Ajovy : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 5

4.4 Administration .............................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 7

7.1 Cas particuliers ............................................................................................................. 8

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 8

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 8

7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 8

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 9

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants ................ 12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................ 13

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 14

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 14

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 14

10.4 Immunogénicité ......................................................................................................... 16

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 16

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 17

PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 18

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 18

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 19

14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 19

Adultes .................................................................................................................................... 19

Enfants (6 à 17 ans) – MIGRAINE ÉPISODIQUE ...................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 33

Mode d’emploi seringue préremplie .................................................................................. 39

Mode d’emploi auto-injecteur ........................................................................................... 47

PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

^PrAJOVY^MD (frémanezumab) est indiqué pour :

• la prévention de la migraine chez les adultes qui ont des migraines pendant au moins 4 jours par mois ;
• la prévention de la migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans pesant au moins 45 kg.

Le traitement par ^PrAJOVY^MD doit être instauré par des professionnels de la santé ayant de l’expérience dans le diagnostic et le traitement de la migraine.

1.1 Enfants

Enfants (6 à 17 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’AJOVY chez les enfants de 6 à 17 ans ayant un diagnostic clinique de migraines épisodiques (moins de 15 jours de migraine par mois) et pesant au moins 45 kg ont été établies (voir Dose recommandée et ajustement posologique). Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’emploi dans cette population.

L’innocuité et l’efficacité d’AJOVY n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur AJOVY ne comprenaient pas assez de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer si la réponse de ces patients est différente de celle des sujets plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

AJOVY (frémanezumab) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la préparation, notamment aux ingrédients non médicinaux et aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

AJOVY s’administre par voie sous-cutanée, à l’aide d’une seringue unidose préremplie ou d’un auto-injecteur unidose prérempli. Les enfants de 13 ans ou plus peuvent s’administrer AJOVY eux-mêmes ou se le faire administrer par un professionnel de la santé ou un pourvoyeur de soins d’âge adulte. Chez les enfants de 6 à 12 ans, AJOVY doit être administré par un professionnel de la santé ou un pourvoyeur de soins d’âge adulte. L’administration doit être effectuée par une personne formée à cet effet (voir les feuillets sur l’administration et le mode d’emploi).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• Adultes

Il existe deux schémas posologiques pour administrer la dose d’AJOVY recommandée par voie sous-cutanée (ESSAIS CLINIQUES) :

• 225 mg (1 injection sous-cutanée) une fois par mois (dose mensuelle) ou
• 675 mg (3 injections sous-cutanées séparées de 225 mg l’une après l’autre) tous les 3 mois (dose trimestrielle).

Le schéma posologique doit être administré tel que prescrit. Le patient doit être avisé que la dose mensuelle consiste en une seule injection sous-cutanée.

En cas de changement du schéma posologique, il faut administrer la première dose du nouveau schéma à la prochaine date prévue dans votre ancien horaire.

• Enfants (6 à 17 ans) pesant au moins 45 kg :

La dose recommandée chez les enfants de 6 à 17 ans ans pesant au moins 45 kg est de :

• 225 mg (1 injection sous-cutanée) une fois par mois (dose mensuelle).

En raison de l’absence de dispositif renfermant une teneur appropriée, AJOVY ne doit pas être administré aux patients de moins de 45 kg (voir ESSAIS CLINIQUES).

Chez les adultes comme chez les enfants, les bienfaits du traitement doivent être évalués dans les trois mois suivant le début de ce dernier. La décision de poursuivre ou non le traitement doit être prise en fonction de chaque patient particulier. On recommande ensuite d’évaluer régulièrement la pertinence de poursuivre le traitement (voir ESSAIS CLINIQUES).

4.4 Administration

AJOVY s’administre par voie sous-cutanée uniquement.

AJOVY peut être administré par un professionnel de la santé, par le patient lui-même, ou encore par un pourvoyeur de soins. Si le patient a 12 ans ou moins, l’administration ne doit être faite que par un professionnel de la santé ou un pourvoyeur de soins.

Avant l’emploi, former adéquatement le patient et/ou le pourvoyeur de soins, en leur montrant comment préparer et administrer le contenu des seringues préremplies ou des auto-injecteurs préremplis d’AJOVY en utilisant la technique aseptique [voir les Modes d’emploi respectifs].

• Retirer AJOVY du réfrigérateur. Avant l’utilisation, laisser AJOVY à la température ambiante pendant une trentaine de minutes, à l’abri de la lumière directe du soleil. Ne pas le réchauffer à l’eau chaude ni au four à microondes ou de quelque autre manière. Ne pas utiliser AJOVY s’il est resté à la température ambiante pendant 24 heures ou plus (voir CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).
• Suivre une technique d’injection aseptique lors de chaque administration d’AJOVY. Avant de l’administrer, vérifier si la solution AJOVY a changé de couleur ou si elle contient des particules. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Administrer AJOVY par injection sous-cutanée dans une région de l’abdomen, de la cuisse ou du haut du bras qui n’est ni sensible, ni contusionnée, ni rouge et ni indurée.
• Les injections multiples peuvent être administrées dans une seule et même région, mais en des points différents chaque fois.
• Ne pas administrer AJOVY dans le même point d’injection que d’autres médicaments injectables.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une injection le jour prévu, la dose d’AJOVY omise doit être injectée le plus tôt possible, après quoi le traitement doit être poursuivi selon le schéma habituel, à partir de la date où la dose omise a été donnée.

Une dose omise ne doit pas être compensée par l’administration d’une dose double.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la survenue de tout signe ou symptôme d’effet secondaire et, au besoin, d’administrer un traitement symptomatique approprié.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

AJOVY est offert sous forme de solution stérile incolore ou légèrement jaune, claire à opalescente, exempte d’agent de conservation et pratiquement dépourvue de particules.

Le capuchon des seringues préremplies d’AJOVY n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel. Le capuchon des seringues préremplies d’AJOVY est fait de matériel naturel sans latex.

Seringue préremplie

AJOVY est offert en boîtes contenant une seringue unidose préremplie de 225 mg/1,5 mL (150 mg/mL).

Auto-injecteur prérempli

AJOVY est offert en boîtes contenant un auto-injecteur prérempli de 225 mg/1,5 mL (150 mg/mL).

Description

AJOVY contient du frémanezumab, anticorps monoclonal IgG2∆a/kappa entièrement humanisé spécifique du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP). Le frémanezumab est produit dans des cellules ovariennes du hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. L’anticorps est fait de 1324 acides aminés et possède une masse moléculaire d’environ 148 kDa.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système cardiovasculaire

Il n’existe pas de données concernant l’innocuité du frémanezumab dans ces populations. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire importante, d’ischémie vasculaire ou ayant eu un événement thrombotique, comme un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ont été exclus des essais cliniques (voir ESSAIS CLINIQUES)

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique/rénale

Il n’existe pas de données concernant l’innocuité du frémanezumab dans ces populations. En tant qu’anticorps monoclonal, le frémanezumab ne devrait pas subir de métabolisme hépatique ou de clairance rénale. Les essais cliniques portant sur AJOVY ne comprenaient pas de patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Sensibilité/Résistance

De graves réactions d’hypersensibilité telles qu’éruptions cutanées, œdème de Quincke et réactions anaphylactiques ont été signalées dans les essais cliniques et durant la période de pharmacovigilance avec les produits de la classe des anti-CGRP, y compris AJOVY.

Ces réactions peuvent survenir en l’espace de quelques minutes, mais certaines peuvent se produire jusqu’à un mois après l’administration.

En cas de réaction d’hypersensibilité, envisager l’interruption du traitement par AJOVY et amorcer un traitement approprié.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

On ne possède pas de données pertinentes sur le risque d’anomalies du développement associé à l’utilisation d’AJOVY chez les personnes enceintes. AJOVY possède une longue demi-vie (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE), caractéristique qui devrait être prise en considération chez les personnes enceintes pendant l’utilisation d’AJOVY ou qui prévoient le devenir (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

On ignore si le médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, des précautions doivent être prises.

Il n’existe pas de données concernant la présence de frémanezumab dans le lait maternel humain, ni sur ses effets sur la production du lait et sur l’enfant allaité. Les bienfaits de l’allaitement maternel sur le développement et la santé du nourrisson doivent être considérés tout autant que les besoins cliniques de la mère en matière d’AJOVY et les effets indésirables que le nourrisson pourrait subir en raison de l’allaitement même ou de la maladie sous-jacente de sa mère.

7.1.3 Enfants

Migraine épisodique

L’innocuité et l’efficacité d’AJOVY chez les patients de 6 à 17 ans souffrant de migraines épisodiques et pesant au moins 45 kg ont été établies et sont similaires au profil d’innocuité et d’efficacité observé dans les essais cliniques menés chez les migraineux adultes.

L’innocuité et l’efficacité d’AJOVY n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 ans.

Migraine chronique

L’innocuité et l’efficacité d’AJOVY chez les enfants (< 18 ans) souffrant de migraines chroniques n’ont pas été établies.

Croissance osseuse et développement (enfants) : On ignore les effets qu’exerce à long terme l’inhibition de la voie du CGRP sur la croissance du squelette et la maturation chez l’enfant. Bien que la croissance et le développement pubertaire (p. ex., taille/poids, classification de Tanner) aient été surveillés dans le programme pédiatrique, la durée de l’exposition clinique étant limitée, il se peut qu’elle ait été insuffisante pour déceler un changement tardif. Le professionnel de la santé devrait surveiller la vitesse de croissance et le développement pubertaire périodiquement durant le traitement (p. ex., score Z de la taille et classification de Tanner), et réévaluer ce dernier en cas de problèmes.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur AJOVY ne comprenaient pas assez de sujets de 65 ans ou plus pour pouvoir déterminer si la réponse de ces patients est différente de celle des sujets plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes

Moins de 1 % des patients sous frémanezumab ont présenté des réactions d’hypersensibilité dans les essais cliniques, réactions qui comprenaient des éruptions cutanées, du prurit et de l’urticaire. La plupart de ces réactions étaient légères ou modérées, mais certaines ont entraîné l’interruption du traitement ou ont nécessité l’administration de corticostéroïdes. La plupart ont été signalées dans l’heure ayant suivi l’administration, mais d’autres ne se sont manifestées qu’un mois après. Des réactions d’hypersensibilité, tels l’urticaire, le prurit ainsi que des éruptions cutanées avec enflure/œdème ont également été signalées avec le frémanezumab durant la période de pharmacovigilance.

Les effets indésirables suivants (EI) ont été signalés très souvent dans les essais cliniques : réactions au point d’injection, douleur, induration, érythème et prurit.

Les réactions au point d’injection sont ceux qui ont le plus souvent mené à l’interruption du traitement.

Enfants

Les essais cliniques menés chez les enfants n’ont fait ressortir aucun problème d’innocuité qui ne fasse déjà partie du profil d’innocuité connu d’AJOVY observé dans les essais cliniques menés chez les adultes.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

L’innocuité d’AJOVY a été évaluée chez 2512 adultes migraineux ayant reçu au moins une dose mensuelle d’AJOVY de 225 mg ou au moins une dose trimestrielle d’AJOVY de 675 mg pendant au moins 6 mois ; 775 patients ont été traités pendant au moins 12 mois et 138 pendant au moins 15 mois. Dans deux essais cliniques contrôlés par placebo (Études 1 et 2), 662 patients ont reçu une dose mensuelle de 225 mg d’AJOVY pendant 12 semaines (avec ou sans dose d’attaque de 675 mg) et 663 patients ont reçu une dose trimestrielle de 675 mg d’AJOVY pendant 12 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES). Dans les essais contrôlés, 87 % des patients étaient de sexe féminin, 80 % étaient de race blanche et en moyenne, ils étaient âgés de 41 ans.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les essais cliniques sur le traitement préventif de la migraine étaient les réactions au point d’injection, celles-là mêmes qui ont le plus souvent mené à l’abandon du traitement.

Les patients atteints de maladie cardiovasculaire importante, d’ischémie vasculaire ou ayant eu un événement thrombotique, comme un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ont été exclus des essais cliniques (voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 2 — Effets indésirables de fréquence ≥ 1 % observés plus souvent avec le médicament qu’avec le placebo dans les études sur le traitement de la migraine épisodique ou chronique

* Comprend divers événements décrits par des termes tels que douleur au point d’injection, induration et érythème.

Tableau 3 — Effets indésirables de fréquence ≥ 1 % survenus au cours du traitement dans les études contrôlées par placebo

Réactions au point d’injection

Les réactions locales observées le plus fréquemment au point d’injection étaient la douleur, l’induration et l’érythème. Elles étaient pour la plupart passagères et d’intensité légère ou modérée. En général, la douleur, l’induration et l’érythème ont été observés immédiatement après l’injection tandis que le prurit et les éruptions cutanées sont apparus après une période médiane de respectivement 24 et 48 heures. La plupart des réactions au point d’injection ont fini par disparaître, généralement au bout de quelques heures ou de quelques jours. Une interruption du traitement par le frémanezumab doit être envisagée en cas de réaction grave au point d’injection.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Au cours des études menées en vue de l’autorisation du produit, AJOVY a été administré à plus de 400 enfants de 6 à 17 ans souffrant de migraines. Parmi ces enfants, 123 l’ont reçu lors d’un essai contrôlé par placebo sur la migraine épisodique. Dans cette étude, les seuls effets indésirables d’AJOVY ont été des réactions au point d’injection, ce qui correspond au profil d’innocuité global observé dans les études cliniques menées chez les adultes. Les réactions au point d’injection qui ont été signalées sont l’érythème, la douleur et l’enflure. Le Tableau 4 présente un résumé des effets indésirables signalés dans l’étude de 3 mois contrôlée par placebo.

Tableau 4 — Effets indésirables chez les enfants atteints de migraines épisodiques

a Comprend de multiples événements connexes décrits par des termes tels qu’érythème, enflure ou douleur au point d’injection.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables peu courants (< 1 %) suivants regroupent ceux qui ont été observés dans l’ensemble des études cliniques sur AJOVY, menées chez des adultes souffrant de migraines chroniques ou épisodiques. On n’a pas établi s’il y avait un lien de causalité avec AJOVY.

Troubles cardiaques (palpitations, angine de poitrine).

Troubles oculaires (vue brouillée, diplopie, irritation oculaire).

Troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, constipation, vomissements, distension abdominale).

Troubles généraux (douleur thoracique, malaise).

Troubles hépatobiliaires (gain pondéral, hausse de la gamma-glutamyltransférase).

Troubles musculocutanés et troubles des tissus conjonctifs (douleur, myalgie).

Troubles du système nerveux (migraine, céphalée, somnolence).

Troubles psychiatriques (insomnie, anxiété, dépression, idéation suicidaire).

Troubles cutanés (éruptions cutanées, urticaire).

Troubles vasculaires (hypertension).

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants s’appuient sur les déclarations spontanées après la commercialisation du médicament. Or comme ces réactions sont déclarées de façon volontaire par des patients formant une population dont on ne connaît véritablement la taille, il n’est pas possible d’en estimer la fréquence avec précision.

Des cas isolés de réactions d’hypersensibilité grave, dont l’œdème de Quincke et l’anaphylaxie, ont été signalés durant la période de pharmacovigilance.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses cliniques avec AJOVY n’a été effectuée. Comme le frémanezumab n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P₄₅₀, il est peu probable qu’il donne lieu à des interactions en cas d’administration concomitante de médicaments qui induisent ou qui inhibent ces enzymes, ou encore qui en sont des substrats. De plus, l’utilisation concomitante de traitements antimigraineux aigus (plus spécifiquement, d’analgésiques, de dérivés de l’ergot et de triptans) ou de traitements préventifs n’a pas eu d’incidence sur l’exposition au frémanezumab.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le frémanezumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au CGRP (peptide lié au gène de la calcitonine), empêchant ainsi la liaison de ce ligand à son récepteur.

10.2 Pharmacodynamie

La relation entre l’activité pharmacodynamique du frémanezumab et le mécanisme par lequel il exerce ses effets cliniques n’est pas connue.

10.3 Pharmacocinétique

Le tableau 5 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques du frémanezumab observés après l’administration du produit par voie sous-cutanée chez des adultes en bonne santé ainsi que chez des adultes et des enfants souffrant de migraine.

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) du frémanezumab chez des sujets en bonne santé et chez des patients migraineux, après l’administration de doses sous-cutanées

^aC_max pour les doses uniques et C_{max, éq} pour les doses multiples ; ^bASC_0-∞ pour les doses uniques et ASC_{τ, éq} pour les doses multiples ; ^cCL/F par analyse non compartimentale pour les doses uniques et par analyse pharmacocinétique de population pour les doses multiples ; ^dV_z/F par analyse non compartimentale pour les doses uniques et V_c par analyse pharmacocinétique de population pour les doses multiples ; ^eEstimée par analyse pharmacocinétique de population.

ASC_0-∞ : Aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, depuis le moment de l’administration jusqu’à l’infini ; ASC_{τ, éq} : Aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps pour un intervalle posologique, à l’état d’équilibre ; C_max : Concentration maximale ; C_{max, éq} : Concentration maximale pendant un intervalle posologique, à l’état d’équilibre ; CL : Clairance ; CL/F : Clairance apparente ; V_c : Volume de distribution central ; V_z/F : Volume de distribution apparent durant la phase terminale.

Absorption

Après l’administration de doses sous-cutanées uniques de 225 mg, 675 mg ou 900 mg de frémanezumab à des sujets en bonne santé, l’intervalle de temps médian pour que la concentration atteigne sa valeur maximale (t_max) est de 5 à 7 jours. D’après une analyse pharmacocinétique de population, la concentration est proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 225 mg à 900 mg. Après l’administration de 225 mg ou de 900 mg, la biodisponibilité absolue s’est élevée à respectivement 54 % et 57 %. Après l’administration de doses mensuelles de 225 mg ou de doses trimestrielles de 675 mg, il faut environ 168 jours (environ 6 mois) pour que l’état d’équilibre soit atteint. Le ratio d’accumulation médian est d’environ 2,4 d’après le schéma d’administration mensuelle et d’environ 2,1 d’après le schéma d’administration trimestrielle.

Distribution

Le volume de distribution apparent observé après l’injection sous-cutanée de frémanezumab s’élève à environ 6 L.

Métabolisme

Un peu comme les autres anticorps monoclonaux, le frémanezumab devrait être dégradé en acides aminés et petits peptides par protéolyse enzymatique.

Élimination

D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente estimée, après administration du frémanezumab par voie sous-cutanée, est de 0,14 L/jour (CV de 23 %), et la demi-vie estimée, de 30 jours (CV de 21 %).

Populations et cas particuliers

Enfants

D’après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des enfants atteints de migraines, le volume de distribution apparent moyen du frémanezumab est de 3,19 L, et sa clairance apparente est de 0,0974 L/jour. De manière générale, l’exposition à l’état d’équilibre (concentration plasmatique maximale [C_max], aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps [ASC], concentration plasmatique moyenne [C_pm]) prévue chez les enfants d’au moins 45 kg après l’administration mensuelle de 225 mg de frémanezumab par voie sous-cutanée chevauchait celle observée chez les adultes, mais la C_max moyenne ainsi que l’ASC moyenne et la C_pm accusaient une hausse de respectivement 31 % et 4 %.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique ou rénale ne devrait pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique du frémanezumab. Aucune étude spécifique n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale pour évaluer l’effet de ces affections sur la pharmacocinétique du frémanezumab. Aucune différence n’a été constatée, à l’issue d’une analyse pharmacocinétique de population, entre la pharmacocinétique du frémanezumab observée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, et celle observée chez des sujets ayant une fonction rénale et une fonction hépatique normales. Les essais cliniques sur AJOVY ne comprenaient pas de patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques peuvent être immunogènes.

La détection d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité de l’essai employé. En outre, plusieurs facteurs peuvent influencer la fréquence de résultats positifs lors d’un essai de détection d’anticorps (neutralisants ou non), comme la méthodologie, la manipulation des échantillons, le moment des prélèvements, la prise concomitante de médicaments et la maladie présence d’une maladie sous-jacente. Par conséquent, il peut être trompeur de comparer la fréquence d’anticorps observée dans les études décrites ci-dessous avec la fréquence d’anticorps dirigés contre d’autres produits ou avec celle observée dans d’autres études.

Des anticorps antimédicament (AAM) se sont développés chez 0,4 % des patients (6 sur 1701) traités par le frémanezumab dans des études contrôlées par placebo d’une durée de trois mois. Le titre de ces anticorps était faible. Chez l’un de ces 6 patients, il y a eu formation d’anticorps neutralisants. Après 12 mois de traitement, des AAM ont été décelés chez 2,3 % des patients (38 sur 1888), parmi lesquels 0,95 % ont développé des anticorps neutralisants.

La recherche d’AMM apparus en cours de traitement a donné des résultats positifs chez 1,6 % (2 sur 123) des participants ayant reçu du frémanezumab lors d’une étude de 3 mois contrôlée par placebo menée chez des patients de 6 à 17 ans souffrant de migraines épisodiques (TV48125-CNS-30083). Des anticorps neutralisants ont été observés chez l’un des deux participants ayant eu un test positif (globalement 1 sur 123, 0,8 %).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

• Conservez AJOVY au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C et dans son emballage d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, afin de le protéger de la lumière.
• Au besoin, AJOVY peut demeurer à la température ambiante (jusqu’à 25 °C), dans son emballage d’origine, jusqu’à 7 jours au maximum. Après son retrait du réfrigérateur, AJOVY doit être utilisé dans les 7 jours qui suivent. En cas contraire, il doit être jeté.
• Ne pas congeler. Ne pas exposer à des chaleurs extrêmes ou à la lumière directe du soleil. Ne pas secouer.
• Élimination : Tout produit médicinal inutilisé ou déchet de rebut doivent être éliminés conformément aux règlements locaux.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

• Des modes d’emploi détaillés, pour la seringue préremplie et l’auto-injecteur prérempli respectivement, sont fournis à la fin des dépliants de conditionnement et doivent être suivis attentivement, étape par étape.
• La seringue préremplie et l’auto-injecteur prérempli sont à usage unique exclusivement.
• AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules.
• AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution a été congelée.

• La seringue préremplie et l’auto-injecteur prérempli ne doivent pas être secoués.

  PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Frémanezumab

Dénomination biologique :

Immunoglobuline G2, anti-_α/β-CGRP humain

Formule moléculaire :

C6470H9952N1716O2016S46

Masse moléculaire :

Environ 148 kDa

Formule de structure :

Le frémanezumab est constitué de deux chaînes lourdes dont chacune devrait contenir 448 résidus d’acides aminés, et de deux chaînes légères contenant 214 résidus d’acides aminés.

Propriétés physicochimiques :

AJOVY (frémanezumab) injectable, pour administration sous-cutanée, est une solution stérile incolore ou légèrement jaune, limpide à opalescente, sans agent de conservation et dont le pH est de 5,5.

Norme pharmaceutique :

Reconnue

Caractéristiques du produit

Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2∆a/kappa entièrement humanisé spécifique du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), produit par la technique de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes du hamster chinois. L’anticorps est composé de 1324 acides aminés et possède une masse moléculaire d’environ 148 kDa.

Chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur prérempli fournissent 1,5 mL de solution contenant 225 mg de frémanezumab ainsi que les ingrédients suivants : EDTA disodique (sel disodique de l’acide éthylènediaminetétraacétique) dihydraté (0,204 mg), L-histidine (0,815 mg), chlorhydrate de L-histidine monohydraté (3,93 mg), polysorbate 80 (0,3 mg), sucrose (99 mg) et eau pour injection. Le pH de la solution est de 5,5.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Adultes – Migraine épisodique

L’efficacité d’AJOVY dans le traitement préventif de la migraine épisodique a été évaluée dans l’étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu TV48125-CNS-30050, contrôlée par placebo et d’une durée de 3 mois.

Tableau 6 – Résumé de la démographie des patients dans l’étude TV48125-CNS-30050 sur le traitement préventif de la migraine épisodique

a Afin de maintenir l’insu pendant toute la durée de l’étude, on a administré aux patients le même nombre d’injections à chaque visite, indépendamment du groupe dans lequel les avait placés la répartition aléatoire. PBO : Placebo.

L’étude TV48125-CNS-30050, menée chez des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (fréquence des céphalées < 15 jours par mois), a évalué l’efficacité d’AJOVY dans le traitement préventif des migraines épisodiques. Les patients ont tous été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement de 3 mois : AJOVY 675 mg tous les trois mois (dose trimestrielle), AJOVY 225 mg par mois, et placebo une fois par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour le traitement des céphalées aiguës durant l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction du sexe, du pays et de l’utilisation, au départ, de médicament de prévention de la migraine (oui/non). Dès le départ, il a été spécifié que le nombre total de patients ayant reçu un traitement prophylactique de la migraine en concomitance durant l’étude ne devrait pas dépasser 30 % de l’échantillonnage total. Globalement, 21 % des patients randomisés ont reçu un médicament de prévention en concomitance.

Les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire importante, d’ischémie vasculaire ou d’accident thrombotique — tels qu’un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire — ont été exclus.

Du début à la fin de l’étude, les informations sur les céphalées ont été consignées quotidiennement, à l’aide d’un journal électronique des migraines. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de migraines exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois. Les critères d’évaluation secondaires étaient la proportion de patients ayant connu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence moyenne de migraines exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois, la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence d’utilisation de tout médicament pour le traitement des céphalées aiguës exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois et la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de migraines exprimée en jour par mois durant le premier mois de traitement.

Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) de 18 à 70 ans ont été répartis aléatoirement dans l’étude TV48125-CNS-30050. Parmi ceux-ci, 791 ont terminé la phase à double insu de 3 mois

Comme le montre le tableau 7, les deux schémas posologiques d’AJOVY, mensuel et trimestriel, ont produit, par comparaison avec le placebo, une amélioration statistiquement significative des critères d’évaluation de l’efficacité au cours de la période de traitement de 3 mois.

Tableau 7 – Résultats de l’étude TV48125-CNS-30050 sur le traitement de la migraine épisodique chez les adultes

FMTCA : Fréquence mensuelle de jours de traitement d’une céphalée aiguë ; FMJM : Fréquence mensuelle de jours de migraine ; JMM : Jour de migraine par mois ; MC : Moindres carrés

L’ensemble d’analyse intégral comprend tous les patients randomisés qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et chez lesquels l’efficacité, d’après le critère d’évaluation principal, a été évaluée pendant au moins 10 jours après le début de l’étude. IC : intervalle de confiance

Une procédure de test à séquence fixe (hiérarchique) a été utilisée pour limiter l’erreur de type 1 au seuil de 0,05.

a D’après un modèle ANCOVA avec les paramètres suivants comme effets fixes : traitement, sexe, région et utilisation, au départ, de médicaments de prévention (oui/non), et les valeurs initiales correspondantes et le nombre d’années écoulées depuis le début des migraines comme covariables.

b Valeur de p basée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction de l’utilisation, au départ, de médicament de prévention (oui/non). Les patients ayant abandonné le traitement tôt ont été considérés comme des non-répondants dans l’analyse globale.

La Figure 1 illustre la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, du nombre moyen de jours par mois durant lesquels les patients de l’étude TV48125-CNS-30050 ont souffert de migraines.

Note : Les moindres carrés (MC) et l’erreur type de la moyenne sont présentés dans la figure sous forme de valeurs estimées.

Figure 1. Variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de migraines exprimée en jour par mois dans l’étude TV48125-CNS-30050.

Étude TV48125-CNS-30083 menée chez les enfants

L’efficacité d’AJOVY dans le traitement préventif de la migraine épisodique chez les enfants de 6 à 17 ans a été évaluée dans une étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu d’une durée de 3 mois contrôlée par placebo.

Adultes – Migraine chronique

Tableau 8 – Résumé de la démographie des patients de l’étude TV48125-CNS-30049 sur le traitement préventif de la migraine chronique

a Afin de maintenir l’insu pendant toute la durée de l’étude, on a administré aux patients le même nombre d’injections à chaque visite, indépendamment du groupe dans lequel les avait placés la répartition aléatoire. PBO : Placebo.

L’étude TV48125-CNS-30049 a été menée chez des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (fréquence des céphalées ≥ 15 jours par mois). Les patients ont tous été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement de 3 mois par injections sous-cutanées de : dose initiale d’AJOVY de 675 mg suivie de 225 mg tous les mois, dose d’AJOVY de 675 mg tous les trois mois (dose trimestrielle), et placebo une fois par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour le traitement des céphalées aiguës durant l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction du sexe, du pays et de l’utilisation, au départ, de médicament de prévention de la migraine (oui/non). Dès le départ, il a été spécifié que le nombre total de patients ayant reçu un traitement prophylactique de la migraine en concomitance durant l’étude ne devrait pas dépasser 30 % de l’échantillonnage total. Globalement, 21 % des patients randomisés ont reçu un médicament de prévention en concomitance.

Les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire importante, d’ischémie vasculaire ou d’accident thrombotique — tels qu’un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire — ont été exclus de l’étude.

Du début à la fin de l’étude, les informations sur les céphalées ont été consignées quotidiennement, à l’aide d’un journal électronique des migraines. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de céphalées d’intensité au moins modérée exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois. Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de migraines exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois, la proportion de patients ayant connu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence moyenne de céphalées d’intensité au moins modérée exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois, la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence d’utilisation de tout médicament pour le traitement des céphalées aiguës exprimée en jour par mois durant la période de traitement de 3 mois, et la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de céphalées d’intensité au moins modérée exprimée en jour par mois durant le premier mois de traitement.

Au total, 1130 patients (991 femmes et 139 hommes) de 18 à 70 ans ont été répartis aléatoirement dans l’étude TV48125-CNS-30049. Parmi ceux-ci, 1034 (91,5 %) ont terminé la phase à double insu de 3 mois.

Tableau 9 – Principaux résultats concernant l’efficacité du traitement des migraines chroniques dans l’étude TV48125-CNS-30049 (Ensemble d’analyse intégral)

FMTCA : Fréquence mensuelle de jours de traitement d’une céphalée aiguë ; FMJC : Fréquence mensuelle de jours de céphalée d’intensité au moins modérée ; FMJM : Fréquence mensuelle de jours de migraine ; JCM : Jour de céphalée par mois ; MC : Moindres carrés

L’ensemble d’analyse intégral comprend tous les patients randomisés qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et chez lesquels l’efficacité, d’après le critère d’évaluation principal, a été évaluée pendant au moins 10 jours après le début de l’étude. IC : intervalle de confiance

Une procédure de test à séquence fixe (hiérarchique) a été utilisée pour limiter l’erreur de type 1 au seuil de 0,05.

a D’après un modèle ANCOVA avec les paramètres suivants comme effets fixes : traitement, sexe, région et utilisation de médicaments de prévention au départ (oui/non), et les valeurs initiales correspondantes et le nombre d’années écoulées depuis le début des migraines comme covariables.

b Valeur de p basée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction de l’utilisation de médicament de prévention (oui/non) au départ. Les patients ayant abandonné le traitement tôt ont été considérés comme des non répondants dans l’analyse globale.

Note : Les moindres carrés (MC) et l’erreur type de la moyenne sont présentés dans la figure sous forme de valeurs estimées.

Figure 2. Variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence moyenne de céphalées d’intensité au moins modérée exprimée en jour par mois dans l’étude TV48125-CNS-30049.

Migraines difficiles à traiter

L’étude à répartition aléatoire FOCUS, qui comprenait une période de traitement à double insu contrôlée par placebo d’une durée de 12 semaines, a évalué l’efficacité et l’innocuité du frémanezumab chez un total de 838 patients souffrant de migraines épisodiques ou chroniques présentant une réponse inadéquate documentée à un traitement antérieur constitué de 2 à 4 classes d’antimigraineux préventifs.

Les patients ont tous été répartis aléatoirement, dans un rapport de 1:1:1, les premiers devant recevoir une injection sous-cutanée de 675 mg d’AJOVY tous les trois mois (schéma trimestriel), les deuxièmes une injection sous-cutanée de 225 mg d’AJOVY une fois par mois (avec la dose de départ de 675 mg pour la migraine chronique seulement), et les derniers, un placebo une fois par mois. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du sexe des patients, de leur pays et d’un groupe particulier présentant une réponse inadéquate documentée à l’acide valproïque et à un traitement antérieur constitué de 2 à 4 classes d’antimigraineux préventifs. Le traitement d’une migraine aiguë était autorisé durant l’étude.

Les patients ayant des antécédents importants de maladie cardiovasculaire, d’ischémie vasculaire ou d’événement thrombotiques, comme un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ont été exclus de l’étude. Au total, 838 patients (700 femmes et 138 hommes) de 18 à 70 ans ont été répartis aléatoirement. Le nombre de patients ayant terminé la phase à double insu de 3 mois s’est élevé à 807 (96,3 %).

Du début à la fin de la participation à l’étude, les données concernant les céphalées ont été colligées quotidiennement à l’aide d’un journal électronique. Le critère de jugement primaire était la différence moyenne entre le nombre moyen de journées migraineuses par mois au début de l’étude et le nombre moyen de jours de migraine par mois durant la période de traitement à double insu de 12 semaines. Les critères de jugement secondaires étaient, par rapport aux valeurs initiales, une réduction d’au moins 50 % du nombre de journées de migraine par mois, la variation moyenne du nombre moyen de journées de céphalées d’une gravité au moins modérée par mois et la variation du nombre moyen de journées d’utilisation d’un médicament pour le traitement d’une céphalée aiguë au cours d’un mois.

Par comparaison avec le placebo, les deux schémas posologiques de frémanezumab, mensuel et trimestriel, ont entraîné une amélioration significative des critères de jugement clés sur les plans clinique et statistique.

En ce qui concerne le critère de jugement primaire, on a observé une réduction moyenne de 3,7 (IC_{95 %} : -4,38, -3,05) et de 4,1 (IC_{95 %} : -4,73, -3,41) journées de migraine par mois (JMM) avec les schémas trimestriel et mensuel respectivement, comparativement à 0,6 (IC_{95 %} : -1,25, 0,07) chez les patients sous placebo. Durant la période de traitement de 12 semaines, une réduction d’au moins 50 % des JMM a été observée chez 34 % des patients ayant reçu le frémanezumab selon le schéma trimestriel et chez 34 % des patients ayant reçu le frémanezumab selon le schéma mensuel comparativement à seulement 9 % chez les patients sous placebo (p < 0,0001). En outre, l’effet s’est manifesté dès le premier mois et s’est maintenu tout au long de la période de traitement à double insu de 12 semaines.

Moyennes initiales (nombre moyen de journées migraineuses par mois) : Placebo : 14,4; AJOVY trimestriel : 14,1;

AJOVY mensuel : 14,1.

Remarque : La figure fait implicitement état de la moyenne des moindres carrés et de l’erreur type de la moyenne.

Figure 3. Variation moyenne du nombre moyen de journées de migraine difficile à traiter par mois depuis le début de l’étude – Étude FOCUS.

Enfants (6 à 17 ans) – MIGRAINE ÉPISODIQUE

L’efficacité d’AJOVY dans la prévention des migraines épisodiques chez les patients de 6 à 17 ans a été évaluée dans une étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu de 3 mois, contrôlée par placebo (TV48125-CNS-30083).

Tableau 10 – Résumé de la démographie des patients des essais cliniques menés chez des enfants atteints de migraines épisodiques

Cette étude comprenait des patients de 6 à 17 ans ayant des antécédents de migraine épisodique (< 15 jours de céphalée par mois). Les participants ont tous été répartis aléatoirement à part égale (1:1) dans deux groupes de traitement mensuel d’une durée de 3 mois, l’un devant recevoir AJOVY, l’autre, un placebo, par injection sous-cutanée. La dose de frémanezumab administrée était de 225 mg chez les patients de 45 kg ou plus et de 120 mg chez les patients de moins de 45 kg. Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour le traitement des céphalées aiguës durant l’étude. Un sous-groupe de patients (21 %) a été autorisé à utiliser un médicament de prévention additionnel en concomitance. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ont été exclus de l’étude. L’efficacité a été mesurée à partir de variables colligées quotidiennement à l’aide d’un journal électronique.

Le critère de jugement primaire consistait en la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale (période initiale de 28 jours), de la fréquence mensuelle moyenne de jours de migraine au cours des 12 semaines suivant l’administration de la première dose du médicament à l’essai.

Les critères de jugement secondaires comprenaient :

• La variation moyenne, par rapport à la valeur initiale (période initiale de 28 jours), de la fréquence mensuelle moyenne de jours de céphalées d’intensité au moins modérée au cours des 12 semaines suivant l’administration de la première dose du médicament à l’essai.
• La proportion de patients ayant connu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence mensuelle moyenne de jours de migraine au cours des 12 semaines suivant l’administration de la première dose du médicament à l’essai.
• La variation moyenne, par rapport à la valeur initiale (période initiale de 28 jours), de la fréquence mensuelle moyenne de jours d’utilisation de tout médicament pour le traitement des céphalées aiguës au cours des 12 semaines suivant l’administration de la première dose du médicament à l’essai.

Au total, 235 patients ont été répartis aléatoirement dans l’étude 30083, et 225 ont terminé la période de traitement à double insu de 3 mois.

Tableau 11 – Critères d’efficacité dans l’étude TV48125-CNS-30083, d’après l’ensemble d’analyse intégral

Ensemble d’analyse intégral : Comprend tous les patients randomisés qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et chez lesquels l’efficacité, d’après le critère de jugement primaire, a été évaluée pendant au moins 10 jours après le début de l’étude.

IC : Intervalle de confiance

MC : Moindres carrés

Une procédure de test à séquence fixe (hiérarchique) a été utilisée pour limiter l’erreur de type 1 au seuil de 0,05.

* Dans le groupe sous placebo, 1 patient a été exclu de l’analyse, l’efficacité, d’après le critère de jugement primaire, n’ayant pas été évaluée pendant au moins 10 jours après le début de l’étude chez ce dernier.

** Le groupe frémanezumab combiné (N = 123) comprend 36 patients qui recevaient la dose de 120 mg et 87 patients qui recevaient la dose de 225 mg.

# Ces critères d’efficacité sont continus. Aucune imputation de données manquantes n’a été faite pour ces critères de jugement, car le nombre moyen de jours par mois de variable d’efficacité était disponible durant toute la période de 12 semaines chez tous les patients de l’ensemble d’analyse intégral.

a D’après un modèle ANCOVA avec les paramètres suivants comme effets fixes : traitement, sexe, région et utilisation de médicaments de prévention au départ (oui/non), et les valeurs initiales correspondantes et le nombre d’années écoulées depuis le début des migraines comme covariables.

b La valeur p est dérivée d’un modèle de régression logistique utilisant les facteurs suivants : traitement, sexe, région, état pubertaire, catégorie de poids et utilisation, au départ, de médicament de prévention de la migraine (oui/non).

La figure 5 illustre la variation moyenne, par rapport à la valeur initiale, du nombre moyen de jours par mois durant lesquels les patients de l’étude TV48125-CNS-30083 ont souffert de migraines.

Figure 4. Variation, par rapport à la valeur initiale, de la fréquence de migraines exprimée en jour par mois (Groupe frémanezumab 120 mg et 225 mg combiné) dans l’étude TV48125-CNS-30083^a.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : L’innocuité du frémanezumab a été établie dans des études de toxicité à doses répétées de 3 mois menées chez le rat et le singe, et dans des études de 6 mois sur la toxicité chronique chez le macaque de Buffon. Les voies iv et sc ont toutes deux été testées après l’administration de doses hebdomadaires.

Chez le rat, la dose sans effet nocif observé (DSENO) était la plus élevée des doses testées dans l’étude à doses répétées de 3 mois (300 mg/kg sc) et les marges d’innocuité (d’après l’ASC) étaient 21 fois supérieures à l’exposition produite chez l’être humain par l’administration sous-cutanée de la dose clinique recommandée de 225 mg une fois par mois.

Chez le singe, dans l’étude sur la toxicité chronique de 6 mois, les marges d’innocuité (d’après l’ASC), à la DSENO de 300 mg/kg/semaine, étaient au moins 158 fois supérieures à l’exposition produite chez l’être humain par l’administration de 225 mg sc une fois par mois.

D’autres études ont été menées chez des rats et des singes recevant des doses sous-cutanées, mais elles étaient de plus courte durée, aussi les marges d’innocuité étaient-elles légèrement inférieures aux valeurs mentionnées ci-dessus, allant de 18 à 48 fois l’exposition clinique produite par l’administration d’une dose de 225 mg sc une fois par mois. Dans une étude menée chez des singes recevant le produit par voie iv, la DSENO (10 mg/kg) et la marge d’innocuité correspondante (environ 4 fois plus élevée) étaient plus faibles, en raison d’effets imprévus (périvascularite des vaisseaux ciliaires de l’œil) qui n’ont pu être reproduits dans l’étude sur la toxicité chronique.

Carcinogénicité : Aucune étude n’a évalué le potentiel carcinogène du frémanezumab chez l’animal.

Génotoxicité : Aucune étude n’a évalué le potentiel génotoxique du frémanezumab.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement : Aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n’a été observé par suite de l’administration hebdomadaire d’injections sous-cutanées de 0, 50, 100 ou 200 mg/kg de frémanezumab avant et durant l’accouplement chez des rats des deux sexes et durant toute l’organogenèse chez les femelles. La plus élevée des doses testées a été associée à des marges d’innocuité calculées environ 43 et 9 fois supérieures (d’après l’ASC), chez les mâles et chez les femelles respectivement, à l’exposition produite par l’administration d’une dose de 225 mg sc par mois chez l’être humain.

Aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal des rejetons n’a été observé par suite de l’administration hebdomadaire d’injections sous-cutanées de 0, 10, 50 ou 100 mg/kg de frémanezumab à des lapines gravides durant toute l’organogenèse. La plus élevée des doses testées a été associée à une marge d’innocuité calculée environ 20 fois supérieure (d’après l’ASC) à l’exposition produite par l’administration d’une dose de 225 mg sc par mois chez l’être humain.

Aucun effet indésirable sur le développement prénatal ou postnatal des rejetons n’a été observé par suite de l’administration hebdomadaire d’injections sous-cutanées de 0, 50, 100 ou 200 mg/kg de frémanezumab à des rates durant toute la durée de la grossesse et de l’allaitement. L’exposition observée avec la DSENO (d’après l’ASC) était 14 fois plus élevée que celle à laquelle donne lieu l’administration d’une dose de 225 mg sc par mois chez l’être humain.

Toxicologie spéciale : Des critères d’évaluation pharmacologique de l’innocuité ont été évalués dans les études générales de toxicologie (avec des doses allant jusqu’à 300 mg/kg) ainsi que dans une étude indépendante additionnelle à dose unique (100 mg/kg) chez le macaque de Buffon conscient suivi par télémétrie et dans une étude à dose unique (jusqu’à 300 mg/kg) sur les effets sur la fonction respiratoire et le SNC chez le rat. Aucun effet lié au traitement n’a été observé après l’administration hebdomadaire de doses uniques ou répétées (jusqu’à 300 mg/kg) pendant une période allant jusqu’à 6 mois.

Toxicité chez les rejetons

Une étude respectant les BPL a été menée chez des ratons de 4 semaines afin d’évaluer les effets potentiels du frémanezumab après 6 injections hebdomadaires de 0 (excipient), 50, 150 ou 450 mg/kg/semaine, administrées jusqu’à l’âge de 9 semaines et auxquelles a fait suite une période sans traitement de 6 semaines.

Aucun effet toxicologique n’a été observé sur la fréquence des signes cliniques ou la consommation de nourriture. Aucun effet n’a été observé non plus jusqu’à l’âge de 9 semaines sur la croissance et les paramètres du développement, incluant le poids corporel, la longueur du tibia et l’ostéodensitométrie, ou sur le développement neurocomportemental et la maturation sexuelle. Une réduction statistiquement significative du nombre total de globules blancs, caractérisée par une diminution du nombre absolu de lymphocytes chez les mâles et les femelles dans tous les groupes de dose par rapport au groupe témoin, a été observée après la phase d'administration des doses, et chez les femelles ayant reçu une dose élevée à la fin de la période de 6 semaines sans traitement. Les valeurs se situaient cependant toutes dans l’intervalle des témoins historiques et n’ont été associées à aucun signe clinique ou effet secondaire. Après l’accouplement à l’âge de 13 semaines, aucun effet indésirable n’a été observé ni sur la fertilité des mâles et des femelles ayant été traités, ni sur le développement des fœtus jusqu’au 13^e jour de la gestation chez les femelles traitées. La DSENO s’est avérée être la plus élevée des doses testées (450 mg/kg de poids corporel/semaine), laquelle équivaut à 58 fois, d’après l’ASC mesurée chez les animaux mâles et les animaux femelles, la dose maximale recommandée chez les enfants (dose de 225 mg/mois).