Teva-Mometasone (Teva Canada, 50 mcg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

TEVA-MOMETASONE doit être utilisé avec prudence si on décide d’y avoir recours chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente ainsi que chez des patients qui présentent une infection fongique ou bactérienne, une infection générale d’origine virale ou un herpès oculaire et qui n’ont pas encore été traités pour cette infection.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Certains patients qui passent d’une corticothérapie générale à un traitement par TEVA-MOMETASONE, bien que soulagés de leurs symptômes nasaux, peuvent éprouver des symptômes de sevrage de la corticothérapie générale (tels que douleurs musculaires ou articulaires, lassitude et dépression au début). On doit donc veiller à les encourager à poursuivre leur traitement par TEVA-MOMETASONE. Le changement de traitement peut également révéler une affection allergique, comme une conjonctivite ou un eczéma allergiques, que la corticothérapie générale avait masquée.

Rhinosinusite aiguë

En cas d’infection bactérienne des sinus avérée ou soupçonnée, TEVA-MOMETASONE ne doit pas être administré sans une antibiothérapie concomitante.

TEVA-MOMETASONE n’est pas indiqué dans le traitement des symptômes du rhume de cerveau. Les formes légères à modérées de la rhinosinusite aiguë se distinguent du rhume de cerveau par la persistance ou l’aggravation des symptômes durant une période minimale de sept jours. Il importe de faire cette distinction avant d’entreprendre le traitement par TEVA-MOMETASONE.

Si des signes ou des symptômes d’infection bactérienne grave (comme la fièvre, une douleur unilatérale persistante et intense au visage ou aux dents, une enflure orbitale ou péri-orbitale, ou une aggravation des symptômes suivant une amélioration initiale) se manifestent au cours du traitement, le patient doit consulter sans délai son médecin, lequel lui conseillera peut-être d’interrompre le traitement par TEVA-MOMETASONE.

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-MOMETASONE n’ont pas été évaluées dans le cadre d’un traitement de plus de 15 jours des symptômes associés aux formes légères à modérées de rhinosinusite aiguë non compliquée.

Oreilles/nez/gorge

On ne doit pas utiliser TEVA-MOMETASONE en présence d’une infection localisée et non traitée de la muqueuse nasale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Quoique rares, des réactions d’hypersensibilité immédiate (p. ex. bronchospasme, dyspnée) peuvent se produire après l’administration de furoate de mométasone monohydraté par voie nasale. De très rares cas d’anaphylaxie et d’œdème de Quincke ont été signalés.

Effets indésirables

Enfants âgés de 3 à 11 ans : Chez les enfants, la fréquence des effets indésirables, soit les céphalées (3 %), les épistaxis (6 %), l’irritation nasale (2 %) et les éternuements (2 %), était comparable à celle qui a été observée avec le placebo.

Rhinosinusite aiguë (comme traitement adjuvant à l’antibiothérapie)

Chez les adultes et les adolescents ayant utilisé du furoate de mométasone comme traitement adjuvant à une antibiothérapie pour traiter un accès de rhinosinusite aiguë, les effets indésirables liés au traitement, dont l’incidence a été comparable à celle qui a été observée chez les témoins ayant reçu un placebo, ont été les suivants : céphalées (2 %), pharyngite (1 %), sensation de brûlure nasale (1 %) et irritation nasale (1 %). On a signalé également des cas bénins d’épistaxis et la fréquence de cet effet indésirable était comparable à celle qui a été observée avec le placebo (5 % et 4 %, respectivement).

Formes légères à modérées de rhinosinusite aiguë non compliquée

La fréquence globale des effets indésirables chez les patients atteints des formes légères à modérées de rhinosinusite aiguë était comparable à celle qui a été observée avec le placebo, et semblable à celle qui a été observée chez les patients atteints d’une rhinite allergique.

Polypes nasaux

Dans les cas de polypes nasaux, la fréquence globale des effets indésirables était comparable à celle qui a été observée avec le placebo et semblable à celle qui a été observée chez les personnes atteintes d’une rhinite allergique.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

D’autres effets indésirables liés au traitement ont été signalés dans les études cliniques chez les patients traités par le furoate de mométasone, à une fréquence < 1 % et plus souvent qu’avec le placebo* :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

Troubles oculaires : larmoiement, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision anormale Troubles auditifs et labyrinthiques : otalgie, acouphène

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, constipation, diarrhée, gastrite, nausées, affection de la langue, affection des dents

Troubles généraux et au site d’administration : sécheresse buccale, aggravation des allergies, douleur thoracique, œdème, œdème du visage, fièvre, symptômes pseudogrippaux, soif, altération du goût

Infections et infestations : herpès labial non herpétique, infection, infection bactérienne Anomalies des épreuves de laboratoire : élévation des enzymes hépatiques Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, myalgie Troubles du système nerveux : tremblements, vertiges, migraine

Troubles psychiatriques : dépression, paranoïa, somnolence

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie, bronchite, dyspnée, laryngite, ulcération de la cloison des fosses nasales, sinusite, respiration sifflante Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, dermatite, éruption érythémateuse Troubles vasculaires : hypertension

* Effets rapportés par plus d’un patient.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de la période qui a suivi la commercialisation du furoate de mométasone : anaphylaxie et œdème de Quincke, altération de l’odorat et perforation de la cloison des fosses nasales, vue brouillée. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec précision ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de furoate de mométasone et de loratadine n’a eu aucun effet apparent sur les concentrations plasmatiques de la loratadine ou de son principal métabolite. Dans ces études, on n’a pas réussi à quantifier les concentrations plasmatiques du furoate de mométasone malgré l’utilisation d’une méthode de dosage ayant un seuil de détection minimal de 50 pg/mL. Ce traitement d’association a été bien toléré.

Inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ : Des études ont démontré que, chez toutes les espèces étudiées, le furoate de mométasone est surtout métabolisé dans le foie où il subit une dégradation importante formant de nombreux métabolites. Le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4. Après l’administration par voie orale de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, la concentration plasmatique moyenne du furoate de mométasone administré par inhalation orale a augmenté et le taux plasmatique de cortisol a semblé diminuer.

Il est attendu qu’un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A (p. ex. le kétoconazole, l’itraconazole, la clarithromycine, l’atazanavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, le ritonavir et les produits à base de cobicistat) augmente le risque d’effets indésirables généraux. Un tel traitement concomitant devrait être évité à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur le risque accru d’effets indésirables généraux associés aux corticostéroïdes; on doit, le cas échéant, surveiller les patients afin de déceler la présence de tels effets.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

l’autre, et à actionner la pompe tout en inspirant par le nez, en prenant soin de garder la bouche fermée.

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le furoate de mométasone est un glucocorticostéroïde topique doté de propriétés anti-inflammatoires locales dont l’action systémique est minime quand il est pris selon les doses recommandées.

Pharmacodynamie

À l’issue de deux études cliniques portant sur des tests de provocation nasale, on a démontré les propriétés anti-inflammatoires du furoate de mométasone (suspension aqueuse de furoate de mométasone monohydraté en vaporisateur nasal), tant dans la réaction allergique immédiate que dans la réaction allergique retardée. Ces propriétés ont été démontrées par la diminution (par rapport au placebo) de l’activité histaminique et éosinophile, de même que par une diminution (par rapport aux valeurs initiales) des taux d’éosinophiles, de neutrophiles et de protéines d’adhésion des cellules épithéliales. On ne connaît pas la portée de ces résultats sur le plan clinique.

Les résultats de deux études de phase I réalisées dans le but d’évaluer le profil de tolérance du furoate de mométasone et l’exposition générale à ce médicament chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ont permis de conclure que le furoate de mométasone n’entraînait aucune exposition générale significative sur le plan clinique et qu’il était bien toléré. Dans le cadre d’une troisième étude de phase I menée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, on a observé, à court terme, un taux de croissance normal de la partie inférieure de la jambe.

Les résultats des études de phase II et de phase III n’ont révélé aucun signe d’inhibition de l’axe HHS (hypothalomo-hypophyso-surrénalien) à la suite d’un traitement au furoate de mométasone et ont permis de démontrer que ce médicament peut soulager les symptômes

CONSERVATION ET STABILITÉ

TEVA-MOMETASONE doit être conservé à une température se situant entre 2 ºC et 25 ºC. Ne pas congeler.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

TEVA-MOMETASONE se présente sous la forme d’une suspension aqueuse pour administration nasale, dans un vaporisateur-doseur dont la pompe est actionnée à la main et qui contient une quantité suffisante de solution pour 140 vaporisations de 50 mcg de furoate de mométasone.

Composition

Chaque vaporisation libère environ 100 mg d’une suspension de furoate de mométasone renfermant l’équivalent de 50 mcg de furoate de mométasone sous forme de furoate de mométasone monohydraté.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : acide citrique monohydraté, carboxyméthylcellulose sodique, cellulose microcristalline, chlorure de benzalkonium, citrate de sodium dihydraté, eau pour injection, glycérine et polysorbate 80.

Conditionnement

TEVA-MOMETASONE est offert en conditionnement unitaire (1 flacon).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Furoate de mométasone

Nom chimique : 9,21-Dichloro-11-β-hydroxy-16α-méthyl-3,20-dioxopregna-1,4-dién-17-yl-furan-2-carboxylate

9,21-Dichloro-11β,17-dihydroxy-16α-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione-17-(2-furoate)

Pregna-1,4-diène-3,20-dione-9,21-dichloro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-méthyl, (11β,16α)

Formule et masse moléculaires : C₂₇H₃₀Cl₂O₆ et 521,43 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou presque blanche

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’acétone et le chlorure de méthylène, et légèrement soluble dans l’alcool.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives sur l’innocuité et l’efficacité

Une étude clinique sur l’efficacité a été effectuée entre décembre 2011 et février 2012 pour démontrer l’équivalence thérapeutique. Il s’agissait d’une étude multicentrique parallèle répartie au hasard en double insu contre placebo. Sur les 941 sujets (hommes et femmes) qui ont terminé le rodage du placebo (période 1) et qui ont été répartis au hasard pour recevoir un des trois traitements (période 2), 909 d’entre eux ont rempli les critères d’analyse de l’équivalence clinique et 933 ont pu être inclus dans l’analyse de l’efficacité clinique. Le profil de concentration du médicament en fonction du temps et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été définis dans cette étude.

Les principales mesures d’efficacité et d’équivalence étaient basées sur l’indice total des symptômes nasaux (ITSN) moyen fondé sur une évaluation a posteriori matin et soir de la rhinorrhée, de la congestion nasale, des démangeaisons nasales et des éternuements. Le paramètre était la variation, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN fondé sur une évaluation a posteriori de la moyenne des données recueillies pour les 14 jours de traitement.

Les mesures secondaires d’efficacité et d’équivalence étaient basées sur l’ITSN moyen fondé sur une évaluation ponctuelle de la rhinorrhée, de la congestion nasale, des démangeaisons nasales et des éternuements. Le paramètre était la variation, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN fondé sur une évaluation ponctuelle de la moyenne des données recueillies pour les 14 jours de traitement. Les tableaux suivants résument les résultats de l’étude clinique :

Résumé des données statistiques de l’étude comparative d’équivalence thérapeutique 70936005

^* Teva-Mometasone, suspension aqueuse de furoate de mométasone en vaporisateur nasal contenant 50 mcg/vaporisation dosée, fabriqué par Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

^†Nasonex^®, suspension aqueuse de furoate de mométasone monohydraté en vaporisateur nasal contenant 50 mcg/vaporisation dosée (Schering Corporation), acheté aux É.-U.

^# D’après la population en intention de traitement

^& Différence significative par rapport au placebo

² D’après une transformation logarithmique des données

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de vaporisateur nasal de furoate de mométasone en suspension aqueuse à 50 mcg/vaporisation dosée — Teva-Mometasone et Nasonex® —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative croisée au cours de laquelle 62 volontaires adultes en bonne santé de sexe masculin et de sexe féminin ont reçu une dose unique de 4 vaporisations tandis qu’ils étaient à jeun.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

^* Vaporisateur nasal Teva-Mometasone (furoate de mométasone) à 50 mcg/vaporisation de suspension aqueuse nasale dosée (Teva Canada Ltée).

^† Vaporisateur nasal Nasonex^® (furoate de mométasone) à 50 mcg/vaporisation (Schering Corporation), acheté aux États-Unis.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Traitement de la rhinite allergique

Rhinite allergique saisonnière chez les adolescents et les adultes

L’innocuité et l’efficacité du furoate de mométasone dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez des patients de 12 ans ou plus ont été évaluées dans six essais cliniques. Globalement, 2544 patients ont pris part à ces études, et après répartition aléatoire des sujets, 718 d’entre eux ont reçu 200 mcg de furoate de mométasone une fois par jour. Le tableau 2 présente les résultats de trois études cliniques de phase III (d’une durée de 14 ou de 28 jours) ayant évalué l’efficacité du traitement chez un total de 788 patients ayant reçu soit du furoate de mométasone, soit un placebo. Dans l’étude I92-200, le critère d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs initiales, de l’indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par le médecin après une semaine de traitement. Dans les études C93-013 et I94-001, le critère d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs initiales, de l’ITSN évalué par le patient lui-même du jour 1 au jour 15.

Tableau 2 — Effet du furoate de mométasone observé dans les études à répartition aléatoire de phase III avec témoins placebos dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière

^* p < 0,01 p/r au placebo

¹ Indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par le médecin. Total des symptômes nasaux individuels groupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de cotes suivant : 0 = absence de symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes graves.

² Indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par le patient lui-même. Total des symptômes nasaux individuels groupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de cotes suivant : 0 = absence de symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes graves.

³ Le pourcentage de variation correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, puis multipliée par 100.

Rhinite allergique apériodique chez les adolescents et les adultes

L’innocuité et l’efficacité du furoate de mométasone dans le traitement de la rhinite allergique apériodique chez des patients de 12 ans ou plus ont été évaluées dans trois essais cliniques de phase III d’une durée de 12 semaines au cours desquelles 875 patients ont reçu soit du furoate de mométasone, soit un placebo. Le critère d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs initiales, de l’ITSN évalué par le patient lui-même du jour 1 au jour 15. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 — Indice total des symptômes nasaux¹ (ITSN) évalué par le patient lui-même –

Résultats des essais sur le traitement de la rhinite allergique apériodique

^* p = 0,01 p/r au placebo; **p < 0,01 p/r au placebo

¹ Total des symptômes nasaux individuels groupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de cotes suivant : 0 = absence de symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes graves.

² Le pourcentage de variation correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, puis multipliée par 100.

Rhinite allergique saisonnière et rhinite allergique apériodique chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité du furoate de mométasone dans le traitement des enfants souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique ont été évaluées dans deux essais cliniques menés chez un total de 645 patients de 3 à 11 ans ayant reçu soit le furoate de mométasone, soit un placebo. Dans chacune de ces études, dont l’une portait sur la rhinite allergique saisonnière et l’autre sur la rhinite allergique apériodique, les patients ont été traités pendant 4 semaines. Dans l’étude sur la rhinite allergique saisonnière, le critère d’efficacité principal était la variation moyenne, par rapport aux valeurs initiales, de l’ITSN évalué par le médecin le jour 8. Dans l’étude sur la rhinite allergique apériodique, le critère d’efficacité principal était la variation moyenne, par rapport aux valeurs initiales, de l’ITSN évalué par le médecin le jour 15. Les résultats de ces études sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 — Indice total des symptômes nasaux¹ (ITSN) évalué par le médecin – Résultats des essais menés chez des enfants souffrant de rhinite allergique

^* p = 0,01 p/r au placebo; **p = 0,02 p/r au placebo

¹ Total des symptômes nasaux individuels groupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de cotes suivant : 0 = absence de symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes graves.

² Le pourcentage de variation correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, puis multipliée par 100.

Traitement des formes légères à modérées de rhinosinusite aiguë non compliquée

Par rapport au placebo, l’administration biquotidienne de 200 mcg de furoate de mométasone a entraîné une amélioration significative des symptômes de rhinosinusite aiguë — évaluée selon le score MSS (Major Symptom Score), indice des principaux symptômes groupés (douleur/pression/sensibilité faciales, céphalée causée par la sinusite, rhinorrhée, écoulement dans l'arrière-nez et congestion nasale) au cours de la période de traitement de 15 jours — pendant deux essais cliniques menés chez 1954 patients de 12 ans ou plus souffrant de symptômes légers ou modérés de rhinosinusite aiguë non compliquée (P02683 p < 0,001; P02692 p = 0,038). Toujours selon le score MSS, aucune différence significative n’a été observée entre les sujets ayant reçu 500 mg d’amoxicilline trois fois par jour et les sujets ayant reçu un placebo quant à ce qui a trait à la réduction des symptômes légers ou modérés de la rhinosinusite aiguë non compliquée (tableau 5). Le nombre de cas considérés comme des échecs thérapeutiques par le médecin traitant était moins élevé parmi les patients du groupe de traitement par le furoate de mométasone à 200 mcg bid que parmi les patients sous placebo.

Tableau 5 — Sommaire des résultats relatifs au score MSS

*p < 0,05 p/r au placebo; ^p ≤ 0,05 p/r à l’amoxicilline; †p < 0,05 p/r au furoate de mométasone furoate à 200 mcg qd.

a: Les moyennes (méthode des moindres carrés) concernant les effets du traitement, la région touchée par les symptômes et la persistance de ces derniers ont été obtenues à l’aide du modèle ANOVA (7 à 14 jours ou 15 à 28 jours).

b: Dans l’étude P02683, les valeurs initiales ont été établies pendant une évaluation effectuée en cabinet par le sujet lui-même et le médecin. Dans l’étude P02692, les valeurs initiales correspondaient à la moyenne de l’évaluation de trois journaux de bord (évaluation effectuée par les sujets seulement). c: La visite du jour 1 comprenait l’évaluation en après-midi uniquement pour les sujets de l’étude P02692.

De plus, un suivi de 14 jours a été effectué après le traitement chez les patients des quatre groupes. Les résultats d’étude ont montré que le taux de récurrence de la rhinosinusite était comparable d’un groupe de traitement à l’autre.

Traitement des polypes nasaux

Lors d’essai cliniques menés chez des patients atteints de polypose nasale, ceux ayant reçu le furoate de mométasone ont présenté une amélioration significative des critères d’évaluation cliniquement importants que sont la congestion et la taille des polypes nasaux, par rapport à ceux qui avaient reçu le placebo (voir le tableau 6).

Tableau 6 — Effet du furoate de mométasone observés dans deux essais à répartition aléatoire contrôlés menés chez des patients atteints de polypose nasale

¹ Les polypes de chaque fosse nasale ont été évalués par endoscopie selon une échelle de 0 à 3, où 0 = absence de polype; 1 = polypes dans le méat moyen, sans extension au-delà du bord inférieur du cornet moyen; 2 = polypes s’étendant sous le bord inférieur du cornet moyen mais ne dépassant pas le bord inférieur du cornet inférieur; 3 = polypes atteignant ou dépassant le bord du cornet inférieur, ou polypes sur la face interne du cornet moyen (le score représente la somme de la situation observée dans les deux fosses nasales). ² La congestion et l’obstruction nasales ont été évaluées quotidiennement par les patients sur une échelle de 0 à 3, où 0 = absence de symptôme; 1 = symptômes légers; 2 = symptômes modérés et 3 = symptômes importants. ³ Variation entre le début de l’étude et la dernière évaluation au bout des quatre mois de traitement. ⁴ Moyenne pour le premier mois de traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal

Pharmacodynamie

Dans des cultures cellulaires, le furoate de mométasone s’est révélé au moins dix fois plus puissant que d’autres stéroïdes, y compris le dipropionate de béclométhasone, la bétaméthasone, l’hydrocortisone et la dexaméthasone, pour inhiber la synthèse ou la libération des cytokines IL-1 et IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone (CI₅₀ = 0,12 nM) s’est également révélé au moins six fois plus puissant que le dipropionate de béclométhasone et que la bétaméthasone pour inhiber la synthèse de l’IL-5.

L’utilisation du médicament dans un modèle animal préclinique a produit une diminution marquée de l’accumulation des éosinophiles au siège d’une réaction allergique. Par exemple, chez des souris présentant une réaction allergique à médiation réaginique IgE, l’administration de doses de furoate de mométasone d’à peine 13 mcg/kg par inhalation a inhibé l’infiltration d’éosinophiles dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, dans les bronches ainsi que dans les bronchioles. En outre, le furoate de mométasone a également diminué la lymphocytose et les taux d’ARNm codant la synthèse des cytokines pro-allergiques IL-4 et IL-5.

Le furoate de mométasone est dépourvu d’effets androgéniques, antiandrogènes, œstrogéniques et antiœstrogéniques, mais en doses orales élevées (56 mg/kg/jour et 280 mg/kg/jour), il exerce, comme d’autres glucocorticoïdes, une certaine action anti-utérotrophique et retarde l’ouverture du vagin dans des modèles animaux. Le furoate de mométasone n’a pas présenté d’action minéralocorticoïde dans les études générales de pharmacodynamie. Le furoate de mométasone n’a pas eu d’effets prononcés sur le système nerveux central ou autonome. Aucun effet important sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et l’ÉCG n’a été observé. Le furoate de mométasone n’a pas modifié la sécrétion d’acide gastrique, de pepsine ou de bile. Par voie sous-cutanée, le furoate de mométasone a produit une augmentation du volume des urines et de la sécrétion du potassium uniquement lorsque de très fortes doses ont été administrées. Aucun effet n’a été observé sur les principaux paramètres de la fonction respiratoire. Ces résultats laissent penser que l’administration du furoate de mométasone n’est associée à aucun effet indésirable particulier ni effet de classe.

Pharmacocinétique

L’administration nasale de suspension de furoate de mométasone entraîne des concentrations plasmatiques qui sont soit très faibles, proportionnelles à la dose et indépendantes du sexe, soit trop petites pour être quantifiées. De semblables résultats ont été observés en ce qui a trait à la radioactivité totale après l’administration de doses radiomarquées.

Par rapport à l’ASC observée à la suite de son administration par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue du furoate de mométasone après l’administration nasale est inférieure à 1 % chez le rat et chez le chien, et elle s’élève à respectivement 1,4 % et 1,7 % chez le rat et la souris après l’administration de la suspension par voie orale. Chez le chien, les concentrations plasmatiques du médicament n’ont généralement pas pu être quantifiées à la suite de l’administration orale de la suspension. La pharmacocinétique du furoate de mométasone observée chez la souris, chez le rat et, plus particulièrement chez le chien, est très comparable à celle observée chez l’être humain.

Chez l’être humain

Pharmacologie

Le furoate de mométasone inhibe de façon marquée la libération des leucotriènes par les leucocytes chez les patients allergiques. De plus, il inhibe également la sécrétion des cytokines IL-4 et IL-5 par les lymphocytes T-CD4+ de type TH2.

L’administration nasale de furoate de mométasone sous forme de suspension aqueuse en vaporisateur nasal a eu des effets anti-inflammatoires tant dans la réaction allergique immédiate que dans la réaction allergique retardée pendant deux études cliniques de provocation antigénique nasale. Cet effet a été démontré par la diminution, par rapport au placebo, de l’activité de l’histamine et des éosinophiles, et par la diminution, par rapport aux valeurs initiales, des éosinophiles, des neutrophiles et des protéines d’adhésion des cellules épithéliales. On ne connaît pas la portée clinique de ces résultats.

Chez des patients souffrant de rhinite allergique saisonnière, le furoate de mométasone a commencé à produire un soulagement clinique important des symptômes moins de 12 heures après l’administration de la première dose.

Les résultats d’un dosage du furoate de mométasone dans des échantillons plasmatiques provenant de deux études cliniques de phase I sur l’administration de doses multiples et d’une étude clinique de phase III menées chez les enfants confirme l’absence générale de ce médicament dans la grande circulation après l’administration nasale.

Chez les patients dont la rhinosinusite aiguë était accompagnée de signes ou de symptômes d’infection bactérienne, l’administration de furoate de mométasone comme traitement d’appoint à l’antibiothérapie a produit une réduction significative des scores attribués à l’ensemble des symptômes, soit les symptômes nasaux (rhinorrhée purulente, écoulement dans l’arrière-nez et congestion) et les symptômes non nasaux (céphalée causée par la sinusite, douleur/pression/sensibilité faciales et toux).

Dans le cas des patients souffrant de rhinosinusite aiguë non compliquée légère ou modérée sans signes ni symptômes d’infection bactérienne, les essais cliniques ont montré que le furoate de mométasone est efficace en monothérapie. De plus, aucun signe n’a été observé qui donnerait à penser que la récurrence de la rhinosinusite ou la prédisposition aux infections bactériennes seraient plus importantes après l’interruption du traitement par le furoate de mométasone seul.

Pharmacocinétique

En utilisant à un essai sensible ayant une limite de détection de 0,25 pg/mL, on a déterminé que la biodisponibilité générale du furoate de mométasone administré sous forme de suspension aqueuse en vaporisateur nasal est < 1 % dans le plasma. La suspension de furoate de mométasone est très peu absorbée dans le tractus gastro-intestinal, et la petite quantité qui, le cas échéant, est absorbée, subit un important métabolisme de premier passage hépatique avant d’être excrétée dans l’urine et dans la bile.

TOXICOLOGIE

Peu importe la voie d’administration ou la forme pharmaceutique utilisées, aucun résultat unique ou particulier n’a été observé dans une série d’études visant à maximaliser l’exposition au furoate de mométasone. Tous les résultats observés lors d’études toxicologiques à dose unique ou à doses multiples et pendant des études des effets toxiques du médicament sur la reproduction étaient caractéristiques de la classe des glucocorticoïdes et cadraient avec les relations dose-effet et dose-durée bien établies dans le cas des effets pharmacologiques généraux des glucocorticoïdes. La prolongation de l’accouchement et les difficultés observées dans les études de reproduction (segments I et III) pourraient être liées à l’effet progestatif du furoate de mométasone. La diminution du gain pondéral chez la mère, du poids des fœtus et de la viabilité de la progéniture était un effet de classe des glucocorticoïdes, de même que la présence de malformations typiques et d’anomalies du squelette (retard d’ossification).

Si l’on en juge aux résultats d’études multiples sur le pouvoir mutagène et à ceux de deux études sur le pouvoir carcinogène — l’une menée chez la souris et l’autre chez le rat —, le furoate de mométasone ne devrait pas poser de risque génétique ou augmenter le risque de cancer chez les patients exposés au médicament dans un cadre clinique. Plus particulièrement, aucune relation dose-réponse statistiquement significative n’a été observée entre le médicament et les divers types de tumeurs dans l’une ou l’autre des deux études sur le pouvoir carcinogène.

La hausse apparente des tumeurs mésenchymateuses de la vessie et des vésicules séminales observée dans l’étude chez la souris n’a pas été considérée comme pertinente pour l’évaluation du risque chez l’être humain, car il s’agit d’une manifestation spécifique de l’espèce et de la souche qui n’a pas d’équivalent chez l’homme. De même que la hausse des cellules néoplasiques des îlots de Langerhans chez les rats mâles recevant la dose élevée, la hausse apparente de la fréquence d’hyperplasie des cellules du pancréas observée dans les groupes recevant les doses intermédiaire ou élevée (soit 1,0 et 2,0 mcg/L, respectivement) a été attribuée aux effets métaboliques bien établis de la glucocorticothérapie prolongée (augmentation de la glycémie et/ou de l’insulinorésistance). D’autres stéroïdes causent une hausse de la fréquence des tumeurs des cellules des îlots de Langerhans; il s’agit là d’un phénomène non génotoxique survenant chez une espèce présentant une sensibilité endocrinologique unique en son genre.

Toxicité aiguë

Deux études sur la toxicité aiguë du produit administré par inhalation (c.-à-d. exposition de tout l’organisme pendant 4 heures à de la poudre de furoate de mométasone pur micronisé) ont été menées chez la souris et le rat. Dans la première, on a estimé que la dose moyenne absorbée était de 582 mg/kg chez la souris et de 394 mg/kg chez le rat, en supposant un dépôt du médicament de 100 %. Aucun signe clinique n’a été observé chez l’une ou l’autre espèces au cours des 36 jours qu’a duré la période d’observation après l’exposition. Par contre, un poids inférieur à celui mesuré avant le traitement a été observé chez les deux espèces. Dans la seconde étude, menée chez le rat, l’organisme des animaux a été exposé en entier pendant 4 heures à de la poudre de furoate de mométasone micronisé, à raison de 0,68 mg/L. Une perte de poids a été observée au cours des 3 semaines d’observation qui ont suivi, les principaux signes cliniques ayant toutefois été des râles, des saignements ano-génitaux, des selles molles et une émaciation. À l’autopsie, plusieurs rats présentaient un changement de la couleur des poumons, une rate de petite taille et une dyschromie brune.

Toxicité de doses multiples

Le pouvoir irritant du produit sur la muqueuse nasale a été évalué chez des beagles ayant reçu des doses quotidiennes de suspension aqueuse de furoate de mométasone pour inhalation nasale allant jusqu’à 4,0 mg/chien pendant trois jours, une semaine ou un mois. La suspension aqueuse pour inhalation nasale n’a pas causé d’irritation de la muqueuse nasale, et aucune altération liée au médicament n’a été observée après un mois d’administration.

La suspension aqueuse de furoate de mométasone pour inhalation nasale a bien été tolérée dans les études de toxicité de 6 mois menées chez le rat et le chien. Dans ces études, les rats ont reçu des doses allant jusqu’à 0,600 mg/kg (0,18 mg/jour; soit 70 fois la dose recommandée chez l’être humain), et les chiens, des doses allant jusqu’à 0,15 mg/kg (2,0 mg/jour; soit 35 fois la dose recommandée chez l’être humain). Les rats ayant reçu la dose de 0,6 mg/kg ont présenté une alopécie localisée au dos durant les 5 dernières semaines, phénomène cadrant avec une hypotrichose. Compte tenu du faible gain pondéral observé aux doses plus élevées, la dose sans effet pharmacologique a été établie à 0,050 mg/kg chez le rat. Chez les chiens ayant reçu la dose de 0,15 mg/kg, la numération des éosinophiles était inférieure aux valeurs mesurées avant le traitement ainsi qu’aux valeurs observées chez les témoins après 4, 13 et 26 semaines de traitement. D’autre part, la réponse à l’ACTH dans les groupes ayant reçu les doses de 0,045 et de 0,15 mg/kg était inférieure aux valeurs témoins. Ces différences, liées à la dose, ont été attribuées au furoate de mométasone. Aucun signe d’irritation nasale n’a été observé dans les études chez le rat et le chien, quelle que fût la dose administrée. Aucun organe cible sur lequel s’exerceraient les effets toxiques généraux du médicament n’a été observé dans l’une ou l’autre études.

Administrée pendant 1 an à des doses allant jusqu’à 2,0 mg/jour, la suspension aqueuse de furoate de mométasone en vaporisateur nasal a bien été tolérée chez le chien. Les manifestations suivantes ont été observées dans le groupe ayant reçu la dose de 2,0 mg/jour : augmentation de la fréquence des cas d’alopécie, diminution minime de la numération des lymphocytes et des éosinophiles, baisse du taux de cortisol basal et du taux après l’épreuve à l’ACTH, diminution du poids des surrénales, surrénales de petite taille ou atrophiées, atrophie de l’épiderme, atrophie minime du tissu lymphoïde de la rate, léger amincissement focal de l’épithélium des cornets et rétention de mucus luminal. Chez les chiens ayant reçu ≥ 0,2 mg/jour, on a observé une augmentation dose-dépendante du nombre d’amas lymphoïdes plus petits ou absents. Exception faite d’une augmentation minime de la rétention de mucus luminal dans le groupe ayant reçu la dose de 2,0 mg/jour, aucun signe d’irritation ou d’inflammation des cornets due au furoate de mométasone n’a été observé. Par conséquent, les changements observés quant aux amas lymphoïdes ont été considérés comme étant une réponse localisée sans portée toxicologique aucune à l’application du corticostéroïde.

Mutagenèse

Le furoate de mométasone a donné des résultats négatifs dans l’essai de mutations géniques sur lymphome de souris ainsi que dans le test d’Ames. Également négatifs ont été les résultats des épreuves suivantes : test du micronoyau sur des érythrocytes de moelle osseuse de souris; évaluation du pouvoir clastogène sur des cellules de moelle osseuse de rat; synthèse non programmée de l’ADN dans des hépatocytes de rat; évaluation du pouvoir clastogène sur des cellules germinales en mitose de souris mâles; recherche d’aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires du hamster chinois. L’exposition continue (7,5 heures) de cultures de cellules ovariennes du hamster chinois à des doses cytotoxiques de furoate de mométasone a causé une augmentation dose-dépendante des aberrations chromosomiques simples durant la phase sans activation métabolique, mais non en présence de mélange S9 (préparé à partir de foies de rats). On considère que cette observation n’a pas d’incidence sur l’évaluation des risques associés au furoate de mométasone, car la recherche d’aberrations chromosomiques en présence du mélange S9 et toutes les autres épreuves réalisées in vivo ont été négatives.

Carcinogenèse

Le pouvoir carcinogène du furoate de mométasone administré par inhalation (sous forme d’aérosol avec surfactant, propulsé au CFC) à des concentrations allant de 0,25 à 2,0 mcg/L a été évalué dans le cadre d’études de 24 mois menées chez la souris et le rat. Divers effets typiques de la classe des glucocorticoïdes ont été observés, notamment plusieurs lésions non néoplasiques. Aucune relation dose-réponse statistiquement significative n’a été observée entre le médicament et les divers types de tumeurs. La hausse apparente des tumeurs mésenchymateuses de la vessie et des vésicules séminales observée chez la souris n’a pas été considérée comme pertinente pour l’évaluation du risque chez l’être humain, car il s’agit d’une manifestation spécifique de l’espèce et de la souche qui n’a pas d’équivalent chez l’homme. La hausse de la fréquence d’hyperplasie des cellules insulaires du pancréas chez les rats mâles ayant reçu les doses de 1,0 et 2,0 mcg/L a été attribuée aux effets métaboliques bien établis de la glucocorticothérapie prolongée (augmentation de la glycémie et/ou de l’insulinorésistance). La hausse de la fréquence des tumeurs des cellules des îlots de Langerhans, qu’induisent également d’autres stéroïdes, représente un phénomène non génotoxique survenant chez une espèce présentant une sensibilité endocrinologique unique en son genre.

Études toxicologiques sur la reproduction

Dans les études de segments I et III, l’administration sous-cutanée de furoate de mométasone à des doses allant jusqu’à 7,5 mcg/kg (soit 2,6 fois la dose administrée par inhalation chez l’être humain) a été bien tolérée. Une prolongation de la gestation, ainsi que des accouchements difficiles et plus longs accompagnés d’une baisse du gain pondéral et d’une diminution de la viabilité de la progéniture ont été observés à la dose de 15 mcg/kg. Le traitement n’a cependant eu aucun effet sur la fécondité. Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez les rongeurs et le lapin. Des études de tératologie utilisant les voies d’administration orale, topique (dermique) et sous-cutanée ont été menées chez le rat, la souris et le lapin, études dans lesquelles ont été observés des cas : de hernies ombilicales chez les rats ayant reçu des doses ≥ 600 mcg/kg par voie dermique; de fentes palatines chez les souris ayant reçu des doses ≥ 180 mcg/kg par voie sous-cutanée; d’agénésie de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et de fléchissement des pattes avant chez les lapins ayant reçu des doses ≥ 150 mcg/kg par voie dermique. Outre ces manifestations, on a également observé au cours de ces études une baisse du gain pondéral chez les mères et certains effets sur la croissance des fœtus (poids fœtal inférieur à la normale et/ou retard d’ossification) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu’une diminution de la survie de la progéniture chez la souris.

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