Emgality : monographie de produit

1 INDICATIONS

EMGALITY^MC (galcanézumab) est indiqué :

• pour la prévention de la migraine chez les adultes ayant au moins 4 jours de migraine par mois;
• pour la réduction de la fréquence des crises durant une période active chez les adultes qui ont des crises d’algie vasculaire de la face épisodique, qui ont eu des périodes de crises d’algie antérieures d’au moins 6 semaines et qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une intolérance ou des contre-indications aux traitements préventifs classiques établis par les lignes directrices de pratique clinique canadiennes.

Pour les patients souffrant d’algie vasculaire de la face épisodique, il convient d’évaluer les bienfaits thérapeutiques dans les trois premières semaines suivant l’instauration du traitement. Il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement chez les patients qui n’obtiennent pas d’amélioration après cette période. Le jugement clinique du médecin à l’égard de chaque patient est essentiel (voir PARTIE I, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

EMGALITY doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la migraine ou de l’algie vasculaire de la face épisodique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’EMGALITY chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’EMGALITY n’ont pas été étudiées chez les patients de 65 ans ou plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

EMGALITY est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité grave connue au galcanézumab ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

3.1 Considérations posologiques

EMGALITY doit être administré par injection sous-cutanée à l’aide d’une seringue préremplie à usage unique ou d’un stylo-injecteur prérempli à usage unique. EMGALITY est conçu pour être autoadministré. L’administration d’EMGALITY ne doit être faite que par une personne ayant reçu une formation sur l’administration de ce produit (voir ADMINISTRATION et DIRECTIVES D’UTILISATION).

3.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Migraine

Posologie recommandée : dose d’attaque initiale de 240 mg (deux injections sous-cutanées consécutives de 120 mg), suivie de doses de 120 mg (une injection) administrées une fois par mois.

Algie vasculaire de la face épisodique

Posologie recommandée : dose mensuelle de 300 mg (trois injections sous-cutanées consécutives de 100 mg) administrée au début de la période active. EMGALITY doit être administré selon le schéma posologique prescrit.

Il convient d’évaluer les bienfaits thérapeutiques dans les trois premières semaines suivant l’instauration du traitement. Chez les patients qui n’obtiennent pas d’amélioration après cette période, il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement pendant la période active d’algie actuelle ou le début du traitement lors de périodes d’algie subséquentes. Le jugement clinique du médecin à l’égard de chaque patient est essentiel (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

Si une dose supplémentaire s’impose, EMGALITY ne doit pas être administré plus d’une fois par mois durant une période active.

EMGALITY ne doit pas être administré suivant la fin d’une période active ni durant la période de rémission.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir INDICATIONS).

3.3 Administration

EMGALITY doit être administré par injection sous-cutanée seulement.

EMGALITY peut être administré par les professionnels de la santé, les patients ou les aidants. Avant d’utiliser ce médicament, il convient de donner une formation appropriée aux patients ou aux aidants sur la préparation et l’utilisation de la seringue préremplie ou du stylo-injecteur prérempli EMGALITY, y compris une technique aseptique (voir DIRECTIVES D’UTILISATION).

• Sortir EMGALITY du réfrigérateur et attendre 30 minutes avant de l’utiliser, afin qu’il atteigne la température ambiante. Ne pas exposer EMGALITY à la lumière directe du soleil. Ne pas réchauffer EMGALITY au moyen d’une source de chaleur, comme de l’eau chaude ou un four à micro-ondes.
• Suivre les méthodes d’asepsie à chaque administration d’EMGALITY.
• Avant l’administration, examiner visuellement EMGALITY pour s’assurer qu’il ne contient pas de particules et qu’il n’est pas décoloré, si la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser EMGALITY si la solution est trouble, décolorée ou si elle contient des particules (voir FORMES PHARMACEUTIUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Ne pas agiter le produit.
• Éviter d’administrer EMGALITY par injection sous-cutanée dans une région de l’abdomen, de la cuisse, de la partie supérieure arrière du bras ou de la fesse où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou indurée.
• Plusieurs injections peuvent être administrées dans une même partie du corps, mais il convient alors de choisir un point d’injection différent dans cette région.
• Ne pas administrer EMGALITY en association avec d’autres médicaments injectables au même point d’injection.

Migraine

EMGALITY pour le traitement de la migraine est offert sous forme de seringue préremplie de 120 mg/mL et de stylo-injecteur prérempli de 120 mg/mL.

Deux seringues ou stylos-injecteurs préremplis administreront une dose d’attaque initiale de 240 mg. Une seringue ou un stylo-injecteur administreront la dose mensuelle de 120 mg. Tout le contenu d’une seringue préremplie ou d’un stylo-injecteur prérempli doit être injecté.

Algie vasculaire de la face épisodique

EMGALITY ne se présente que sous la forme de seringues préremplies de 100 mg/mL pour la prévention des crises d’algie vasculaire de la face épisodique. Les patients doivent être informés qu’une dose consiste en trois injections consécutives de 100 mg.

Il faut utiliser trois seringues préremplies et injecter tout le contenu de chacune d’entre elles pour administrer une dose de 300 mg.

3.4 Dose oubliée

Migraine

Si une dose est oubliée, informez le patient que la dose doit être administrée dès que possible. Il peut ensuite reprendre l’administration mensuelle.

Algie vasculaire de la face épisodique

Il convient d’évaluer les bienfaits thérapeutiques dans les trois premières semaines suivant l’instauration du traitement. Chez les patients qui n’obtiennent pas d’amélioration après cette période, il faut reconsidérer soigneusement la poursuite du traitement pendant la période active d’algie actuelle ou le début du traitement lors de périodes d’algie subséquentes. Le jugement clinique du médecin à l’égard de chaque patient est essentiel (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

Les patients qui prennent une dose partielle (1 ou 2 des trois seringues) doivent être informés de s’administrer dès que possible toute injection oubliée.

Si une dose supplémentaire s’impose, injecter la prochaine dose complète un mois à compter de la date à laquelle vous vous êtes administré l’injection oubliée.

4 SURDOSAGE

Des doses maximales de 600 mg ont été administrées par voie sous-cutanée à des sujets en bonne santé (n = 7) dans le cadre d’essais cliniques sans qu’aucun effet toxique limitant la dose soit observé. En cas de surdose, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme de réaction indésirable et, s’il y a lieu, d’appliquer immédiatement un traitement symptomatique adéquat.

En cas de surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

5 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

EMGALITY est une solution stérile, claire, incolore à légèrement jaunâtre, sans agent de conservation.

Dans le cas de la migraine, chaque seringue préremplie ou stylo-injecteur prérempli contient une dose unique de 120 mg d’EMGALITY dans 1 mL de solution (120 mg/mL) [voir 3.2 POSOLOGIE RECOMMANDÉE et AJUSTEMENT POSOLOGIQUE].

Dans le cas de l’algie vasculaire de la face épisodique, chaque seringue préremplie contient une dose unique de 100 mg d’EMGALITY dans un 1 mL de solution (100 mg/mL) [voir 3.2 POSOLOGIE RECOMMANDÉE et AJUSTEMENT POSOLOGIQUE].

6 DESCRIPTION

EMGALITY (galcanézumab) est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Sensibilité

Hypersensibilité grave

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d’urticaire, ont été signalées avec des produits appartenant à la classe des inhibiteurs du CGRP, dont EMGALITY, dans le cadre des essais cliniques et de l’expérience acquise lors de la pharmacovigilance après commercialisation.

Des réactions peuvent survenir en quelques minutes, mais pourraient apparaître jusqu’à un mois après la prise du médicament.

En cas de réaction d’hypersensibilité grave, l’administration d’EMGALITY doit être interrompue sur-le-champ et un traitement adéquat doit être instauré.

Maladie cardiovasculaire

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’innocuité chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire. Dans le cadre des études sur la migraine et l’algie vasculaire de la face épisodique, les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde, un angor instable, une intervention coronarienne percutanée, un pontage aortocoronarien, un accident vasculaire cérébral (AVC), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou qui avaient présenté certaines anomalies à l’électrocardiogramme (ECG) dans les 6 mois précédant la sélection, ou chez qui une chirurgie cardiovasculaire ou une angioplastie coronarienne percutanée était prévue ont été exclus de l’étude (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

Trouble vasculaire

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’innocuité chez les patients présentant un trouble vasculaire. Dans les études portant uniquement sur l’algie vasculaire de la face épisodique, les patients qui présentaient une hypertension artérielle non maîtrisée caractérisée par une tension artérielle systolique supérieure à 160 mm Hg ou dont la tension artérielle diastolique était supérieure à 100 mm Hg ou chez qui des signes de maladie vasculaire périphérique avaient été observés ou encore ceux qui avaient reçu un diagnostic de la maladie de Raynaud ont été exclus de l’étude (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il existe très peu de données permettant d’établir l’innocuité d’EMGALITY pendant la grossesse chez l’humain. On sait que l’IgG humaine traverse la barrière placentaire; par conséquent, EMGALITY pourrait être transmis de la mère au fœtus en développement.

La demi-vie d’EMGALITY est d’environ 27 jours (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Cet aspect doit être pris en considération dans le cas des femmes enceintes ou celles qui essaient de concevoir un enfant pendant le traitement par EMGALITY (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

EMGALITY ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes, à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’existe aucune donnée sur la présence d’EMGALITY dans le lait maternel humain, ni sur les effets sur le nourrisson nourri au sein ou la production de lait. Les effets bénéfiques de l’allaitement sur la croissance et la santé de l’enfant doivent être considérés par rapport à la nécessité clinique d’administrer EMGALITY à la mère et par rapport aux effets indésirables potentiels chez le nourrisson allaité. On sait que l’IgG humaine est excrétée dans le lait maternel; par conséquent, EMGALITY pourrait être transmis de la mère à l’enfant nourri au sein. La prudence est de mise.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’EMGALITY chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’EMGALITY n’ont pas été étudiées chez les patients de 65 ans ou plus.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au total, 3 459 patients et volontaires en bonne santé ont été exposés à EMGALITY, ce qui représente plus de 1 807 années-patients d’exposition. Parmi eux, 2 129 patients ont été exposés à EMGALITY une fois par mois sur une période d’au moins 6 mois et 750 patients y ont été exposés sur une période de 12 mois.

Dans les études sur la migraine et l’algie vasculaire de la face, les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde, un angor instable, une intervention coronarienne percutanée, un pontage aortocoronarien, un AVC, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou qui avaient présenté certaines anomalies à l’ECG dans les 6 mois précédant la sélection, ou chez qui une chirurgie cardiovasculaire ou une angioplastie coronarienne percutanée était prévue ou dont l’IMC était supérieur ou égal à 40 kg/mg² ont été exclus de l’étude.

Dans les études portant uniquement sur l’algie vasculaire de la face, les patients qui présentaient une hypertension artérielle non maîtrisée caractérisée par une tension artérielle systolique supérieure à 160 mm Hg ou dont la tension artérielle diastolique était supérieure à 100 mm Hg ou chez qui des signes de maladie vasculaire périphérique avaient été observés ou encore ceux qui avaient reçu un diagnostic de la maladie de Raynaud ont aussi été exclus.

Dans les trois études contrôlées sur la migraine, 705 patients ont reçu au moins une dose d’EMGALITY (120 mg) une fois par mois. Parmi ces patients, 1,8 % de ceux traités par EMGALITY ont abandonné le traitement à double insu en raison d’effets indésirables.

Dans les deux études contrôlées sur l’algie vasculaire de la face, 166 patients ont reçu au moins une dose d’EMGALITY (300 mg) une fois par mois. Parmi ces patients, 1,8 % des patients traités par EMGALITY ont abandonné le traitement à double insu en raison d’effets indésirables.

Les effets indésirables d’EMGALITY ont été repérés à partir des résultats des études cliniques de phase III sur l’efficacité et l’innocuité de ce médicament en cas de migraine et d’algie vasculaire de la face.

Les effets indésirables les plus fréquents, soit ceux qui ont été signalés chez ≥ 10 % des patients ayant reçu le galcanézumab lors de n’importe laquelle des études sur ce médicament, ont été les réactions au point d’injection, et les moins fréquents (≤ 2 %) incluaient notamment la constipation, les vertiges, le prurit et l’urticaire. Le terme réactions au point d’injection regroupe de nombreux termes privilégiés, tels que la douleur au point d’injection, l’érythème au point d’injection, le prurit au point d’injection, la contusion au point d’injection, l’enflure au point d’injection et l’induration au point d’injection.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Migraine

Les données décrites ci-après reflètent l’exposition à EMGALITY de 1 435 patients. Les effets indésirables présentés aux tableaux 3 et 4 ont été observés chez au moins 1 % des patients durant la phase de traitement à double insu des études pivot.

Tableau 2 : Incidence des effets indésirables liés au traitement observés chez ≥ 1 % des patients souffrant de migraine épisodique dans l’un ou l’autre des groupes recevant EMGALITY (120 mg ou 240 mg) des études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH)

^a Le dénominateur tient compte des effets propres aux femmes.

Tableau 3 : Incidence des effets indésirables liés au traitement observés chez ≥ 1 % des patients souffrant de migraine chronique dans l’un ou l’autre des groupes recevant EMGALITY (120 mg ou 240 mg) dans le cadre de l’étude REGAIN (CGAI)

Réactions au point d’injection

Durant les trois études pivot intégrées et contrôlées par placebo portant sur la migraine, la douleur au point d’injection était l’effet indésirable le plus souvent signalé (≥ 10 %). Dans la plupart des cas, la douleur signalée au point d’injection s’est manifestée dans l’heure qui a suivi l’injection et a disparu le même jour. La majorité des réactions au point d’injection ont été signalées moins d’un jour après l’injection et la plupart ont disparu au bout de quelques jours. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas mené à l’arrêt du traitement par le galcanézumab.

Constipation

Durant les trois études pivot intégrées et contrôlées par placebo portant sur la migraine, tous les cas de constipation étaient d’intensité légère à modérée. On n’a signalé aucun cas grave.

Vertiges

Durant les trois études pivot intégrées et contrôlées par placebo portant sur la migraine, la majorité des cas de vertiges étaient d’intensité légère à modérée. On n’a signalé aucun cas grave.

Prurit

Durant les trois études pivot intégrées et contrôlées par placebo portant sur la migraine, la majorité des cas de prurit était d’intensité légère à modérée. On n’a signalé aucun cas grave.

Urticaire

Durant les trois études pivot intégrées et contrôlées par placebo portant sur la migraine, les cas d’urticaire n’étaient pas fréquents. Cependant, des cas d’urticaire grave ont été signalés dans le cadre d’études cliniques sur le galcanézumab.

Algie vasculaire de la face épisodique

Le profil d’innocuité d’EMGALITY (300 mg une fois par mois) est fondé sur l’analyse de données tirées de deux études cliniques contrôlées par placebo : CGAL et CGAM. L’évaluation de l’efficacité d’EMGALITY à raison de 300 mg une fois par mois est basée sur des données de l’étude CGAL (algie vasculaire de la face épisodique). L’étude CGAM, qui a uniquement servi à évaluer l’innocuité d’EMGALITY, a, quant à elle, été menée auprès de patients présentant une algie vasculaire de la face chronique.

Les données décrites ci-après reflètent l’exposition de 166 patients à EMGALITY. Lors d’études contrôlées par placebo, les effets indésirables présentés au tableau 4 ont été observés chez au moins 1 % des patients durant la phase de traitement à double insu.

Tableau 4 : Incidence des effets indésirables liés au traitement observés chez au moins 1 % des patients du groupe d’analyse de l’innocuité d’EMGALITY (300 mg) [études CGAL et CGAM]

^a Le dénominateur tient compte des effets propres aux femmes.

^b Le dénominateur tient compte des effets propres aux hommes.

Réactions au point d’injection

La douleur au point d’injection est l’effet indésirable qui a été signalé le plus souvent (10,2 %) lors de deux périodes contrôlées par placebo de l’étude intégrée sur l’algie vasculaire de la face. La majorité des réactions au point d’injection, y compris la douleur au point d’injection, ont été signalées moins d’un jour après l’injection et la plupart ont disparu au bout de quelques jours. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas mené à l’arrêt du traitement par le galcanézumab. Aucun effet indésirable grave n’a été noté.

Constipation

Durant deux périodes contrôlées par placebo de l’étude intégrée sur l’algie vasculaire de la face, trois patients ont fait état de constipation, qui n’a toutefois pas mené à l’abandon du traitement. Un cas a été signalé en tant que manifestation grave, mais cet effet indésirable s’est résolu.

Vertiges

Lors de deux périodes contrôlées par placebo de l’étude intégrée sur l’algie vasculaire de la face, deux cas de vertiges d’intensité légère ont été signalés, dont un ayant commandé l’interruption du traitement. Aucun effet indésirable grave n’a été noté.

Prurit

Lors de deux périodes contrôlées par placebo de l’étude intégrée sur l’algie vasculaire de la face, trois cas de prurit d’intensité légère ou modérée ont été signalés, mais aucun n’a commandé l’interruption du traitement. Aucun effet indésirable grave n’a été noté.

Urticaire

Lors de deux périodes contrôlées par placebo de l’étude intégrée sur l’algie vasculaire de la face, aucun cas d’urticaire n’a été rapporté.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Dans l’ensemble des essais cliniques ayant porté sur l’emploi d’EMGALITY chez des adultes souffrant de migraine épisodique et chronique, et chez ceux souffrant d’algie vasculaire de la face épisodique et chronique, les effets indésirables moins courants qui suivent ont été observés à une fréquence inférieure à 1 %, bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi avec l’emploi d’EMGALITY.

Troubles cardiaques : palpitations, angine de poitrine, infarctus aigu du myocarde Troubles oculaires : amaurose

Troubles hépatobiliaires : cholélithiase, cholécystite

Troubles psychiatriques : anxiété, état de confusion, désorientation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : enflure du visage

8.4 Immunogénicité

Comme dans le cas de toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. L’immunogénicité d’EMGALITY a été évaluée au moyen d’une technique d’immunodosage visant à détecter des anticorps liants dirigés contre le galcanézumab. Lorsque ces anticorps ont été décelés dans le sérum du patient, un immunoessai in vitro de liaison de ligands a été réalisé dans le but de détecter la présence d’anticorps neutralisants.

Dans le cadre des études cliniques contrôlées par placebo sur l’utilisation d’EMGALITY (EVOLVE-1 [CGAG], EVOLVE-2 [CGAH] et REGAIN [CGAI]) d’une durée allant jusqu’à 6 mois, la formation d’anticorps dirigés contre le galcanézumab a été observée chez 4,8 % (33/688) des patients recevant EMGALITY une fois par mois (chez 32 d’entre eux, une activité neutralisante in vitro a été observée). En 12 mois de traitement dans le cadre d’une étude ouverte, jusqu’à 12,5 % (16/128) des patients traités par EMGALITY ont développé des anticorps anti-galcanézumab (une activité neutralisante in vitro a été observée chez tous ces patients). Au cours d’une période maximale de traitement à double insu de 3 mois, il y a eu formation d’anticorps anti-médicament chez jusqu’à 0,9 % des patients atteints d’algie vasculaire de la face qui ont reçu le galcanézumab. Les titres de ces anticorps étaient faibles, mais une activité neutralisante in vitro a été observée.

La détection de la formation d’anticorps dépend grandement de la sensibilité et de la spécificité de l’épreuve employée. En outre, plusieurs facteurs peuvent influer sur l’incidence de la positivité du titre des anticorps (incluant les anticorps neutralisants) dans le cadre d’une épreuve donnée, notamment la méthode de dosage, la manipulation du prélèvement, le moment où le prélèvement est effectué, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente. Par conséquent la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre EMGALITY avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits pourrait mener à des conclusions erronées.

La présence d’anticorps dirigés contre le médicament n’a eu aucun effet sur l’efficacité ou l’innocuité d’EMGALITY.

8.5 Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

La liste ci-dessous se base sur les effets indésirables signalés spontanément depuis la mise en marché du médicament. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par les patients et que la taille de la population est inconnue, il est impossible de fournir une estimation fiable de leur fréquence.

Affections du système immunitaire : anaphylaxie, œdème de Quincke Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été étudiée.

EMGALITY n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450; par conséquent, des interactions avec des médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs de ces enzymes sont peu probables.

9.2 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été étudiée.

9.3 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été étudiée.

9.4 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction du médicament avec les examens de laboratoire n’a été étudiée.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), empêchant ainsi son activité biologique.

Le galcanézumab cible le CGRP avec une affinité élevée (K_D = 31 pM) sans se lier au récepteur du CGRP ni aux peptides adrénomédulline, amyline, calcitonine et intermédine qui y sont apparentés.

10.2 Pharmacodynamie

Il n’y a aucune donnée pertinente au sujet des effets pharmacodynamiques du galcanézumab.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du galcanézumab est linéaire et l’exposition augmente proportionnellement pour la gamme posologique de 5 à 300 mg.

Après une dose d’attaque initiale de 240 mg, les concentrations de galcanézumab à l’état d’équilibre sont atteintes avec l’administration mensuelle de 120 mg. Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre après la dose d’attaque de 240 mg suivie de 5 doses mensuelles consécutives de 120 mg.

Dans le cas de la posologie de 300 mg par mois, la concentration à l’état d’équilibre est atteinte après l’administration de la quatrième dose. Le tableau 5 présente les paramètres pharmacocinétiques observés à l’état d’équilibre après l’administration de la dose mensuelle de 300 mg.

D’après la modélisation pharmacocinétique de la population, il n’y avait aucune différence significative entre les volontaires en bonne santé, les patients atteints de migraine épisodique ou chronique et les patients atteints d’algie vasculaire de la face épisodique pour ce qui est des paramètres pharmacocinétiques du galcanézumab.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques d’EMGALITY à 120 mg par mois (migraine) et à 300 mg par mois (algie vasculaire de la face épisodique) à l’état d’équilibre^a,b

C_max : concentration maximale; C_min : concentration minimale; SSC : surface sous la courbe. ^a Selon l’analyse pharmacocinétique de population.

^b Les paramètres pharmacocinétiques indiqués sont des moyennes géométriques (pourcentage du coefficient de variation).

Absorption : Après l’administration du galcanézumab à l’état d’équilibre, le délai médian nécessaire pour atteindre la C_max était de 5 jours (intervalle : 3 à 14 jours).

La partie du corps où l’injection a été réalisée n’a pas eu d’effet significatif sur l’absorption du galcanézumab.

Distribution : Selon une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution (V/F) du galcanézumab était estimé à 7,3 L (variabilité interindividuelle de 34 %).

Métabolisme : En tant qu’anticorps monoclonal IgG4 humanisé, le galcanézumab devrait être métabolisé de la même manière que toute autre IgG endogène, c’est-à-dire dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques.

Élimination : D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) du galcanézumab était estimée à 0,008 L/h et sa demi-vie était d’environ 27 jours.

Populations particulières et états pathologiques

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge (18-65), le sexe, la race, le point d’injection, la présence d’anticorps dirigés contre le médicament et l’origine ethnique n’ont eu aucun effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du galcanézumab.

Insuffisance hépatique : Aucune étude clinique n’a été réalisée en vue d’évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du galcanézumab. Selon une analyse pharmacocinétique de population, la concentration de bilirubine n’a pas eu d’effet significatif sur la clairance apparente du galcanézumab.

Insuffisance rénale : Aucune étude clinique n’a été réalisée en vue d’évaluer l’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du galcanézumab. Une analyse pharmacocinétique de population comportant des données intégrées issues d’études cliniques sur le galcanézumab a révélé que la clairance de la créatinine n’a eu aucun effet sur la

clairance apparente du galcanézumab chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les seringues et les stylos-injecteurs préremplis doivent être conservés au réfrigérateur, à une température de 2 à 8 °C jusqu’au moment de leur utilisation. Les conserver dans leur emballage afin de les protéger de la lumière. NE PAS CONGELER NI AGITER. La durée de conservation est de 24 mois lorsque les seringues ou les stylos-injecteurs sont conservés à une température de 2 à 8 °C.

Il a été démontré que la solution EMGALITY demeure physiquement et chimiquement stable pendant une période maximale de 7 jours lorsqu’elle est conservée hors du réfrigérateur à des températures allant jusqu’à 30 °C. Si ces conditions ne sont pas respectées, EMGALITY doit être mis au rebut.

Les seringues et les stylos-injecteurs préremplis à usage unique d’EMGALITY doivent être jetés dans un contenant résistant aux perforations.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

12 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : galcanézumab

Nom chimique : immunoglobuline G4, anti-(peptide lié au gène de la calcitonine humain) (chaîne latérale lourde de clone III humain-Mus musculus), dimère du disulfure avec la chaîne κ de clone III humain-Mus musculus

Masse moléculaire : Le poids moléculaire observé de la forme liée au disulfure non glycosylée du galcanézumab est de 144 084 Da.

Formule développée : Le galcanézumab est un anticorps monoclonal de l’isotype immunoglobuline G4 (IgG4) humanisé formé de deux chaînes légères (κ) identiques, chacune étant constituée de 214 acides aminés et ayant un poids moléculaire relatif de 23 330 Da; et de deux chaînes lourdes (γ) identiques, chacune étant constituée de 445 acides aminés et ayant un poids moléculaire de 48 728 Da. La sous-unité de chaînes lourdes comporte un site de N-glycosylation, qui est modifié par les oligosaccharides.

Propriétés physicochimiques : Solution claire et incolore à légèrement jaunâtre. Le pH de la solution est de 5,3 à 6,3. L’osmolalité est comprise entre 255 et 345 mOsm/kg.

13 ESSAIS CLINIQUES

13.1 Méthodes et données démographiques – Migraine

EMGALITY a été évalué comme traitement préventif (traitement qui devrait baisser la fréquence des migraines) de la migraine épisodique ou chronique dans le cadre de trois études multicentriques de phase III, à répartition aléatoire, contrôlées par placebo et menées à double insu auprès de patients adultes. Les études ont porté sur des patients ayant des antécédents de migraine selon les critères diagnostiques de la 3^e édition de la Classification internationale des céphalées. Les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde, un angor instable, une intervention coronarienne percutanée, un pontage aortocoronarien, un AVC, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou qui avaient présenté certaines anomalies à l’électrocardiogramme (ECG) dans les 6 mois précédant la sélection, ou chez qui une chirurgie cardiovasculaire ou une angioplastie coronarienne percutanée était prévue ont été exclus des études. Les patients ayant des céphalées persistantes quotidiennes, des antécédents de céphalées autres que la migraine et dont l’IMC était supérieur ou égal à 40 kg/m² ont aussi été exclus.

Les données démographiques de ces études sont présentées au tableau 6.

Tableau 6 : Résumé des données démographiques des essais cliniques sur la migraine

13.2 Résultats – Migraine

Migraine épisodique

Les études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH) étaient de conception identique avec répartition aléatoire et double insu, contrôlées par placebo et d’une durée de 6 mois. Dans l’étude EVOLVE-1 (CGAG), un total de 858 patients ayant des antécédents de migraine épisodique (4 à 14 jours de migraine par mois) ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit 120 mg de galcanézumab (EMGALITY, n = 213), soit 240 mg de galcanézumab (n = 212), soit un placebo (n = 433) par injection sous-cutanée une fois par mois. Dans l’étude EVOLVE-2 (CGAH), un total de 915 patients ayant des antécédents de migraine épisodique ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit 120 mg de galcanézumab (EMGALITY, n = 231), soit 240 mg de galcanézumab (n = 223), soit un placebo (n = 461) par injection sous-cutanée une fois par mois. Tous les patients recevant la dose 120 mg ont d’abord reçu une dose d’attaque de 240 mg.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité des études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH) était la variation moyenne du nombre de jours de céphalée migraineuse par mois au cours des mois 1 à 6, par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient les taux de réponse (pourcentages moyens de patients présentant des taux de réduction ≥ 50 %) et la variation moyenne globale du nombre de jours de céphalée migraineuse par mois marqués par un traitement ponctuel au cours des mois 1 à 6, par rapport aux valeurs initiales.

Les patients étaient âgés de 18 à 65 ans (âges moyens : 40,7 ans dans l’étude EVOLVE-1 et 41,9 ans dans l’étude EVOLVE-2), avaient des antécédents de migraine depuis au moins 1 an (moyenne de 20 ans dans les deux études) et étaient âgés de moins de 50 ans à l’apparition de la migraine. Le nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois au départ était de 9,1 dans chaque étude. La plupart des patients étaient de sexe féminin (84 % dans l’étude EVOLVE-1 et 85 % dans l’étude EVOLVE-2), de race blanche (80 % dans l’étude EVOLVE-1 et 70 % dans l’étude EVOLVE-2) et n’avaient pas répondu à au moins un traitement de prévention de la migraine antérieur. Les patients étaient autorisés à recourir à des traitements ponctuels contre les céphalées, y compris des antimigraineux (triptans et dérivés de l’ergotamine), des AINS et de l’acétaminophène. Par contre, aucun traitement de prévention de la migraine n’était permis. Les patients souffrant de céphalées dues à une surmédication ont été exclus des deux études. Au total, 60 % et 65 % des patients des études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH), respectivement, avaient reçu des traitements préventifs contre la migraine avant le début de l’étude. Au total, 177 patients (83 %) du groupe EMGALITY à 120 mg et 351 patients (81 %) du groupe placebo ont participé à toute la durée de la période de traitement à double insu de l’étude EVOLVE-1 (CGAG); 203 patients (88 %) du groupe EMGALITY à 120 mg et 387 patients (84 %) du groupe placebo ont participé à toute la durée de la période de traitement à double insu de l’étude EVOLVE-2 (CGAH).

Le tableau 7 présente les résultats des études.

Tableau 7 : Résultats relatifs à l’efficacité des études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH)

^a Les données sur la variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) par rapport aux valeurs initiales, l’écart par rapport au placebo et la valeur p sont basées sur un modèle mixte à mesures répétées tenant compte des volets de traitement, de la région ou du pays (Amérique du Nord, Europe ou autre), du mois, de l’interaction entre le traitement et le mois, de la valeur initiale et de l’interaction entre la valeur initiale et le mois. Pour les principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité, le modèle tient également compte de la réduction moyenne du nombre de jours de céphalées migraineuses (moins de 8 jours p/r à 8 jours ou plus). ^b Une procédure « superchain » tenant compte des objectifs multiples a été utilisée pour limiter l’erreur bilatérale de type 1 à 0,05 pour le critère principal d’évaluation et les principaux critères secondaires. ^c Le nombre de jours de céphalée migraineuse par mois marqués par un traitement ponctuel a été calculé en tenant compte du nombre de jours civils, sur une période de 30 jours, pendant lesquels les patients ont souffert d’une migraine ou d’une migraine probable et qu’ils ont pris un traitement ponctuel.

Une analyse mensuelle prédéterminée a révélé un effet thérapeutique dès le premier mois.

Les données des études EVOLVE-1 (CGAG) et EVOLVE-2 (CGAH) ont été regroupées et, chez 453 (26 %) patients dont un ou plusieurs traitements préventifs avaient échoué pour des raisons d’efficacité, la différence observée entre les groupes EMGALITY et placebo quant à la réduction du nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois a été de -2,7 jours. Chez 173 (10 %) patients dont au moins deux traitements préventifs avaient échoué pour des raisons d’efficacité, la différence observée entre les groupes EMGALITY et placebo quant à la réduction du nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois a été de -2,6 jours.

Migraine chronique

L’étude REGAIN (CGAI) était à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et à double insu, d’une durée de 3 mois. Au total, 1 113 patients ayant des antécédents de migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois, dont au moins 8 jours de migraine par mois) ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit 120 mg de galcanézumab (EMGALITY, n = 278), soit 240 mg de galcanézumab (n = 277), soit un placebo (n = 558) par injection sous-cutanée une fois par mois. Tous les patients recevant la dose de 120 mg ont reçu une dose d’attaque initiale de 240 mg.

Le critère principal d’évaluation était la variation moyenne du nombre de jours de céphalée migraineuse par mois au cours des mois 1 à 3, par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères secondaires d’évaluation comprenaient les taux de réponse (pourcentages moyens des patients présentant des taux de réduction ≥ 50 %) et la variation moyenne du nombre de jours de céphalée migraineuse par mois marqués par un traitement ponctuel au cours des mois 1 à 3, par rapport aux valeurs initiales.

Les patients étaient âgés de 18 à 65 ans (âge moyen des patients de l’étude REGAIN : 41,0 ans) et avaient des antécédents de migraine depuis au moins 1 an (durée moyenne : 21,1 ans). La moyenne initiale du nombre de jours de céphalée migraineuse par mois était de

19,4 jours. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements ponctuels contre les céphalées, y compris des antimigraineux (triptans et dérivés de l’ergotamine), des AINS et de l’acétaminophène. Au total, 78 % des patients avaient reçu des traitements préventifs contre la migraine avant le début de l’étude et 15 % des patients prenaient des doses stables de topiramate ou de propranolol pour prévenir la migraine en concomitance avec le médicament à l’étude. Les patients souffrant de céphalées dues à une surmédication n’ont pas été exclus de l’étude.

Au total, 263 patients (95 %) du groupe recevant EMGALITY à 120 mg et 508 patients (91 %) des patients du groupe recevant le placebo ont participé à toute la durée de la période de traitement à double insu de l’étude REGAIN (CGAI).

Le tableau 8 présente les résultats de cette étude.

Tableau 8 : Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude REGAIN (CGAI)

^a Les données sur la variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) par rapport aux valeurs initiales, l’écart par rapport au placebo et la valeur p sont basées sur un modèle mixte à mesures répétées tenant compte des volets de traitement, de la surmédication au départ (oui ou non), de l’utilisation concomitante d’un traitement de prévention de la migraine (oui ou non), du pays, du mois, de l’interaction entre le traitement et le mois, de la valeur initiale et de l’interaction entre la valeur initiale et le mois.

^b Une procédure « superchain » tenant compte des objectifs multiples a été utilisée pour limiter l’erreur bilatérale de type 1 à 0,05 pour le critère principal d’évaluation et les principaux critères secondaires. ^c Le nombre de jours de céphalée migraineuse par mois marqué par un traitement ponctuel a été calculé en tenant compte du nombre de jours civils, sur une période de 30 jours, pendant lesquels les patients ont souffert d’une migraine ou d’une migraine probable et qu’ils ont pris un traitement ponctuel.

^d Valeur non statistiquement significative par rapport au placebo après ajustement pour la multiplicité.

Une analyse mensuelle prédéterminée a révélé un effet thérapeutique dès le premier mois.

Chez les 355 (64 %) patients de l’étude REGAIN (CGAI) qui étaient en situation de surutilisation de médicaments ponctuels contre les céphalées au début de l’étude, la différence observée entre les groupes EMGALITY et placebo quant à la réduction du nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois a été de -2,53 jours.

Chez les 549 (49 %) patients de l’étude REGAIN (CGAI) chez qui un ou plusieurs traitements préventifs avaient échoué pour des raisons d’efficacité, la différence observée entre les groupes EMGALITY et placebo quant à la réduction du nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois a été de -3,5 jours. Chez 328 (30 %) patients chez qui au moins deux traitements préventifs avaient échoué, la différence observée quant à la réduction du nombre moyen de jours de céphalée migraineuse par mois a été de -4,5 jours.

13.3 Méthodes et données démographiques – Algie vasculaire de la face épisodique

Le profil d’innocuité d’EMGALITY (300 mg une fois par mois) est fondé sur l’analyse de données tirées de deux études cliniques contrôlées par placebo : CGAL et CGAM.

L’étude CGAM, qui a uniquement servi à évaluer l’innocuité d’EMGALITY, a, quant à elle, été menée auprès de patients présentant une algie vasculaire de la face chronique.

L’évaluation de l’efficacité d’EMGALITY à raison de 300 mg une fois par mois est basée sur des données de l’étude CGAL (algie vasculaire de la face épisodique).

L’utilisation d’EMGALITY pour le traitement préventif (traitement qui devrait réduire la fréquence des crises d’algie vasculaire de la face pendant les périodes actives) de l’algie vasculaire de la face épisodique a été évaluée auprès de patients adultes.

Plus précisément, l’étude CGAL a été menée auprès d’adultes qui satisfaisaient aux critères diagnostiques d’algie vasculaire de la face épisodiques énoncés dans la troisième édition de l’International Classification of Headache Disorders (classification internationale des céphalées), version bêta (ICHD-3 bêta), et qui avaient eu des périodes de crises d’algie antérieures d’au moins 6 semaines.

Les patients qui recevaient d’autres traitements préventifs, les patients en proie à des céphalées dues à une surmédication et les patients qui avaient subi un infarctus du myocarde, un angor instable, une intervention coronarienne percutanée, un pontage aortocoronarien, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou qui avaient présenté certaines anomalies à l’électrocardiogramme (ECG) dans les 6 mois précédant la sélection, ou chez qui une chirurgie cardiovasculaire ou une angioplastie coronarienne percutanée était prévue, ceux qui avaient des antécédents d’AVC, d’anévrysme intracrânien ou carotidien, d’hémorragie intracrânienne ou d’une forme angiospastique d’angine, ceux qui présentaient des signes cliniques de maladie vasculaire périphérique, ceux qui avaient reçu un diagnostic de maladie de Raynaud et ceux dont l’IMC était ≥ 40 kg/m² ont également été exclus de cette étude.

Tableau 9 : Résumé des données démographiques de l’essai clinique sur l’algie vasculaire de la face épisodique (étude CGAL)

L’étude comprenait : I) une phase de sélection / d’élimination des médicaments; II) une période initiale prospective; III) une phase de traitement à double insu de 8 semaines; IV) une phase de suivi post-traitement. Les patients qui étaient déjà dans une période active d’algie vasculaire de la face lorsqu’ils ont été admis à la phase I et qui n’avaient pas à cesser de prendre tout médicament qui n’était pas permis dans le cadre de l’étude (élimination) passaient directement à la phase II. Les patients pouvaient être admis à la phase de sélection s’ils étaient déjà dans une période active d’algie vasculaire de la face, ou en rémission, mais devaient obligatoirement dans une période active d’algie vasculaire de la face pour être admis à la phase initiale prospective, laquelle servait à déterminer la fréquence des crises migraineuses. Durant l’évaluation initiale prospective de 7 jours, les patients devaient avoir au plus 8 crises par jour, au moins une crise tous les deux jours, et avoir eu au moins 4 crises.

Tous les patients ont été répartis au hasard (1:1) au début de la phase III pour recevoir, durant une période de traitement de 8 semaines et par injections sous-cutanées, soit EMGALITY à raison de 300 mg une fois par mois, soit un placebo une fois par mois. Pendant l’étude, les patients étaient autorisés à recourir à des traitements ponctuels/des antimigraineux prédéterminés pour soulager leurs céphalées, y compris des triptans, de l’oxygène, de l’acétaminophène et des AINS.

Aucun médicament préventif n’était permis durant la période de traitement à double insu de 8 semaines.

La répartition aléatoire a été stratifiée selon le sexe, la moyenne quotidienne de la fréquence des crises (≤ 4 crises par jour, > 4 crises par jour) et le centre où se déroule l’étude.

Dans les phases II et III de cette étude, les patients ont utilisé un journal électronique pour consigner les renseignements relatifs à leurs crises.

Lors de l’étude CGAL, 106 patients (18 femmes et 88 hommes), âgés de 19 à 65 ans (âge moyen : 46 ans) ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit EMGALITY (galcanézumab) à raison de 300 mg (n = 49), soit un placebo (n = 57) une fois par mois par injection sous-cutanée. Durant la phase initiale prospective, une majorité (85,9 %) de patients

avaient quotidiennement ≤ 4 crises d’algie vasculaire de la face au départ. Le nombre hebdomadaire de crises d’algie vasculaire de la face était, en moyenne, de 17,3 dans le groupe sous placebo et de 17,8 dans le groupe sous galcanézumab. L’intensité moyenne de la douleur ressentie par les participants de l’étude était modérée ou élevée. Au total, 90 (84,9 %) patients ont terminé la phase de traitement à double insu de 8 semaines.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation moyenne, par rapport au départ (d’après les résultats consignés dans le journal électronique durant 7 jours consécutifs dans le cadre de l’analyse initiale prospective), du nombre de crises d’algie vasculaire de la face par semaine pour la période allant de la semaine 1 à la semaine 3. Le principal critère secondaire était la proportion de patients qui avaient obtenu une réponse (soit par définition, une réduction d’au moins 50 % du nombre de crises d’algie vasculaire de la face par semaine par rapport au départ) à la semaine 3. Le critère principal d’évaluation (de la semaine 1 à la semaine 3) et les paramètres d’évaluation secondaires sélectionnés (à la semaine 3) de l’étude CGAL visaient à mesurer l’effet d’une seule dose de galcanézumab. Les résultats sont résumés dans le tableau 10.

13.4 Résultats – Algie vasculaire de la face épisodique

Tableau 10 : Résultats relatifs à l’efficacité de l’étude CGAL sur l’algie vasculaire de la face épisodique

^a Les données sur la variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) par rapport aux valeurs initiales, l’écart par rapport au placebo et la valeur p sont basées sur un modèle mixte à mesures répétées tenant compte des groupes de traitement, du sexe, des données regroupées des centres de recherche, de la semaine, de l’interaction entre le traitement et la semaine et de la valeur initiale. La principale analyse secondaire repose sur un modèle d’analyse de covariance (ANCOVA) tenant compte notamment des groupes de traitement, du sexe, de la valeur initiale et de la stratification par données regroupées des centres de recherche. ^b Une méthode d’analyse séquentielle tenant compte des objectifs multiples a été utilisée pour limiter l’erreur bilatérale de type 1 à 0,05 pour le critère principal d’évaluation et les principaux critères secondaires.

D’importantes caractéristiques initiales, comme le temps écoulé avant le début de la crise d’algie ayant précédé la répartition aléatoire, la durée des périodes actives antérieures et la fréquence quotidienne antérieure des crises d’algie vasculaire de la face n’ont pas été consignées dans le cadre de l’étude pivot CGAL. Les patients recevant EMGALITY étaient plus nombreux que ceux recevant le placebo à avoir eu des crises au cours des 7 derniers jours

avant la visite de sélection (visite 1). Aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement en ce qui a trait à l’intensité de la douleur, la durée des crises, l’utilisation d’un traitement ponctuel de la semaine 1 à la semaine 8. La signification statistique du paramètre principal et des paramètres secondaires clés a été observée seulement jusqu’à la semaine 3.

Ces observations doivent être prises en considération au moment d’interpréter les résultats d’efficacité.

14 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Le galcanézumab a été bien toléré chez les singes cynomolgus et les rats Sprague-Dawley à des doses sous-cutanées hebdomadaires maximales de 100 mg/kg et de 20 mg/kg (pour des expositions 72 fois et 3,7 fois supérieures à l’exposition obtenue chez l’humain, selon la surface sous la courbe [SSC], avec la dose de 300 mg une fois par mois), respectivement, sur une période allant jusqu’à 6 mois. Aucun signe de toxicité générale liée au galcanézumab n’a été observé chez les singes cynomolgus; on a toutefois observé deux décès de rats mâles ayant reçu la dose de 250 mg/kg (pour une exposition 8,7 fois supérieure à l’exposition obtenue chez l’humain, selon la SSC, avec la dose de 300 mg une fois par mois) pour lesquels il était impossible d’exclure un effet lié au médicament. Tant chez les rats que chez les singes, les modifications macroscopiques et microscopiques non nocives liées au galcanézumab se sont limitées aux points d’injection et évoquaient une inflammation. Aucun effet lié au galcanézumab n’a été observé sur les appareils cardiovasculaire et respiratoire ni sur le système nerveux central, tel qu’évalué chez les singes cynomolgus.

Carcinogenèse

Aucune étude non clinique n’a été réalisée en vue d’évaluer le potentiel carcinogène du galcanézumab.

Génotoxicité

Aucune étude non clinique n’a été réalisée en vue d’évaluer le potentiel génotoxique du galcanézumab.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Les effets sur la fertilité masculine et féminine ont été évalués dans des études distinctes menées chez des rats Sprague-Dawley. Dans le cadre de l’étude portant sur la fertilité masculine, les rats ont reçu des doses sous-cutanées pouvant atteindre 250 mg/kg une fois par semaine, administrées avant et pendant l’accouplement. Dans le cadre des études combinées se penchant sur la fertilité féminine et le développement embryonnaire et fœtal, les rates ont reçu des doses sous-cutanées pouvant atteindre 250 mg/kg une fois tous les trois jours, administrées avant et pendant l’accouplement ainsi que tout au long de l’organogénèse. Aucun effet indésirable lié au galcanézumab sur les paramètres de fertilité masculine et féminine – tels que les effets néfastes sur les organes reproducteurs, le cycle œstral, la motilité des spermatozoïdes et leur concentration dans le sperme, et les indices liés à l’accouplement et à la fertilité – n’a été observé chez les rats qui ont reçu des doses de 250 mg/kg (pour des expositions 3,6 et 18 fois supérieures à l’exposition obtenue chez les hommes et les femmes [SSC], respectivement, avec la dose de 300 mg une fois par mois).

Aucune malformation ni aucune toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal liée au galcanézumab n’a été observée dans le cadre des études combinées se penchant sur la fertilité féminine et le développement embryonnaire et fœtal chez les rats Sprague-Dawley, pendant lesquelles les mères ont reçu des doses pouvant atteindre 250 mg/kg, ainsi que dans le cadre d’une étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez les lapins de Nouvelle-Zélande blancs, pendant laquelle les mères ont reçu des doses pouvant atteindre 100 mg/kg aux jours 7, 12, 16 et 20 de la période de gestation. Les niveaux d’exposition (SSC) chez les rates et les lapines étaient respectivement 18 et 29 fois supérieurs à l’exposition obtenue chez l’humain avec la dose de 300 mg une fois par mois. Dans le cadre de l’étude de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rats, on a observé une augmentation liée au galcanézumab quant au nombre de fœtus et de portées présentant une anomalie squelettique (côtes courtes ou diminution du nombre moyen de vertèbres caudales ossifiées) recevant la dose de 250 mg/kg; cependant, on a jugé que ces anomalies étaient sans effet nocif.

Dans le cadre d’une étude sur le développement prénatal et postnatal chez les rats Sprague-Dawley, aucun effet n’a été observé sur la survie, la croissance, la maturation sexuelle, le comportement ou la reproduction de la progéniture née de mères ayant reçu jusqu’à 250 mg/kg tous les trois jours et ayant par conséquent été exposée au galcanézumab in utero et par l’allaitement à des niveaux d’exposition (SSC) 16 fois supérieurs à la dose de 300 mg une fois par mois chez l’humain.

Toxicologie juvénile

Dans une étude de toxicologie juvénile, des doses de galcanézumab de 30 et de 250 mg/kg ont été administrées à des rats Sprague-Dawley deux fois par semaine, du 21^e au 90^e jour après leur naissance. Aucun effet indésirable lié au galcanézumab n’a été noté sur la survie, les observations cliniques, le poids corporel, l’alimentation, la maturation sexuelle, le comportement, la reproduction, la longueur des os, la densité osseuse, la pathologie clinique et l’histopathologie. Des diminutions du contenu minéral osseux total des métaphyses, associées à des diminutions du contenu minéral osseux trabéculaire et de la densité minérale osseuse, ont été observées à la dose de 250 mg/kg. Chez les mâles seulement, des réductions de la surface totale des métaphyses et des diaphyses et de la circonférence du périoste des diaphyses ont été également observées à la dose de 250 mg/kg. Aucune altération liée au galcanézumab n’a été observée à l’examen histopathologique des os.

Les modifications microscopiques liées au galcanézumab étaient limitées aux points d’injection et consistaient en une incidence et en une gravité accrues d’infiltrats de cellules inflammatoires mononucléaires dans le tissu sous-cutané au point d’administration chez les mâles et les femelles ayant reçu 30 et 250 mg/kg. Une augmentation minime ou légère des fibrinogènes et des augmentations minimes des globulines ont été observées chez des mâles à la dose de 250 mg/kg et chez des femelles aux doses de 30 et de 250 mg/kg. Ces modifications corroboraient une réaction inflammatoire minime ou légère et étaient en corrélation avec les modifications histopathologiques au point d’injection. Au terme de la période de rétablissement, le taux des modifications histopathologiques au point d’injection ainsi que des modifications pathologiques cliniques connexes avait diminué, indiquant un rétablissement partiel.