Teva-Losartan/HCTZ : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ..................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

1 INDICATIONS ....................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................ 4 1.2 Personnes âgées ......................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ................................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ...................................................... 5 4.4 Administration ............................................................................................................ 7 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................... 7 5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............. 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 9

7.1 Cas particuliers ......................................................................................................... 14 7.1.1 Grossesse ............................................................................................................... 14 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 15 7.1.3 Enfants ................................................................................................................... 15 7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 15 8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................ 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 15 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ..................................... 16 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ............. 18 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 18 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ...................... 19 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 21

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................... 21 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 21 9.5 Interactions médicament-aliments.......................................................................... 29 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ....................................................... 29 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................ 29 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................... 29

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 29 10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 30 10.3 Pharmacocinétique................................................................................................. 31 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................... 33

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................................. 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 35

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 35

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 36

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................ 36 14.2 Études de biodisponibilité comparatives .............................................................. 38 15 MICROBIOLOGIE .............................................................................................................. 41

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .......................................................................................... 41

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ................................................................. 54

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 55

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Hypertension :

TEVA-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est appropriée.

TEVA-LOSARTAN/HCTZ n’est pas indiqué comme traitement initial de l’hypertension essentielle, sauf chez les patients qui présentent une hypertension essentielle grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’instauration d’un traitement d’association (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes; cependant, on ne peut pas écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Compte tenu de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, TEVA-

  LOSARTAN/HCTZ est également contre-indiqué chez les patients souffrant d’anurie, ainsi que chez les patients hypersensibles aux autres sulfamides.

• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), y compris TEVA-LOSARTAN/HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Inhibition double du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine par des ARA, des IECA ou des médicaments renfermant de l’aliskirène).

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation de bloqueurs des récepteurs AT₁ de l’angiotensine (BRA) durant la grossesse peut entraîner des lésions fœtales, voire causer la mort du fœtus. Par conséquent, en cas de grossesse, l’administration de TEVA-LOSARTAN/HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.
• L’association médicamenteuse fixe n’est pas recommandée pour amorcer un traitement, sauf dans les cas d’hypertension grave.
• La dose de TEVA-LOSARTAN/HCTZ doit être déterminée par l’évaluation de la dose nécessaire de chacun des deux agents.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Hypertension : Une fois établie la posologie optimale des deux composants tel qu’il est précisé ci-dessous, on peut leur substituer un comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg ou à 100 mg/12,5 mg, ou un comprimé à 100 mg/25 mg une fois par jour, dans les cas où les doses de l’association fixe correspondent à la dose déterminée pour chaque composant. La dose maximale est de un comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour.

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Lorsqu’on amorce un traitement contre l’hypertension grave, la dose initiale de TEVA-LOSARTAN/HCTZ est de un comprimé à 50 mg/12,5 mg, une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement par TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg après 2 à 4 semaines de traitement, la posologie peut être portée à un comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour. La dose maximale est de un comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour.

Losartan en monothérapie : La dose initiale habituelle du losartan en monothérapie est de 50 mg une fois par jour.

La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertenseur maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle du losartan va de 50 mg à 100 mg, une fois par jour. L’administration de doses plus élevées n’entraînant aucun effet additionnel, la dose quotidienne ne devrait pas dépasser 100 mg.

L’effet antihypertenseur du losartan potassique se maintient chez la plupart des patients prenant une dose de 50 mg une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle tout juste avant l’administration du médicament, afin de vérifier si les chiffres tensionnels se maintiennent à une valeur satisfaisante durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose quotidienne totale en deux prises quotidiennes, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec le losartan seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire – Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant : Étant donné que les patients recevant des diurétiques peuvent présenter une déplétion volumique et être, par le fait même, davantage prédisposés à l’hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on commence le traitement par le losartan. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique deux ou trois jours avant le début du traitement par le losartan, afin de réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire – Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Diurétiques). Si l’état du patient ne le permet pas, on doit administrer le losartan avec prudence et surveiller la tension artérielle de près. Par la suite, on ajustera la posologie selon la réponse du patient.

Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux : En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont sous hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, on peut suivre le schéma posologique habituel. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il est préférable d’administrer un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique; par conséquent, TEVA-LOSARTAN/HCTZ n’est pas recommandé dans de tels cas.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Étant donné qu’il est nécessaire d’ajuster la posologie du losartan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, et que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, une association médicamenteuse à teneurs fixes telle que TEVA-LOSARTAN/HCTZ est déconseillée chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique – Insuffisance hépatique).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. On recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 7.1.4 Personnes âgées).

4.4 Administration

Le comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ est destiné à l’administration par voie orale.

TEVA-LOSARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans aliments, mais de préférence de la même façon et environ la même heure chaque jour.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, ne pas prendre de dose supplémentaire. Poursuivre le traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage de losartan potassique avec hydrochlorothiazide. On recommande d’instaurer un traitement de soutien axé sur la suppression des symptômes.

Losartan : Il existe peu de données concernant le surdosage de losartan potassique chez l’être humain. Les manifestations les plus probables d’un surdosage devraient être l’hypotension et la tachycardie.

En cas d’hypotension symptomatique, administrer un traitement de soutien approprié.

Ni le losartan, ni le métabolite actif ne sont éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également des digitaliques, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

On ignore quelle quantité d’hydrochlorothiazide est éliminée par hémodialyse.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Le comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg est jaune, en forme de larme et enrobé d’une pellicule. Il porte l’inscription « rph » d’un côté, et « L92 » de l’autre. Il renferme 50 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, les ingrédients actifs. Offert en flacons de 30 comprimés.

Le comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/12,5 mg est blanc, ovale, biconvexe et enrobé d’une pellicule. Il porte l’inscription « LH » d’un côté et est lisse de l’autre côté. Il renferme 100 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, les ingrédients actifs. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Le comprimé TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/25 mg est jaune, ovale, biconvexe et enrobé d’une pellicule. Il porte l’inscription « 100 » d’un côté et est lisse de l’autre côté. Il renferme 100 mg de losartan potassique et 25 mg d’hydrochlorothiazide, les ingrédients actifs. Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC) de la peau] suite à un traitement avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans certaines études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur après une utilisation cumulée prolongée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes possibles à l’origine du CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui prennent de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque potentiel de CPAM. Ils doivent être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour l’apparition de toute nouvelle lésion ou tout changement à des lésions existantes et de signaler rapidement toutes lésions suspectes. Les patients doivent également limiter leur exposition au soleil, éviter l’utilisation d’équipement de bronzage intérieur et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils s’exposent au soleil ou aux rayons UV afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide peut être envisagé chez les patients qui présentent un risque particulièrement élevé de CPAM (p. ex., peau claire, antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur concomitant) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Hypotension : Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à la dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause du risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC).

Sténose valvulaire : Étant donné que la diminution de la postcharge consécutive à l’administration de vasodilatateurs est moins prononcée chez les patients qui souffrent de sténose aortique, on peut craindre, sur le plan théorique, que l’irrigation coronarienne de ces patients soit plus faible.

Inhibition double du système rénine-angiotensine : Il a été démontré que l’administration concomitante d’ARA, tels que l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide, ou d’IECA et d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ou présentant une insuffisance rénale modérée à grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de TEVA- LOSARTAN/HCTZ en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients. De plus, l’administration concomitante d’un ARA, y compris TEVA- LOSARTAN/HCTZ, et d’autres agents inhibant le système rénine-angiotensine, tels que les IECA ou les médicaments renfermant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée pour les autres patients, car le risque d’effets indésirables ne peut être écarté.

Système endocrinien/métabolisme

Métabolisme : L’administration de thiazides peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë chez certains patients.

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’une hausse de la glycémie ainsi que des taux de cholestérol et de triglycérides.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Comme les données pharmacocinétiques montrent une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration de comprimés de losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant des antécédents de cette maladie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’une affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Système immunitaire

Hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux aigu disséminé.

Des patients traités au moyen du losartan ont rarement rapporté des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (y compris un gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies respiratoires, ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx nécessitant une intubation ou une trachéotomie dans certains cas); certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke lié à la prise d’IECA. Des cas de vascularite, y compris le syndrome de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

Fonction visuelle

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique et entraîner un épanchement choroïdien, une myopie aiguë passagère ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle, une vision brouillée ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue.

Le traitement principal consiste à interrompre l’administration d’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait s’avérer nécessaire si l’on ne parvient pas à maîtriser la pression intraoculaire. Les facteurs de risque de glaucome à angle fermé aigu peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Des modifications de la fonction rénale ont été signalées chez les personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

Augmentation du taux de potassium sérique : L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’utilisation d’ARA – y compris TEVA-LOSARTAN/HCTZ – ou d’IECA en association avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibition double du système rénine-angiotensine par des ARA, des IECA ou des médicaments renfermant de l’aliskirène).

Le traitement par le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans la préparation, TEVA-LOSARTAN/HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Hyperazotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si une hyperazotémie ou une oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Appareil respiratoire

Détresse respiratoire aiguë : De très rares cas de détresse respiratoire aiguë grave, dont la pneumopathie inflammatoire et l’œdème pulmonaire, ont été signalés par suite de l’administration d’hydrochlorothiazide. Dans de tels cas, l’œdème pulmonaire survient généralement après quelques minutes ou quelques heures et, au début de la réaction, on peut observer des symptômes tels que dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. En cas de détresse respiratoire aiguë, interrompre l’administration de TEVA-LOSARTAN/HCTZ et entreprendre un traitement approprié. TEVA-LOSARTAN/HCTZ ne doit pas être administré aux patients qui ont des antécédents de détresse respiratoire aiguë consécutive à la prise d’hydrochlorothiazide.

Peau

Photosensibilité : Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques. Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être interrompu.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone comportent un risque de morbidité et de mortalité fœtales ou néonatales, s’ils sont employés pendant la grossesse. L’administration de TEVA-LOSARTAN/HCTZ doit être interrompue le plus tôt possible après la confirmation de la grossesse.

L’utilisation d’un ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Bien que les données épidémiologiques concernant le risque d’effets tératogènes consécutif à l’exposition aux IECA (une autre classe d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone) durant le premier trimestre de la grossesse ne soient pas concluantes, on ne peut exclure la possibilité d’une légère augmentation du risque. Compte tenu des données dont on dispose actuellement sur le risque associé aux ARA, il se peut qu’il existe un risque semblable avec cette classe de médicament. Par conséquent, les patientes qui envisagent une grossesse devraient prendre un antihypertenseur de rechange dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse pendant le traitement, on doit interrompre immédiatement la prise d’antagonistes de l’angiotensine II et, au besoin, commencer un traitement de rechange.

D’après nos connaissances, l’utilisation d’un ARA durant le deuxième ou le troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne), ainsi que chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait surveiller de près les signes d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant été exposés in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une irrigation rénale adéquates. Une exsanguino-transfusion peut s’avérer nécessaire pour faire céder l’hypotension ou pour compenser une fonction rénale altérée, cependant, les quelques fois où ces interventions ont été utilisées, les bienfaits cliniques n’ont pas été particulièrement importants. Ni le losartan, ni le métabolite actif ne sont éliminés par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation courante de diurétiques chez les femmes enceintes mais par ailleurs en bonne santé n’est pas recommandée, car cela expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, incluant la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et même d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils sont utiles dans le traitement de cette affection.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient liées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de l’allaitement.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel, mais on en a décelé d’importants taux dans le lait de rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques se retrouvent dans le lait maternel humain. Étant donné que plusieurs médicaments se retrouvent dans le lait maternel et qu’ils peuvent nuire au nourrisson, le médecin doit décider s’il vaut mieux interrompre l’administration du médicament ou, compte tenu de l’importance du traitement pour la mère, arrêter l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’association losartan potassique et hydrochlorothiazide n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, l’administration du médicament à ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité du produit n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide a été évaluée chez 2498 patients présentant une hypertension essentielle. Parmi ces patients, 1088 ont reçu l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide en monothérapie dans des essais cliniques contrôlés. Dans des études cliniques menées au su, 926 patients ont été traités par l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide pendant un an ou plus.

Dans de rares cas, les effets indésirables potentiellement graves suivants ont été signalés dans les études cliniques contrôlées avec l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide : syncope, hypotension.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,4 % des patients traités par l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide et 2,1 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Dans ces essais cliniques contrôlés menés à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités par l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Tableau 2 – Effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide

Appareil

Dans ces essais cliniques contrôlés sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont constitué le seul effet indésirable médicamenteux de fréquence > 1 % signalé plus souvent chez les patients traités par le losartan potassique/hydrochlorothiazide (3,3 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (2,1 %).

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Le profil d’effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) ayant reçu l’association losartan/hydrochlorothiazide comme traitement initial était semblable à celui chez les patients traités par le losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement. De plus, les taux d’effets indésirables relatifs à l’hypotension, à la syncope, aux étourdissements et à l’augmentation de la créatinine sérique (tous des signes ou symptômes d’hypoperfusion) n’étaient pas différents entre les groupes de traitement.

Patients hypertendus présentant des antécédents de toux : Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités avec le losartan potassique a été similaire à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs essais cliniques menés à double insu chez 4131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités par le losartan potassique seul (n = 2085; 3,1 %) ou par le losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n = 271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un IECA (n = 239) a été de 8,8 %.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Dans les essais cliniques contrôlés menés à double insu portant sur le losartan potassique en monothérapie, les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Troubles cardiovasculaires : troubles orthostatiques

Troubles touchant les oreilles, le nez et la gorge : épistaxis, acouphènes Troubles gastro-intestinaux : constipation

Troubles généraux : malaise

Troubles neurologiques : somnolence, vertiges

Troubles cutanés : éruptions cutanées

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données des essais cliniques

Tests de la fonction hépatique : Dans de rares cas, des élévations des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique ont été rapportées.

Hyperkaliémie : Dans les essais cliniques contrôlés menés avec le losartan en monothérapie et l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide, un taux de potassium sérique supérieur à 5,5 mÉq/L a été observé chez 1,5 % et 0,7 % des patients, respectivement, mais aucun de ces patients n’a dû interrompre le traitement en raison d’hyperkaliémie.

Créatinine sérique, azote uréique du sang (BUN) : On a constaté une légère augmentation des taux d’azote uréique du sang (1,0 %) et de créatinine sérique (1,0 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide. Des augmentations plus marquées ont été également rapportées, dans la plupart des cas chez des patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artère rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On a observé une faible augmentation des taux d’azote uréique du sang ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par le losartan potassique seul. Dans les études cliniques, aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie par le losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’azote uréique du sang ou de créatinine sérique.

Aucun autre effet indésirable qui n’ait pas déjà été signalé avec le losartan ou l’hydrochlorothiazide administrés séparément n’a été rapporté avec l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide après la commercialisation du produit, ou avec chacun des composants du produit pendant les essais cliniques ou après leur commercialisation.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Thrombopénie, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : Palpitations, tachycardie.

Troubles oculaires : Xanthopsie, vue temporairement brouillée.

Troubles gastro-intestinaux : Dyspepsie, douleur abdominale, irritation gastrique, crampes, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, pancréatite, sialadénite.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Douleur thoracique, œdème/enflure, malaise, fièvre, faiblesse.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite, ictère (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques, œdème de Quincke (y compris une enflure du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies respiratoires, et/ou une enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue et du pharynx nécessitant une intervention thérapeutique dans certains cas) ont été rapportés, quoique rarement, chez des patients traités au moyen du losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke lié à la prise d’IECA.

Analyses de laboratoire : Troubles de la fonction hépatique.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur dorsale, crampes musculaires, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études pharmacoépidémiologiques donnent à penser que le risque de carcinome spinocellulaire (CSC) et de carcinome basocellulaire (CBC) de la peau est plus élevé avec une utilisation croissante d’hydrochlorothiazide. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Santé Canada suggèrent, avec une incertitude importante, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pendant plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 112 à 133 cas supplémentaires) de CSC par

  1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de trois études d’observation);

• 31 cas supplémentaires (IC à 95 %, de 24 à 37 cas supplémentaires) de CBC par

  1 000 patients traités comparativement aux patients qui n’ont pas reçu d’hydrochlorothiazide (méta-analyse de deux études d’observation).

Troubles du système nerveux : Dysgueusie, céphalées, migraine, paresthésie.

Troubles psychiatriques : Insomnie, agitation.

Troubles rénaux et urinaires : Glycosurie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles reproducteurs et mammaires : Dysfonction érectile/impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux, congestion nasale, pharyngite, trouble des sinus, infection des voies respiratoires supérieures, détresse respiratoire — comprenant pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire — et syndrome de détresse respiratoire de l’adulte ont été rapportés, quoique rarement, après la commercialisation du produit. De très rares cas de détresse respiratoire aiguë ont également été signalés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Appareil respiratoire).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Éruption cutanée, prurit, purpura (y compris le syndrome de Schönlein-Henoch), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, urticaire, érythrodermie, photosensibilité, lupus érythémateux cutané.

Troubles vasculaires : Troubles orthostatiques liés à la dose, angéite nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée).

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), y compris TEVA-LOSARTAN/HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Inhibition double du système rénine-angiotensine et Fonction rénale).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments mentionnés dans le tableau suivant proviennent de rapports de cas d’interaction médicamenteuse ou d’études, ou encore d’interactions prévisibles en raison de l’ampleur attendue et de la gravité de l’interaction (c’est-à-dire celles qui sont identifiées comme contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ASC = aire sous la courbe; E = étude de cas; EC = essai clinique; ECR = étude de cohorte rétrospective; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

Le jus de pamplemousse contient une substance qui inhibe le cytochrome P450 et qui peut entraîner une réduction des concentrations du métabolite actif du losartan et ainsi réduire l’effet thérapeutique de TEVA-LOSARTAN/HCTZ. Il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse durant le traitement par TEVA-LOSARTAN/HCTZ.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’association losartan potassique et hydrochlorothiazide combine l’action du losartan potassique, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, à celle d’un diurétique, l’hydrochlorothiazide.

Losartan : Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT₁) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, le E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT₂, a été mis en évidence, mais, selon les connaissances actuelles, il ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. S’ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂, ni le losartan, ni son métabolite actif ne possèdent d’activité agoniste sur le récepteur AT₁. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan, ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux et augmente de manière à peu près égale l’excrétion du sodium et des ions chlorure. Cette natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion de potassium et de bicarbonates. Bien que ce composé soit principalement saliurétique, des études in vitro ont montré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, lequel semble spécifique des mécanismes au niveau des tubules rénaux. L’hydrochlorothiazide ne semble pas se concentrer suffisamment dans les érythrocytes et le cerveau pour y perturber l’activité de l’anhydrase carbonique.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Losartan : Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 %, et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les essais cliniques contrôlés, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités par le losartan.

Il ne semble pas y avoir d’effet rebond lorsque l’administration du losartan est interrompue brusquement.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide : L’effet diurétique commence à se faire sentir 2 heures après l’administration orale et culmine au bout d’environ 4 heures. L’activité diurétique dure environ 6 à 12 heures.

Losartan et hydrochlorothiazide : Les constituants de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide exercent un effet additif sur l’abaissement de la tension artérielle, aussi l’efficacité de l’association médicamenteuse est-elle supérieure à celle de chacune des parties individuelles.

L’effet antihypertenseur de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide dure 24 heures. Lors d’études cliniques d’une durée d’au moins un an, l’effet antihypertenseur s’est maintenu tout au long du traitement. Malgré la baisse marquée de la tension artérielle, l’administration de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif, mais chez environ 1 % des sujets, cette conversion ne s’effectue pas de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Bien que les concentrations plasmatiques maximales du losartan et celles de son métabolite actif soient à peu près égales, l’ASC du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Hydrochrolorthiazide

L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tractus gastro-intestinal; sa biodisponibilité orale est d’environ 65 % à 75 %. Les concentrations plasmatiques de pointe surviennent environ 2 heures après l’administration.

Distribution :

Losartan

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Hydrochrolorthiazide

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta mais non la barrière hémato-encéphalique. Il se retrouve dans le lait maternel.

Métabolisme :

Losartan

Le losartan est une substance active qui subit un métabolisme de premier passage important par les enzymes du cytochrome P₄₅₀ après administration par voie orale. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (E-3174), qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus de l’acide carboxylique E-3174 (métabolite actif), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P₄₅₀ participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Hydrochrolorthiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Élimination :

Losartan

La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses uniquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont environ 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont environ 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Hydrochrolorthiazide

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein. Sa demi-vie plasmatique, mesurée sur une période d’au moins 24 heures, est de 5,6 à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée telle quelle dans les 24 heures suivant l’administration.

Populations particulières et états pathologiques

• Patients atteints d’une cirrhose alcoolique légère ou modérée

À la suite de l’administration orale de losartan potassique chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été environ 5 fois et 1,7 fois, respectivement, plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 100 mg/12,5 mg et à 100 mg/25 mg : Conserver à la température ambiante (15 °C – 25 °C) et à l’abri de la lumière. Gardez le contenant bien fermé.

Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ à 50 mg/12,5 mg :

Flacons : Conserver à la température ambiante (15 °C – 30 °C) et à l’abri de la lumière. Gardez le contenant bien fermé.

Plaquettes alvéolées : Conserver à la température ambiante (15 °C – 30 °C) et à l’abri de la lumière.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières à respecter en ce qui a trait à l’utilisation ou à la manipulation de ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénominations

communes :

losartan potassique hydrochlorothiazide

Noms chimiques : sel monopotassique

de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl)[1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1H-

imidazole-5-méthanol

6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide

Formules

moléculaires :

C₂₂H₂₂ClKN₆O

C₇H₈ClN₃O₄S₂

Masses

moléculaires :

461,01

297,74

Formules de

structure :

Propriétés

physicochimiques

(comprimé à

100 mg/12,5 mg

et comprimé à

100 mg/25 mg) :

Le losartan potassique est une poudre cristalline blanche ou presque blanche soluble dans l’eau à la concentration de

400 mg/mL.

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche à blanc cassé faiblement soluble dans l’eau mais qui se dissout entièrement dans les solutions d’hydroxyde de sodium.

Propriétés

physicochimiques

(comprimé à

50 mg/12,5 mg) :

Le losartan potassique est une poudre cristalline, fluide, blanche ou presque blanche. Il est très soluble dans l’eau, soluble dans les alcools et légèrement soluble dans les solvants organiques courants comme l’acétonitrile et le

méthylacétone.

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche à blanc cassé faiblement soluble dans l’eau mais qui se dissout entièrement dans les solutions d’hydroxyde de sodium.

Le métabolite actif du losartan résulte de

l’oxydation du groupe 5-hydroxyméthyl du noyau imidazole.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes atteints d’hypertension grave dans les études cliniques à double insu

L’innocuité et l’efficacité de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (TAD moyenne initiale en position assise ≥ 110 mmHg, confirmée à deux moments différents) ont été démontrées dans le cadre d’une étude multicentrique de 6 semaines, menée à double insu et avec répartition au hasard chez 585 patients atteints d’hypertension grave. Le paramètre principal de l’étude était l’atteinte des valeurs cibles de la tension artérielle diastolique (TAD) (TAD en position assise < 90 mmHg lors de l’effet minimal) à la semaine 4 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg dont la dose était augmentée à 100 mg, au besoin, afin d’atteindre les valeurs cibles de la TAD. Le paramètre secondaire était l’atteinte des valeurs cibles de la TAD à la semaine 6 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg dont la dose était augmentée à 100 mg/25 mg, au besoin, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg (chez qui la dose était augmentée à 100 mg, puis à 150 mg). Dans le cadre d’une analyse a posteriori, les résultats obtenus dans les deux groupes de traitement chez les patients ayant atteint les valeurs cibles de la tension artérielle systolique (TAS) (TAS en position assise < 140 mmHg lors de l’effet minimal) ont été comparés aux semaines 4 et 6.

Tableau 5 – Résultats relatifs à l’efficacité de l’association losartan-hydrochlorothiazide par rapport au losartan dans une étude multicentrique menée à double insu chez des patients atteints d’hypertension grave

Après 4 semaines de traitement, davantage de patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg ont atteint les valeurs cibles de la TAD que de patients ayant reçu le losartan à 50 mg ou à 100 mg en monothérapie (17,6 % c. 9,4 %, respectivement; p = 0,007). De même, après 6 semaines de traitement, plus nombreux ont été les patients sous traitement d’association à avoir atteint les valeurs cibles de la TAD que les patients ayant reçu la monothérapie (29,8 % c. 12,5 %, respectivement; p < 0,001). De plus, à chacune des mesures, un nombre plus élevé de patients ont atteint les valeurs cibles de la TAS dans le groupe sous traitement d’association que dans le groupe ayant reçu la monothérapie (semaine 4 : 24,5 % c. 11,9 %, respectivement, p < 0,001; semaine 6 : 36,9 % c. 14,1 %, respectivement, p < 0,001). L’innocuité et la tolérabilité de l’association losartan/hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’hypertension grave étaient comparables à ceux du losartan en monothérapie, au moment de la première dose ainsi qu’après 4 et 6 semaines de traitement.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de losartan potassique et hydrochlorothiazide à 100 mg/25 mg – TEVA-LOSARTAN/HCTZ (Teva Canada Ltée) et HYZAAR^® DS (Merck Frosst Canada Ltée) – mesurés dans une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux facteurs, menée à l’insu chez 24 adultes (23 hommes et 1 femme) en bonne santé non-fumeurs ayant, après répartition aléatoire, reçu à jeun une dose unique des composés.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Teva Canada Ltée).

² Comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide)à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Teva Canada Ltée).

² Comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide)à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de losartan potassique et hydrochlorothiazide à 100 mg/25 mg – TEVA-LOSARTAN/HCTZ (Teva Canada Ltée) et HYZAAR^® DS (Merck Frosst Canada Ltée) – mesurés dans une étude de bioéquivalence croisée à deux facteurs, menée chez 24 adultes en bonne santé ayant reçu à jeun, après répartition aléatoire, une dose unique (1 x 100 mg/25 mg) des composés.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILIT COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Teva Canada Ltée).

² Comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILIT COMPARATIVE

¹ Comprimés TEVA-LOSARTAN/HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) à 100 mg/25 mg (Teva Canada Ltée).

² Comprimés HYZAAR^® DS (losartan potassique et hydrochlorothiazide)à 100 mg/25 mg (Merck Frosst Canada Ltée).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La DL₅₀ orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2248 mg/kg (6744 mg/m²). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1000 mg/kg (3000 mg/m²) et de 2000 mg/kg (11 800 mg/m²), respectivement (voir le tableau 6).

Tableau 6 – Toxicité aiguë (losartan)

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. La toxicité de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à six mois chez des rats et des chiens (voir le tableau 7).

Tableau 7 – Toxicité chronique

1. a) Administration orale (losartan)

1. b) Administration orale (losartan/hydrochlorothiazide)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

HCTZ = hydrochlorothiazide

1. c) Administration intraveineuse (losartan)

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite du losartan, pharmacologiquement actif.

Carcinogénicité

Losartan : Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Hydrochlorothiazide : Les données expérimentales disponibles ont révélé des résultats inconsistants quant à l’activité carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris, y compris des données contradictoires sur la survenue d’adénomes hépatiques observés chez la souris mâle, à la dose la plus élevée et de phéochromocytomes surrénaux observés dans une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions claires quant à l’effet carcinogène de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Génotoxicité

Losartan : On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signe de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1500 mg/kg (4500 mg/m²). Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

Losartan et hydrochlorothiazide : On n’a observé aucun effet mutagène de l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide lors du test de Ames (mutagenèse microbienne) et de l’essai de mutagenèse sur des cellules pulmonaires V79 de hamsters chinois. Par ailleurs, aucun signe de génotoxicité directe n’a été mis en évidence dans les épreuves par élution alcaline in vitro de l’ADN d’hépatocytes de rats et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro dans les cellules ovariennes du hamster chinois à des concentrations non cytotoxiques.

Hydrochlorothiazide : Le potentiel mutagène a été évalué dans une série d’épreuves in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. Par conséquent, même si aucun potentiel mutagène pertinent n’a été relevé in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Losartan : La fécondité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Losartan et hydrochlorothiazide : L’administration conjointe de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet sur la capacité reproductrice et la fécondité des rats mâles ayant reçu des doses allant jusqu’à 135 mg/kg/jour de losartan et 33,75 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide. Ces posologies entraînent des concentrations plasmatiques (ASC) de losartan, de métabolite actif E-3174 et d’hydrochlorothiazide environ 260, 120 et 50 fois plus élevées, respectivement, que celles obtenues chez l’homme avec une association de 50 mg de losartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Chez les rates toutefois, l’administration conjointe de losartan et d’hydrochlorothiazide (10 mg/2,5 mg/kg/jour) a provoqué une diminution légère mais statistiquement significative des indices de fécondité et de fertilité. Les concentrations plasmatiques (ASC) de losartan, de métabolite actif E-3174 et d’hydrochlorothiazide obtenues avec ces posologies ont été environ 15, 4 et 5 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’homme (voir posologie ci-dessus).

Tératologie

Losartan : Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives de losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-158,641) au 20^e jour de la gestation, alors qu’elles étaient négligeables le 15^e jour. En outre, des concentrations significatives de losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant l’allaitement.

Losartan et hydrochlorothiazide : Aucun signe de tératogénicité n’a été mis en évidence chez les rats et les lapins traités par l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale s’étant manifestée par une légère augmentation du nombre de côtes surnuméraires dans la génération F1 a été observée chez les petits de femelles qui avaient été traitées avant et pendant toute la durée de la gestation. De même que dans les études portant sur le losartan seul, des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né, y compris une réduction du poids corporel et une toxicité rénale, sont survenues chez les petits de rates gravides qui avaient reçu l’association losartan potassique et hydrochlorothiazide durant la fin de la gestation et/ou durant l’allaitement.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   ^PrHYZAAR^® et ^PrHYZAAR^® DS (comprimés, 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg,

   100 mg/25 mg), numéro de contrôle de la présentation : 265018, monographie de produit, Organon Canada Inc. (2 novembre 2022)