Ubrelvy : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................... 4

1 Indications ............................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4 2 Contre-indications ................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ..................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5 4.3 Reconstitution .......................................................................................................................... 5 4.4 Administration ......................................................................................................................... 5 5 Surdose ................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 6

Conduite et utilisation de machines ..................................................................................................... 6 Système immunitaire ............................................................................................................................ 6 Santé reproductive ................................................................................................................................ 6 7.1 Populations particulières ......................................................................................................... 7

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 7

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................. 7

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................ 8

7.1.4 Personnes âgées ...................................................................................................... 8

8 Effets indésirables .................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................. 8

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................................... 8

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ............................................................................................................. 9 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ............................. 9 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives........................................................................ 9 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 10 9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 10

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 10 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................. 10 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 10 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 13 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 13 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 14 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 14

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 14 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 14 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 15 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 17

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................ 18

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 18

14 Études cliniques ..................................................................................................... 19

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 19

Traitement des crises de migraine avec ou sans aura ........................................................ 19

16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 21

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................... 24

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

UBRELVY® (comprimés d’ubrogépant) est indiqué :

• pour le traitement des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Gériatrie

Les études cliniques portant sur UBRELVY n’ont pas été menées chez un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondent au médicament de façon différente des patients plus jeunes. Il faut faire preuve de prudence dans la détermination de la dose chez les patients âgés compte tenu de l’altération plus fréquente des fonctions hépatique et rénale dans cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique).

2 Contre-indications

UBRELVY est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’ubrogépant, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement;
• en concomitance avec un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), comme le kétoconazole, l’itraconazole ou la clarithromycine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• La dose quotidienne maximale d’UBRELVY ne doit pas dépasser 200 mg.
• Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients atteints d’une forme grave d’insuffisance hépatique (classe C de Child-Pugh) ou rénale (clairance de la créatinine [ClCr] de 15 à 29 mL/min) (voir 10.3 Pharmacocinétique et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• UBRELVY est contre-indiqué chez les patients qui prennent un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (voir

  2 Contre-indications).

• Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients qui prennent un inhibiteur ou un inducteur léger ou modéré de la CYP3A4 ainsi qu’un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou breast cancer resistance protein) ou de la glycoprotéine P (P-gp) seulement (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
• La consommation d’un repas riche en matières grasses retarde l’atteinte des concentrations plasmatiques maximales d’ubrogépant (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Adultes (≥ 18 ans) : La dose recommandée d’UBRELVY est de 50 mg ou de 100 mg à prendre par voie orale avec ou sans nourriture. Au besoin, une 2^e dose facultative peut être prise au moins 2 heures après la dose initiale. La dose quotidienne maximale est de 200 mg. L’innocuité de la prise de plus de 16 doses sur une période de 30 jours n’a pas été établie.
• Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants et les adolescents.
• Personnes âgées : Les données sur l’utilisation d’UBRELVY chez les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’UBRELVY est utilisé chez des patients âgés. La dose recommandée chez ces patients est de 50 mg. La 2^e dose facultative ne doit pas non plus dépasser 50 mg, pour une dose quotidienne maximale de 100 mg.

• Patients atteints d’insuffisance hépatique : UBRELVY est métabolisé principalement dans le foie.

  L’exposition à l’ubrogépant est accrue chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), la dose initiale et la 2^e dose facultative ne doivent pas dépasser 50 mg chacune, pour une dose quotidienne maximale de 100 mg (voir 10.3 Pharmacocinétique).

• Patients atteints d’insuffisance rénale : Il existe peu de données sur l’utilisation d’UBRELVY chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Bien que la clairance rénale ne soit pas une voie d’élimination importante de l’ubrogépant, il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (ClCr de 15 à 29 mL/min) en limitant à 50 mg la dose initiale et la 2^e dose facultative, pour une dose quotidienne maximale de 100 mg. L’utilisation d’UBRELVY chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min) n’est pas recommandée (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.3 Reconstitution

Sans objet

4.4 Administration

UBRELVY doit être pris par voie orale avec ou sans nourriture (voir 10.3 Pharmacocinétique).

5 Surdose

Une dose suprathérapeutique de 400 mg (2 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]) administrée 1 fois par jour pendant 10 jours s’est révélée sûre et a été bien tolérée par des volontaires en bonne santé. La demi-vie d’élimination de l’ubrogépant étant d’environ 5 à 7 heures, la surveillance des patients qui ont pris une surdose d’UBRELVY doit donc se poursuivre pendant au moins 24 heures ou tant que les symptômes ou les signes persistent.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Les comprimés UBRELVY à 50 mg destinés à la voie orale sont de couleur blanche à blanc cassé, biconvexes, en forme de capsule, et portent l’inscription « U50 » gravée sur une des faces.

Les comprimés UBRELVY à 100 mg destinés à la voie orale sont de couleur blanche à blanc cassé, biconvexes, en forme de capsule, et portent l’inscription « U100 » gravée sur une des faces.

Les comprimés sont conditionnés dans des sachets unidoses et offerts en boîtes de :

• 1 sachet (échantillon remis au médecin seulement);
• 10 sachets.

7 Mises en garde et précautions

Conduite et utilisation de machines

La somnolence est un effet indésirable fréquent associé à l’utilisation d’UBRELVY. Il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation d’une machine potentiellement dangereuse (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire, œdème du visage et dyspnée, ont été signalées à la suite de l’utilisation d’UBRELVY. La plupart des réactions se sont manifestées dans les heures suivant l’administration et n’étaient pas graves. Certaines réactions d’hypersensibilité ont mené à l’abandon du traitement. En cas de réaction d’hypersensibilité grave, cesser l’utilisation d’UBRELVY et instaurer un traitement approprié.

Santé reproductive

L’utilisation d’UBRELVY pourrait diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, phénomène qui doit être

pris en compte au moment de choisir la dose de contraceptif oral à prescrire. Il faut également envisager l’utilisation d’une méthode contraceptive d’appoint (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’utilisation d’UBRELVY chez la femme enceinte n’est pas recommandée.

Dans les études cliniques, l’utilisation d’UBRELVY pendant la grossesse a été très limitée. Les données sur l’exposition au médicament durant la grossesse recueillies dans le cadre de ces études ne sont pas suffisantes pour quantifier le risque associé à l’utilisation de l’ubrogépant pour la mère, le fœtus et le nourrisson. UBRELVY ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bienfait attendu pour la mère l’emporte sur le risque possible pour le fœtus.

Le peptide lié au gène de la calcitonine (calcitonin gene-related peptide ou CGRP) jouerait un rôle important dans le maintien d’une grossesse normale et saine.

Dans les études menées chez l’animal, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été observés à la suite de l’administration d’ubrogépant pendant la grossesse, y compris l’avortement spontané et l’augmentation de la mortalité embryofœtale chez le lapin et la diminution du poids corporel des rejetons chez le rat, à des doses plus fortes que celles utilisées dans un contexte clinique et qui étaient associées à des effets toxiques chez les mères (voir 16 Toxicologie non clinique).

Dans les études de toxicité embryofœtale menées chez le rat et le lapin, aucune malformation ni variation viscérale, coronale ou squelettique externe liée au traitement n’a été observée. Par conséquent, aucun signe de tératogénicité d’UBRELVY n’a été observé chez le rat ou le lapin (voir 16 Toxicologie non clinique).

Plusieurs études indiquent que les femmes atteintes de migraine pourraient présenter un risque accru de prééclampsie et d’hypertension gestationnelle.

Registre des grossesses

Les patientes qui deviennent enceintes pendant le traitement par UBRELVY devraient être encouragées à s’inscrire à l’EMPRESS Pregnancy Registry en visitant le site à l’adresse

www.empresspregnancyregistry.ca ou en téléphonant au 1-844-467-0844 pour parler à un·e représentant·e du registre. Ce registre recueille de l’information sur l’effet de l’exposition à UBRELVY pendant la grossesse.

7.1.2 Allaitement

Les données d’une étude sur l’allaitement effectuée chez l’être humain montrent qu’une quantité minime d’ubrogépant passe dans le lait maternel après la prise d’une dose unique (voir 10.3 Pharmacocinétique). Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’ubrogépant sur le nourrisson allaité ou la production de lait.

Il faut prendre en considération les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson, ainsi que le besoin clinique d’UBRELVY pour la mère et les effets indésirables possibles du médicament ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques portant sur UBRELVY ne comptaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour établir s’ils répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes. En général, les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction hépatique et rénale, ce qui peut avoir une incidence sur l’exposition à l’ubrogépant. Il faut faire preuve de prudence au moment de choisir la dose à administrer aux patients âgés, en limitant à 50 mg chacune la dose initiale et la 2^e dose facultative (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’ubrogépant est généralement sûr et bien toléré. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée, et leur fréquence était faible et comparable entre les patients traités par l’ubrogépant et ceux qui recevaient le placebo. Les effets indésirables le plus souvent signalés sont les nausées, la somnolence et la sécheresse de la bouche (voir le Tableau 2).

Dans une étude ouverte de 52 semaines, 2,5 % des patients ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable, mais aucun effet unique n’a mené à l’abandon du traitement chez plus de 2 patients. La fréquence des effets indésirables graves associés à l’ubrogépant dans cette étude était faible et comparable à celle observée avec le traitement habituel, défini comme les médicaments que le patient utilisait généralement pour soulager une crise de migraine (4,1 % – soins habituels; 2,2 % – ubrogépant à 50 mg; 2,9 % – ubrogépant à 100 mg).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité d’UBRELVY a été évaluée chez 3 664 sujets ayant reçu au moins 1 dose du médicament. Dans les 2 études de phase III à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo menées chez des adultes atteints de migraine (ACHIEVE I et ACHIEVE II), 1 439 patients en tout ont reçu UBRELVY à 50 mg ou à 100 mg (voir 14 Études cliniques). Parmi les patients traités par UBRELVY dans ces 2 études, environ 89 % étaient des femmes, 82 % étaient de race blanche, 15 %, de race noire, 1 %, d’origine asiatique et 17 %, d’origine hispanique ou latino-américaine. L’âge moyen au moment de l’admission à l’étude était de 41 ans (plage de 18 à 75 ans).

Le Tableau 2 présente les effets indésirables observés dans les études comparatives avec placebo.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus chez au moins 2 % des patients traités par l’une des 2 doses d’UBRELVY et à une fréquence au moins 2 fois plus grande que celle observée chez les patients ayant reçu le placebo dans les études 1 et 2 (ACHIEVE I et II)

* La majorité de ces effets indésirables étaient légers, et aucun n’était grave.

Dans les études cliniques comparatives, le sexe, la race, l’âge et le risque cardiovasculaire n’ont pas eu d’influence sur la fréquence des effets indésirables.

L’innocuité à long terme a été évaluée chez 813 patients qui ont suivi le traitement de façon intermittente pendant une période maximale de 1 an dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte. Les patients étaient autorisés à traiter jusqu’à 8 épisodes de migraine par mois par UBRELVY. En tout, 421 patients ont été exposés à UBRELVY à 50 mg ou à 100 mg pendant au moins 6 mois, et 364 patients ont été exposés à ces doses pendant au moins 1 an. Tous ces patients ont traité au moins 2 crises de migraine par mois, en moyenne. Dans cette étude, 21 454 épisodes de migraine ont été traités par UBRELVY. Le profil d’innocuité global du médicament dans le cadre de l’étude ouverte de 52 semaines visant à évaluer l’innocuité à long terme correspondait à celui observé dans les études comparatives avec placebo (ACHIEVE I et II) (voir 14 Études cliniques).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité d’UBRELVY n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Aucun effet indésirable peu fréquent (< 2 %) associé à UBRELVY n’a été mis en évidence dans les études cliniques.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Aucun résultat anormal aux examens de laboratoire n’a été mis en évidence pendant les études cliniques.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

En plus des effets indésirables signalés pendant les études cliniques, des réactions d’hypersensibilité (p. ex. éruption cutanée, urticaire, œdème du visage et dyspnée) ont été observées après la mise en marché du produit.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’ubrogépant est métabolisé principalement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Des interactions avec les inducteurs et les inhibiteurs de la CYP3A4 ont été mises en évidence. L’utilisation concomitante d’UBRELVY et de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) est contre-indiquée (voir 2 Contre-indications).

L’ubrogépant est un faible inhibiteur des isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, de la monoamine-oxydase A (MAO-A) et de l’uridine diphosphate-glucoronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). On ne s’attend pas à ce que son pouvoir d’inhibition in vitro soit cliniquement important. L’ubrogépant n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Il n’est pas non plus un inducteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

L’ubrogépant étant un substrat de la BCRP et de la P-gp, des transporteurs d’efflux, in vitro, l’administration concomitante d’un inhibiteur de la BCRP et (ou) de la P-gp (p. ex. quinidine, carvédilol, eltrombopag, curcumine) peut donc augmenter l’exposition à l’ubrogépant.

L’ubrogépant est un faible substrat des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP1B3 et du transporteur d’anions organiques (OAT) OAT1, mais il n’est pas un substrat du transporteur OAT3. Il est un faible inhibiteur des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 et du transporteur de cations organiques (OCT) OCT2. Il n’est pas un inhibiteur des transporteurs suivants : P-gp, BCRP, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), protéines associées à la multirésistance aux médicaments (MRP) MRP3 et MRP4, OAT1, OAT3 et du polypeptide cotransporteur du taurocholate de sodium (NTCP).

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique avec l’atogépant. Des interactions pharmacodynamiques possibles pourraient accroître le risque d’effets indésirables. L’ubrogépant doit être utilisé avec prudence avec d’autres gépants, comme l’atogépant, s’ils sont utilisés en concomitance.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions médicament-comportement n’ont fait l’objet d’aucune étude.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans le Tableau 3 le sont sur la base des études menées sur les interactions médicamenteuses, du signalement d’interactions médicamenteuses ou d’interactions potentielles selon l’importance et la gravité attendues de l’interaction (dans le cas des médicaments déterminés comme étant contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Abréviations : EC = étude clinique; CYP3A4 = isoenzyme 3A4 du cytochrome P450; T = théorie; BCRP = breast cancer resistance protein (protéine de résistance du cancer du sein); P-gp = glycoprotéine P; CGRP = calcitonin gene-related peptide (peptide lié au gène de la calcitonine); ASC = aire sous la courbe.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée lorsqu’UBRELVY a été administré en concomitance avec de l’acétaminophène, du naproxène, du sumatriptan, un inhibiteur de la pompe à protons (p. ex. ésoméprazole), de l’érénumab, du galcanézumab ou de l’atogépant.

9.5 Interactions médicament-aliment

UBRELVY peut être pris avec ou sans nourriture. La prise d’UBRELVY avec un repas riche en matières grasses retarde l’atteinte des concentrations plasmatiques maximales (voir 10.3 Pharmacocinétique). L’effet de ce retard sur l’efficacité d’UBRELVY reste inconnu.

La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse pourrait augmenter l’exposition à l’ubrogépant et doit être évitée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions d’UBRELVY avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas fait l’objet d’études.

Le millepertuis, ou herbe de Saint-Jean (Hypericum perforatum), un inducteur puissant de la CYP3A4, est susceptible de diminuer considérablement l’exposition à l’ubrogépant. La prise concomitante d’UBRELVY et de millepertuis doit être évitée.

La curcumine, un inhibiteur de la P-gp (un transporteur d’efflux) et de l’isoenzyme CYP3A4, est susceptible d’augmenter l’exposition à l’ubrogépant. Il faut dire aux patients qui prennent de la curcumine de limiter à 50 mg chacune la dose initiale et la 2^e dose facultative d’UBRELVY.

Les extraits de thé vert sont des inhibiteurs de la P-gp intestinale et de l’isoenzyme CYP3A4. On ne s’attend pas à ce que l’ingestion d’extrait de thé vert ou des catéchines qui y sont associées influence de façon cliniquement significative l’exposition à l’ubrogépant. Cependant, les patients à qui l’on prescrit

UBRELVY doivent faire preuve d’une certaine prudence en ce qui concerne la consommation de boissons au thé vert ou d’extrait de thé vert en grande quantité.

La grande camomille (Tanacetum parthenium) pourrait inhiber l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 et possiblement accroître l’exposition à l’ubrogépant.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

L’effet d’UBRELVY sur les examens de laboratoire et (ou) les tests diagnostiques n’a pas fait l’objet d’études.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le CGRP est un neuropeptide présent dans le système nerveux périphérique et central. Pendant une crise de migraine, le CGRP est libéré par les terminaisons nerveuses sensitives, et particulièrement par les terminaisons nerveuses des neurones sensitifs du ganglion trigéminal. L’ubrogépant est un antagoniste de faible poids moléculaire du récepteur du CGRP (gépant) qui se lie à ce dernier avec une forte affinité (K_i = 0,07 nM). Il empêche la fixation du CGRP à son récepteur et exerce un effet antagoniste sur la fonction de ce récepteur.

L’ubrogépant pourrait soulager la migraine en empêchant la vasodilatation neurogène induite par le CGRP, en interrompant la cascade de l’inflammation neurogène induite par le CGRP et (ou) en inhibant la transmission centrale des signaux de la douleur depuis le nerf trijumeau jusqu’au noyau trigéminal caudal.

Des études in vitro de lambeaux d’artères coronaire, méningée et cérébrale indiquent que l’ubrogépant n’exerce aucun effet vasoconstricteur dans les artères crâniennes et coronaires.

10.2 Pharmacodynamie

Sur le plan de la suppression de la douleur, du soulagement de la douleur, du soulagement durable de la douleur et de la suppression durable de la douleur, une relation exposition-réponse significative a été mise en évidence dans le cas de l’ubrogépant. Les différences entre les doses de 50 mg et de 100 mg se sont révélées minimes (voir 14 Études cliniques).

Le risque de consommation abusive du médicament n’a pas été étudié chez l’humain. Les études menées chez l’animal n’indiquaient aucun risque important de consommation abusive, de dépendance au médicament ou d’apparition de symptômes de sevrage.

Dans une étude d’évaluation par électrocardiogramme (ECG), croisée, à répartition aléatoire, à double insu, comparative avec placebo et traitement actif, à 4 périodes menée chez des sujets en bonne santé (N = 72), aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QTcF n’a été observé après l’administration d’une dose unique d’ubrogépant à 100 mg (dose thérapeutique) et à 400 mg (dose suprathérapeutique).

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des valeurs moyennes (± É.-T.) des paramètres pharmacocinétiques de l’ubrogépant chez des patients atteints de migraine et des sujets en bonne santé

Absorption

Après la prise d’UBRELVY par voie orale, l’ubrogépant est rapidement absorbé, et les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1,5 heure après l’administration de la dose.

L’ubrogépant présente un comportement pharmacocinétique proportionnel à la dose dans la plage de 40 à 400 mg.

Lorsqu’UBRELVY a été administré avec un repas riche en matières grasses, l’atteinte de la concentration plasmatique maximale de l’ubrogépant a été retardée de 2 heures, ce qui a causé une réduction de 20 % de la concentration maximale (C_max), mais aucun changement de l’aire sous la courbe (ASC). L’effet de l’exposition retardée à UBRELVY, associée à la consommation d’un repas riche en matières grasses, sur l’efficacité du médicament est inconnu. UBRELVY peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

L’ubrogépant se lie à 87 % aux protéines plasmatiques in vitro. Le volume de distribution central apparent moyen de l’ubrogépant après l’administration d’une dose unique par voie orale est d’environ 350 L.

Métabolisme

L’ubrogépant est éliminé principalement par métabolisation, et surtout par l’isoenzyme CYP3A4. La molécule mère (l’ubrogépant) et 2 métabolites glucuroconjugués (M15 et M20) étaient les composants en circulation les plus répandus dans le plasma humain. On ne s’attend pas à ce que les métabolites glucuroconjugués contribuent à l’activité pharmacologique de l’ubrogépant puisque M15 était environ 6 000 fois moins puissant dans un test de liaison au récepteur du CGRP tandis que M20 était présent en quantité infime.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’ubrogépant est d’environ 5 à 7 heures. La clairance apparente (CL/F) moyenne du médicament après son administration par voie orale est d’environ 87 L/h. L’ubrogépant est excrété principalement par la voie biliaire/fécale, tandis que la voie rénale constitue une voie d’élimination secondaire. Après l’administration par voie orale d’une dose unique d’ubrogépant marqué au carbone 14 (¹⁴C) à des sujets de sexe masculin en bonne santé, 42 % de la dose s’est retrouvée inchangée dans les fèces, et 6 %, dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Le comportement pharmacocinétique de l’ubrogépant chez les enfants et les adolescents n’a fait l’objet d’aucune étude. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

• Personnes âgées : Le comportement pharmacocinétique d’UBRELVY chez les patients âgés de

  65 ans ou plus a fait l’objet d’une évaluation limitée. La fréquence accrue d’une diminution des fonctions hépatique, rénale et cardiaque caractéristique des personnes âgées ainsi que la présence de maladies concomitantes et la prise d’autres médicaments peuvent avoir un effet sur le comportement pharmacocinétique d’UBRELVY dans cette population. Il faut faire preuve de prudence lorsque ce médicament est utilisé chez des personnes âgées (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Sexe : Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune différence cliniquement significative entre les hommes et les femmes en ce qui concerne le comportement pharmacocinétique de l’ubrogépant.

• Grossesse ou allaitement : On ignore si l’ubrogépant traverse la barrière placentaire chez la femme (voir 16 Toxicologie non clinique).

  Dans le cadre d’une étude portant sur 12 femmes qui allaitaient et qui avaient reçu une dose unique d’ubrogépant à 100 mg par voie orale, la quantité d’ubrogépant qui passait dans le lait maternel était minime. La dose relative à laquelle les nourrissons étaient exposés était d’environ 0,15 % de la dose maternelle corrigée en fonction du poids, et le rapport lait:plasma était de 0,23. La quantité cumulative d’ubrogépant excrétée dans le lait maternel sur une période de 24 heures était minime, soit moins de 0,02 mg. Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’ubrogépant sur le nourrisson allaité ou la production de lait (voir 7.1.2 Allaitement et 16 Toxicologie non clinique).

• Origine ethnique : Une analyse pharmacocinétique de population n’a permis d’observer aucune différence cliniquement significative liée à l’origine ethnique en ce qui concerne le comportement pharmacocinétique de l’ubrogépant.
• Insuffisance hépatique : Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique préexistante, l’exposition à l’ubrogépant a augmenté de 7 % lorsque l’atteinte était légère (classe A de Child-Pugh), de 50 % lorsqu’elle était modérée (classe B de Child-Pugh) et de 115 % lorsqu’elle était grave (classe C de Child-Pugh). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il faut dire aux patients atteints d’insuffisance hépatique grave d’utiliser UBRELVY à 50 mg (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

• Insuffisance rénale : Une analyse pharmacocinétique de population fondée sur les données groupées des études cliniques a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale

  caractérisée par la ClCr estimée au moyen de l’équation de Cockcroft-Gault. Aucune différence significative dans le comportement pharmacocinétique de l’ubrogépant n’était prévisible chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min) comparativement à ceux dont la fonction rénale était normale (ClCr > 90 mL/min). Les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou terminale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min) n’ont fait l’objet d’aucune étude (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Garder ce médicament à une température comprise entre 15 et 30 °C.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : ubrogépant

Nom chimique : (3'S)-N-[(3S,5S,6R)-6-méthyl-2-oxo-5-phényl-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-3-yl]-2'-oxo-1',2',5,7- tétrahydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridine]-3-carboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : La formule moléculaire est C₂₉H₂₆F₃N₅O₃. / Le poids moléculaire est 549,6.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’ubrogépant (sous forme d’ubrogépant trihydraté) est une poudre de couleur blanche à blanc cassé. Il est entièrement soluble dans l’éthanol, le méthanol, l’acétone et l’acétonitrile et pratiquement insoluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Traitement des crises de migraine avec ou sans aura

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients qui ont participé aux études cliniques sur le traitement des crises de migraine

L’efficacité d’UBRELVY dans le traitement des crises de migraine a été démontrée dans 2 études multicentriques à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo portant sur une crise de migraine unique. Ces études ont été menées chez des patients ayant des antécédents de migraine avec et sans aura, conformément à la version bêta de la 3^e édition des critères diagnostiques de la Classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders), ou ICHD-3, et présentant de 2 à 8 crises de migraine par mois avec céphalée d’intensité modérée à élevée. Dans l’étude 1 (ACHIEVE I), les patients ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir UBRELVY à 50 mg ou à 100 mg ou le placebo; dans l’étude 2 (ACHIEVE II), ils ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir UBRELVY à 50 mg ou le placebo. Durant l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser un médicament préventif classique contre la migraine. Au départ, 23 % des patients prenaient un médicament préventif contre la migraine. Les médicaments préventifs le plus souvent utilisés étaient le topiramate, l’onabotulinumtoxinA, le propranolol et l’amitriptyline.

Ces études ont été menées chez des patients qui présentaient un risque modéré à élevé de maladie cardiovasculaire (11 %), mais en étaient exclus les patients atteints de toute maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative.

Dans toutes les études, les patients ont reçu comme consigne de traiter une migraine avec céphalée d’intensité modérée à élevée dans les 4 premières heures suivant l’apparition de la douleur. La prise d’une 2^e dose facultative du médicament de l’étude (UBRELVY ou le placebo) ou du médicament habituel utilisé par le patient pour le traitement des crises de migraine était permise de 2 à 48 heures après le traitement initial si le patient ne répondait pas à la 1^re dose ou si la céphalée réapparaissait.

Les paramètres d’évaluation principaux conjoints étaient le pourcentage de patients ne présentant plus :

• aucune douleur migraineuse, état défini comme une diminution de l’intensité de la céphalée allant d’une douleur modérée ou intense à l’absence de douleur, évaluée 2 heures après l’administration de la dose initiale;
• aucun des symptômes les plus incommodants, état défini comme l’absence des symptômes les plus incommodants signalés par le patient, autres que la céphalée (c.-à-d. la photophobie, la phonophobie ou les nausées), évalués 2 heures après l’administration de la dose initiale.

Chez les patients ayant signalé un ou plusieurs des symptômes les plus incommodants, celui le plus souvent signalé était la photophobie (56 %), suivi de la phonophobie (24 %) et des nausées (19 %).

Le soulagement de la douleur migraineuse (défini comme une diminution de l’intensité de la céphalée allant d’une douleur modérée ou intense à une douleur légère ou à l’absence de douleur) et la suppression de chacun des symptômes, soit la photophobie, la phonophobie et les nausées, constituaient les paramètres d’évaluation secondaires et étaient évalués 2 heures après l’administration de la dose initiale.

Le soulagement durable de la douleur (défini comme une douleur légère ou l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose et un soulagement continu sans recours au médicament de l’étude ou à un autre médicament pour le traitement des crises de migraine) et la suppression durable de la douleur (définie comme l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose et une absence continue de douleur sans recours au médicament de l’étude ou à un autre médicament pour le traitement des crises de migraine) étaient évalués 24 et 48 heures après l’administration de la dose.

Dans les 2 études, le pourcentage de patients qui ne présentaient plus aucune douleur migraineuse ni aucun des symptômes les plus incommodants 2 heures après l’administration de la dose initiale était significativement plus élevé chez les patients traités par UBRELVY que chez ceux ayant reçu le placebo. Le Tableau 6 montre les résultats obtenus pour les paramètres d’évaluation principaux et secondaires.

Tableau 6 – Résultats relatifs aux paramètres clés chez les patients présentant des crises de migraine et ayant participé aux études ACHIEVE I et ACHIEVE II (population en ITT modifiée^a)

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : À des doses élevées chez le rat, une diminution du gain de poids et une vacuolisation réversible de l’épithélium de l’intestin grêle ont été constatées à des expositions correspondant à 8,5 fois l’exposition clinique prévue (aire sous la courbe [ASC]) après l’administration

d’une dose de 200 mg. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le singe jusqu’à la dose la plus élevée ayant été testée, laquelle représentait 81 fois l’exposition clinique prévue après l’administration d’une dose de 200 mg.

Génotoxicité : L’ubrogépant a donné des résultats négatifs au test d’Ames, au test d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois et au test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de rat.

Cancérogénicité : Des études de cancérogénicité d’une durée de 2 ans ont été menées chez des souris CD-1 ayant reçu des doses d’ubrogépant allant jusqu’à 50 mg/kg/jour et chez des rats Wistar-Han ayant reçu des doses d’ubrogépant allant jusqu’à 100 mg/kg/jour dans le cas des mâles et jusqu’à 150 mg/kg/jour dans le cas des femelles. L’administration d’ubrogépant par voie orale pendant 104 semaines n’a entraîné la formation de tumeurs ni chez les rats ni chez les souris. La dose la plus élevée testée chez les souris est similaire à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) (200 mg/jour) en fonction de la surface corporelle (mg/m²). L’exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus élevée testée chez les rats est environ 25 fois celle observée chez l’humain à la DMRH de 200 mg/jour.

Toxicité pour la reproduction et le développement : L’administration d’ubrogépant (à raison de 1,5, de 5, de 25 et de 125 mg/kg/jour) par voie orale à des rates gravides au cours de l’organogenèse n’a entraîné aucune toxicité embryofœtale. L’exposition plasmatique (ASC) à une dose élevée chez l’animal est environ 45 fois celle observée chez l’humain à la DMRH de 200 mg/jour.

Dans une étude similaire menée sur des lapines à des doses de 15, de 45, de 75 ou de 250 mg/kg/jour administrées par voie orale, une toxicité maternelle se traduisant par la présence de sang dans le bac de la cage, des avortements spontanés, une perte de poids et une diminution de la consommation de nourriture a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour, ce qui a conduit à l’euthanasie précoce des animaux de ce groupe avant l’évaluation de la portée. À la dose de 75 mg/kg/jour, on a constaté une toxicité maternelle, mais aucune toxicité embryofœtale. Les concentrations plasmatiques (ASC) à la dose la plus élevée sans effet indésirable sur le développement embryofœtal chez le lapin (75 mg/kg/jour) sont environ 8 fois celles observées chez l’humain à la DMRH.

Dans les études de toxicité embryofœtale menées chez le rat et le lapin, aucune malformation ni variation viscérale, coronale ou squelettique externe liée au traitement n’a été observée. L’ubrogépant ne s’est pas révélé tératogène dans ces études.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal où des rates ont reçu l’ubrogépant par voie orale à des doses de 25, de 60 et de 160 mg/kg/jour durant la gestation et la lactation, une diminution du poids des mères et de la consommation de nourriture aux doses égales ou supérieures à 60 mg/kg/jour a entraîné une baisse du poids chez les petits aux mêmes doses. Aucun effet sur le développement touchant la maturation sexuelle, la mémoire et l’apprentissage, ou la fertilité n’a été observé. L’ubrogépant était excrété dans le lait maternel à des concentrations comparables aux concentrations plasmatiques maximales. L’exposition plasmatique (ASC) à la dose sans effet (25 mg/kg/jour) est environ 15 fois celle observée chez l’humain à la DMRH.

Altération de la fertilité : À des doses allant jusqu’à 160 mg/kg/jour, l’ubrogépant n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité et la capacité de reproduction des rats et des rates.

Toxicité juvénile : L’administration par voie orale de doses d’ubrogépant allant jusqu’à 160 mg/kg/jour à des ratons du jour 28 suivant la naissance jusqu’au jour 70 suivant la naissance a été associée à une diminution du poids corporel et à une prise de poids ainsi qu’à des effets sur l’habituation du réflexe de

sursaut acoustique chez les mâles à la dose de 160 mg/kg/jour et sur l’apprentissage et la mémoire chez les femelles à une dose égale ou supérieure à 20 mg/kg/jour durant la période d’administration du médicament; cependant, ces effets ont complètement disparu durant la période sans administration du médicament et n’ont pas été considérés comme étant nocifs. Aucun autre effet lié au médicament n’a été observé. La dose sans effet nocif observé (DSENO) chez les mâles et les femelles était de 160 mg/kg/jour. L’exposition plasmatique (ASC) à la DSENO est d’environ 90 fois celle estimée chez l’enfant.