descendants.

Lors d’une étude portant sur des rates recevant des doses d’irbesartan toxiques (650 mg/kg/jour), on a observé des effets passagers chez les fœtus, dont une fréquence de cavitation des bassinets du rein, à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, et d’œdème sous-cutané, à des doses ≥ 180 mg/kg/jour. On a noté de légères diminutions du gain de poids (avant le sevrage) chez les descendants de femelles recevant l’irbesartan à des doses ≥ 50 mg/kg/jour. Chez les lapines gravides, des doses d’irbesartan toxiques (30 mg/kg/jour) ont été associées à la mort de la mère et à l’expulsion des fœtus avant terme. Chez les femelles survivantes ayant reçu cette dose, on a noté une légère augmentation des résorptions précoces. Toutefois, on n’a signalé aucun effet tératogène. Par suite de l’administration par voie orale de doses d’irbesartan radiomarqué, on a noté la présence de radioactivité chez les fœtus de rats et de lapins au cours du dernier stade de la gestation, ainsi que dans le lait des rates. Ces résultats ont été attribués à l’exposition au médicament pendant la fin de la gestation et pendant l’allaitement.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Lors du segment II d’une étude de tératologie menée chez les rats, l’administration d’une dose de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide allant jusqu’à 150 mg/150 mg par kg par jour n’a entraîné aucun effet tératogène. On a noté une baisse du poids des fœtus des rates ayant reçu 150 mg/150 mg par kg par jour.

1. 17. Monographie ayant servi de référence
2. 1. Monographie de ^PrAVALIDE® (comprimés d’irbésartan et hydrochlorothiazide à 150/12,5 mg et à 300/12,5 mg), n^o de contrôle de la présentation : 295055, Monographie de produit, Sanofi-Aventis Canada Inc. (25 juillet 2025).