Aimovig : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7.0 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Constipation

accompagnée de complications graves

09/2022

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique.............................................. 4

4.4 Administration ....................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 6

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 8

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................. 8

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 8

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 8

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 8

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 9

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................ 9 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants .............. 15

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................... 16

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................. 16

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................... 17

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................. 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 17

10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 17

10.2 Pharmacodynamie .............................................................................................. 17

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 17

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 19

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 19

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 20

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 20

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 20

14.1 Essais cliniques par indication ............................................................................ 20

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................... 26

14.3 Immunogénicité .................................................................................................. 27

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 28

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 28

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 42

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AIMOVIG^MD (injection d’érénumab) est indiqué pour :

• la prévention de la migraine chez l’adulte qui souffre de migraines au moins 4 jours par mois.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Aimovig n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. L’emploi de ce produit n’est pas autorisé chez ce type de patient.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Aimovig n’ont pas été évaluées chez les patients âgés d’au moins 65 ans. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Aimovig est contre-indiqué en présence d’hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou constituants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Aimovig s’administre par voie sous-cutanée au moyen d’un auto-injecteur prérempli à usage unique ou d’une seringue préremplie à usage unique.
• Aimovig est un produit auto-administré par le patient.
• Le patient qui s’administre Aimovig doit avoir reçu la formation nécessaire pour s’administrer ce produit.
• Le traitement par Aimovig doit être instauré par un professionnel de la santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la migraine.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie recommandée est de 70 mg d’Aimovig une fois par mois. Une dose de 140 mg une fois par mois, administrée en une seule injection sous-cutanée de 140 mg, peut s’avérer bénéfique chez certains patients. Voir 14 ESSAIS CLINIQUES.

L’emploi d’Aimovig n’est pas autorisé chez l’enfant.

4.4 Administration

Pour administrer la dose de 70 mg recommandée, il faut faire une injection sous-cutanée d’Aimovig, et pour la dose de 140 mg, il faut faire une injection sous-cutanée de 140 mg.

Avant l’administration sous-cutanée, laisser Aimovig reposer à la température ambiante durant au moins 30 minutes, à l’abri de la lumière directe du soleil. Ne pas réchauffer le produit en l’exposant à une source de chaleur comme l’eau chaude ou un four micro-ondes.

Ne pas agiter le produit.

Examiner la solution pour y déceler la présence de particules ou tout changement de couleur. La solution Aimovig doit être limpide ou opalescente et incolore ou jaune pâle; ne pas utiliser la solution si elle est trouble, a changé de couleur ou contient des flocons ou des particules.

Administrer Aimovig par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Choisir un point d’injection différent à chaque injection et éviter d’injecter le produit à un endroit où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure.

La seringue préremplie et l’auto-injecteur prérempli SureClick^MD sont des dispositifs unidoses conçus pour se vider complètement de leur contenu.

Le capuchon gris de l’aiguille de la seringue préremplie et le protège-aiguille à l’intérieur du capuchon blanc ou orange de l’auto-injecteur prérempli contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut causer une réaction allergique chez les personnes sensibles au latex.

Des instructions détaillées sur l’administration d’Aimovig sont fournies dans les Renseignements pour le patient sur le médicament.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose d’Aimovig, administrer la dose oubliée dès que possible. Administrer les doses mensuelles suivantes en commençant un mois après la date d’administration de la dernière dose.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage d’Aimovig n’a été rapporté pendant les essais cliniques, et on ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage de ce produit. Des doses atteignant 280 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre des essais cliniques sans qu’aucun signe de toxicité limitant la dose n’ait été observé.

En cas de surdosage, il faut traiter les symptômes et commencer un traitement de soutien au besoin.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Aimovig est une solution stérile, limpide ou opalescente, incolore ou jaune pâle, sans agent de conservation et pratiquement libre de particules.

Le capuchon gris de l’aiguille de la seringue en verre préremplie et le protège-aiguille à l’intérieur du capuchon blanc ou orange de l’auto-injecteur prérempli est fait de caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).

Aimovig est offert dans une boîte contenant :

• une seringue préremplie* de 70 mg/mL qui permet d’administrer une dose totale de 70 mg;
• une seringue préremplie* de 140 mg/mL qui permet d’administrer une dose totale de 140 mg;
• un auto-injecteur prérempli SureClick de 70 mg/mL qui permet d’administrer une dose totale de 70 mg;
• un auto-injecteur prérempli SureClick de 140 mg/mL qui permet d’administrer une dose totale de 140 mg.

* Les seringues préremplies ne sont pas offertes au Canada.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ne dispose d’aucune donnée permettant d’évaluer les effets d’Aimovig sur la conduite automobile et l’utilisation de machines. Aimovig ne devrait avoir aucun effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

Constipation accompagnée de complications graves

Des cas de constipation accompagnée de complications graves ont été rapportés depuis la commercialisation d’Aimovig. Certains patients ont dû être hospitalisés et parfois même opérés. La majorité des patients ont éprouvé de la constipation après avoir reçu leur première dose d’Aimovig, d’autres sont devenus constipés plus tard au cours du traitement. La plupart des patients atteints constipation suivie de complications graves ont dû mettre fin à leur traitement par Aimovig. La constipation a été l’un des effets indésirables les plus répandus (jusqu’à 4,3 % des sujets) pendant les études cliniques. Voir la section 8.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques.

Il faut surveiller les patients traités par Aimovig afin de déceler les cas de constipation grave et de les prendre en charge en fonction du tableau clinique. La présence d’antécédents de constipation ou l’utilisation de médicaments associés à une diminution de la motilité gastro-intestinale peut accroître le risque de constipation encore plus grave ou de complications connexes. Conseiller aux patients de consulter un médecin en cas d’apparition de constipation grave.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Il n’existe aucune donnée sur l’effet d’Aimovig sur la fertilité humaine. Aucune étude n’a été menée en vue d’évaluer expressément les effets d’Aimovig sur la fertilité animale; cela dit, on n’a pas observé d’altérations histologiques dans les organes reproducteurs de singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle qui avaient reçu Aimovig à des doses entraînant une exposition générale (ASC) jusqu’à 123 fois plus élevée que celle prévue en cas d’administration de la dose clinique maximale recommandée chez l’humain, soit 140 mg une fois par mois. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Sensibilité

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’éruption cutanée, l’œdème de Quincke et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalées depuis la commercialisation d’Aimovig. Ces réactions peuvent survenir dans les minutes qui suivent l’administration, bien qu’il arrive qu’elles se produisent plus d’une semaine après le traitement. En présence d’une réaction d’hypersensibilité grave ou intense, il faut cesser l’utilisation d’Aimovig et mettre en route le traitement approprié. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude comparative bien conçue n’a porté sur l’emploi d’Aimovig chez la femme enceinte.

Au cours d’une étude sur le développement des macaques de Buffon, on n’a pas observé d’effet indésirable sur la gestation ni sur le développement embryo-fœtal ou postnatal (jusqu’à l’âge de 6 mois) des singes qui avaient reçu de l’érénumab toutes les deux semaines du 20^e au 22^e jour de la gestation jusqu’à la mise bas à des doses entraînant une exposition générale (ASC) jusqu’à 17 fois plus élevée que celle prévue en cas d’administration de la dose clinique maximale recommandée, soit 140 mg une fois par mois. La présence d’érénumab en quantité mesurable dans le sérum des singes nouveau-nés confirme que, à l’instar d’autres anticorps IgG, l’érénumab traverse la barrière placentaire. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Comme les résultats des essais menés chez les animaux ne permettent pas toujours de se prononcer sur les effets des médicaments chez l’humain, on ignore si l’emploi d’Aimovig chez la femme enceinte peut causer du tort au fœtus. Étant donné que les IgG traversent la barrière placentaire, Aimovig ne doit pas être administré à la femme enceinte par mesure de précaution.

7.1.2 Allaitement

On ignore si Aimovig passe dans le lait maternel. Mais, étant donné que les anticorps sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s’impose. Il n’existe pas de données sur les effets d’Aimovig chez le nourrisson ou sur la lactation. Il faut choisir entre l’allaitement et l’administration d’Aimovig, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère et de l’allaitement pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Aimovig n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. L’emploi de ce produit n’est pas autorisé chez ce type de patient.

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée chez le patient âgé d’au moins 65 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

En tout, 2500 patients ont reçu Aimovig dans le cadre des études qui visaient l’homologation de ce produit (ce qui correspond à plus de 2600 années-patients d’expérience). De ce nombre, plus de 1300 patients ont été exposés à Aimovig pendant au moins 12 mois.

Les effets indésirables rapportés dans le cadre des essais cliniques visant à comparer Aimovig à un placebo ont été les réactions au point d’injection, la constipation, les spasmes musculaires et le prurit.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés pendant l’emploi d’Aimovig (et plus souvent que durant le traitement placebo), classés par discipline médicale et par terme préférentiel

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Au cours de la période de comparaison de 12 semaines avec le placebo, 1 cas de spasmes musculaires de grade 3 (0,2 %) a été signalé chez un sujet qui recevait la dose de 140 mg d’Aimovig. Ce sujet avait des antécédents de spasmes musculaires et ses spasmes au dos se sont aggravés durant le traitement. Tous les autres effets indésirables observés étaient de grade 1 (légers) ou 2 (modérés).

Les événements indésirables décrits dans les passages qui suivent sont survenus à une fréquence d’au moins 1 % au cours des périodes de traitement à double insu des études pivots sur Aimovig.

Tableau 3 Fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement chez

≥ 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes Aimovig (dose de 70 ou 140 mg) de l’étude 20120295

Affections cardiaques

Palpitations 1 (0,5) 2 (1,1) 2 (0,7) Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Acouphène 2 (1,1) 1 (0,5) 0 Affections oculaires

Irritation oculaire 2 (1,1) 0 0 Affections gastro-intestinales Nausées 4 (2,1) 6 (3,2) 7 (2,5) Constipation 0 8 (4,3) 1 (0,4) Diarrhée 2 (1,1) 4 (2,1) 4 (1,4) Dyspepsie 2 (1,1) 2 (1,1) 2 (0,7) Douleur abdominale haute 2 (1,1) 1 (0,5) 2 (0,7) Douleur dentaire 2 (1,1) 1 (0,5) 2 (0,7)

Troubles généraux et anomalies

au point d’administration

Douleur au point d’injection 7 (3,7) 7 (3,7) 3 (1,1) Érythème au point d’injection 1 (0,5) 6 (3,2) 0 Fatigue 2 (1,1) 4 (2,1) 5 (1,8) Douleur au point

d’administration

2 (1,1) 1 (0,5) 0

Syndrome pseudo-grippal 2 (1,1) 1 (0,5) 2 (0,7) Prurit au point d’injection 0 2 (1,1) 0 Infections et infestations Infection des voies

respiratoires supérieures

5 (2,6) 6 (3,2) 4 (1,4)

Rhinopharyngite 6 (3,2) 3 (1,6) 16 (5,7) Grippe 4 (2,1) 1 (0,5) 0 Sinusite 3 (1,6) 2 (1,1) 6 (2,1) Infection des voies urinaires 3 (1,6) 2 (1,1) 3 (1,1) Bronchite 2 (1,1) 2 (1,1) 1 (0,4) Pharyngite 3 (1,6) 1 (0,5) 2 (0,7) Rhinite 0 4 (2,1) 1 (0,4) Infection virale 1 (0,5) 2 (1,1) 2 (0,7) Appendicite 2 (1,1) 0 0 Lésions, intoxications et

complications d’intervention

Contusion 0 2 (1,1) 2 (0,7) Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Diminution de l’appétit 2 (1,1) 0 0 Hyperlipidémie 0 2 (1,1) 0

Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires 1 (0,5) 7 (3,7) 4 (1,4) Arthralgie 2 (1,1) 1 (0,5) 3 (1,1) Dorsalgie 1 (0,5) 2 (1,1) 4 (1,4) Myalgie 2 (1,1) 1 (0,5) 2 (0,7) Douleur au flanc 0 2 (1,1) 0 Extrémités douloureuses 0 2 (1,1) 2 (0,7) Affections du système nerveux Migraine 3 (1,6) 5 (2,7) 3 (1,1) Étourdissements 3 (1,6) 2 (1,1) 3 (1,1) Hypoesthésie 3 (1,6) 2 (1,1) 0 Syndrome cervicobrachial 0 2 (1,1) 0 Perturbation de l’attention 2 (1,1) 0 0 Paresthésie 0 2 (1,1) 3 (1,1) Affections psychiatriques

Insomnie 2 (1,1) 3 (1,6) 0 Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Douleur oropharyngée 4 (2,1) 3 (1,6) 0 Toux 1 (0,5) 5 (2,7) 2 (0,7) Épistaxis 3 (1,6) 0 0 Congestion nasale 1 (0,5) 2 (1,1) 3 (1,1) Rhinorrhée 1 (0,5) 2 (1,1) 0 Dyspnée 2 (1,1) 0 1 (0,4) Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie 1 (0,5) 2 (1,1) 0

Éruption cutanée 0 3 (1,6) 0 Prurit généralisé 0 2 (1,1) 1 (0,4)

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur 1 (0,5) 3 (1,6) 1 (0,4)

Tableau 4 Fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement chez

≥ 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes Aimovig (dose de 70 ou 140 mg) de l’étude 20120296

Affections gastro-intestinales

Constipation 6 (1,9) 12 (3,8) 4 (1,3) Nausées 7 (2,2) 6 (1,9) 6 (1,9) Vomissements 5 (1,6) 5 (1,6) 6 (1,9) Douleur abdominale haute 3 (1,0) 5 (1,6) 3 (0,9) Troubles généraux et anomalies

au point d’administration

Fatigue 6 (1,9) 7 (2,2) 8 (2,5) Douleur au point d’injection 10 (3,2) 2 (0,6) 1 (0,3) Érythème au point d’injection 6 (1,9) 5 (1,6) 2 (0,6) Prurit au point d’injection 4 (1,3) 2 (0,6) 0 Pyrexie 4 (1,3) 0 4 (1,3) Infections et infestations

Infection virale des voies

respiratoires supérieures

32 (10,2) 39 (12,2) 34 (10,7)

Infection des voies

respiratoires supérieures

21 (6,7) 15 (4,7) 19 (6,0)

Sinusite 7 (2,2) 11 (3,4) 7 (2,2) Grippe 4 (1,3) 10 (3,1) 5 (1,6) Infection des voies urinaires 5 (1,6) 7 (2,2) 7 (2,2) Bronchite 5 (1,6) 6 (1,9) 2 (0,6) Gastro-entérite virale 4 (1,3) 5 (1,6) 0 Infection de l’oreille 4 (1,3) 1 (0,3) 1 (0,3) Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Arthralgie 7 (2,2) 7 (2,2) 6 (1,9) Dorsalgie 6 (1,9) 7 (2,2) 6 (1,9) Arthrose 4 (1,3) 3 (0,9) 2 (0,6) Cervicalgie 1 (0,3) 4 (1,3) 1 (0,3) Extrémités douloureuses 4 (1,3) 1 (0,3) 5 (1,6) Affections du système nerveux

Étourdissements 2 (0,6) 6 (1,9) 5 (1,6) Céphalées 4 (1,3) 3 (0,9) 3 (0,9) Migraine 4 (1,3) 3 (0,9) 10 (3,1) Affections psychiatriques

Insomnie 1 (0,3) 4 (1,3) 5 (1,6) Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Prurit 5 (1,6) 3 (0,9) 4 (1,3) Prurit généralisé 0 4 (1,3) 0 Affections vasculaires

Hypertension 6 (1,9) 0 7 (2,2)

Réactions au point d’injection

Après regroupement des données recueillies pendant la comparaison de 12 semaines avec le placebo de toutes les études, les plus fréquentes réactions au point d’injection observées durant l’emploi d’Aimovig ont été la douleur, l’érythème et le prurit au point d’injection. La majorité des réactions au point d’injection étaient sans gravité.

Constipation

Selon les données groupées des périodes de comparaison de 12 semaines avec le placebo, 28 cas de constipation, tous d’intensité légère ou modérée, ont été rapportés chez 1400 patients traités par Aimovig. Il n’y a eu aucun cas de constipation grave. La constipation est apparue dans le mois suivant l’administration de la première dose du médicament chez la majorité des patients touchés (23), mais certains en ont également souffert plus tard en cours de traitement. Dans la plupart des cas (18), la constipation s’est résorbée dans les trois mois suivant son apparition. Tous les patients, sauf un, ont poursuivi le traitement.

Spasmes musculaires

Selon les données groupées des périodes de comparaison de 12 semaines avec le placebo, la majorité des cas de spasmes musculaires étaient d’intensité légère ou modérée. Il n’y a eu aucun cas de spasmes musculaires graves.

Prurit

Selon les données groupées des périodes de comparaison de 12 semaines avec le placebo, c’est le prurit généralisé qui a été la forme de prurit la plus fréquente. Tous les cas de prurit étaient légers ou modérés. Il n’y a eu aucun cas de prurit grave.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

L’innocuité et l’efficacité d’Aimovig n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Aucun.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Troubles du système immunitaire

• Réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, œdème de Quincke et réactions anaphylactoïdes. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. La plupart des réactions d’hypersensibilité ont été sans gravité et sont survenues dans les heures suivant l’administration du médicament ; dans certains cas, la réaction est cependant apparue plus d’une semaine après l’administration. En présence d’une réaction d’hypersensibilité grave ou intense, il faut cesser l’utilisation d’Aimovig et mettre en route le traitement approprié.
• Troubles gastro-intestinaux

• Des cas de constipation s’accompagnant de graves complications ont été signalés. Voir

  7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. La constipation est apparue dans le mois suivant l’administration de la première dose d’Aimovig chez la majorité des patients touchés, mais certains en ont également souffert plus tard en cours de traitement. Un grand nombre des cas de constipation s’accompagnant de graves complications ont été recensés chez des patients qui avaient des antécédents de constipation ou qui utilisaient simultanément des médicaments associés à une diminution de la motilité gastro-intestinale. Certains cas graves ont nécessité l’hospitalisation du patient.

• Lésions dans la bouche (p. ex. stomatite, ulcération buccale, bulles buccales)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

• Alopécie
• Éruption cutanée (p. ex. éruption papuleuse, éruption exfoliative, éruption érythématheuse, urticaire, vésicules)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La biotransformation de l’érénumab ne dépend pas des enzymes du cytochrome P450; par conséquent, la survenue d’interactions entre l’érénumab et d’autres médicaments qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 est improbable.

9.4 Interactions médicament-médicament

Contraceptifs oraux

Au cours d’une étude menée en mode ouvert auprès de femmes en bonne santé, l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 140 mg d’érénumab n’a pas eu d’effet sur le comportement pharmacocinétique du contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et du norgestimate.

Sumatriptan

Dans le cadre d’une étude avec répartition aléatoire à double insu et comportant une comparaison avec un placebo chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 140 mg d’érénumab par voie intraveineuse et de 2 injections sous-cutanées de 6 mg de sumatriptan (effectuées à 1 heure d’intervalle) n’a pas eu d’effet sur le comportement pharmacocinétique du sumatriptan, ni sur la tension artérielle au repos, qui est demeurée la même qu’après l’administration de sumatriptan seul. Aimovig est destiné exclusivement à l’administration sous-cutanée.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions entre Aimovig et les aliments n’ont pas été étudiées.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre Aimovig et les plantes pour usage médicinal n’ont pas été étudiées.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

L’effet d’Aimovig sur les résultats d’épreuves de laboratoire et/ou d’épreuves diagnostiques n’a pas été étudié.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’érénumab est un anticorps monoclonal humain recombinant qui entre en compétition avec le CGRP pour le site de liaison au récepteur du CGRP et qui inhibe l’activité de ce dernier. Il est dépourvu d’activité pharmacologique notable sur les récepteurs de l’adrénomédulline, de la calcitonine et de l’amyline.

Le CGRP est un neuropeptide qui module les signaux nociceptifs et un vasodilatateur qui a été lié aux processus physiopathologiques sous-tendant la migraine.

10.2 Pharmacodynamie

Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets sains, l’administration concomitante d’érénumab et de sumatriptan n’a eu aucun effet sur la tension artérielle au repos, qui est demeurée la même qu’après l’administration de sumatriptan seul. Voir 9.4. Interactions médicament-médicament.

10.3 Pharmacocinétique

Après sa liaison aux récepteurs du CGRP, l’érénumab a une cinétique non linéaire.

Il est apparu que l’exposition à l’érénumab est quasiment proportionnelle à la dose lorsque celle-ci est comprise entre 70 et 140 mg et administrée au moyen d’une seule injection sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale (C_max) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps jusqu’à la dernière observation (ASC_dern.) observées chez des sujets sains qui ont reçu une seule injection sous-cutanée de 70 ou 140 mg d’érénumab sont présentées dans le Tableau 5.

Après l’administration de multiples injections mensuelles sous-cutanées d’érénumab à des sujets sains et à des sujets migraineux, le rapport d’accumulation a été multiplié par un facteur inférieur à 2, selon les estimations. Les concentrations sériques minimales (C_min) d’érénumab mesurées chez des patients souffrant de migraines épisodiques ou de migraines chroniques qui ont reçu 70 ou 140 mg de cet agent une fois par mois, par voie sous-cutanée, figurent dans le Tableau 5.

D’après les modèles pharmacocinétiques populationnels, la demi-vie efficace d’Aimovig est de 28 jours.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques d’Aimovig

E.-T. : écart-type

Absorption

La C_max médiane est atteinte en l’espace de 4 à 6 jours après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 70 ou 140 mg d’Aimovig à des sujets sains, et la biodisponibilité absolue de l’érénumab a été estimée à 82 % d’après les résultats d’une analyse de pharmacocinétique de population.

Distribution

Après l’administration d’une dose unique de 140 mg d’érénumab par voie intraveineuse à des sujets sains, le volume de distribution moyen (Vz) pendant la phase terminale (± E-T) a été estimé à 3,86 L (± 0,77 L).

Métabolisme et Élimination

L’élimination d’Aimovig s’effectue en deux phases. En faible concentration, Aimovig est éliminé principalement sous forme liée – jusqu’à saturation – à sa cible (récepteur du CGRP), tandis qu’à des concentrations plus élevées, Aimovig est éliminé en grande partie par une voie protéolytique non spécifique et insaturable.

Populations et états pathologiques particuliers

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe, la race et le sous-type de migraine (épisodique ou chronique) sont sans effet sur le comportement pharmacocinétique de l’érénumab.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude clinique visant à évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur le comportement pharmacocinétique d’Aimovig n’a été menée. On croit que les isoenzymes hépatiques n’interviennent pas de manière notable dans la biotransformation d’Aimovig, puisqu’il s’agit d’un anticorps de type IgG2.
• Insuffisance rénale : Aucune étude clinique n’a été menée en vue d’évaluer les effets d’une insuffisance rénale sur le comportement pharmacocinétique d’Aimovig. Au cours d’une analyse pharmacocinétique de population des résultats regroupés des essais cliniques portant sur Aimovig, on n’a pas discerné de différence sur le plan pharmacocinétique entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée et les sujets ayant une fonction rénale normale. D’après cette analyse, il n’est pas nécessaire de modifier la dose d’Aimovig en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée. L’emploi d’Aimovig n’a pas été étudié en présence d’insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver le produit au réfrigérateur à une température se situant entre 2 et 8 °C, dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière jusqu’au moment de son utilisation.

Une fois retiré du réfrigérateur, Aimovig doit être conservé à une température ambiante contrôlée ne dépassant pas 25 °C, dans son emballage d’origine, et administré dans un délai de 7 jours. Jeter le produit s’il est resté à la température ambiante plus de 7 jours.

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Tout produit inutilisé ou résiduel doit être mis au rebut conformément aux exigences locales.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : érénumab

Nom chimique : anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG2 dirigé contre les récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (anti-récepteur du CGRP)

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

La masse moléculaire de l’érénumab est d’environ 150 kDa.

La formule moléculaire de l’érénumab est la suivante : C6472H9964N1728O2018S50 (peptide).

Formule de structure : L’érénumab est constitué de deux chaînes lourdes, qui sont chacune formées de 456 acides aminés et de 4 ponts disulfure intra-chaîne, et de deux chaînes légères lambda qui sont chacune formées de 216 acides aminés et de 2 ponts disulfure intra-chaîne.

Propriétés

physicochimiques :

Aimovig (érénumab) est offert en solution stérile sans agent de conservation pour injection sous-cutanée. La solution Aimovig est limpide ou opalescente, incolore ou jaune pâle et a un pH de 5,2.

Norme pharmaceutique Norme reconnue

Caractéristiques du produit :

Aimovig (érénumab) est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG2 dirigé contre les récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), qui est exprimé par une lignée de cellules d’ovaire de hamster chinois. Il est produit par une technique de recombinaison de l’ADN au sein d’un système d’expression formé par ces cellules mammaliennes et purifié selon un processus qui comprend des étapes d’inactivation et d’élimination virales particulières.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Prévention de la migraine

L’emploi d’Aimovig dans la prophylaxie des migraines a été évalué au cours de deux études pivots portant sur la migraine épisodique et la migraine chronique (Tableau 6). Les participants admis à ces deux études avaient des antécédents de migraine avec ou sans aura, conformes aux critères diagnostiques de la 3^e édition de la Classification internationale des céphalées. Les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, un pontage aortocoronarien ou un autre type d’intervention de revascularisation ou qui étaient aux prises avec une angine de poitrine instable au cours des 12 mois ayant précédé la sélection ont été exclus des essais cliniques. Les patients dont l’hypertension n’était pas bien maîtrisée ou dont l’indice de masse corporelle (IMC) était > 40 ont été exclus de l’étude 20120295.

Tableau 6 Plan des études cliniques portant sur la prophylaxie de la migraine et caractéristiques des participants

s.-c. : sous-cutané

Migraines chroniques

L’emploi d’Aimovig dans la prophylaxie de la migraine chronique a été évalué au cours d’une étude pivot de phase II comparative multicentrique menée avec répartition aléatoire à double insu d’une durée de 12 semaines (étude 20120295). En tout, 667 patients qui avaient des antécédents de migraine avec ou sans aura (≥ 15 jours de céphalées par mois dont ≥ 8 jours de migraines) ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo (n = 286), Aimovig à 70 mg (n = 191) ou à 140 mg (n = 190) par injection sous-cutanée une fois par mois pendant 3 mois. Les sujets répartis aléatoirement ont été stratifiés par région géographique (Amérique du Nord ou ailleurs) et selon qu’ils abusaient ou non des agents de traitement ponctuel de la migraine.

L’âge médian des patients était de 43 ans (extrêmes : 18 et 66 ans); 83 % (552 patients sur 667) d’entre eux étaient des femmes, et 94 % (628 patients sur 667) étaient de race blanche. Au début de l’étude, les membres des deux groupes souffraient de migraine environ 18 jours par mois en moyenne. Les patients étaient autorisés à prendre des antimigraineux de façon ponctuelle (triptans, dérivés de l’ergotamine et anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) durant l’étude. En tout, 41 % des patients (274 patients sur 667) utilisaient des agents destinés au traitement ponctuel de la migraine de manière abusive. Dans l’ensemble, 68 % des participants (453 patients sur 667) avaient subi l’échec d’au moins un traitement prophylactique par manque d’efficacité ou de tolérabilité, et 49 % (327 patients sur 667) en avaient subi au moins deux. Outre les sujets abusant des opioïdes, les patients qui recevaient en concomitance un autre traitement prophylactique contre la migraine ou contre un autre type de céphalées ont été exclus de l’étude. En tout, 182 patients (96 %) du groupe Aimovig à 140 mg, 184 patients (96 %) du groupe Aimovig à 70 mg et 265 patients (93 %) des patients recevant le placebo ont participé à l’étude jusqu’à la fin (présents à l’évaluation menée la 12^e semaine). On a dénombré 23 abandons du traitement (3,4 %), dont 2 dans le groupe Aimovig à 140 mg et 2 dans le groupe placebo qui étaient motivés par des effets indésirables (il n’y a eu aucun cas d’abandon de ce type au sein du groupe Aimovig à 70 mg).

Le paramètre principal était la variation du nombre de jours de migraine par mois entre le début de l’étude et les 4 dernières semaines de la période de traitement à double insu de 12 semaines. Les paramètres secondaires comprenaient, entre autres, le pourcentage de sujets chez qui le nombre mensuel de jours de migraine avait diminué d’au moins 50 % depuis le début de l’étude (taux de réponse ≥ 50 %), ainsi que la variation de l’utilisation ponctuelle d’antimigraineux (nombre de jours par mois). Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 Variation des paramètres d’efficacité au bout de 3 mois (étude 20120295)

Au départ 17,94 17,78 18,24 À la

12^e semaine

11,34 11,28 14,03

Variation

moyenne^a

(IC à 95 %)

-6,64

(de -7,47

à -5,81)

-6,63

(de -7,45 à -

5,80)

-4,18 (de -4,86 à -3,50)

Dose de 70 mg vs placebo : -

2,46

(de -3,52 à -1,39) Dose de 140 mg vs placebo : -2,45 (de -3,51 à -

1,38)

(valeur de p)^b

p < 0,001 dans les deux cas^b

Des effets thérapeutiques ont été mis en évidence par les analyses mensuelles prédéterminées, et ce, dès le premier mois.

Chez les patients qui n’avaient pas répondu à au moins un traitement médicamenteux prophylactique (68 %), la différence relevée entre les groupes érénumab à 140 mg et placebo quant au nombre mensuel de jours de migraine (NMJM) était de -3,3 jours, et la différence entre les groupes érénumab à 70 mg et placebo à cet égard était de -2,5 jours. Chez les patients qui n’avaient pas répondu à au moins 2 traitements médicamenteux prophylactiques (49 %), cette différence était de -4,3 jours entre les groupes érénumab à 140 mg et placebo et de -2,7 jours entre les groupes érénumab à 70 mg et placebo.

Quelque 41 % des participants à l’étude utilisaient des antimigraineux de manière abusive. Une différence de -3,1 jours a été notée entre l’érénumab (à 70 ou 140 mg) et le placebo chez ces patients.

Migraines épisodiques

L’emploi d’Aimovig dans la prophylaxie de la migraine épisodique a été évalué au cours d’une étude de phase III comparative multicentrique menée avec répartition aléatoire à double insu d’une durée de 24 semaines (étude 20120296). En tout, 955 patients souffrant de migraine avec ou sans aura depuis au moins 12 mois et ayant la migraine entre 4 et 14 jours par mois ont été répartis aléatoirement pour recevoir Aimovig à 70 mg (n = 317), Aimovig à 140 mg (n = 319) ou un placebo (n = 319) par injection sous-cutanée une fois par mois durant 6 mois. Les sujets répartis aléatoirement ont été stratifiés selon qu’ils avaient déjà pris, prenaient actuellement ou n’avaient jamais pris d’antimigraineux à des fins prophylactiques, ainsi que par région géographique (Amérique du Nord ou ailleurs).

L’âge médian des patients était de 42 ans (extrêmes : 18 et 65 ans); 85 % (814 patients sur 955) d’entre eux étaient des femmes, et 89 % (851 patients sur 955) étaient de race blanche. Au début de l’étude, les membres des deux groupes souffraient de migraine environ 8 jours par mois en moyenne. Les patients étaient autorisés à prendre des antimigraineux de façon ponctuelle (triptans, dérivés de l’ergotamine et AINS). Dans l’ensemble, 39 % des participants (370 patients sur 955) avaient subi l’échec d’au moins un traitement prophylactique par manque d’efficacité ou de tolérabilité, et 17 % (161 patients sur 955) en avaient subi au moins deux. Les sujets qui abusaient des opioïdes ou qui souffraient d’autres types de céphalées ont été exclus de l’étude. Seuls quelques patients qui suivaient un traitement prophylactique concomitant ont été admis à cette étude. En tout, 292 patients (92 %) du groupe Aimovig à 140 mg, 284 patients (90 %) du groupe Aimovig à 70 mg et 282 patients (88 %) du groupe placebo ont participé à la phase de traitement à double insu jusqu’à la fin. On a dénombré 87 abandons du traitement (9,14 %), dont 7 (2,2 %) dans le groupe Aimovig à 70 mg, 6 (1,9 %) dans le groupe Aimovig à 140 mg et 7 (2,2 %) dans le groupe placebo qui étaient motivés par des événements indésirables.

Le paramètre principal était la variation du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport au début de l’étude. Le nombre moyen de jours de migraine par mois a été calculé à partir des nombres de jours de migraine par mois observés au cours des 3 derniers mois de la période de traitement à double insu. Les paramètres secondaires comprenaient, entre autres, le pourcentage de sujets chez qui le nombre moyen de jours de migraine par mois avait diminué d’au moins 50 % depuis le début de l’étude (taux de réponse ≥ 50 %), ainsi que la variation de l’utilisation ponctuelle d’antimigraineux (nombre moyen de jours par mois).

Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8 Variation des paramètres d’efficacité entre le début de l’étude et la période allant du 4^e au 6^e mois (étude 20120296)

Variation moyenne^a

(IC à 95 %)

(valeur de p)^b

Des effets thérapeutiques ont été mis en évidence par les analyses mensuelles prédéterminées, et ce, dès le premier mois.

Chez les patients qui n’avaient pas répondu à au moins un traitement médicamenteux prophylactique (39 %), la différence relevée entre les groupes érénumab à 140 mg et placebo quant au NMJM était de -2,5 jours, et la différence entre les groupes érénumab à 70 mg et placebo à cet égard était de -2,0 jours.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Sont présentés ci-dessous les résultats de l’étude 20160349, qui comparait la biodisponibilité d’une dose unique de 140 mg d’Aimovig administrée par voie sous-cutanée à l’aide d’une seringue préremplie en 1 injection d’érénumab à 140 mg (groupe expérimental; 1 x 140 mg/mL; Novartis Pharma Canada inc.) et en 2 injections d’érénumab à 70 mg (groupe de référence; 2 x 70 mg/mL; Novartis Pharma Canada inc.) chez des volontaires sains. Il s’agissait d’une étude de phase I multicentrique menée en mode ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, portant sur l’administration d’une dose unique à 211 adultes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans.

Tableau 9 Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité (étude 20160349)

14.3 Immunogénicité

Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, l’emploi d’Aimovig comporte un risque immunogène. On a évalué le pouvoir immunogène d’Aimovig en faisant le dépistage d’anticorps liants anti-érénumab par immunodosage. Les patients qui se sont révélés séropositifs à l’issue de cette épreuve de dépistage ont fait l’objet d’une épreuve biologique in vitro visant la détection d’anticorps neutralisants.

Au cours des études pivots, des anticorps anti-érénumab se sont formés chez 6,3 % (56 patients sur 884) des patients qui ont reçu une dose de 70 mg d’érénumab (les anticorps décelés chez 3 de ces patients avaient une activité neutralisante in vitro) et chez 2,6 % (13 patients sur 504) des patients qui ont reçu 140 mg d’Aimovig une fois par mois (aucun des anticorps qui ont été décelés chez ces patients n’avait d’activité neutralisante in vitro). À la 12^e semaine de traitement, la concentration plasmatique moyenne d’érénumab était plus faible de 40 % chez les porteurs d’anticorps anti-érénumab que chez les autres sujets. La formation d’anticorps anti-érénumab n’a pas eu d’effet sur l’efficacité ou l’innocuité de l’érénumab.

La détection d’anticorps anti-médicament dépend largement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode d’analyse. De plus, la fréquence observée des résultats positifs au dosage d’anticorps (y compris d’anticorps neutralisants) peut dépendre de plusieurs facteurs tels que la technique de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence de maladies sous-jacentes. C’est pourquoi la comparaison des fréquences de formation d’anticorps anti-érénumab et d’anticorps dirigés contre d’autres produits pourrait mener à des conclusions erronées.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Dans le cadre d’une étude sur la toxicité de doses multiples menée auprès de macaques de Buffon ayant atteint la maturité sexuelle, on n’a noté aucun événement indésirable lié à l’administration sous-cutanée de doses d’érénumab pouvant atteindre 150 mg/kg 2 fois par semaine pendant une période maximale de 6 mois. Lorsque l’érénumab a été administré à la dose sans effet nocif observable (DSENO), qui était de 150 mg/kg, l’exposition générale à cet agent a été 123 fois plus élevée que celle prévue en cas d’administration de la dose clinique maximale recommandée, soit 140 mg une fois par mois (d’après l’ASC de la concentration sérique).

Carcinogenèse : Aucune étude n’a été menée chez l’animal aux fins de l’évaluation du pouvoir cancérigène de l’érénumab.

Génotoxicité : Aucune étude n’a été réalisée en vue d’évaluer le pouvoir génotoxique de l’érénumab.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Aucune étude n’a été menée expressément en vue d’évaluer les effets de l’érénumab sur la fertilité animale. Cela dit, lors de l’étude de 6 mois sur la toxicité réalisée auprès de macaques de Buffon ayant atteint la maturité sexuelle, on n’a pas observé d’altérations histopathologiques liées à l’érénumab dans les organes reproducteurs des macaques des deux sexes qui avaient reçu une dose ayant entraîné une exposition générale à cet agent jusqu’à 123 fois plus élevée que celle prévue en cas d’administration de la dose clinique maximale recommandée, soit 140 mg une fois par mois (d’après l’ASC de la concentration sérique).

Lors d’une étude poussée sur le développement prénatal et postnatal menée auprès de macaques de Buffon, on n’a constaté aucun événement indésirable lié à l’érénumab sur la gestation de guenons qui ont reçu cet agent à raison de 50 mg/kg toutes les 2 semaines, par voie sous-cutanée, du 20^e au 22^e jour de la gestation jusqu’à la mise bas, ou sur le développement embryo-fœtal ou postnatal (jusqu’à l’âge de 6 mois) de leur progéniture. Lorsque l’érénumab a été administré à la DSENO de 50 mg/kg, l’exposition maternelle générale à cet agent a été 17 fois plus élevée que celle prévue en cas d’administration de la dose clinique maximale recommandée, soit 140 mg une fois par mois (d’après l’ASC de la concentration sérique). La présence chez les singes nouveau-nés de concentrations sériques d’érénumab suffisamment élevées pour qu’elles puissent être mesurées et plus élevées que celles observées chez leurs mères prouve que l’érénumab traverse la barrière placentaire. Pharmacologie de l’innocuité :Dans le cadre d’une étude menée auprès de macaques de Buffon conscients munis de dispositifs de télémesure qui avaient reçu une dose unique de 225 mg/kg d’érénumab par voie sous-cutanée, on n’a observé aucun événement indésirable neurocomportemental lié à l’érénumab ni aucun événement indésirable de cet agent sur la fréquence respiratoire ou les paramètres d’évaluation cardiovasculaires (tels que les arythmies et les effets sur l’électrocardiogramme [ECG], sur la durée du complexe QRS et sur l’intervalle QT corrigé [Qtc]).