Velsipity : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 Renseignements destinés aux professionnels de la santé ......................................... 5

1 Indications .................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ..................................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie ..................................................................................................................... 5

2 Contre-indications ......................................................................................................... 5

4 Posologie et administration ........................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ..................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................... 7

4.4 Administration ........................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée .............................................................................................................. 8

5 Surdose ......................................................................................................................... 8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................ 9

7 Mises en garde et précautions ....................................................................................... 9

Cancérogenèse et génotoxicité .............................................................................................. 9

Appareil cardiovasculaire ....................................................................................................... 9

Conduite et utilisation de machines ..................................................................................... 10

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ..................................................................... 11

Système immunitaire ........................................................................................................... 11

Surveillance et examens de laboratoire ............................................................................... 13

Système nerveux .................................................................................................................. 13

Fonction visuelle ................................................................................................................... 13

Santé reproductive ............................................................................................................... 14

Appareil respiratoire ............................................................................................................ 14

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 14

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 14

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 15

7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 15

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 15

8 Effets indésirables ....................................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 15

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................... 15

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............ 20

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ..................................................... 20

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................... 21

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 21

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 25

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 25

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 25

10.1 Mode d’action .......................................................................................................... 25

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 27

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 29

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 30

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 30

14 Études cliniques ...................................................................................................... 30

14.1 Études cliniques par indication ................................................................................ 30

15 Microbiologie .......................................................................................................... 37

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 37

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 39

Partie 1 Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

VELSIPITY (étrasimod) est indiqué pour :

• le traitement de la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les patients adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de la réponse ou une intolérance à un traitement classique ou à un traitement avancé.

  1.1 Pédiatrie

Enfants : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Gériatrie

Les données disponibles sur les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques de l’étrasimod en fonction de l’âge n’a été observée (voir 10.3 Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients de plus de 65 ans. De façon générale, l’emploi de VELSIPITY chez les personnes âgées exige une certaine prudence, vu la fréquence plus élevée de cas d’altérations du fonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.

2 Contre-indications

VELSIPITY est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à l’ingrédient actif du médicament ou à l’un de ses ingrédients non médicinaux, qui sont énumérés à la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement (voir le tableau 1).
• Chez les patients qui, au cours des 6 derniers mois, ont subi un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité une hospitalisation, ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA).
• Chez les patients ayant déjà eu ou présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du deuxième degré de type Mobitz II ou du troisième degré, une maladie du sinus ou un bloc sino-auriculaire, sauf chez les patients ayant un stimulateur cardiaque en bon état de fonctionnement.
• Chez les patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris ceux qui sont immunodéprimés en raison d’un traitement (p. ex. administration d’antinéoplasiques, d’immunosuppresseurs ou d’immunomodulateurs, irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle osseuse) ou d’une maladie (p. ex. syndrome d’immunodéficience) (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Chez les patients présentant une infection évolutive sévère ou chronique.
• Chez les patients présentant un cancer évolutif.
• Chez les femmes enceintes et les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace (voir 7 Mises en garde et précautions et 7.1.1 Grossesse).
• Chez les femmes qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Avant l’instauration du traitement par VELSIPITY, il faut procéder aux évaluations suivantes :

Évaluation de la fonction cardiaque

Obtenir un électrocardiogramme (ECG) afin de déceler toute anomalie de la conduction préexistante. Dans les cas de troubles préexistants confirmés, il convient d’obtenir l’avis d’un cardiologue (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

Formule sanguine complète

Obtenir une formule sanguine complète récente (c.-à-d. réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l’arrêt du traitement antérieur contre la colite ulcéreuse), comprenant une numération lymphocytaire (voir 7 Mises en garde et précautions).

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Obtenir une évaluation récente (c.-à-d. réalisée au cours des 6 derniers mois) des taux de transaminases et de bilirubine (voir 7 Mises en garde et précautions).

Évaluation ophtalmologique

Obtenir les résultats d’un examen du fond d’œil, y compris de la macula, vers le début du traitement par VELSIPITY (voir 7 Mises en garde et précautions).

Médicaments pris actuellement ou antérieurement

• Déterminer si le patient prend des médicaments susceptibles de ralentir le rythme cardiaque ou la conduction AV (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Si le patient prend des agents antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non corticostéroïdes, ou s’il a déjà pris de tels médicaments, tenir compte de la possibilité d’effets additifs non souhaités sur le système immunitaire avant d’instaurer le traitement par VELSIPITY (voir 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Vaccination

Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par VELSIPITY (voir 7 Mises en garde et précautions et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Si un vaccin à virus vivant atténué est requis, l’administrer au moins 4 semaines avant l’instauration du traitement par VELSIPITY.

Grossesse

Il faut exclure toute grossesse avant le début du traitement, car VELSIPITY peut nuire au fœtus. Discuter avec la patiente du risque si elle devient enceinte pendant qu’elle prend l’étrasimod (voir 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions et 7.1.1 Grossesse).

Appareil respiratoire

Il faut faire preuve de prudence lors de l’emploi de l’étrasimod chez les patients atteints d’une maladie respiratoire sévère (p. ex. fibrose pulmonaire, asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique). Il faut effectuer une évaluation spirométrique de la fonction respiratoire au début et au cours du traitement par VELSIPITY si le tableau clinique le justifie.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée de VELSIPITY est de 2 mg par voie orale, une fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données disponibles sur les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques de l’étrasimod en fonction de l’âge n’a été observée (voir 10.3 Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients de plus de 65 ans. De façon générale, l’emploi de VELSIPITY chez les personnes âgées exige une certaine prudence, vu la fréquence plus élevée de cas d’altérations du fonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.

Atteinte rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Atteinte hépatique

L’emploi de VELSIPITY chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère n’est pas recommandé. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de VELSIPITY chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

4.4 Administration

Par voie orale.

Les comprimés VELSIPITY doivent être avalés entiers. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Surveillance cardiaque après l’administration de la première dose

En raison du risque de diminutions transitoires de la fréquence cardiaque au début du traitement par l’étrasimod, il est recommandé de surveiller les signes et symptômes de bradycardie symptomatique dans les 4 heures suivant la prise de la première dose chez les patients ayant une fréquence cardiaque < 50 battements par minute (bpm) au repos, un bloc AV du premier ou du deuxième degré (de type Mobitz I) ou des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque.

La surveillance doit consister à mesurer le pouls et la tension artérielle toutes les heures pendant cette période de 4 heures. Il est recommandé d’obtenir un ECG avant cette période de 4 heures et à la fin de celle-ci.

Une surveillance additionnelle est recommandée si, à la fin de la période de 4 heures :

• la fréquence cardiaque est < 45 bpm.
• la fréquence cardiaque est à sa plus faible valeur après la prise de la dose, indiquant que sa diminution maximale pourrait ne pas encore être atteinte.
• l’ECG montre des signes d’un bloc AV du deuxième degré ou plus d’apparition nouvelle.
• l’intervalle QTc est ≥ 500 ms.

Dans de tels cas, il faut instaurer une prise en charge appropriée et poursuivre l’observation jusqu’à la résolution des symptômes/anomalies. Si un traitement médical est requis, la surveillance doit être continuée jusqu’au lendemain et la période de surveillance de 4 heures doit être répétée après l’administration de la deuxième dose d’étrasimod (voir 10.2 Pharmacodynamie).

4.5 Dose oubliée

Il faut informer le patient que, s’il oublie une dose, il doit la prendre le plus vite possible, dès qu’il s’en souvient. Cependant, si la dose a été oubliée pendant une journée entière, le patient doit sauter la dose omise et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Il ne doit pas doubler la dose suivante pour compenser celle qu’il a oubliée. Les patients qui oublient une dose 2 jours d’affilée ou plus durant la première semaine de traitement ou plus de 7 jours consécutifs doivent communiquer avec leur professionnel de la santé pour discuter de la reprise du traitement.

5 Surdose

Dans un cas de surdose d’étrasimod, le patient doit faire l’objet d’une surveillance, y compris pendant la nuit, visant à déceler tout signe ou symptôme de bradycardie. Des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle ainsi que des ECG doivent être effectués à intervalles réguliers. Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’étrasimod. La baisse de la fréquence cardiaque provoquée par l’étrasimod peut être inversée par l’administration parentérale d’atropine.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

Description

Comprimé VELSIPITY à 2 mg : comprimé pelliculé vert, rond, sur lequel ont été gravées les inscriptions « ETR » d’un côté et « 2 » de l’autre.

Conditionnement

VELSIPITY est offert dans des flacons ou des plaquettes alvéolées. Une boîte de plaquettes d’aluminium contient soit 28 comprimés (2 plaquettes de 14 comprimés), soit 98 comprimés (7 plaquettes de 14 comprimés). Un flacon contient 30 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Cancérogenèse et génotoxicité

Cancers

Des cas de cancer (y compris de cancer cutané) ont été signalés chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Des examens de la peau sont recommandés avant ou peu après le début du traitement et périodiquement par la suite chez tous les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer de la peau. Il est conseillé aux professionnels de la santé et aux patients de surveiller l’apparition de lésions cutanées suspectes. Toute lésion cutanée suspecte doit être évaluée rapidement. Comme d’habitude dans les cas de risque accru de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire doté d’un facteur de protection élevé. Les patients traités par VELSIPITY ne doivent pas recevoir concomitamment de photothérapie aux rayons UVB ni de photochimiothérapie PUVA.

Appareil cardiovasculaire

Avant la mise en route du traitement par l’étrasimod, un ECG doit être effectué chez tous les patients afin de déceler toute anomalie cardiaque préexistante. L’instauration du traitement par l’étrasimod pourrait entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et des retards de la conduction AV (voir 8 Effets indésirables et 10 Pharmacologie clinique).

Diminution de la fréquence cardiaque

Des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque ont été observées chez des sujets en bonne santé et chez des patients atteints de colite ulcéreuse, les plus importantes ayant été enregistrées après l’administration de la première dose de 2 mg d’étrasimod. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la plus forte diminution moyenne de la fréquence cardiaque est survenue dans les 2 à 3 heures suivant l’administration de la dose (voir 10 Pharmacologie clinique).

Les patients ayant présenté une bradycardie étaient généralement asymptomatiques. Seuls quelques patients ont éprouvé des symptômes, notamment des étourdissements, qui sont disparus sans intervention.

Retards de la conduction AV

Un allongement de l’intervalle PR a été observé chez des sujets en santé et chez des patients atteints de colite ulcéreuse, le plus important ayant été enregistré après l’administration de la première dose de 2 mg d’étrasimod. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, l’étrasimod a été associé à des blocs AV du premier ou du deuxième degré de type Mobitz I qui n’ont pas été observés avec le placebo (voir 8 Effets indésirables et 10 Pharmacologie clinique).

Lorsqu’un traitement par VELSIPITY est envisagé, la consultation d’un cardiologue est requise dans les cas suivants :

• allongement important de l’intervalle QT (intervalle QTcF ≥ 450 ms chez les hommes, ≥ 470 ms chez les femmes) ou prise de médicaments allongeant l’intervalle QT;
• arythmie nécessitant un traitement par un antiarythmique de classe Ia ou de classe III;
• cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, antécédents d’arrêt cardiaque, maladie cérébrovasculaire (étant survenue plus de 6 mois avant l’instauration du traitement). Il convient de noter que VELSIPITY pourrait être contre-indiqué chez des patients ayant éprouvé de tels problèmes au cours des 6 mois précédant le début du traitement (voir 2 Contre-indications);
• hypertension non maîtrisée;
• fréquence cardiaque au repos de moins de 50 bpm;
• antécédents de bradycardie symptomatique, de syncope cardiogénique récurrente ou d’apnée du sommeil sévère non traitée;
• antécédents de bloc AV du deuxième degré de type Mobitz I, sauf chez les patients ayant un stimulateur cardiaque en bon état de fonctionnement.

Conduite et utilisation de machines

L’effet de l’étrasimod sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines n’a fait l’objet d’aucune étude. Toutefois, les patients qui présentent des étourdissements après avoir pris l’étrasimod doivent éviter de conduire un véhicule ou de faire fonctionner du matériel dangereux jusqu’à ce que les étourdissements disparaissent (voir 8 Effets indésirables).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Lésions hépatiques : Une hausse du taux d’aminotransférase peut survenir chez les patients recevant l’étrasimod (voir 8 Effets indésirables). Des mesures récentes (c.-à-d. effectuées au cours des 6 derniers mois) des taux de transaminases et de bilirubine doivent être obtenues avant l’instauration du traitement par l’étrasimod.

Les patients chez qui des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique se manifestent, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleur abdominale, fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées, doivent faire vérifier leurs enzymes hépatiques. Si une lésion hépatique importante est confirmée, le traitement par l’étrasimod doit être arrêté. L’emploi de VELSIPITY en présence d’une atteinte hépatique sévère n’est pas recommandé. Aucun réglage posologique n’est requis en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée (voir 7 Mises en garde et précautions et 10.3 Pharmacocinétique).

Système immunitaire

Risque d’infection : Après 52 semaines de traitement, l’étrasimod a entraîné une diminution moyenne d’environ 45 % du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique par rapport aux valeurs initiales; cette baisse est attribuable à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir 10 Pharmacologie clinique). L’étrasimod pourrait donc accroître la vulnérabilité aux infections (voir 8 Effets indésirables).

Avant la mise en route du traitement, il faut obtenir une formule sanguine complète récente (c.-à-d. réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l’arrêt du traitement antérieur contre la colite ulcéreuse) comprenant une numération lymphocytaire.

En présence d’une infection évolutive, quelle qu’elle soit, l’instauration du traitement par l’étrasimod doit être reportée jusqu’à ce que l’infection se soit résorbée (voir 2 Contre-indications).

Si un patient traité par VELSIPITY présente une infection grave, il faut envisager d’interrompre le traitement.

Étant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, tels que la baisse du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister jusqu’à 5 semaines après l’arrêt du traitement par l’étrasimod, il faut demeurer à l’affût de la survenue d’une infection durant cette période (voir 10 Pharmacologie clinique). Chez 90 % des sujets, le nombre absolu de lymphocytes dans le sang périphérique est revenu dans les limites de la normale dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham, qui touche le plus souvent les patients immunodéprimés et qui peut entraîner une invalidité sévère ou même la mort. Les symptômes généralement associés à la LEMP sont variés et progressent au fil des jours ou des semaines. Ils comprennent une faiblesse croissante dans un côté du corps, une maladresse des membres, des troubles visuels et des changements de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion et des changements de personnalité.

Aucun cas de LEMP n’a été signalé chez les patients traités par l’étrasimod dans le cadre du programme de développement clinique; cependant, des cas de LEMP ont été signalés chez des patients atteints de sclérose en plaques qui recevaient d’autres modulateurs des récepteurs de la S1P, et la LEMP a été associée à certains facteurs de risque (p. ex. immunodépression, polythérapie comportant des immunosuppresseurs). Les médecins doivent rester à l’affût de symptômes cliniques ou d’effets neurologiques inexpliqués pouvant évoquer la présence d’une LEMP. Si l’on soupçonne une LEMP, il faut procéder à une évaluation diagnostique appropriée, et le traitement par l’étrasimod doit être interrompu jusqu’à ce qu’un diagnostic de LEMP ait été exclu.

Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement par l’étrasimod doit être arrêté.

Infection herpétique

Au cours d’une étude clinique déterminante de 52 semaines sur la colite ulcéreuse, un zona a été signalé chez 0,7 % des sujets traités par l’étrasimod contre aucun cas chez les sujets recevant le placebo. Des cas d’encéphalite due au virus de l’herpès simplex et de méningite due au virus varicelle-zona ont été signalés avec d’autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Les médecins doivent rester à l’affût de symptômes cliniques pouvant évoquer des infections herpétiques graves.

Infection cryptococcique

Des cas de méningite cryptococcique mortelle et des infections cryptococciques disséminées ont été signalés avec d’autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Les médecins doivent rester à l’affût des symptômes ou signes cliniques de méningite cryptococcique. Chez les patients présentant des symptômes ou des signes évocateurs d’une infection cryptococcique, il faut rapidement effectuer une évaluation diagnostique et administrer un traitement. Il faut suspendre le traitement par l’étrasimod jusqu’à ce qu’une infection cryptococcique ait été exclue. Si une méningite cryptococcique est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.

Traitement en cours ou antérieur par des agents antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non corticostéroïdes

Lors des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, les patients sous étrasimod ne devaient pas recevoir en concomitance des agents antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non corticostéroïdes qui sont utilisés pour le traitement de la colite ulcéreuse. En revanche, l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et d’étrasimod était autorisée dans le cadre de ces deux études et n’a pas semblé influer sur l’innocuité ni sur l’efficacité de l’étrasimod; toutefois, les données à long terme sur cette utilisation sont limitées (voir 10 Pharmacologie clinique).

VELSIPITY est contre-indiqué chez les patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris ceux qui sont immunodéprimés en raison d’un traitement (p. ex. administration d’antinéoplasiques, d’immunosuppresseurs ou d’immunomodulateurs, irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle osseuse) ou d’un état immunodéficient pathologique (p. ex. syndrome d’immunodéficience).

Lors de la substitution d’un immunosuppresseur par l’étrasimod, il faut prendre en compte la durée des effets et le mode d’action de ces agents afin d’éviter des effets additifs non souhaités sur le système immunitaire. Dans ce cas, une période de sevrage thérapeutique d’une durée adéquate pourra être envisagée.

Immunisation : On ne dispose pas de données cliniques sur l’innocuité et l’efficacité des vaccins administrés aux patients sous étrasimod. L’efficacité des vaccins administrés pendant un traitement par l’étrasimod pourrait être réduite. Si un vaccin à virus vivant atténué est requis, on doit l’administrer au moins 4 semaines avant l’instauration du traitement par l’étrasimod. Il faut éviter d’administrer un vaccin à virus vivant atténué pendant le traitement par l’étrasimod et au cours des 2 semaines suivant l’arrêt de ce traitement.

Les patients devraient recevoir tous les vaccins recommandés, conformément aux directives d’immunisation en vigueur, avant de commencer un traitement par VELSIPITY.

Surveillance et examens de laboratoire

Élévation de la tension artérielle : Lors des études cliniques, des cas d’hypertension ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par l’étrasimod que chez les patients recevant le placebo (voir 8 Effets indésirables). Il faut surveiller et maîtriser adéquatement la tension artérielle tout au long du traitement par l’étrasimod.

Système nerveux

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) : De rares cas de SEPR ont été signalés chez des patients ayant reçu d’autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Une telle manifestation n’a été rapportée chez aucun des patients traités par l’étrasimod dans le cadre du programme de développement clinique. Si un patient traité par l’étrasimod présente des symptômes ou des signes neurologiques ou psychiatriques (p. ex. déficits cognitifs, changements comportementaux, troubles visuels d’origine corticale, ou tout autre symptôme ou signe neurologique d’origine corticale), ou tout symptôme ou signe évoquant une augmentation de la pression intracrânienne ou encore une détérioration neurologique accélérée, le médecin doit planifier rapidement un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM). Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un AVC ischémique ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs pourraient entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si l’on soupçonne la présence d’un SEPR, il faut cesser le traitement par l’étrasimod.

Fonction visuelle

Œdème maculaire : Les modulateurs des récepteurs de la S1P, dont VELSIPITY, ont été associés à un risque accru d’œdème maculaire. Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été signalé chez 0,3 % des patients traités par l’étrasimod au cours des études ELEVATE UC 12 et ELEVATE UC 52.

Les patients ayant des antécédents de diabète, d’uvéite ou de maladie rétinienne sous-jacente ou concomitante sont exposés à un risque accru d’œdème maculaire pendant le traitement par l’étrasimod (voir 8 Effets indésirables).

Un examen ophtalmologique du fond d’œil, y compris de la macula, doit être effectué vers le début du traitement par VELSIPITY, périodiquement pendant le traitement et à tout moment si un changement de la vision se produit. Les patients présentant des symptômes visuels d’œdème maculaire doivent être évalués et, si un tel effet est confirmé, le traitement par l’étrasimod doit être cessé. La décision de réinstaurer le traitement par VELSIPITY après la résolution doit prendre en compte les bienfaits potentiels et les risques pour le patient.

Santé reproductive

VELSIPITY est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace. Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir 2 Contre-indications et 7.1.1 Grossesse).

• Fertilité

  L’effet de l’étrasimod sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Dans les études menées chez l’animal, aucun effet défavorable sur la fertilité n’a été observé (voir 16 Toxicologie non clinique).

Appareil respiratoire

Effets sur la fonction respiratoire : Une diminution du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) a été observée chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P, y compris l’étrasimod (voir 10 Pharmacologie clinique). Il faut faire preuve de prudence lors de l’emploi de l’étrasimod chez les patients atteints d’une maladie respiratoire sévère (p. ex. fibrose pulmonaire, asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique). Il faut effectuer une évaluation spirométrique de la fonction respiratoire au début et au cours du traitement par VELSIPITY si le tableau clinique le justifie.

7.1 Populations particulières

Femmes aptes à procréer : Avant l’instauration du traitement par l’étrasimod, il faut informer les patientes aptes à procréer de la possibilité de risques graves pour le fœtus et de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par l’étrasimod (voir 7.1.1 Grossesse).

Étant donné le temps qu’il faut à l’organisme pour éliminer le médicament après l’arrêt du traitement et la persistance possible du risque pour le fœtus, les femmes doivent continuer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant 7 jours après la fin du traitement par l’étrasimod.

7.1.1 Grossesse

L’étrasimod est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive efficace. Aucune étude clinique adéquate et rigoureuse n’a évalué le risque d’effets néfastes sur le développement de l’enfant à naître associé à l’emploi de l’étrasimod chez la femme enceinte. D’après les données des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement chez les animaux et compte tenu de son mode d’action, VELSIPITY pourrait nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Risque tératogène

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été effectuée auprès de femmes enceintes. Quand l’étrasimod a été administré par voie orale à des rates et à des lapines gravides durant l’organogenèse, des malformations viscérales et squelettiques des fœtus ont été observées. À la plus faible dose évaluée chez les rates, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique chez les mères était approximativement 5 fois plus élevée que celle observée chez des patientes ayant reçu la dose recommandée chez l’humain (DRH) de 2 mg par jour; chez les lapines, l’exposition plasmatique (ASC) chez les mères qui avaient reçu la dose ne produisant pas d’effets indésirables (2 mg/kg/jour) équivalait à environ 0,8 fois l’ASC observée chez des patientes ayant reçu la DRH de 2 mg par jour

(voir 7.1.1 Grossesse et 16 Toxicologie non clinique).

Lors d’études menées chez le rat et le lapin, l’administration d’étrasimod à des femelles gravides a produit des effets indésirables sur le développement des embryons, notamment une augmentation de l’embryolétalité et des malformations fœtales, après une exposition des mères jugée pertinente sur le plan clinique (voir 16 Toxicologie non clinique).

Il existe un registre de surveillance des issues de la grossesse chez les femmes exposées à VELSIPITY pendant leur grossesse. Les femmes enceintes exposées à VELSIPITY et les professionnels de la santé sont encouragés à communiquer avec le registre de grossesse en composant le 1-800-616-3791.

7.1.2 Allaitement

VELSIPITY est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. On ignore si l’étrasimod est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais lorsqu’il a été administré par voie orale à des rates pendant la gestation et la période de lactation, il a été détecté dans le plasma de la progéniture, ce qui porte à penser qu’il serait excrété dans le lait.

7.1.3 Enfants et adolescents

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Les données disponibles sur les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques de l’étrasimod en fonction de l’âge n’a été observée (voir 10.3 Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients de plus de 65 ans. De façon générale, l’emploi de VELSIPITY chez les personnes âgées exige une certaine prudence, vu la fréquence plus élevée des cas d’altération du fonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents ont été la lymphopénie (11 %), les céphalées (7 %) et une élévation des taux d’enzymes hépatiques (5 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité de VELSIPITY a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques à répartition aléatoire, à double insu et comparatives contre placebo (étude ELEVATE UC 52 : n = 289; étude ELEVATE UC 12 : n = 238), menées auprès de patients âgés de 16 à 80 ans qui présentaient un score Mayo modifié de 4 à

1. 9. D’autres données proviennent d’une étude comparative avec placebo de phase II (étude OASIS UC) de 12 semaines menée auprès de 50 patients qui ont reçu VELSIPITY à raison de 2 mg une fois par jour.

Les données sur l’innocuité de l’étude de 52 semaines ELEVATE UC et les données groupées sur l’innocuité des études de 12 semaines (ELEVATE UC 12 et OASIS UC) sont présentées séparément.

Tableau 2 – Manifestations indésirables survenues pendant le traitement chez ≥ 1 % des patients traités par VELSIPITY et à une fréquence ≥ 1 % supérieure à celle observée dans le groupe placebo (étude de phase III de 52 semaines sur la colite ulcéreuse)

Remarque : Le terme « manifestation indésirable survenue pendant le traitement » désigne toute manifestation indésirable qui est apparue au moment ou à la suite de l’administration de la première dose du traitement à l’étude. Les manifestations indésirables sont codées en fonction des termes privilégiés dans le MedDRA (version 24.1). Les pourcentages ont été établis à partir du nombre de sujets inclus dans la population analysée. Les manifestations indésirables, selon les termes privilégiés,

sont classées par ordre décroissant de fréquence de survenue dans le groupe traité par l’étrasimod. Les sujets sont comptés une seule fois par niveau d’analyse; [n] correspond au nombre d’effets indésirables survenus.

a. Le terme « bradycardie » comprend : bradycardie et bradycardie sinusale.

b. Le terme « infection des voies urinaires » comprend : infection des voies urinaires et cystite. c. Le terme « infection à herpesvirus » comprend : zona, herpès buccal et herpès.

d. Le terme « infection des voies aériennes supérieures » comprend : pharyngite, rhinorrhée et sinusite. e. Le terme « enzymes hépatiques élevées » comprend : alanine aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée, cholestase, hyperbilirubinémie et test hépatique augmenté.

f. Le terme « hypercholestérolémie » comprend : hypercholestérolémie et hausse du cholestérol sanguin. g. Le terme « sensation vertigineuse » comprend : sensation vertigineuse, sensation vertigineuse à l’effort et sensation vertigineuse posturale.

h. Le terme « céphalée » comprend : céphalée, migraine et céphalée de tension.

i. Le terme « hypertension » comprend : hypertension et pression artérielle augmentée.

Tableau 3 – Manifestations indésirables survenues pendant le traitement chez ≥ 1 % des patients traités par VELSIPITY et à une fréquence ≥ 1 % supérieure à celle observée dans le groupe placebo (études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse)

Remarque : Le terme « manifestation indésirable survenue pendant le traitement » désigne toute manifestation indésirable qui est apparue au moment ou à la suite de l’administration de la première dose du traitement à l’étude. Les manifestations indésirables sont codées en fonction des termes privilégiés dans le MedDRA (version 24.1). Les pourcentages ont été établis à partir du nombre de sujets inclus dans la population analysée. Les manifestations indésirables, selon les termes privilégiés, sont classées par ordre décroissant de fréquence de survenue dans le groupe traité par l’étrasimod. Les sujets sont comptés une seule fois par niveau d’analyse.

a. Le terme « bradycardie » comprend : bradycardie et bradycardie sinusale.

b. Le terme « infection des voies urinaires » comprend : infection des voies urinaires et cystite. c. Le terme « infection des voies aériennes supérieures » comprend : pharyngite, rhinorrhée et sinusite. d. Le terme « infection à herpesvirus » comprend : zona, herpès buccal et herpès.

e. Le terme « enzymes hépatiques élevées » comprend : alanine aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée, cholestase, hyperbilirubinémie et test hépatique augmenté.

f. Le terme « hypercholestérolémie » comprend : hypercholestérolémie et hausse du cholestérol sanguin. g. Le terme « sensation vertigineuse » comprend : sensation vertigineuse, sensation vertigineuse à l’effort et sensation vertigineuse posturale.

h. Le terme « céphalée » comprend : céphalée, migraine et céphalée de tension.

i. Le terme « hypertension » comprend : hypertension et pression artérielle augmentée.

Bradyarythmie

Lors de l’étude ELEVATE UC 52, 3 (1,0 %) des patients traités par VELSIPITY ont présenté une bradycardie le jour de l’instauration du traitement, comparativement à aucun des patients ayant reçu le placebo. Au jour 2, 1 patient (0,3 %) traité par VELSIPITY a présenté une bradycardie, comparativement à aucun des patients du groupe placebo. Lors des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, 7 (2,4 %) des patients traités par VELSIPITY ont présenté une bradycardie le jour de l’instauration du traitement, comparativement à aucun des patients ayant reçu le placebo. Au jour 2, 1 patient (0,4 %) traité par VELSIPITY a présenté une bradycardie, comparativement à aucun des patients du groupe placebo.

À la suite de l’instauration du traitement par VELSIPITY à 2 mg, un bloc AV du premier degré ou du deuxième degré de type Mobitz I a été observé chez 2 (0,6 %) des patients de l’étude ELEVATE UC 52 et 1 (0,4 %) des patients des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, alors qu’aucun cas n’a été signalé dans les groupes placebo. Aucun cas de bloc AV du deuxième degré de type Mobitz II ou de bloc AV de plus haut degré n’a été signalé chez les patients traités par VELSIPITY au cours de l’une de ces études.

Infections

Lors de l’étude ELEVATE UC 52, la fréquence globale des infections chez les sujets traités par VELSIPITY a été de 24,9 % contre 22,2 % chez les sujets sous placebo. Dans les deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, la fréquence globale des infections chez les sujets traités par VELSIPITY a été de 14,0 % contre 11,8 % chez les sujets sous placebo. Les infections les plus courantes ont été les infections des voies urinaires, qui ont été signalées plus souvent chez les sujets traités par VELSIPITY.

Diminution du nombre de lymphocytes sanguins

La proportion de patients traités par VELSIPITY chez qui le nombre de lymphocytes est descendu en deçà de 0,2 × 10⁹/L était de 5,6 % lors de l’étude ELEVATE UC 52 et de 0,9 % lors des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse.

Élévation des enzymes hépatiques

Lors de l’étude ELEVATE UC 52, une hausse des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou plus est survenue chez 2 (0,7 %) des patients traités par VELSIPITY et 1 (0,7 %) des patients qui recevaient le placebo; dans les études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, une hausse des taux d’ALAT à 5 fois la LSN ou plus est survenue chez 2 (0,7 %) des patients traités par VELSIPITY, mais aucun des patients sous placebo n’a présenté de telle hausse. Lors de l’étude ELEVATE UC 52, une hausse des taux d’ALAT à 3 fois la LSN ou plus est survenue chez 13 (4,5 %) des patients traités par VELSIPITY et 1 (0,7 %) des patients qui recevaient le placebo; dans les études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, une hausse des taux d’ALAT à 3 fois la LSN ou plus est survenue chez 6 (2,1 %) des patients traités par VELSIPITY, mais aucun des patients sous placebo n’a présenté de telle hausse.

La majorité (75 %) des patients dont le taux d’ALAT avait augmenté à plus de 3 fois la LSN ont poursuivi le traitement par VELSIPITY, et leur taux d’ALAT est redescendu en deçà de 3 fois la LSN en cours de traitement.

Hausse de la tension artérielle

Chez les patients des études ELEVATE UC 52 et des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse qui ont été traités par VELSIPITY, une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d’environ 1 à 4 mmHg et une augmentation moyenne de la tension artérielle diastolique d’environ 1 à 2 mmHg ont été observées, comparativement à des augmentations de moins de 1,5 mmHg et de moins de 1 mmHg, respectivement, chez les patients recevant le placebo. Les premières hausses de la tension artérielle ont été détectées après 2 semaines de traitement et se sont maintenues dans les valeurs moyennes mentionnées ci-dessus pendant le reste du traitement. Lors de l’étude ELEVATE UC 52, une hypertension a été signalée en tant que manifestation indésirable chez 9 (3,1 %) des patients traités par VELSIPITY et 1 (0,7 %) des patients recevant le placebo. Dans les deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, une hypertension a été signalée en tant que manifestation indésirable chez 5 (1,7 %) des patients traités par VELSIPITY et 2 (1,2 %) des patients recevant le placebo. La majorité de ces manifestations étaient de faible ou de moyenne intensité.

Œdème maculaire

Lors de l’étude ELEVATE UC 52, un œdème maculaire a été signalé chez 1 patient (0,3 %) traité par VELSIPITY, comparativement à aucun des patients du groupe placebo. Lors des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, un œdème maculaire a été signalé chez 1 patient (0,4 %) traité par VELSIPITY et 1 patient (0,9 %) sous placebo.

Infections herpétiques

Des cas d’infection herpétique localisée ont été signalés chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P, y compris VELSIPITY. Lors de l’étude ELEVATE UC 52, 2 (0,7 %) des patients traités par VELSIPITY ont présenté un zona, comparativement à aucun des patients sous placebo. Lors des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, aucun des patients traités par VELSIPITY n’a présenté un zona, comparativement à 2 (1,2 %) des patients sous placebo. Lors de l’étude ELEVATE UC 52, 2 (0,7 %) des patients sous VELSIPITY et 1 (0,7 %) des patients sous placebo ont présenté un herpès buccal. Lors des deux études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse, 1 (0,3 %) des patients sous VELSIPITY a eu un herpès buccal, comparativement à aucun des patients sous placebo. Lors de l’étude ELEVATE UC 52, un herpès a été signalé chez 1 (0,3 %) des patients sous VELSIPITY, contre aucun des patients sous placebo.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les manifestations indésirables répertoriées ci-dessous sont survenues pendant le traitement chez les patients traités par VELSIPITY à 2 mg au cours des études sur le traitement d’induction et le traitement d’entretien, à une fréquence de moins de 1 %, mais au moins 0,5 % supérieure à celle observée dans le groupe placebo.

Affections cardiaques : bloc auriculoventriculaire

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale basse

Infections et infestations : abcès anal, orgelet

Épreuves de laboratoire : augmentation de la triglycéridémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypophosphatémie

Affections du système nerveux : somnolence

Troubles psychiatriques : anxiété

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : sueurs nocturnes

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Tableau 4 – Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire observés chez les patients traités par VELSIPITY à une fréquence ≥ 1 % et ≥ 1 % supérieure à celle observée dans le groupe placebo (études de 12 semaines sur la colite ulcéreuse)

Tableau 5 – Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire observés chez les patients traités par VELSIPITY à une fréquence ≥ 1 % et ≥ 1 % supérieure à celle observée dans le groupe placebo (étude de 52 semaines sur la colite ulcéreuse)

9 Interactions médicamenteuses

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec les risques comportementaux n’ont pas été étudiées.

9.4 Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur l’étrasimod

Des études in vitro montrent que la biotransformation de l’étrasimod s’effectue par le biais de divers systèmes enzymatiques, dont plusieurs isoenzymes du cytochrome CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4) ainsi que des enzymes oxydatives non associées au CYP450 et des isoenzymes du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase). Un profilage métabolique effectué à partir d’échantillons cliniques d’excreta a mis en évidence une biotransformation par des sulfotransférases. De manière générale, l’élimination de l’étrasimod est médiée par plusieurs enzymes, aucune enzyme en particulier n’y jouant un rôle majeur.

L’étrasimod n’est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistant protein), ni des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs des anions organiques (OAT, pour organic anion transporters) OAT1 et OAT3 ou des cations organiques (OCT, pour organic cation transporter) OCT1 et OCT2. Il est peu probable que les médicaments qui sont des inhibiteurs de ces molécules de transport influent sur la pharmacocinétique de l’étrasimod.

Inhibiteurs de la CYP2C8, de la CYP2C9 et de la CYP3A4

L’administration concomitante d’étrasimod et de fluconazole (un inhibiteur modéré de la CYP2C9 et de la CYP3A4) à l’état d’équilibre a augmenté de 84 % l’exposition (ASC) à l’étrasimod. L’administration concomitante d’étrasimod et d’un agent thérapeutique ou d’une association d’agents thérapeutiques qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants d’au moins deux des isoenzymes du CYP suivantes

• CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 – comme le fluconazole, augmente l’exposition à l’étrasimod et n’est donc pas recommandée.

Le gemfibrozil, un inhibiteur puissant de la CYP2C8, et l’itraconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, ont augmenté l’exposition (ASC) à l’étrasimod de 36 % et de 32 %, respectivement. Il est peu probable que ces modifications de l’exposition soient importantes sur le plan clinique.

Polymorphismes de la CYP2C9

Compte tenu du risque d’exposition accrue à l’étrasimod, l’administration concomitante d’étrasimod chez les patients que l’on sait, ou que l’on croit être, des métaboliseurs lents de la CYP2C9, et qui prennent des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP2C8 ou de la CYP3A4, n’est pas recommandée.

Inducteurs de la CYP2C8, de la CYP2C9 et de la CYP3A4

L’administration concomitante d’étrasimod et de rifampicine (un inducteur puissant de la CYP3A4, un inducteur modéré de la CYP2C8 et un inducteur de la CYP2C9) a entraîné une diminution de 49 % de l’exposition (ASC) à l’étrasimod. L’administration concomitante de VELSIPITY et d’un agent thérapeutique ou d’une association d’agents thérapeutiques qui sont des inducteurs modérés ou puissants de deux isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4) ou plus (p. ex. rifampicine) diminue l’exposition à VELSIPITY et n’est donc pas recommandée.

Bêtabloquants et bloqueurs des canaux calciques

L’administration de VELSIPITY à des patients qui recevaient déjà un traitement stable par un bêtabloquant n’a pas produit d’effet additif sur la réduction de la fréquence cardiaque. Le traitement par VELSIPITY peut donc être instauré chez des patients recevant des doses stables d’un bêtabloquant. Au jour 1 après l’administration de la première dose de 2 mg d’étrasimod, la réduction maximale moyenne de la fréquence cardiaque par rapport aux valeurs initiales chez les patients qui recevaient déjà un traitement stable par un bêtabloquant était comparable à celle observée chez les patients qui ne prenaient pas de bêtabloquant (moyenne [écart type {É.T.}] : −6,5 [7,15] bpm, comparativement à −7,2 [9,27] bpm).

L’instauration d’un traitement par un bêtabloquant chez des patients recevant un traitement stable par VELSIPITY n’a fait l’objet d’aucune étude.

Les effets de l’administration concomitante de VELSIPITY et d’un bloqueur des canaux calciques n’ont pas été évalués.

Antiarythmiques, médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QT, médicaments susceptibles de réduire la fréquence cardiaque

L’utilisation de VELSIPITY n’a pas été évaluée chez des patients prenant des médicaments qui provoquent un allongement de l’intervalle QT.

Des antiarythmiques de classe Ia (p. ex. quinidine, procaïnamide) et de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients atteints de bradycardie. Il convient d’obtenir l’avis d’un cardiologue avant d’entreprendre un traitement par VELSIPITY chez un patient prenant un antiarythmique de classe Ia ou de classe III (voir 7 Mises en garde et précautions).

Étant donné la possibilité d’effets additifs sur la fréquence cardiaque et/ou l’intervalle QT, il convient d’obtenir l’avis d’un cardiologue lorsque l’instauration d’un traitement par VELSIPITY est envisagée chez un patient prenant un médicament qui provoque un allongement de l’intervalle QT (voir 7 Mises en garde et précautions).

Antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non corticostéroïdes VELSIPITY est contre-indiqué chez les patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris ceux qui sont immunodéprimés en raison d’un traitement (p. ex. administration d’antinéoplasiques, d’immunosuppresseurs ou d’immunomodulateurs, irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle osseuse) ou d’un état immunodéficient pathologique (p. ex. syndrome d’immunodéficience) (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

Vaccins

L’efficacité des vaccins administrés pourrait être réduite pendant le traitement par VELSIPITY et jusqu’à 2 semaines après l’arrêt de ce traitement. L’administration d’un vaccin à virus vivant atténué peut comporter un risque d’infection et doit donc être évitée pendant le traitement par VELSIPITY et jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions).

Effets de l’étrasimod sur d’autres médicaments

D’après des études in vitro, à la posologie recommandée de 2 mg une fois par jour, l’étrasimod est peu susceptible de donner lieu à des interactions médicament-médicament d’importance clinique avec des isoenzymes du CYP ou des transporteurs membranaires et, par conséquent, ne devrait pas modifier les concentrations des médicaments administrés en concomitance.

Contraceptifs oraux

Lors de l’administration concomitante d’étrasimod et d’un contraceptif oral renfermant 30 mcg d’éthinylestradiol et 150 mcg de lévonorgestrel, aucune variation d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du contraceptif n’a été observée. Chez les patientes sujettes à une hausse des taux d’enzymes hépatiques et à une cholestase induites par les contraceptifs oraux, l’administration concomitante d’étrasimod pourrait accroître le risque.

Tableau 6 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = étude clinique

9.5 Interactions médicament-aliment

L’ingestion d’aliments (un repas riche en matières grasses) n’a pas eu d’effet sur l’exposition à l’étrasimod (concentration maximale [C_max] et ASC).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

L’étrasimod est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate qui présente une sélectivité pour les récepteurs S1P1, S1P4 et S1P5, sans activation des récepteurs S1P2 et avec une faible activation des récepteurs S1P3. Au récepteur S1P1, l’étrasimod active la signalisation des protéines G et le recrutement des ß-arrestines. L’étrasimod inhibe de façon partielle et réversible la capacité des lymphocytes de sortir des organes lymphoïdes, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et donc le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.

Le mécanisme par lequel l’étrasimod exerce ses effets thérapeutiques contre la colite ulcéreuse n’est pas connu, mais il pourrait être lié à la réduction de la migration des lymphocytes vers les sièges de l’inflammation. La réduction du taux de lymphocytes dans la circulation périphérique provoquée par l’étrasimod a des effets différents sur les sous-populations de leucocytes, les cellules qui interviennent dans les réactions immunitaires adaptatives étant celles qui subissent les plus importantes réductions. L’étrasimod a un effet minime sur les cellules qui participent à la réponse immunitaire innée, ce qui contribue à l’immunosurveillance.

10.2 Pharmacodynamie

Fréquence et rythme cardiaques

Au début du traitement, VELSIPITY peut entraîner une réduction transitoire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables). Au jour 1 des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la plus forte réduction moyenne de la fréquence cardiaque a été de 7,3 bpm et a été observée 2 ou 3 heures après l’administration de la dose aux participants atteints de colite ulcéreuse.

Effet sur l’intervalle PR

Au jour 1, la variation moyenne (écart type) de l’intervalle PR mesuré juste avant la prise de la dose et 4 heures plus tard a été de 5,5 ms (18,84). Un allongement de l’intervalle PR > 200 ms et plus marqué (> 230 ms) a été enregistré à l’ECG chez 5,1 % et 1,8 % des sujets des études cliniques ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12.

Dans l’ensemble, tous les allongements de l’intervalle PR (y compris les cas signalés en tant que manifestations indésirables) après l’administration de la première dose d’étrasimod au jour 1 de l’étude ont été transitoires et asymptomatiques, n’ont nécessité aucun traitement, et les participants sont demeurés dans un état hémodynamique stable.

Effet sur l’intervalle QT

Une modélisation de la relation exposition-réponse a montré qu’à des concentrations plasmatiques environ 1,4 fois supérieures aux concentrations cliniques attendues, l’allongement de l’intervalle QTcF corrigé en fonction du placebo a été, par rapport à la valeur initiale, de 4,3 ms (intervalle de confiance à 90 % : de 1,46 à 7,18). Il faut consulter un cardiologue avant d’instaurer un traitement par VELSIPITY chez les patients présentant un allongement important de l’intervalle QT (intervalle QTcF ≥ 450 ms chez les hommes, ≥ 470 ms chez les femmes), ou chez les patients traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT ou par des antiarythmiques de classe Ia ou de classe III, en raison du risque de dépassement d’intervalles QTcF acceptables chez ces patients (voir 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses).

Diminution du nombre de lymphocytes dans le sang

Lors des études cliniques comparatives, une diminution du nombre moyen de lymphocytes jusqu’à environ 50 % des valeurs initiales (nombre moyen approximatif de lymphocytes dans le sang : 0,9 × 10⁹/L) a été observée après 2 semaines du traitement uniquotidien par VELSIPITY, un effet cohérent avec le mode d’action du produit. Cette diminution de la numération lymphocytaire s’est maintenue tout au long du traitement par VELSIPITY.

Les sous-populations de lymphocytes B (CD19+), de lymphocytes T (CD3+), de lymphocytes T auxiliaires (CD3+, CD4+) et de lymphocytes T cytotoxiques (CD3+, CD8+) du sang périphérique ont toutes diminué, tandis que le nombre de cellules tueuses naturelles et de monocytes n’a pas été touché. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets de l’étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.

Selon le modèle populationnel utilisé pour l’analyse des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, chez 90 % des patients, le nombre absolu de lymphocytes dans le sang périphérique était revenu dans les limites de la normale 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement.

Diminution du nombre de lymphocytes dans les tissus

Lors des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l’étrasimod a réduit le nombre de lymphocytes activés dans les échantillons de biopsie du côlon prélevés chez des patients atteints de colite ulcéreuse.

Protéines inflammatoires dans le sang périphérique

L’étrasimod réduit le nombre de protéines inflammatoires dans le sang périphérique, notamment celles qui sont liées à la colite ulcéreuse.

Calprotectine fécale

Entre le début et la 12^e semaine des études cliniques comparatives, le traitement par l’étrasimod a entraîné une diminution de la concentration de calprotectine fécale comparativement au placebo.

Fonction pulmonaire

Une baisse du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) a été observée chez les patients traités par VELSIPITY. À la 12^e semaine des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la variation absolue de la valeur moyenne du VEMS chez les patients traités par l’étrasimod était de −49 mL, comparativement à −19 mL dans les groupes placebo. Il n’y a pas eu de réduction additionnelle par rapport au placebo jusqu’à la 52^e semaine. À la 12^e semaine, la variation absolue de la valeur moyenne de la CVF chez les patients traités par l’étrasimod était de −12 mL, comparativement à −5 mL dans les groupes placebo, et à la 52^e semaine, elle était de −39 mL comparativement à 8 mL. La variation absolue de la valeur moyenne du rapport VEMS/CVF chez les patients traités par VELSIPITY était de 0,026, comparativement à 0,024 dans les groupes placebo. Il n’y a pas eu de réduction additionnelle par rapport au placebo jusqu’à la 52^e semaine.

10.3 Pharmacocinétique

À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique d’étrasimod, la C_max et l’ASC ont augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose aux doses évaluées (0,1 mg à 5 mg). À la suite de l’administration de doses multiples, la hausse des valeurs moyennes de la C_max et de l’ASC était légèrement supérieure à une hausse proportionnelle à la dose aux doses de 0,7 mg à 2 mg.

Les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre en l’espace de 7 jours après l’administration uniquotidienne de 2 mg, la C_max moyenne et la concentration plasmatique en fonction du temps pour l’intervalle posologique (ASC_tau) étant respectivement de 113 ng/mL et de 2163 h∙ng/mL. À l’état d’équilibre, l’accumulation de l’étrasimod est environ 2 à 3 fois plus élevée que celle associée à la prise d’une seule dose.

Les paramètres pharmacocinétiques de VELSIPITY sont comparables chez les sujets en bonne santé et chez ceux atteints de colite ulcéreuse (voir le tableau 7).

Tableau 7 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (É.T.) de l’étrasimod chez des sujets en bonne santé après l’administration par voie orale de VELSIPITY à raison de 2 mg une fois par jour pendant 21 jours

ASC_0-24 : ASC de la concentration plasmatique du temps zéro à 24 heures; CL/F : clairance orale apparente d’une dose orale à l’état d’équilibre; C_max : concentration plasmatique maximale; t_1/2 : demi-vie d’élimination terminale; T_max : temps écoulé avant l’atteinte de la C_max; Vz/F : volume de distribution apparent

a. Médiane (min.-max.)

Absorption

Le temps écoulé avant l’atteinte de la C_max (T_max) après l’administration d’une préparation orale d’étrasimod à libération immédiate est d’environ 4 heures (min.-max. : 2-8 heures). Le degré d’absorption de l’étrasimod est élevé, étant donné sa grande perméabilité et les quantités relativement faibles de la forme inchangée d’étrasimod éliminées dans les fèces (11,2 % de la dose radioactive administrée). L’état d’équilibre a été atteint dans les 7 jours suivant l’administration de la première dose.

Effet de la nourriture

L’administration de l’étrasimod avec de la nourriture a légèrement ralenti son absorption (le T_max médian a augmenté de 2 heures). L’ingestion de nourriture n’a pas d’effet sur les paramètres de l’exposition à l’étrasimod (C_max et ASC); l’étrasimod peut donc être administré sans égard aux repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vz/F) moyen d’une dose orale d’étrasimod dans les tissus de l’organisme est de 66 L. L’étrasimod se lie fortement aux protéines plasmatiques, dans une proportion de 97,9 % chez l’humain, et se distribue principalement dans la composante plasmatique du sang entier.

Métabolisme

L’étrasimod est métabolisé par oxydation et par déshydrogénation principalement par l’intermédiaire des isoenzymes CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) et CYP3A4 (22 %); la CYP2C19 et la CYP2J2 ne jouent qu’un rôle mineur dans ce processus. De plus, l’étrasimod subit une glucuronoconjugaison et une sulfatation médiées par des UGT et des sulfotransférases. La forme inchangée de l’étrasimod est la composante majeure circulant dans le plasma.

Élimination

Après l’administration orale de l’étrasimod, la clairance orale apparente (CL/F) à l’état d’équilibre était approximativement de 1 L/h. La demi-vie d’élimination plasmatique (t_1/2) moyenne de l’étrasimod est d’environ 30 heures. L’étrasimod est éliminé principalement par les voies hépatobiliaires. Une dose radioactive unique a été récupérée à 82 % dans les fèces et à 4,9 % dans l’urine après 336 heures. La forme inchangée de l’étrasimod représentait 11,2 % de la dose récupérée dans les fèces, et n’a pas été détectée dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : L’innocuité et l’efficacité de VELSIPITY chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.
• Personnes âgées : Des études pharmacocinétiques de population ont montré que, chez les patients de plus de 65 ans, l’âge n’avait pas d’incidence sur les paramètres pharmacocinétiques de l’étrasimod. Aucune différence significative n’a été observée quant aux paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les plus jeunes.
• Sexe : Le sexe n’a aucune incidence d’importance clinique sur la pharmacocinétique de l’étrasimod.
• Origine ethnique : Aucune différence d’importance clinique n’a été observée quant à la pharmacocinétique de l’étrasimod chez les patients japonais, chinois et de race blanche.
• Insuffisance hépatique : L’emploi de VELSIPITY en présence d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans les cas d’atteinte hépatique légère ou modérée. Avec la dose unique de 2 mg évaluée, l’exposition totale (ASC) à l’étrasimod chez les patients atteints d’une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère était, respectivement, 13 %, 29 % et 57 % plus élevée que chez les sujets dont la fonction hépatique était normale. Chez les sujets atteints d’une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère, l’ASC de la fraction libre d’étrasimod était comparable à celle observée chez les sujets dont la fonction hépatique était normale.

• Insuffisance rénale : Comme la C_max et l’ASC chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère

  (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≤ 29 mL/min) étaient comparables à celles mesurées chez les sujets présentant une fonction rénale normale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans les cas d’insuffisance rénale. Les effets de l’hémodialyse sur les paramètres pharmacocinétiques de l’étrasimod n’ont pas été évalués.

• Poids corporel : D’après une analyse pharmacocinétique de population, les valeurs prédites de la C_max et de l’ASC de l’étrasimod à l’état d’équilibre sont augmentées de 25 % et de 23 % chez une personne de faible poids (50 kg) et réduites de 25,9 % et de 24,3 % chez une personne de poids élevé (110 kg) comparativement aux valeurs prédites chez une personne de référence (70 kg), respectivement. Les différences d’exposition à l’étrasimod selon le poids corporel ne sont pas importantes sur le plan clinique.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

VELSIPITY ne nécessite aucune condition de conservation particulière.

Conserver VELSIPITY à la température ambiante (15 à 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : étrasimod L-arginine

Nom chimique : sel de L-arginine de l’acide (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)- 1,2,3,4-tétrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acétique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₂H₄₀F₃N₅O₅ et 631,69 g/mol

Structure (pour les produits biologiques)/formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’étrasimod L-arginine est un solide blanc ou blanc cassé à brun clair qui est légèrement soluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1Études cliniques par indication

Description des études cliniques

L’efficacité de VELSIPITY a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques à répartition aléatoire, à double insu et comparatives contre placebo (études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12), qui ont été menées auprès de patients de 16 à 80 ans atteints de colite ulcéreuse évolutive modérée ou sévère (voir le tableau 8).

Les deux études regroupaient des patients qui avaient eu une réponse insatisfaisante, une perte de la réponse ou une intolérance à au moins une des options thérapeutiques suivantes : aminosalicylés oraux, corticostéroïdes, thiopurines, inhibiteurs de Janus kinases (JAK) ou produits biologiques (p. ex. inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, anti-intégrines, inhibiteurs des interleukines 12 et 23). Les patients admis aux études présentaient une colite ulcéreuse confirmée par endoscopie et histopathologie dont les lésions s’étendaient à au moins 10 cm de la marge anale. Les patients présentant une rectite isolée étaient également admis à condition qu’ils remplissent tous les autres critères d’inclusion.

La sévérité de la maladie était évaluée au moyen du score Mayo modifié (de 0 à 9) à 3 composantes comprenant les sous-scores suivants (de 0 à 3 pour chaque sous-score) : fréquence des selles, rectorragies et résultats à l’endoscopie évalués par un laboratoire central. Un sous-score endoscopique de 2 correspondait à la présence d’un érythème marqué, d’une friabilité et/ou d’érosions et à l’absence de vascularisation, tandis qu’un sous-score de 3 était défini par la présence de saignements spontanés et d’ulcères. Le score Mayo modifié des patients admis variait de 4 à 9; leur sous-score endoscopique était de 2 ou plus, et leur sous-score pour la rectorragie, de 1 ou plus.

Les participants à ces études pouvaient recevoir en concomitance d’autres traitements contre la colite ulcéreuse, notamment des doses quotidiennes stables d’un aminosalicylé oral et/ou d’un corticostéroïde oral (≤ 20 mg de prednisone, ≤ 9 mg de budésonide ou un stéroïde équivalent). L’utilisation concomitante d’immunomodulateurs, d’agents biologiques ou encore de 5-AAS ou de corticostéroïdes administrés par voie rectale n’était pas autorisée.

Tableau 8 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse

Étude ELEVATE UC 52

Lors de l’étude ELEVATE UC 52, 433 patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir en traitement continu soit VELSIPITY à 2 mg soit un placebo, par voie orale, une fois par jour. Les patients ont poursuivi le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l’étude.

Au début de l’étude, le score Mayo modifié médian des participants était de 7; 5,5 % des patients avaient un score Mayo modifié de 4, 66,5 % avaient un score entre 5 et 7 (colite ulcéreuse évolutive modérée), et 28 % avaient un score supérieur à 7 (colite ulcéreuse évolutive sévère). Huit pour cent (8 %) des patients admis présentaient une rectite isolée. En tout, 30 % des patients avaient déjà été exposés à un agent biologique ou à un inhibiteur des protéines JAK, 14 % avaient été exposés à au moins un agent biologique ou un inhibiteur des protéines JAK, et 11 % avaient déjà été exposés à un anti-intégrine. Au début de l’étude, 77 % des patients prenaient un aminosalicylé oral, et 31 %, un corticostéroïde oral.

Les coparamètres d’évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine et à la 52^e semaine, la rémission clinique étant définie par un sous-score pour la fréquence des selles de 0 (ou de 1 avec une diminution ≥ 1 point depuis le début de l’étude), un sous-score de 0 pour la rectorragie et un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité). Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les proportions de patients ayant présenté une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie/histologie, une rémission symptomatique, une cicatrisation de la muqueuse, une réponse clinique, une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique soutenue. L’analyse principale, réalisée aux 12^e et 52^e semaines, incluait les patients atteints d’une colite ulcéreuse évolutive modérée ou sévère, définie par un score Mayo modifié se situant entre 5 et 9 (voir le tableau 9).

Comparativement au groupe placebo, une proportion significativement plus importante de patients traités par l’étrasimod présentait une rémission clinique, une amélioration à l’endoscopie, une rémission symptomatique et une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie/histologie à la 12^e semaine et à la 52^e semaine, ainsi qu’une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique soutenue à la 52^e semaine (voir le tableau 9).

Tableau 9 – Proportions de patients ayant satisfait aux divers paramètres d’efficacité aux 12^e et 52^e semaines de l’étude ELEVATE UC 52

IC : intervalle de confiance

a. Différence entre les traitements (ajustée en fonction des facteurs de stratification suivants : exposition antérieure à un agent biologique ou à un inhibiteur des protéines JAK, prise de corticostéroïdes au début de l’étude et catégorie de scores Mayo modifiés au début de l’étude). b. La rémission clinique était définie par un sous-score pour la fréquence des selles de 0 (ou de 1 avec une diminution ≥ 1 point depuis le début de l’étude), un sous-score pour la rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité).

c. L’amélioration à l’endoscopie était définie par un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité). d. La rémission symptomatique était définie par un sous-score pour la fréquence des selles de 0 (ou de 1 avec une diminution ≥ 1 point depuis le début de l’étude) et un sous-score pour la rectorragie de 0.

e. L’amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie/histologie était définie par un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité), accompagné d’une rémission histologique (score de Geboes < 2,0, ce qui dénote l’absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l’absence d’augmentation du nombre d’éosinophiles, l’absence de destruction des cryptes intestinales, ainsi que l’absence d’érosions, d’ulcères ou de tissu de granulation).

f. La rémission clinique sans corticostéroïdes était définie comme une rémission clinique obtenue à la 52^e semaine sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant la 52^e semaine.

g. Le maintien d’une rémission clinique soutenue était défini comme une rémission clinique obtenue aux 12^e et 52^e semaines.

Rectite isolée

La proportion de patients qui présentaient une rectite isolée au début de l’étude et qui avaient obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine et à la 52^e semaine était plus élevée dans le groupe traité par VELSIPITY que dans le groupe placebo (11 [46 %] vs 2 [29 %], et 10 [42 %] vs 1 [14 %], respectivement).

Rémission clinique sans recours aux corticostéroïdes chez les sujets qui recevaient des corticostéroïdes au début de l’étude

Parmi les participants qui recevaient des corticostéroïdes au début de l’étude, une proportion plus élevée de patients traités par VELSIPITY que de patients ayant reçu le placebo a présenté une rémission clinique sans corticostéroïdes, définie comme une rémission clinique obtenue à la 52^e semaine sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant la 52^e semaine (VELSIPITY : n = 27 sur 87 [31 %]; placebo : n = 3 sur 40 [8 %]).

Rémission symptomatique à la 2^e semaine

À la 2^e semaine (première visite de l’étude), une proportion plus importante de patients traités par VELSIPITY que de patients sous placebo avait obtenu une rémission symptomatique (16 % vs 11 %).

Étude ELEVATE UC 12

Lors de l’étude ELEVATE UC 12, 354 patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit VELSIPITY à 2 mg soit un placebo, par voie orale, une fois par jour.

Au début de l’étude, le score Mayo modifié médian des participants était de 7; 5,6 % des patients avaient un score Mayo modifié de 4, 67 % avaient un score entre 5 et 7 (colite ulcéreuse évolutive modérée), et 27,4 % avaient un score supérieur à 7 (colite ulcéreuse évolutive sévère). Huit pour cent (8 %) des patients admis présentaient une rectite isolée. En tout, 33 % des patients avaient déjà été exposés à un agent biologique ou à un inhibiteur des protéines JAK, 18 % avaient été exposés à au moins un agent biologique ou un inhibiteur des protéines JAK et 12 % avaient déjà été exposés à un anti-intégrine. Au début de l’étude, 83 % des patients prenaient un aminosalicylé oral, et 28 %, un corticostéroïde oral.

Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine. Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les proportions de patients ayant présenté une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie, une rémission symptomatique et une cicatrisation de la muqueuse à la 12^e semaine. L’analyse principale, réalisée à la 12^e semaine, incluait les patients atteints d’une colite ulcéreuse évolutive modérée ou sévère, définie par un score Mayo modifié se situant entre 5 et 9 (voir le tableau 10).

Comparativement au groupe placebo, une proportion significativement plus importante de patients traités par VELSIPITY présentait une rémission clinique, une amélioration à l’endoscopie, une rémission symptomatique et une amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie/histologie à la 12^e semaine (voir le tableau 10).

Tableau 10 – Proportions de patients ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la 12^e semaine de l’étude ELEVATE UC 12

IC : intervalle de confiance

a. Différence entre les traitements (ajustée en fonction des facteurs de stratification suivants : exposition antérieure à un agent biologique ou à un inhibiteur des protéines JAK, prise de corticostéroïdes au début de l’étude et catégorie de scores Mayo modifiés au début de l’étude). b. La rémission clinique était définie par un sous-score pour la fréquence des selles de 0 (ou de 1 avec une diminution ≥ 1 point depuis le début de l’étude), un sous-score pour la rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité).

c. L’amélioration à l’endoscopie était définie par un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité). d. La rémission symptomatique était définie par un sous-score pour la fréquence des selles de 0 (ou de 1 avec une diminution ≥ 1 point depuis le début de l’étude) et un sous-score pour la rectorragie de 0.

e. L’amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie/histologie était définie par un sous-score endoscopique de 1 ou moins (en ne tenant pas compte de la friabilité) accompagné d’une rémission histologique (score de Geboes < 2,0, ce qui dénote l’absence de neutrophiles

dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l’absence d’augmentation du nombre d’éosinophiles, l’absence de destruction des cryptes intestinales, ainsi que l’absence d’érosions, d’ulcères ou de tissu de granulation).

Rectite isolée

La proportion de patients qui présentaient une rectite isolée au début de l’étude et qui avaient obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine était plus élevée dans le groupe traité par VELSIPITY que dans le groupe placebo (5 [39 %] vs 1 [8 %]).

Rémission symptomatique à la 4^e semaine

À la 4^e semaine de l’étude, une proportion plus importante de patients traités par VELSIPITY que de patients sous placebo avait obtenu une rémission symptomatique (28 % vs 16 %).

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Dans des études sur la toxicité de doses multiples d’une durée maximale de 6 mois chez les rats, de 9 mois chez les chiens et de 91 jours chez les souris, la dose sans effet nocif observable (DSENO) a été ≥ 102 fois l’exposition à la dose recommandée chez l’humain. Des effets non indésirables couramment associés à d’autres modulateurs des récepteurs de la S1P, dont des réductions des populations de cellules lymphoïdes dans les tissus lymphoïdes, une érythrocytose ou une érythrophagocytose, ont été observés dans les groupes de traitement chez toutes les espèces. Une augmentation du poids des poumons avec ou sans anomalies microscopiques (histiocytose alvéolaire, dépôt de fibrine, fibrose de la plèvre), une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires/panlobulaires et une diminution du poids corporel ont aussi été observées. Des effets liés au traitement dans les artères ventriculaires gauches (hypertrophie/hyperplasie de la tunique moyenne) ont aussi été observés dans les études sur la toxicité de doses multiples de 3 et de 9 mois chez les chiens à des doses correspondant à ≥ 24 fois l’exposition à la dose recommandée chez l’humain, d’après l’ASC.

Génotoxicité

Il est ressorti d’une série de tests in vitro (test d’Ames, tests d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains provenant du sang périphérique) et in vivo (test du micronoyau chez le rat) que l’étrasimod est dépourvu de pouvoir mutagène.

Cancérogénicité

Des études sur le pouvoir cancérogène de l’étrasimod administré par voie orale ont été menées chez la souris et chez le rat. Chez des souris ayant reçu l’étrasimod (à raison de 0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour) pendant une période allant jusqu’à 104 semaines, une augmentation des cas d’angiosarcomes et d’hémangiomes a été observée chez les mâles et les femelles aux doses de 6 et de 20 mg/kg/jour. La dose sans effet observé pour les tumeurs a été de 2 mg/kg/jour, l’exposition générale était 19 fois supérieure à celle observée chez l’humain à la dose recommandée. Chez les rats, l’administration orale d’étrasimod (à raison de 0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour) pendant une période allant jusqu’à 91 semaines n’a pas entraîné d’augmentation de la fréquence des tumeurs. À la plus forte dose évaluée chez les rats mâles et femelles, l’exposition plasmatique (ASC) à VELSIPITY était environ 80 à 179 fois (respectivement) plus élevée que celle observée chez l’humain à la dose recommandée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles ou femelles n’a été observé à la suite de l’administration orale quotidienne d’étrasimod (à raison de 0, 25, 100 ou 200 mg/kg/jour pour les mâles et de 0, 1, 2 ou 4 mg/kg/jour pour les femelles) entre la période précédant l’accouplement et la conception, et entre la conception et l’implantation. À la plus forte dose évaluée, l’exposition plasmatique (ASC) à l’étrasimod était approximativement 467 fois (chez les mâles) et 21 fois (chez les femelles) plus élevée que celle observée chez l’humain à la dose recommandée.

À la suite de l’administration orale d’étrasimod (à raison de 0, 1, 2 ou 4 mg/kg/jour) à des rates gravides durant la période d’organogenèse, des pertes post-implantation et une diminution correspondante du nombre moyen de fœtus viables ont été observées à la dose de 4 mg/kg/jour. Des malformations fœtales externes (à 4 mg/kg/jour) et viscérales (à toutes les doses) ainsi que des anomalies squelettiques (à 2 et à 4 mg/kg/jour) ont été associées à l’étrasimod. À des doses ≥ 1 mg/kg/jour (la plus faible dose évaluée), des malformations viscérales (fenêtre aorticopulmonaire) et des variations du développement (tronc brachio-céphalique court) ont été observées. Aucune DSENO n’a été établie au cours de cette étude, et l’exposition plasmatique (ASC) chez les mères à la dose de 1 mg/kg/jour était approximativement 5 fois supérieure à celle observée chez l’humain à la dose recommandée de 2 mg/jour.

À la suite de l’administration orale d’étrasimod (à raison de 0, 2, 10 ou 20 mg/kg/jour) à des lapines gravides durant la période d’organogenèse, des pertes post-implantation et une diminution correspondante du nombre moyen de fœtus viables ont été observées aux doses de 10 et de 20 mg/kg/jour. L’étrasimod a été associé à des malformations fœtales viscérales de l’arc aortique (arc aortique bulbeux et/ou coarctation de l’arc aortique) aux doses ≥ 10 mg/kg/jour et à des anomalies squelettiques (fusion des sternèbres) à la dose de 20 mg/kg/jour. À la dose de 2 mg/kg/jour, il n’y a pas eu d’effet sur le développement embryofœtal. À la DSENO (2 mg/kg/jour), l’exposition plasmatique (ASC) chez les mères équivalait approximativement à 0,8 fois celle observée chez l’humain à la dose recommandée de 2 mg/jour.

L’administration orale d’étrasimod à des rates (à raison de 0, 0,4, 2 ou 4 mg/kg/jour) pendant toute la période de gestation et de lactation a prolongé la durée de la gestation chez les femelles de la génération F0 aux doses de 2 et de 4 mg/kg/jour, une diminution du poids moyen des ratons pendant la période précédant le sevrage (à toutes les doses), une réduction de la viabilité des petits (aux doses de 2 et de 4 mg/kg/jour), une diminution de la survie des ratons pendant la période de lactation à la dose de 4 mg/kg/jour et une diminution de la fertilité et des capacités reproductrices (réduction du taux d’implantations et augmentation du nombre de pertes embryonnaires avant l’implantation) chez les ratons de la première génération (F1) (à la plus forte dose évaluée). Aucune anomalie neurocomportementale n’a été observée chez les ratons, quelle que soit la dose. À la DSENO, l’exposition plasmatique (ASC) chez les mères était équivalente (1,1 fois) à celle observée chez l’humain à la dose recommandée. On a décelé la présence d’étrasimod dans le plasma des ratons F1, ce qui indique une exposition au médicament par l’entremise du lait des femelles en lactation.