Twinrix : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................................. 2

Table des matières ............................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................................... 4

1 Indications ............................................................................................................................ 4

1.1 Pédiatrie ...................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications ................................................................................................................. 4

4 Posologie et administration ................................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................................ 5

4.4 Administration ............................................................................................................................. 6

5 Surdose ................................................................................................................................ 8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ..................................... 8

7 Mises en garde et précautions .............................................................................................. 10

Généralités ............................................................................................................................................. 10

Conduite et utilisation de machines ...................................................................................................... 10

Système sanguin et lymphatique .......................................................................................................... 10

Système immunitaire ............................................................................................................................. 10

Fonction rénale ...................................................................................................................................... 10

7.1 Populations particulières ........................................................................................................... 11

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................................ 11

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................................. 11

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................................ 11

8 Effets indésirables ................................................................................................................ 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...................................................... 11

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ........... 13

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .......................................................... 14

9 Interactions médicamenteuses ............................................................................................. 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................................. 15

9.3 Interactions médicament-comportement................................................................................. 16

9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................................... 16

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................................. 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................ 16

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................... 16

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................................ 16

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................................... 16

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................................ 19

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................ 21

13 Renseignements pharmaceutiques ....................................................................................... 21

14 Études cliniques ................................................................................................................... 21

14.1 Études cliniques par indication ................................................................................................. 21

Immunisation active contre l’hépatite virale A ou B ............................................................................. 21

15 Microbiologie ....................................................................................................................... 22

16 Toxicologie non clinique ....................................................................................................... 22

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................................... 24

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] est indiqué pour :

• l’immunisation active des adultes, des adolescents, des enfants et des nourrissons contre l’infection causée par le virus de l’hépatite A ou par le virus de l’hépatite B.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (de 1 à 18 ans) : TWINRIX est indiqué pour l’immunisation active des adolescents, des enfants et des nourrissons contre l’infection causée par le virus de l’hépatite A ou par le virus de l’hépatite B.

2 Contre-indications

TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] ne doit pas être administré aux personnes qui présentent :

• une hypersensibilité connue à l’un des constituants du vaccin ou qui ont montré des signes d’hypersensibilité lors d’une administration antérieure de TWINRIX, du vaccin monovalent contre l’hépatite A ou du vaccin monovalent contre l’hépatite B.
• une hypersensibilité connue à la néomycine, car TWINRIX contient des traces de néomycine. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

L’administration de TWINRIX, comme celle de tout vaccin, doit être différée chez les personnes atteintes d’une maladie fébrile aiguë et sévère. La présence d’une légère infection ne constitue toutefois pas une contre-indication.

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

* Le calendrier de vaccination recommandé doit être respecté. Une fois amorcée, la primovaccination doit être complétée avec le même vaccin.

Primovaccination

Calendrier ordinaire

La primovaccination usuelle avec TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] comprend trois doses, la première étant administrée à la date déterminée, puis les deuxième et troisième, un mois et six mois après respectivement.

Calendrier rapide

Dans des circonstances exceptionnelles chez les adultes, lorsqu’un voyage est prévu au cours du mois ou plus qui suit l’instauration de la primovaccination et que l’on ne dispose pas d’une période suffisante pour mettre en œuvre le calendrier ordinaire aux mois 0, 1 et 6, on peut recourir à un calendrier de trois injections intramusculaires administrées aux jours 0, 7 et 21. Si l’on opte pour ce calendrier, une quatrième dose est recommandée 12 mois suivant la première.

Il n’existe aucune donnée à l’appui d’un calendrier de vaccination rapide chez les enfants et les adolescents (âgés de 1 à 15 ans).

Autre calendrier

L’autre calendrier, pour enfants et adolescents seulement, comprend deux doses de TWINRIX (720 U.EL. VHA/20 mcg AgHBs), la première étant administrée à la date déterminée et la deuxième, de six à douze mois plus tard. Ce calendrier doit être employé lorsque la mise en œuvre de la série vaccinale de deux doses peut être assurée, par exemple dans le cadre de programmes de vaccination en milieu scolaire.

Dose de rappel

Des données sur la persistance à long terme des anticorps suivant la vaccination par TWINRIX sont disponibles jusqu’à 15 ans suivant la vaccination chez les adultes et jusqu’à 10 ans chez les nourrissons, les enfants et les adolescents. Les titres d’anti-HBs et d’anti-VHA observés suivant une primovaccination par le vaccin bivalent sont comparables à ceux observés suivant la vaccination par les vaccins monovalents. La cinétique de la baisse des anticorps est semblable.

Les recommandations générales pour la vaccination de rappel peuvent par conséquent être tirées de l’expérience acquise avec les vaccins monovalents.

Les titres d’anti-HBs et d’anti-VHA observés suivant une série vaccinale de 2 doses de TWINRIX sont comparables à ceux observés suivant la vaccination selon le calendrier ordinaire de 3 doses.

Pour l’hépatite B :

L’administration systématique de doses de rappel chez les immunocompétents n’est pas recommandée puisqu’il a été démontré que la protection dure au moins 15 ans. Cependant, des études sur la protection immunitaire à long terme détermineront si des doses de rappel du vaccin sont nécessaires. Il importe de reconnaître que l’absence de titres d’anti-HBs décelables chez une personne ayant auparavant présenté des titres d’anti-HBs avérés ne traduit pas un manque de protection parce que la mémoire immunitaire persiste. Des doses de rappel dans ce cas ne sont pas indiquées.

Les immunodéprimés réagissent souvent de façon sous-optimale au vaccin. Les expositions ultérieures au VHB chez ces personnes peuvent donner lieu à la maladie ou à l’état de porteur. Par conséquent, des doses de rappel pourraient s’avérer nécessaires dans cette population. Le moment optimal de l’administration d’une dose de rappel chez les immunodéprimés qui sont à risque continu d’exposition au VHB est inconnu et devrait être fondé sur la gravité de l’état d’immunodépression et sur la surveillance annuelle de la présence de titres d’anti-HBs.

Pour l’hépatite A :

On n’a pas encore parfaitement établi si les personnes immunocompétentes ayant répondu aux vaccins contre l’hépatite A auront besoin de doses de rappel étant donné que la protection en l’absence d’anticorps décelables peut être assurée par la mémoire immunologique. Les recommandations concernant les doses de rappel sont fondées sur l’extrapolation des données disponibles exigées aux fins de protection; des anticorps anti-VHA devraient persister pendant au moins 20 ans (d’après des calculs mathématiques).

TWINRIX peut être administré lorsqu’une dose de rappel contre l’hépatite A et l’hépatite B est désirée. Par ailleurs, les personnes ayant reçu TWINRIX comme primovaccination peuvent recevoir une dose de rappel de l’un ou l’autre des vaccins monovalents.

4.4 Administration

Bien vérifier la date de péremption du vaccin. Ne pas utiliser le vaccin après cette date.

Examiner le vaccin visuellement avant de l’administrer afin de déceler toute particule étrangère ou tout changement de couleur.

Durant l’entreposage, un fin dépôt blanc et une couche supérieure transparente peuvent se former.

Il faut remettre le vaccin en suspension avant de l’utiliser. Il prendra alors une apparence trouble, blanche et uniforme. Si le contenu de la seringue n’a pas cette apparence, jeter le produit.

Remise en suspension du vaccin afin d’obtenir une suspension trouble, blanche et uniforme

Le vaccin peut être remis en suspension en suivant les étapes ci-dessous (Figure 1) :

1. 1. Tenir la seringue à la verticale dans une main.
2. 2. Agiter la seringue en la faisant basculer à l’envers puis en la ramenant à l’endroit.
3. 3. Répéter ce mouvement vigoureusement pendant au moins 15 secondes.
4. 4.

   Inspecter le vaccin de nouveau :

   a. Si le vaccin prend l’apparence d’une suspension trouble, blanche et uniforme, il est prêt à être utilisé – il ne doit pas être transparent.

   b. Si le vaccin ne présente toujours pas une apparence trouble, blanche et uniforme, faire basculer la seringue à l’envers et la ramener à l’endroit pendant au moins 15 autres secondes, puis inspecter de nouveau.

Figure 1 Mode d’emploi

1. 1. Tenir la seringue dans la paume de la main et l’agiter vigoureusement en la retournant à l’envers et à l’endroit, dans un mouvement de bascule, pendant au moins 15 secondes.
2. 2. Inspecter le vaccin. Si des nuages ou des agrégats blancs sont toujours visibles, répéter ce mouvement pendant 15 autres secondes.

Comme c’est le cas avec les autres vaccins, la dose du vaccin doit être prélevée en respectant des conditions d’asepsie strictes et en prenant des précautions pour éviter la contamination du contenu de la seringue.

TWINRIX doit être injecté par voie intramusculaire, préférablement dans le muscle deltoïde ou dans la partie antérolatérale de la cuisse chez les nourrissons. On ne doit pas l’administrer dans le muscle fessier ni par voie sous-cutanée ou intradermique, ces modes d’administration ne produisant pas nécessairement une réponse anti-VHA optimale.

Ne jamais administrer TWINRIX par voie intraveineuse.

15 secondes

Figure 2 Mode d’emploi de la seringue préremplie

Tenir la seringue par le corps, et non par le piston.

Dévisser le capuchon de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.

Pour fixer l’aiguille, insérer le raccord dans l’adaptateur Luer Lock et le faire tourner d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se bloque.

Ne pas retirer le piston du corps de la seringue. Si cela se produit, ne pas administrer le vaccin.

5 Surdose

Des cas de surdosage ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation. Les effets indésirables signalés suivant le surdosage étaient semblables à ceux mentionnés après l’administration normale de vaccins.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent consigner l’heure et la date d’administration, la quantité de doses administrées (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, le nom commercial et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date de péremption.

Piston

Corps

Capuchon Adaptateur Luer Lock

Raccord

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

* Entrant dans le procédé de fabrication.

Composition

Une dose de TWINRIX ou de TWINRIX Junior contient les ingrédients actifs suivants :

La suspension liquide est rendue isotonique par l’ajout de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection.

TWINRIX est conforme aux exigences de l’Organisation mondiale de la Santé relatives à la fabrication des substances biologiques.

Conditionnement

TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B

(recombinant)] est offert comme suit :

• TWINRIX (720 unités ELISA VHA/20 mcg AgHBs par dose de 1 mL) en seringues préremplies unidoses dans des boîtes de 1 et 10 (présentation pour adultes).
• TWINRIX Junior (360 unités ELISA VHA/10 mcg AgHBs par dose de 0,5 mL) en seringues préremplies unidoses dans des boîtes de 1 et 10 (présentation pour enfants et adolescents).

7 Mises en garde et précautions

Généralités

TWINRIX ne protège pas contre les infections causées par d’autres virus, comme celui de l’hépatite C ou de l’hépatite E, et d’autres agents pathogènes à l’origine d’infections hépatiques. On peut s’attendre à ce que TWINRIX prévienne aussi l’hépatite D étant donné que l’hépatite D (causée par l’agent delta) n’apparaît pas en l’absence d’une infection due au virus de l’hépatite B.

Il se peut que l’hépatite A ou l’hépatite B soit en phase d’incubation au moment de la vaccination. Or, on ignore si TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] peut prévenir la maladie dans ces cas.

Comme dans le cas de tout vaccin injectable, on doit toujours avoir sous la main un médicament approprié (comme l’adrénaline) au cas où une réaction anaphylactique ou anaphylactoïde se produirait après l’administration du vaccin. C’est pourquoi la personne vaccinée doit demeurer en observation pendant les 30 minutes suivant l’injection.

Il est possible que le vaccin contienne des traces de néomycine. Il faut donc tenir compte de la possibilité d’une réaction allergique chez les personnes sensibles à cette substance si l’on songe à utiliser TWINRIX (voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).

La syncope (perte de connaissance) peut survenir après, voire même avant, la vaccination, en raison d’une réaction psychogène à l’aiguille à injection. Il importe que des mesures soient en place pour éviter les blessures consécutives à l’évanouissement.

TWINRIX ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Conduite et utilisation de machines

TWINRIX a une incidence minime, voire nulle, sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

Système sanguin et lymphatique

On peut administrer TWINRIX par voie sous-cutanée aux personnes souffrant de thrombocytopénie ou de troubles hémorragiques, car une injection intramusculaire risquerait de leur causer un saignement. L’injection sous-cutanée ne produit pas nécessairement une réponse immunitaire optimale.

Système immunitaire

Comme dans le cas des autres vaccins, la primovaccination par TWINRIX risque de produire des titres d’anticorps anti-VHA et anti-HBs insuffisants chez les immunodéprimés. Des doses supplémentaires du vaccin peuvent donc se révéler nécessaires chez ces patients. Toutefois, on ne peut recommander de posologie précise pour le moment.

Fonction rénale

Comme dans le cas des autres vaccins, la primovaccination par TWINRIX risque de produire des titres d’anticorps anti-VHA et anti-HBs insuffisants chez les hémodialysés. Des doses supplémentaires du vaccin peuvent donc se révéler nécessaires chez ces patients. Toutefois, on ne peut recommander de posologie précise pour le moment.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

TWINRIX ne devrait être administré durant la grossesse que s’il est de toute évidence nécessaire et que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

L’effet de TWINRIX sur la survie et le développement embryofœtal, périnatal et postnatal n’a pas fait l’objet d’essais cliniques prospectifs.

L’effet de TWINRIX sur la survie et le développement embryofœtal, périnatal et postnatal a été évalué chez les rats. De telles études chez l’animal n’indiquent pas d’effets néfastes directs ou indirects à l’égard de la fertilité, de la grossesse, du développement embryonnaire/fœtal, de la parturition ou du développement postnatal.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe pas de données valables sur l’allaitement chez l’être humain ni d’études valables sur la reproduction chez l’animal. Il faut donc administrer TWINRIX avec prudence aux mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans) : TWINRIX est indiqué pour l’immunisation active des adolescents, des enfants et des nourrissons contre l’infection causée par le virus de l’hépatite A ou par le virus de l’hépatite B.

8 Effets indésirables

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Adultes

Le profil d’innocuité présenté ci-dessous repose sur des données provenant de plus de 6000 sujets ayant reçu le schéma de primovaccination par TWINRIX selon le calendrier de vaccination ordinaire de 3 doses à 0, 1 et 6 mois ou le calendrier rapide de 4 doses à 0, 7 et 21 jours.

Dans un essai clinique au cours duquel TWINRIX a été administré à 0, 7 et 21 jours, les symptômes généraux mentionnés sur demande se situaient dans les mêmes catégories de fréquence que les effets indiqués ci-dessous. Après l’administration d’une 4^e dose au 12^e mois, l’incidence des effets indésirables généraux était comparable à celle observée après la vaccination à 0, 7 et 21 jours.

Tableau 2 – Effets indésirables considérés par l’investigateur comme étant à tout le moins possiblement liés à la vaccination des adultes par TWINRIX

Dans un essai comparatif, on a noté que la fréquence des manifestations indésirables mentionnées sur demande suivant l’administration de TWINRIX ne diffère pas de la fréquence des manifestations indésirables mentionnées sur demande suivant l’administration des vaccins monovalents.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité présenté ci-dessous repose sur des données provenant d’environ 800 sujets ayant reçu TWINRIX Junior selon le calendrier ordinaire de 3 doses à 0, 1 et 6 mois.

Tableau 3 – Effets indésirables considérés par l’investigateur comme étant à tout le moins possiblement liés à la vaccination des enfants par TWINRIX Junior

* Désigne des effets indésirables observés dans des essais cliniques portant sur TWINRIX

Le profil d’innocuité présenté ci-dessous est fondé sur des données provenant d’environ 778 sujets ayant reçu TWINRIX selon le calendrier à 2 doses administrées à 0, 6 à 12 mois.

Tableau 4 – Effets indésirables considérés par l’investigateur comme étant à tout le moins possiblement liés à la vaccination des enfants par TWINRIX

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Étant donné que les effets indésirables qui surviennent après la commercialisation sont signalés sur une base volontaire et qu’ils proviennent d’une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament. L’existence de diagnostics sous-jacents, la prise de médicaments concomitants, la présence d’affections préexistantes et les limites inhérentes de la surveillance passive rendent difficiles l’évaluation et l’interprétation de ces effets indésirables après commercialisation.

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l’administration de TWINRIX ou des vaccins monovalents de GlaxoSmithKline contre l’hépatite A ou l’hépatite B.

* « Un certain nombre d’études n’ont mis en évidence aucun lien entre le vaccin contre l’hépatite B et la sclérose en plaques, le syndrome de Guillain-Barré, … » (Guide canadien d’immunisation, 2006).

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

TWINRIX

Des essais cliniques ont démontré que TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] peut être administré selon un calendrier de 2 doses en même temps que les vaccins antidiphtérique, antitétanique, anticoquelucheux acellulaire, antipoliomyélitique inactivé, Haemophilus influenzae de type b (DcaT-VPI/Hib) ou antirougeoleux, antiourlien et antirubéoleux (ROR) dans la deuxième année de vie. Dans ces essais, les vaccins injectables ont été administrés à des points d’injection différents.

Bien qu’on n’ait pas étudié précisément l’administration concomitante de TWINRIX et d’autres vaccins, on ne s’attend à aucune interaction si des seringues distinctes et des points d’injection différents sont utilisés.

Comme c’est le cas avec d’autres vaccins, on peut s’attendre à ce qu’une réponse adéquate ne soit peut-être pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou présentant un déficit immunitaire.

TWINRIX Junior

TWINRIX Junior peut être administré en même temps que le vaccin contre le virus du papillome humain (CERVARIX). L’administration simultanée de TWINRIX JUNIOR et de CERVARIX n’a eu aucun effet cliniquement notable sur la réponse en anticorps contre les antigènes anti-VPH-16/18 de CERVARIX et contre l’antigène de l’hépatite A de TWINRIX Junior. La moyenne géométrique des titres d’anticorps anti-hépatite B était plus basse à la suite de la coadministration des vaccins, mais le pourcentage de sujets présentant un titre d’anticorps anti-HBs supérieur ou égal à 10 mUI/mL (séroprotection) était de 98,3 % pour la vaccination concomitante avec TWINRIX Junior par rapport à 100 % pour la vaccination par TWINRIX Junior seule. On ne connaît pas la portée clinique de la réduction du titre d’anticorps ni le risque d’une baisse substantielle de la réponse immunitaire à l’hépatite B si des doses du vaccin contre l’hépatite B n’étaient pas administrées.

Seule l’administration concomitante de TWINRIX Junior et de CERVARIX a été étudiée. Il est recommandé de ne pas administrer des vaccins autres que CERVARIX en même temps que TWINRIX Junior.

9.3 Interactions médicament-comportement

Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines

TWINRIX a une incidence minime, voire nulle, sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune donnée sur l’administration concomitante de TWINRIX avec des immunoglobulines spécifiques contre l’hépatite A ou l’hépatite B n’a été produite. Toutefois, lorsque les vaccins monovalents contre l’hépatite A ou l’hépatite B ont été administrés de façon concomitante avec des immunoglobulines spécifiques, aucune influence sur la séroconversion n’a été observée bien que des titres d’anticorps plus faibles pourraient s’ensuivre.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.2 Pharmacodynamie

Les données proviennent d’études cliniques portant sur plus de 980 adultes, adolescents, enfants et nourrissons selon le calendrier ordinaire de trois doses par TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] et TWINRIX Junior respectivement, et sur un total de 819 enfants et adolescents âgés de 1 à 15 ans selon le calendrier de deux doses par TWINRIX.

TWINRIX chez les adultes

Calendrier ordinaire (3 doses à 0, 1 et 6 mois)

720 unités ELISA VHA/20 mcg AgHBs par dose de 1 mL.

Réponse anti-VHA

Dans un essai clinique mené auprès de sujets âgés de 18 à 75 ans, les taux de séropositivité anti-VHA étaient de 91,1 % un mois après la première dose du vaccin, de 97,6 % un mois après la deuxième dose du vaccin et de 99,5 % un mois après la troisième dose du vaccin.

Réponse anti-VHB

Un mois après la deuxième dose du vaccin, le taux de séroconversion était supérieur à 96,5 % chez les sujets adultes. Au 7^e mois, un mois après la troisième dose, près de 100 % des vaccinés présentaient des titres séroprotecteurs.

Réponses anti-VHA et anti-VHB

Dans le cadre d’une étude clinique menée chez des sujets de plus de 40 ans, les taux de séropositivité anti-VHA et de séroprotection contre l’hépatite B suivant l’administration de TWINRIX selon un calendrier à 0, 1 et 6 mois ont été comparés aux taux de séropositivité et de séroprotection des vaccins monovalents contre l’hépatite A et l’hépatite B ayant été administrés séparément.

Les taux de séroprotection contre l’hépatite B suivant l’administration de TWINRIX étaient de 92 et 57 %, 7 et 48 mois respectivement après la première dose par rapport à 80 et 40 % après l’administration du vaccin monovalent à 20 mcg de GlaxoSmithKline Biologicals contre l’hépatite B et 71 et 27 % après l’administration d’un autre vaccin monovalent homologué à 10 mcg contre l’hépatite B. Dans tous les groupes, les taux d’anticorps anti-HBs ont diminué en fonction de l’âge et de l’augmentation de l’indice de masse corporelle; les taux étaient aussi plus bas chez les hommes par rapport aux femmes.

Les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA suivant l’administration de TWINRIX étaient de 97 % au mois 7 et 48 après la première dose par rapport à 99 et 94 % après l’administration du vaccin monovalent de GlaxoSmithKline Biologicals contre l’hépatite A et 99 et 96 % après l’administration d’un autre vaccin monovalent homologué contre l’hépatite A.

Les sujets ont reçu une dose additionnelle de TWINRIX pour évaluer la mémoire immunologique 48 mois après la première dose de la primovaccination par le même vaccin. Un mois après cette dose, 95 % des sujets affichaient un taux d’anticorps anti-VHB > 10 mUI/mL et une moyenne géométrique des titres (MGT) accrue par un facteur de 179 (MGT de 7233,7 mUI/mL), évoquant une mémoire immunologique.

Calendrier rapide (4 doses aux jours 0, 7 et 21 et dose de rappel à 12 mois)

720 unités ELISA VHA/20 mcg AgHBs par dose de 1 mL.

Réponse anti-VHA

Dans un essai clinique comparant TWINRIX, administré selon le calendrier de primovaccination aux jours 0, 7 et 21, aux vaccins monovalents administrés simultanément (vaccins commercialisés ENGERIX-B et HAVRIX 1440), les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA étaient de 100 et 99,5 % aux semaines 1 et 5 respectivement après la troisième dose et ont atteint 100 % un mois après la quatrième dose.

Réponse anti-VHB

TWINRIX administré selon le calendrier de primovaccination aux jours 0, 7 et 21 a donné lieu à la production de titres d’anti-HBs séroprotecteurs chez 82 et 85 % des vaccinés adultes aux semaines 1 et 5 respectivement après la troisième dose. Un mois après la quatrième dose, tous les vaccinés présentaient des titres d’anti-HBs séroprotecteurs.

Réponses anti-VHA et anti-VHB

Après la quatrième dose du calendrier rapide, la réponse immunitaire aux composantes antigéniques était comparable à celle observée suivant la fin du calendrier ordinaire de TWINRIX (0, 1 et 6 mois).

Aucune différence statistiquement significative dans les taux de séropositivité anti-VHA ou de séroprotection anti-HBs n’a été observée à tout point d’évaluation entre les deux cohortes recevant TWINRIX ou les vaccins monovalents.

TWINRIX Junior chez les enfants

Calendrier ordinaire (3 doses à 0, 1 et 6 mois)

360 unités ELISA VHA/10 mcg AgHBs par dose de 0,5 mL.

Réponse anti-VHA

Dans des essais cliniques portant sur des sujets de 1 à 18 ans, des anticorps humoraux spécifiques anti-VHA ont été détectés chez plus de 93 % des vaccinés au bout de 15 jours et chez 100 % des vaccinés un mois suivant le calendrier de vaccination de trois doses.

Réponse anti-VHB

Un mois après la deuxième dose du vaccin, le taux de séroconversion dépassait 98,0 % chez les sujets de 1 à 18 ans. L’immunogénicité du vaccin a été analysée un mois après la troisième dose. Le taux de séroprotection (> 10 UI/L) contre l’hépatite B était de 100 %. Un titre d’anti-HBs supérieur à 10 UI/L correspond à la protection contre l’infection par le VHB.

TWINRIX chez les sujets âgés de 1 à 15 ans

Autre calendrier (2 doses à 0 et 6 à 12 mois)

720 unités ELISA VHA/20 mcg AgHBs par dose de 1 mL.

Réponse anti-VHA

Dans des essais cliniques portant sur le calendrier de 2 doses, des sujets de 1 à 15 ans ont affiché des taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA s’élevant à 99,1 % un mois après la première dose et 100 % un mois après la deuxième dose (c.-à-d. au mois 7) lorsque le vaccin était administré au mois 6. Lorsque la deuxième dose était administrée au mois 12, les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA étaient de 99,0 % un mois plus tard (c.-à-d. au mois 13).

Les anticorps anti-VHA ont semblé persister pendant au moins 10 ans suivant l’instauration d’un calendrier de 0 et 6 mois par TWINRIX (calendrier de 2 doses). Après 10 ans, les taux de séropositivité anti-VHA étaient de 100 % à la fois chez les sujets âgés de 1 à 11 ans et 12 à 15 ans à la primovaccination.

Réponse anti-VHB

Pour les enfants et les adolescents (de 1 à 15 ans) recourant au calendrier de 2 doses, les taux de séropositivité pour les anticorps anti-HBs étaient de 74,2 % un mois après la première dose et de 100 % un mois après la deuxième dose du vaccin (c.-à-d. au mois 7) lorsque le vaccin était administré au mois 6. Les taux de séroprotection anti-HBs (titres > 10 UI/L) à ces points de référence étaient de 37,4 et 98,2 % respectivement.

Lorsque la deuxième dose a été administrée au mois 12 suivie de tests sérologiques un mois plus tard (c.-à-d. au mois 13), le taux de séropositivité pour les anticorps anti-HBs était de 99,0 % avec des taux de séroprotection de 97,0 %.

Il a été démontré que les anticorps anti-HBs semblent persister pendant au moins 10 ans suivant l’instauration du calendrier à 0 et 6 mois. Les taux de séroprotection anti-HBs étaient alors de 77,3 et 85,9 %, respectivement, chez les enfants âgés de 1 à 11 ans et de 12 à 15 ans.

Dans le cadre de cette étude de 2 doses, menée chez des sujets âgés de 12 à 15 ans au moment de la primovaccination, la réponse immunitaire aux deux composantes antigéniques était comparable à celle observée suivant un calendrier de 3 doses du vaccin bivalent contenant 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A et 10 mcg de l’antigène de surface de l’hépatite B dans une dose de 0,5 mL.

Dans le cadre d’une étude de suivi à long terme d’une durée de 6 ans portant sur des sujets âgés de 12 à 15 ans au moment de la primovaccination, les taux de séropositivité anti-VHA atteignaient 100 % suivant un calendrier à 0 et 6 mois ou un calendrier à 0 et 12 mois. Les taux de séroprotection anti-HBs étaient de 84,8 et 92,9 %, respectivement.

Durée de l’effet

Adultes

La protection contre l’hépatite A et l’hépatite B se développe dans les 2 à 4 semaines. Dans des essais cliniques, des anticorps humoraux spécifiques contre l’hépatite A ont été observés chez près de 94 % des adultes un mois suivant la première dose et chez 100 % des vaccinés un mois après la troisième dose (c.-à-d. au mois 7). Des anticorps humoraux spécifiques contre l’hépatite B ont été observés chez 70 % des adultes après la première dose et chez environ 99 % des vaccinés après la troisième dose.

Dans le cadre de deux études au long cours menées chez des adultes 15 ans suivant la primovaccination par TWINRIX, les taux de séropositivité anti-VHA observés étaient de 100 % dans les deux études et les taux de séroprotection anti-HBs étaient de 89,3 et 92,9 % respectivement dans les études HAB-142 (LT-ATP, n = 28) et HAB-147 (LT-ATP, n = 28).

Enfants

Dans des essais cliniques menés auprès d’enfants, des anticorps humoraux spécifiques contre l’hépatite A ont été observés chez environ 89 % des sujets un mois après la première dose et chez 100 % des sujets après la troisième dose (c.-à-d. au mois 7). Des anticorps humoraux spécifiques contre l’hépatite B ont été observés chez environ 67 % des sujets après la première dose et chez 100 % après la troisième dose.

Dans un essai clinique à long terme mené auprès d’enfants, la persistance des anticorps anti-VHA et anti-HBs a été démontrée jusqu’à 10 ans suivant la vaccination chez la majorité des sujets. Après 10 ans, les taux de séropositivité anti-VHA et de séroprotection anti-HBs étaient de 100 et 85 %, respectivement. La cinétique de la baisse des anticorps anti-VHA et anti-HBs s’est avérée semblable à celle des vaccins monovalents.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] doit être conservé entre 2 et 8 °C.

Ne pas congeler; en cas de gel, jeter le vaccin.

Conserver le vaccin dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

Éliminer le produit inutilisé et les déchets conformément aux exigences locales.

La date de péremption du vaccin apparaît sur l’étiquette et l’emballage.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Caractéristiques du produit

TWINRIX [vaccin bivalent contenant le virus de l’hépatite A (inactivé) et l’antigène de surface de l’hépatite B (recombinant)] est un vaccin bivalent préparé avec le virus de l’hépatite A (VHA) inactivé et purifié ainsi que l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) purifié (produit sur des cellules de levure génétiquement modifiées (Saccharomyces cerevisiae), adsorbés séparément sur des sels d’aluminium.

TWINRIX confère une immunité contre les infections par le virus de l’hépatite A et par le virus de l’hépatite B, ceci en induisant la production d’anticorps spécifiques anti-VHA et anti-HBs.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Immunisation active contre l’hépatite virale A ou B

L’étude HAB-129, menée chez des adultes en santé, comparait le vaccin TWINRIX à la version de TWINRIX sans thiomersal et sans agent de conservation (les deux vaccins contenant 20 mcg AgHBs et ≥ 720 U.EL. VHA par dose de 1 mL). Un aperçu des principales caractéristiques de l’étude fait l’objet du tableau 5 (voir aussi Partie 1, 10 Pharmacologie clinique).

Tableau 5 – Caractéristiques des études cliniques portant sur l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin bivalent contre l’hépatite A et l’hépatite B sans thiomersal et sans agent de conservation

TWINRIX = vaccin contenant des quantités infimes de thiomersal de l’AgHBs et de 2-phénoxyéthanol comme agent de conservation TWINRIX - STSAC = TWINRIX sans thiomersal et sans agent de conservation

Le protocole de non-infériorité de l’étude HAB-129 précisait l’utilisation d’analyses inférentielles d’un intervalle de confiance (IC) à 95 % dans la différence des taux de séroprotection anti-HBs et d’un IC à 95 % dans la différence du taux de séropositivité anti-VHA.

Les tableaux 6 et 7 attestent les résultats des analyses inférentielles pour les objectifs co-primaires de l’étude portant sur le vaccin bivalent n^o HAB-129.

Les critères définis dans le protocole pour établir la non-infériorité clinique des réponses aux composantes AgHBs et VHA du vaccin bivalent sans thiomersal et sans agent de conservation ont été satisfaits.

Tableau 6 – Taux de séroprotection anti-HBs au mois 7, cohorte en fonction du protocole, étude HAB-129

N = nombre de sujets vaccinés

n/% = nombre/pourcentage de sujets séroprotégés

† = intervalles de confiance précisément à 95 %. LI = limite inférieure. LS = limite supérieure.

* = IC à 95 % bilatéral, normalité asymptotique

Tableau 7 – Taux de séropositivité anti-VHA au mois 7, cohorte en fonction du protocole, étude HAB-129

N = nombre de sujets vaccinés

n/% = nombre/pourcentage de sujets séropositifs

† = intervalles de confiance précisément à 95 %. LI = limite inférieure. LS = limite supérieure. * = IC à 95 % bilatéral, normalité asymptotique

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

L’effet du vaccin TWINRIX sur le développement embryofœtal, périnatal et postnatal a été évalué chez des rates sexuellement matures.

Deux groupes de 56 rongeurs ont reçu, 30 jours avant leur accouplement, 200 mcL de solution saline ou 200 mcL du vaccin TWINRIX, par administration intramusculaire. Les 44 rongeurs sélectionnés pour poursuivre le traitement durant la période de gestation ont reçu, aux jours 6, 8, 11 et 15 suivant leur accouplement, 200 mcL de solution saline ou 200 mcL du vaccin TWINRIX.

On a examiné le contenu de l’utérus de 22 femelles dans chaque groupe le 20^e jour suivant l’accouplement et les 22 autres femelles de chaque groupe ont pu mettre bas et élever leurs petits jusqu’au sevrage à l’âge de 25 jours.

Le traitement des femelles parentales n’a pas affecté de façon néfaste leur état clinique, leur poids corporel et leur consommation alimentaire tout au long de l’étude. Toutes les femelles traitées affectées aux stades embryofœtal ou de portée étaient gravides. Le développement embryofœtal n’a pas été affecté par le traitement. Toutes les femelles gravides ayant mené la grossesse à terme ont mis bas une portée vivante et la croissance et le développement des ratons ont semblé intacts dans tous les groupes au 25^e jour de vie.

On a conclu à partir de cette étude que l’administration intramusculaire de 200 mcL du vaccin TWINRIX aux rates durant la gestation a été bien tolérée. Le traitement n’a pas été associé à une toxicité systémique quelconque chez les femelles parentales et on n’a observé aucun effet sur le développement pré- ou postnatal des ratons au 25^e jour de vie.