Anafranil : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 5

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 5

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 6

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 6

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 7

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 8

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 8

4.2 Posologie recommandée et modification posologique .......................................... 10

4.4 Administration ........................................................................................................ 12

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 13

5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 13

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................................................................................................ 15

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 16

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 25

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 25

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 26

7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 26

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 26

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 26

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 27

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ..................................... 27

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................ 30

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 30

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................... 30

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 31

9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 32

9.4 interactions médicament-médicament ................................................................... 32

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 41

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale .......................................................... 41

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 41

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 41

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 41

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 42

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 44

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 46

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 46

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 47

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 47

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 47

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 47

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 51

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ANAFRANIL (comprimés de chlorhydrate de clomipramine) est indiqué dans :

• Le traitement de la dépression. ANAFRANIL semble également doté d’un léger effet sédatif qui peut être utile dans le soulagement de l’anxiété qui accompagne souvent la dépression.

• Le traitement des obsessions et compulsions chez les patients qui souffrent de trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Ces obsessions et compulsions doivent provoquer une détresse intense, occuper une grande partie du temps ou nuire à la vie professionnelle ou sociale.

  L’efficacité du traitement prolongé par ANAFRANIL (p. ex. pendant plus de 10 semaines) n’a pas été systématiquement évaluée dans des études contrôlées par placebo. Le médecin qui décide de prescrire ANAFRANIL pour une longue période doit réévaluer périodiquement l’efficacité à long terme du médicament, au cas par cas (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Dépression

Pédiatrie (<18 ans) :

Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé l’indication pour usage pédiatrique chez les enfants de moins de 10 ans. (3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES , 7.MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Aggravation clinique et risque de suicide)

Trouble obsessionnel-compulsif

Pédiatrie (<10 ans) :

Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé l’indication pour usage pédiatrique chez les enfants de moins de 10 ans.

Enfants (10 à 17 ans) : Peu d’information est disponible pour l’usage d’ANAFRANIL chez les enfants âgés de 10 à 17 ans, par conséquent, l’utilisation d’ANAFRANIL n’est pas recommandée pour cette population. Les effets à long terme d'ANAFRANIL sur la croissance et le développement des enfants n'ont pas été déterminés. (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Trouble obsessionnel-compulsif).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Dépression, Patients âgés ou affaiblis; 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Trouble obsessionnel-compulsif, Patients âgés ou affaiblis et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à d’autres antidépresseurs tricycliques appartenant au groupe des dibenzazépines, ou à l’un des autres ingrédients de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou tout composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Conjointement avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), ni dans les quatorze jours précédant ou suivant l’administration d’un IMAO (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves). Chez les patients traités par des IMAO et des antidépresseurs tricycliques, on a signalé des crises hypertensives, de l’hyperactivité, de l’hyperthermie, de la spasticité, des convulsions graves ou un coma et le décès. (Voir 4.1 Considérations posologiques 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique; et 9.1 Interactions médicamenteuses graves.

  L’administration d’ANAFRANIL à un patient traité avec du linézolide ou du bleu de méthylène par voie intraveineuse est également contre-indiquée en raison d’un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique et 4.1 Considérations posologiques).

• Durant la phase aiguë de rétablissement après un infarctus du myocarde et en présence d’une insuffisance cardiaque congestive aiguë.
• Chez les patients présentant des lésions hépatiques ou rénales, ou chez les patients ayant des antécédents de dyscrasies sanguines.
• Chez les patients atteints de glaucome, car les effets atropiniques du médicament peuvent aggraver cette affection.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Appareil cardiovasculaire : On a signalé que les antidépresseurs tricycliques, (ATC) particulièrement à fortes doses, produisaient une tachycardie sinusale, des altérations du temps de conduction et des arythmies. Quelques cas de décès imprévus sont survenus chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont aussi été associés à la prise de médicaments de cette classe. On doit donc faire preuve d’une extrême prudence quand on administre ANAFRANIL à des patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires, en particulier d’insuffisance cardiovasculaire, de troubles de la conduction (p. ex. bloc auriculo-ventriculaire de grade I à III) ou d’autres arythmies, de même qu’à des patients présentant une labilité circulatoire ou à des personnes âgées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Effets anticholinergiques : En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit être administré avec prudence quand la tension oculaire est élevée et en présence d’un glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire, en particulier chez les patients atteints d’une hypertrophie de la prostate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie ).

Système endocrinien et métabolisme : La prudence s’impose quand on prescrit ANAFRANIL à des patients présentant une hyperthyroïdie ou recevant un médicament thyroïdien. Dans de rares cas, des arythmies cardiaques passagères sont survenues chez des patients recevant de façon concomitante d’autres antidépresseurs tricycliques et un médicament pour la thyroïde (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme).

Crises convulsives : Comme les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, on doit faire preuve d’une extrême prudence quand on administre ANAFRANIL à des patients ayant des antécédents de troubles convulsifs et en présence d’autres facteurs prédisposants, p. ex. : lésions cérébrales d’origines diverses, prise concomitante d’un neuroleptique, alcoolisme ou sevrage alcoolique et prise concomitante d’un autre médicament abaissant le seuil épileptogène. Il semble que la survenue de crises convulsives dépend de la dose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique).

Aggravation clinique et risque de suicide : Risque accru d’automutilation, de faire du mal à

Psychiatrie, Aggravation clinique

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie d’ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) doit être adaptée aux besoins particuliers du patient.
• Il faut amorcer le traitement avec la plus faible dose recommandée, puis augmenter graduellement cette dose en prenant bien note de la réponse clinique et de tout signe d’intolérance.
• Durant la phase initiale de l’ajustement posologique, la dose quotidienne totale d’ANAFRANIL doit être fractionnée et administrée aux repas afin de réduire les effets gastro-intestinaux.
• Vu les longues demi-vies d’élimination d’ANAFRANIL et de son métabolite actif, la desméthylclomipramine, il se peut que les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ne soient pas atteintes avant 2 à 3 semaines après l’ajustement posologique. Il est donc recommandé d’attendre 2 à 3 semaines après la phase initiale d’ajustement posologique avant de procéder à d’autres ajustements de la dose.
• On doit se rappeler qu’au début du traitement, il faut, en général, de quelques jours à quelques semaines pour que l’effet du médicament se manifeste. L’augmentation de la dose ne permet normalement pas d’écourter ce délai et peut accroître la fréquence des effets secondaires.

Troubles cardiaques

• Avant le début d’un traitement par ANAFRANIL, il faut réaliser une évaluation cardiaque, y compris une mesure de la tension artérielle et des examens électrocardiographiques, (ECG) en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Signes d’intolérance et de toxicité

• Les symptômes cliniques d’une intolérance (en particulier la somnolence, les étourdissements et l’hypotension orthostatique) doivent indiquer au professionnel de la santé la nécessité de réduire la posologie. Voir aussi 5 SURDOSE.
• Le meilleur indice d’une toxicité imminente consécutive à des doses très élevées d’ANAFRANIL est le prolongement du complexe QRS ou des intervalles QT à l’électrocardiogramme (ECG). Le prolongement de l’espace PR est également significatif, mais moins étroitement corrélé avec les taux plasmatiques du médicament.
• En cas d’événements indésirables graves, il faut réduire la dose ou modifier le traitement.

Passage d’un patient d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) à un autre destiné à traiter des troubles mentaux ou inversement

• Au moins 14 jours doivent s’écouler entre l’arrêt d’un IMAO utilisé pour traiter des troubles mentaux et l’instauration d’un traitement par ANAFRANIL. À l’inverse, il faut attendre au moins 14 jours après l’arrêt d’ANAFRANIL avant l’instauration d’un IMAO utilisé pour traiter des troubles mentaux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation d’ANAFRANIL en concomitance avec d’autres IMAO, comme le linézolide ou le bleu de méthylène

• Il ne faut pas instaurer ANAFRANIL chez un patient traité par du linézolide ou du bleu de méthylène administré par voie intraveineuse, car il existe un risque accru de syndrome sérotoninergique. Chez un patient qui nécessite un traitement plus urgent d’une affection psychiatrique, d’autres interventions, y compris l’hospitalisation, doivent être envisagées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Dans certains cas, un patient déjà traité par ANAFRANIL peut nécessiter un traitement urgent par le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse. Si des solutions de rechange acceptables au traitement par le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse ne sont pas disponibles et que l’on juge que les avantages potentiels du traitement par le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse l’emportent sur les risques de syndrome sérotoninergique chez un patient donné, il faut arrêter rapidement le traitement par ANAFRANIL et administrer le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse. Le patient doit être surveillé pour détecter les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant deux semaines ou jusqu’à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène par voie intraveineuse, selon la première éventualité. Le traitement par ANAFRANIL peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène administré par voie intraveineuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique / Syndrome sérotoninergique).
• Le risque d’administration de bleu de méthylène par voie non intraveineuse (comme par voie orale ou par injection locale) ou à des doses intraveineuses beaucoup plus faibles que 1 mg/kg avec ANAFRANIL n’est pas clair. Le médecin doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique lors d’une telle utilisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Toxicité sérotoninergique / Syndrome sérotoninergique).

Surveiller pour déceler l’agitation et les tendances suicidaires

• Une surveillance clinique rigoureuse des idées suicidaires ou d’autres indicateurs de risque de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tout âge, en particulier lors de l’instauration du traitement ou lors de toute modification de la dose ou du schéma posologique. Il faut notamment être à l’affût de tout changement comportemental et émotif de type agitation. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Aggravation clinique et risque de suicide)

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Dépression

Dose initiale

Adultes

Il est recommandé d’amorcer le traitement par ANAFRANIL avec des doses de 25 mg par jour. On peut augmenter graduellement la dose par paliers de 25 mg, en fonction de la tolérance du patient et à des intervalles de 3 à 4 jours, pour atteindre une dose quotidienne totale de 150 mg après 2 semaines. Par la suite, on peut augmenter graduellement la dose sur une période de plusieurs semaines, jusqu’à 200 mg par jour. Il est recommandé de ne pas administrer plus de 200 mg par jour chez les patients ambulatoires. Dans le cas des patients hospitalisés dont l’état dépressif est plus grave, il faut parfois augmenter la dose quotidienne jusqu’à 300 mg.

Patients âgés ou affaiblis

En général, des posologies inférieures sont recommandées pour ces patients. La posologie initiale recommandée est de 20 à 30 mg par jour en doses fractionnées. Augmenter très graduellement selon la tolérance et la réponse du patient. Vérifier souvent la tension artérielle et la fréquence cardiaque, plus particulièrement chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est instable.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants (< 18 ans).

Dose d’entretien

Durant le traitement d’entretien, administrer la dose efficace la plus faible possible. Afin de réduire au minimum la sédation diurne durant le traitement d’entretien, on peut administrer la dose quotidienne totale en une seule fois, au coucher. Poursuivre le traitement pendant toute la durée prévue de l’épisode dépressif pour réduire au minimum le risque de rechute après une amélioration clinique.

Trouble obsessionnel-compulsif

Dose initiale

Adultes

Chez les patients atteints de troubles obsessionnels-compulsifs, amorcer le traitement par ANAFRANIL à raison de 25 mg par jour. Augmenter la dose par paliers de 25 mg, en fonction de la tolérance du patient, tous les 3 à 4 jours et jusqu’à une dose quotidienne totale de 100 ou 150 mg après 2 semaines. Par la suite, on peut augmenter graduellement la dose sur une période de plusieurs semaines, jusqu’à 200 mg par jour. En général, il n’est pas recommandé de dépasser 200 mg par jour chez les patients non hospitalisés. Dans le traitement des cas graves de troubles obsessionnels-compulsifs, il faut parfois administrer des doses de 250 mg par jour.

Enfants et adolescents (10 to 17 ans)

On dispose de renseignements limités sur l’utilisation d’ANAFRANIL chez les enfants âgés de 10 à 17 ans. Chez ce groupe d’âge, on recommande d’amorcer le traitement avec une dose quotidienne de 25 mg. En fonction de la tolérance du patient, on pourra augmenter la dose par paliers de 25 mg, tous les 3 à 4 jours. Après deux semaines, on pourra ajuster la dose à 100 ou 150 mg par jour ou à 3 mg/kg, en choisissant la plus faible des deux. Par la suite, on pourra augmenter graduellement la dose quotidienne jusqu’à 200 mg ou 3 mg/kg, toujours en choisissant la plus faible des deux. Ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 200 mg chez les enfants et les adolescents.

Enfants (< 10 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants (< 10 ans).

Patients âgés ou affaiblis

En général, des posologies inférieures sont recommandées pour ces patients. La posologie initiale recommandée est de 20 à 30 mg par jour en doses fractionnées. Augmenter très graduellement selon la tolérance et la réponse du patient. Vérifier souvent la tension artérielle et la fréquence cardiaque, plus particulièrement chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est instable.

Posologie d’entretien (adultes, enfants et adolescents (10 to 17 ans))

Durant la phase de prolongation d’études cliniques à double insu sur le traitement par ANAFRANIL de patients atteints de troubles obsessionnels-compulsifs, ces derniers ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. En dépit du fait que les patients recevant un placebo n’étaient pas suffisamment nombreux pour permettre une étude comparative contrôlée, les données portent à croire que l’on peut poursuivre le traitement par ANAFRANIL jusqu’à 1 an, sans que le médicament perde son efficacité.

On pourra ajuster la dose pendant le traitement d’entretien dans le but d’administrer la dose efficace la plus faible. Afin de réduire au minimum la sédation diurne durant le traitement d’entretien, on peut administrer la dose quotidienne totale en une seule fois, au coucher. Si les symptômes réapparaissent, augmenter la dose jusqu’à ce qu’ils soient à nouveau maîtrisés. Réévaluer périodiquement l’état du patient pour déterminer si la poursuite du traitement est toujours utile. Pour éviter les symptômes de sevrage qui accompagnent la cessation du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la dose et de surveiller le patient de près.

Enfants (< 10 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants (< 10 ans).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450

Lorsqu’on utilise de façon concomitante des agents de la classe des presseurs tricycliques (TCA) (qui comprend ANAFRANIL) avec des médicaments pouvant inhiber les isozymes 2D6 du cytochrome P450 (p. ex. la fluoxétine), il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles que celles habituellement prescrites pour l’antidépresseur tricyclique ou l’autre médicament. De plus, lorsqu’un de ces médicaments est retiré du traitement concomitant, il faudra peut-être augmenter la dose d’antidépresseur tricyclique. Il est souhaitable de surveiller les taux plasmatiques d’antidépresseur tricyclique chaque fois qu’un agent de la classe des antidépresseurs tricycliques, y compris ANAFRANIL, doit être administré conjointement avec un autre médicament connu pour être un inhibiteur des isozymes 2D6 du cytochrome P450 (ou des isozymes 1A2 du cytochrome P450). Voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.

Inducteurs du CYP3A et du CYP2C

Les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A et de l’isoenzyme CYP2C, comme la rifampicine ou les anticonvulsivants (p. ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), peuvent diminuer les concentrations de clomipramine, puisque l’administration concomitante de médicaments est connue pour induire les enzymes du cytochrome P450, en particulier l’isoenzyme CYP3A4 et l’isoenzyme CYP2C19, qui peuvent accélérer le métabolisme et diminuer l’efficacité d’ANAFRANIL.

4.4 Administration

Les comprimés ANAFRANIL doivent être avalés entiers, par voie orale. On ne doit pas les briser, les mâcher ou les écraser. ANAFRANIL peut être pris avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Puisque les enfants peuvent être plus sensibles que les adultes à l’ingestion d’une dose excessive d’un antidépresseur tricyclique (TCA) et puisque des décès ont été signalés chez eux, les mesures visant à éviter une surdose chez les enfants sont particulièrement importantes.

Des décès sont survenus à la suite d’un surdosage délibéré ou accidentel d’un médicament de cette classe. Puisque la propension au suicide est élevée chez les patients déprimés, une tentative de suicide par d’autres moyens est possible pendant la période de rétablissement. Il faut aussi envisager la possibilité d’ingestion simultanée d’autres médicaments.

Signes et symptômes de surdose

L’intensité des symptômes d’une surdose peut varier, entre autres, selon la quantité de médicaments absorbée, l’intervalle entre l’ingestion du médicament et le début du traitement et l’âge du patient. Chez un enfant, l’ingestion accidentelle est grave et peut être fatale.

Les signes et symptômes se manifestent en général dans les 4 heures suivant l’ingestion et sont d’intensité maximale après 24 heures. En raison de l’absorption différée (accentuation de l’effet anticholinergique attribuable à la surdose), de la longue demi-vie et du cycle entérohépatique du médicament, il peut y avoir un risque pour le patient pendant 4 à 6 jours.

Les signes et symptômes peuvent comprendre les suivants : somnolence, stupeur, ataxie, vomissements, cyanose, agitation, délire, transpiration abondante, hyperréflexie, raideur musculaire, mouvements athétosiques et choréiques et convulsions. Une hyperthermie, une mydriase, une oligurie ou une anurie, une paralysie intestinale et vésicale, et une dépression respiratoire peuvent survenir.

Une hypertension initiale et une hypotension peuvent survenir. Cependant, on observe plus fréquemment une accentuation de l’hypotension pouvant conduire au choc. Des perturbations cardiovasculaires graves sont souvent présentes, dont tachycardie, arythmies cardiaques (flutter, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires et tachycardie ventriculaire), de même qu’altération de la conduction myocardique, bloc auriculo-ventriculaire et intraventriculaire, anomalies électrocardiographiques (dont élargissement du complexe QRS, sous-décalages marqués du segment ST et allongement de l’intervalle QTc), signes d’insuffisance cardiaque congestive et arrêt cardiaque. Un coma peut s’ensuivre.

Traitement du surdosage

Les patients que l’on soupçonne d’avoir pris une surdose du médicament doivent être hospitalisés sans délai. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement est essentiellement symptomatique et d’appoint.

L’administration de charbon activé peut contribuer à réduire l’absorption du médicament. Les vomissements sont contre-indiqués. Ne pas faire vomir Comme ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) est, dans une grande mesure, lié aux protéines, il est peu probable que la diurèse forcée, la dialyse péritonéale et l’hémodialyse soient utiles.

Le traitement doit assurer le maintien des fonctions vitales. Chez les patients comateux, il faut assurer la perméabilité des voies aériennes supérieures et instaurer au besoin une ventilation assistée, mais on ne doit pas administrer de stimulants respiratoires. Atténuer l’hyperthermie en appliquant des sacs de glace, en rafraîchissant le patient avec une éponge et de l’eau ou par d’autres mesures externes. On peut traiter l’acidose par l’administration prudente de bicarbonate de soude. Il faut assurer le maintien de la fonction rénale.

Une surveillance électrocardiographique en unité de soins intensifs est recommandée dans tous les cas, surtout en présence d’anomalies électrocardiographiques. Elle doit continuer pendant plusieurs jours après la normalisation du rythme cardiaque. Des décès imprévus attribuables à une arythmie cardiaque sont survenus chez des patients qui semblaient s’être remis depuis plusieurs jours des effets de l’ingestion d’une surdose d’un antidépresseur tricyclique. Si une hypoxie et une acidose se manifestent, il peut être utile de les corriger. La correction de l’acidose métabolique et de l’hypokaliémie par l’administration de bicarbonate par voie i.v. et par supplémentation potassique peut aussi être un traitement efficace contre les arythmies. En cas de bradyarythmie ou de bloc AV, envisager la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque. Étant donné l’effet de la digitaline sur la conduction cardiaque, on ne doit l’administrer qu’avec prudence. Si une digitalisation rapide est nécessaire pour traiter une insuffisance cardiaque congestive, il faut donc user de prudence.

La stimulation externe doit être réduite au minimum pour restreindre le risque de convulsions. Si des convulsions surviennent, administrer un anticonvulsivant (de préférence du diazépam par voie i.v.). Les barbituriques peuvent aggraver la dépression respiratoire, surtout chez les enfants, ainsi que l’hypotension et le coma. Chez certains enfants, le paraldéhyde peut permettre de contrer l’hypertonie et les convulsions et il est moins susceptible de causer une dépression respiratoire. Si le patient ne réagit pas rapidement aux anticonvulsivants, il faut instaurer une ventilation artificielle. Il est essentiel de maîtriser rapidement les convulsions, car elles aggravent l’hypoxie et l’acidose et peuvent donc précipiter les arythmies cardiaques et l’arrêt cardiaque.

Il faut traiter le choc par des mesures d’appoint comme l’administration d’un soluté intraveineux, d’une solution de remplissage vasculaire et d’oxygène. L’administration de corticostéroïdes contre le choc est controversée et pourrait être contre-indiquée chez les patients ayant ingéré une surdose d’un antidépresseur tricyclique. L’hypotension répond habituellement à l’élévation du pied du lit. Les vasopresseurs (à l’exclusion de l’adrénaline), quand ils sont indiqués, doivent être administrés avec prudence. En cas de baisse de la fonction myocardique, envisager l’administration de dopamine ou de dobutamine par goutte-à-goutte intraveineux.

Puisqu’il a été signalé que la physostigmine pouvait causer une bradycardie grave, une asystole et des convulsions, on n’en recommande pas l’administration aux patients ayant ingéré une surdose d’ANAFRANIL.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 - Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) en comprimés à 10 mg

Chaque comprimé jaune pâle, pelliculé biconvexe et triangulaire porte l’inscription « 10 » gravée d’un côté et « CP » de l’autre.

ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) en comprimés à 25 mg

Chaque comprimé jaune pâle, pelliculé biconvexe et rond porte l’inscription « 25 » gravée d’un côté et « CP » de l’autre.

ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) en comprimés à 50 mg

Chaque comprimé blanc, pelliculé biconvexe et rond porte l’inscription « CP » sur « 50 » gravée d’un côté, mais pas d’inscription de l’autre.

Toutes les concentrations sont offertes en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Appareil cardiovasculaire

ANAFRANIL est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde ou en cas de maîtrise insuffisante d’une décompensation cardiaque.

Une extrême prudence est recommandée lorsqu’ANAFRANIL est administré :

• chez les patients présentant une maladie thyroïdienne ou chez ceux qui prennent des médicaments pour la thyroïde, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire, y compris des arythmies;
• chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire.

Il a été signalé que les antidépresseurs tricycliques, particulièrement à fortes doses, produisaient une tachycardie sinusale, des altérations du temps de conduction, des arythmies et de l’hypotension grave. Des arythmies cardiaques et une hypotension grave peuvent également survenir à des doses normales chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L’action hypotensive d’ANAFRANIL peut en outre être néfaste aux patients qui présentent des troubles cardiovasculaires. Dans ces cas, la dose initiale doit être faible et être augmentée de façon progressive et seulement en fonction des besoins et de la tolérance des patients; on doit exercer une surveillance étroite, quelle que soit la dose administrée. Une surveillance de la fonction cardiaque et de l’ECG est indiquée chez ces patients ainsi que chez les personnes âgées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Quelques cas de décès inattendus ont été rapportés chez des patients souffrant de troubles cardiovasculaires. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont également été rapportés avec des médicaments de cette classe (voir 8.2 Effets indésirables des essais cliniques, Troubles cardiaques). Par conséquent, ANAFRANIL doit être administré avec une extrême prudence aux patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires, en particulier ceux présentant une insuffisance cardiovasculaire, des troubles de la conduction (par exemple, un bloc auriculo-ventriculaire de grade I à III) ou d'autres arythmies, ceux présentant une labilité circulatoire et les patients âgés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il peut y avoir un risque d’allongement de l’intervalle QTc lorsque les doses ou les concentrations plasmatiques de clomipramine dépassent le seuil thérapeutique, comme cela peut se produire lorsque des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont administrés en concomitance. Il a été établi que l’hypokaliémie est un facteur de risque d’allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointe. Par conséquent, on doit traiter l’hypokaliémie avant d’instaurer le traitement par ANAFRANIL et utiliser ANAFRANIL avec prudence lorsqu’il est associé à des ISRS ou à des diurétiques.

Des anomalies électrocardiographiques ont été observées chez des patients recevant ANAFRANIL. Les modifications à l’ECG les plus courantes ont été les extrasystoles ventriculaires, les altérations de l’onde ST-T et les anomalies de la conduction intraventriculaire. Ces modifications ont rarement été associées à des symptômes cliniques importants. Il faut néanmoins faire preuve de prudence lors du traitement des patients atteints d’une cardiopathie ou des personnes âgées. Chez ces patients, il faut surveiller la fonction cardiaque et effectuer des ECG pendant le traitement de longue durée. Un ajustement posologique progressif est également recommandé.

Effets dentaires

Un traitement prolongé par un antidépresseur tricyclique ATC peut entraîner une augmentation du nombre de caries dentaires.

Dépendance/tolérance

Symptômes de sevrage : Divers symptômes ont été notés en association avec l’arrêt soudain du traitement par ANAFRANIL, dont étourdissements, nausées, vomissements, céphalée, malaises, troubles du sommeil, hyperthermie et irritabilité. Une aggravation de l’état mental peut également survenir. Bien que les effets du retrait d’ANAFRANIL n’aient pas été systématiquement évalués au cours d’essais contrôlés, on sait qu’ils sont associés aux TCA étroitement apparentés. On recommande de réduire graduellement la dose et de surveiller le patient de près pendant la période de retrait.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Puisqu’ANAFRANIL peut avoir un effet sédatif, particulièrement au début du traitement, il faut aviser les patients qu’il peut être dangereux de se livrer à des activités qui exigent de la vigilance, du jugement ou une coordination des mouvements.

Endocrinologie et métabolisme

La prudence s’impose quand on prescrit ANAFRANIL à des patients présentant une hyperthyroïdie ou recevant un médicament thyroïdien. (3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, système endocrinien et métabolisme) Dans de rares cas, des arythmies cardiaques passagères sont survenues chez des patients recevant de façon concomitante d’autres antidépresseurs tricycliques et un médicament pour la thyroïde.

Comme c’est le cas de certains autres médicaments psychothérapeutiques, ANAFRANIL entraîne une hausse des taux de prolactine. Les expériences réalisées sur des cultures tissulaires indiquent que chez l’être humain, environ le tiers des cancers du sein sont dépendants de la prolactine in vitro, ce qui pourrait être un facteur important si l’on envisage de prescrire ANAFRANIL à une patiente chez qui le cancer du sein a été détecté. Quoique l’on ait signalé des cas de galactorrhée, d’aménorrhée, de gynécomastie et d’impuissance, on ne connaît pas, pour la plupart des patients, l’importance clinique du taux élevé de prolactine. Une augmentation des néoplasmes mammaires a été observée chez des rongeurs après l’administration prolongée de neuroleptiques. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées jusqu’à présent n’ont cependant mis en évidence un lien entre le traitement prolongé par ces médicaments et l’oncogenèse mammaire. Les données rassemblées jusqu’ici sont trop limitées pour être concluantes.

Les antidépresseurs tricycliques ont été associés à une hausse de la production de porphyrinogènes chez les patients prédisposés.

Hyponatrémie : Une hyponatrémie est survenue à la suite d’un traitement par la clomipramine 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché Troubles du métabolisme et de la nutrition. Dans de nombreux cas, l’hyponatrémie semble être le résultat d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). Les patients âgés peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie avec les d’antidépresseurs dotés de propriétés sérotoninergiques. De plus, les patients qui prennent des diurétiques ou qui présentent une déplétion volumique peuvent être exposés à un plus grand risque. En cas d’hyponatrémie symptomatique, il convient d’arrêter le traitement par ANAFRANIL et de prendre les mesures médicales qui s’imposent. Au nombre des signes et des symptômes d’hyponatrémie possibles figurent les suivants : céphalées, difficultés de concentration, troubles de mémoire, confusion, faiblesse et instabilité, laquelle peut occasionner des chutes. Des cas plus graves ou aigus comprennent les hallucinations, la syncope, les crises convulsives, le coma, l’arrêt respiratoire et la mort.

Lactose : ANFRANIL contient du monohydrate de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce produit.

Appareil gastro-intestinal

Les effets indésirables les plus fréquents d’ANAFRANIL comprennent des effets anticholinergiques, notamment des effets sur l’appareil gastro-intestinal, comme la sécheresse de la bouche et la constipation.

Les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un iléus paralytique, surtout chez les personnes âgées et les patients hospitalisés. Il faut par conséquent prendre les mesures nécessaires en cas de constipation.

Hématologie

Des cas isolés d’aplasie médullaire accompagnée d’une agranulocytose ont été signalés. Une numération et une formule leucocytaires sont recommandées pendant le traitement au long cours par ANAFRANIL et doivent aussi être effectuées en présence de fièvre, d’infection grippale ou de mal de gorge. Si une réaction cutanée allergique survient, il faut interrompre le traitement par ANAFRANIL.

Puisqu’ANAFRANIL se lie fortement aux protéines sériques, l’administration d’ANAFRANIL à des patients prenant d’autres médicaments qui se lient fortement aux protéines (p. ex. la warfarine et la digoxine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner des effets indésirables (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Inversement, des médicaments à forte liaison protéique pourraient déplacer ANAFRANIL liée aux protéines et entraîner des effets indésirables. Par conséquent, la prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

ANAFRANIL est contre-indiqué chez les patients présentant des lésions hépatiques ou rénales (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

À l’occasion, ANAFRANIL a été associé à des élévations des valeurs sériques SGOT (AST) et SGPT (ALT), élévations qui pourraient être importantes sur le plan clinique (valeurs plus de 3 fois supérieures à la limite supérieure de la normale).

Dans la majorité des cas, ces élévations enzymatiques n’étaient pas associées à d’autres signes cliniques rappelant un trouble hépatique.

Des cas isolés d’ictère obstructif ont été signalés. Il faut faire preuve de prudence quand on traite des patients atteints d’une hépatopathie. Chez eux, on recommande d’effectuer périodiquement des épreuves visant à évaluer la fonction hépatique.

Système immunitaire

Si une réaction cutanée allergique survient, il faut interrompre le traitement par ANAFRANIL.

Surveillance et essais de laboratoire

Avant de commencer le traitement, il est conseillé de vérifier la tension artérielle du patient, car les personnes souffrant d'hypotension ou d'une circulation labile peuvent réagir au médicament par une chute de la tension artérielle. Des mesures régulières de la pression artérielle doivent être effectuées chez les patients sensibles. L'hypotension orthostatique peut être contrôlée en réduisant la posologie ou en administrant des stimulants circulatoires

Avant d’amorcer le traitement, il est recommandé de prendre la fonction cardiaque du patient, y compris la tension artérielle et l’ECG, puis elle doit être surveillée périodiquement pendant le traitement par ANAFRANIL, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

La formule sanguine doit être surveillée pendant le traitement par ANAFRANIL (en particulier si le patient présente de la fièvre, un mal de gorge ou d’autres symptômes associés à une infection grippale), car des cas isolés d’agranulocytose ont été associés à l’utilisation d’antidépresseurs tricyclique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Hématologi) s. Cette précaution s’impose particulièrement au cours des premiers mois de traitement et lors de traitements prolongés.

Chez les patients présentant une maladie hépatique et rénale ou des antécédents de maladie hépatique, une surveillance périodique des taux d’enzymes hépatiques et de la fonction rénale est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

Appareil locomoteur :

Les études épidémiologiques, principalement menées chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients qui prennent des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme qui mène à ce risque est inconnu. Les patients âgés qui prennent des antidépresseurs sérotoninergiques peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie, qui est associée à une faiblesse et une instabilité pouvant entraîner des chutes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyponatrémie).

Fonction neurologique

Crises convulsives : Comme les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, on doit faire preuve d’une extrême prudence quand on administre ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) à des patients ayant des antécédents de troubles convulsifs et en présence d’autres facteurs prédisposants, p. ex. lésions cérébrales d’origines diverses, prise concomitante d’un neuroleptique, alcoolisme ou sevrage alcoolique et prise concomitante d’un autre médicament abaissant le seuil épileptogène. Il semble que la survenue de crises convulsives dépend de la dose. Par conséquent, il ne faut pas dépasser la dose quotidienne totale recommandée (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

Électrochocs L’association d’une thérapie électroconvulsive et d’ANAFRANIL pouvant être dangereuse, on ne doit y recourir qu’en cas de nécessité absolue. Les professionnels de la santé doivent informer le patient des risques liés à la prise d’ANAFRANIL s’il se livre à des activités durant lesquelles il pourrait soudainement s’évanouir, ce qui pourrait entraîner des blessures graves, pour lui-même ou pour d’autres, p. ex. l’utilisation d’une machine complexe, la conduite d’une automobile, la natation ou l’alpinisme.

Système nerveux central : Des cas d’hyperthermie sont survenus lorsqu’ANAFRANIL était administré en concomitance avec d’autres médicaments. Les cas étaient considérés comme un syndrome malin des neuroleptiques lorsqu’ANAFRANIL et un neuroleptique étaient utilisés en concomitance. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché Système nerveux central.

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec l’utilisation (9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• Clonus spontané;
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• Tremblements et hyperréflexie;
• Hypertonie, température corporelle > 38 °C, clonus oculaire ou clonus provoqué.

Si un traitement concomitant par ANAFRANIL et d’autres agents sérotoninergiques, y compris les triptans, attentivement le patient, en particulier pendant l’instauration du traitement et l’augmentation de la dose. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4.1 Considérations posologiques, et 9.4 Interactions médicament-médicament. Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques doit être envisagé.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris le linézolide et le bleu de méthylène intraveineux.

L’utilisation concomitante d’ANAFRANIL et des IMAO destinés à traiter les troubles mentaux est contre-indiquée. Il ne faut pas non plus commencer le traitement par ANAFRANIL chez un patient qui est traité par des IMAO comme le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves). Tous les rapports concernant le bleu de méthylène qui ont fourni des informations sur la voie d’administration impliquaient une administration intraveineuse à des doses comprises entre 1 mg/kg et 8 mg/kg. Aucun rapport n’a fait état de l’administration de bleu de méthylène par d’autres voies (comme des comprimés oraux ou une injection locale dans les tissus) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire d’instaurer un traitement par un IMAO tel que le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse chez un patient prenant ANAFRANIL. L’administration d’ANAFRANIL doit être interrompue avant de commencer un traitement par un IMAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4.1 Considérations posologiques

Ophtalmologie

Glaucome à angle fermé

Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, ANAFRANIL peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques). Les patients doivent être examinés afin de déterminer s’ils sont susceptibles de développer un glaucome à angle fermé et doivent être informés qu’ils doivent obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Effets anticholinergiques : En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit être administré avec prudence quand la tension oculaire est élevée et en présence d’un glaucome à angle fermé ou de troubles de l’adaptation visuelle (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Appareil lacrymal : En raison de leurs propriétés anticholinergiques, les antidépresseurs tricycliques entraînent une baisse de la sécrétion de larmes et une accumulation des sécrétions mucoïdes pouvant causer des lésions épithéliales de la cornée chez les patients portant des lentilles cornéennes. (3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »)

Considérations périopératoires

ANAFRANIL est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde (voir 2 CONTRAINDICATION). Le traitement par ANAFRANIL doit être arrêté le plus tôt possible avant une intervention chirurgicale non urgente en raison de ses effets cardiovasculaires possibles. Des épisodes d’hypertension ont été observés durant une intervention chirurgicale chez des patients sous ANAFRANIL (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Psychiatrie

Aggravation clinique et risque de suicide :

Il est important qu’ANAFRANIL soit délivré à raison de la plus petite quantité de médicament nécessaire aux patients dépressifs en consultation externe, car cette classe thérapeutique a été associée à des cas de suicide.

Pédiatrie données d'essais cliniques contrôlés par placebo : Toutefois, selon des analyses de bases de données issues d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’innocuité des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’autres nouveaux antidépresseurs, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, dont un risque accru d’idées et de comportements suicidaires comparativement au placebo. C’est pourquoi un suivi clinique rigoureux, qui vise à déceler toute pensée suicidaire ou tout autre indicateur de comportement possiblement suicidaire, est recommandé chez les patients de tous âges prenant un antidépresseur. Ce suivi doit comprendre notamment la surveillance des changements comportementaux et émotionnels (voir 1.1 Enfants).

Adultes et enfants : Un suivi clinique rigoureux qui vise à déceler toute pensée suicidaire ou tout autre indicateur de comportement possiblement suicidaire est recommandé chez les patients de tous âges prenant un antidépresseur. Ce suivi doit comprendre notamment la surveillance des changements comportementaux et émotionnels. Les patients atteints d’un trouble dépressif majeur (TDM), tant adultes qu’enfants, peuvent présenter une aggravation de leur dépression ou l’apparition d’idées et de comportements suicidaires, ou des changements inhabituels du comportement, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Le suicide est un risque connu de la dépression et de certains autres troubles mentaux, et ces troubles eux-mêmes sont les facteurs prédictifs les plus importants du suicide. Toutefois, il y a une inquiétude de longue date, car les antidépresseurs pourraient jouer un rôle dans l’induction d’une aggravation de la dépression et l’apparition d’idées et de comportements suicidaires chez certains patients pendant les premières phases du traitement.

Les symptômes suivants ont été signalés chez des patients adultes et pédiatriques traités par des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur, ainsi que pour d’autres indications, tant psychiatriques que non psychiatriques : anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu’un lien de causalité entre l’apparition de ces symptômes et l’aggravation de la dépression ou l’apparition d’impulsions suicidaires n’ait pas été établi, on craint que ces symptômes puissent être des précurseurs de l’apparition d’idées et de comportements suicidaires.

Tous les patients traités par des antidépresseurs pour quelque indication que ce soit doivent être surveillés de manière appropriée et être observés de près pour déceler une aggravation clinique, des idées et comportements suicidaires et des changements inhabituels du comportement, surtout au cours des premiers mois d’un traitement médicamenteux ou au moment des changements de la dose, qu’il s’agisse d’augmentations ou de réductions.

Il faut songer à modifier le schéma thérapeutique, y compris envisager l’arrêt du médicament, chez les patients dont la dépression s’aggrave constamment, ou qui présentent des idées et comportements suicidaires ou des symptômes émergents qui pourraient être précurseurs d’une aggravation de la dépression ou des idées et comportements suicidaires, surtout si ces symptômes sont graves, d’apparition soudaine, ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient.

Les patients, les familles et les soignants des patients traités par antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ou d'autres indications, psychiatriques et non psychiatriques, doivent être alertés de l'apparition d'agitation, d'irritabilité, de changements inhabituels de comportement et des autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'apparition de tendances suicidaires et de signaler immédiatement ces symptômes aux professionnels de la santé. Une telle surveillance devrait inclure une observation quotidienne par les familles et les soignants.

Dépistage des patients atteints de trouble bipolaire : Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale d’un trouble bipolaire. On pense généralement (bien que ce n’ait pas été établi dans le cadre d’essais contrôlés) que. Avant l’instauration du traitement par un antidépresseur, les patients qui présentent des symptômes dépressifs doivent faire l’objet d’un dépistage adéquat pour établir s’ils sont à risque de trouble bipolaire; un tel dépistage doit inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, notamment des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression. Il faut prendre note qu’ANAFRANIL n’est pas approuvé pour le traitement de la dépression bipolaire.

Psychose, confusion et neuropsychiatriques : On a signalé que les patients traités par ANAFRANIL présentaient divers signes et symptômes neuropsychiatriques, notamment des délires, des hallucinations, des épisodes psychotiques, de la confusion et de la paranoïa. À cause de la nature non contrôlée de nombreuses études, il est impossible de fournir une estimation précise de l’ampleur du risque imposé par le traitement par ANAFRANIL. Les antidépresseurs tricycliques peuvent réveiller une schizophrénie latente ou aggraver les manifestations de la psychose chez les schizophrènes. Chez les patients hyperactifs ou agités, la stimulation peut être excessive. Une réduction de la dose d’ANAFRANIL ou l’arrêt du traitement doit être envisagé dans ces situations.

Chez les sujets prédisposés et chez les personnes âgées, les antidépresseurs tricycliques peuvent, surtout la nuit, provoquer des psychoses délirantes qui disparaissent en quelques jours après l’arrêt du traitement.

Manie/hypomanie : Chez les patients ayant des tendances maniaco-dépressives, des épisodes hypomaniaques ou maniaques peuvent survenir.

Fonction rénale

ANAFRANIL est contre-indiqué chez les patients présentant des lésions hépatiques ou rénales (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il est conseillé de surveiller la fonction rénale pendant le traitement de longue durée par un antidépresseur tricyclique ATC

La prudence s’impose quand on administre ANAFRANIL à des patients présentant des tumeurs médullosurrénales (p. ex. phéochromocytome et neuroblastome), car il peut causer une crise hypertensive chez ces patients.

En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit être administré avec prudence en présence de rétention urinaire.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Risque tératogène

  Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats et les souris à qui on a administré des doses 20 fois plus élevées que la dose quotidienne maximale administrée aux humains. On a constaté de légers effets fœtotoxiques non spécifiques chez les petits des souris gravides auxquelles on avait administré 10 fois la dose quotidienne maximale administrée aux humains. On a également constaté une légère embryotoxicité non spécifique chez des rats recevant des doses 5 à 10 fois la dose quotidienne maximale administrée aux humains.

Peau

Syndrome de DRESS : De rares cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) effet indésirable menaçant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'utilisation de la clomipramine. Les symptômes comprennent des éruptions cutanées ou une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie, une lymphocytose atypique, des ganglions lymphatiques enflés, une inflammation des organes internes. ont été signalés avec l’utilisation de la clomipramine. En cas de réactions aiguës graves telles que le syndrome de DRESS, interrompre immédiatement le traitement par la clomipramine et instaurer un traitement approprié.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité d’ANAFRANIL chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Le médicament ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou susceptibles de concevoir, sauf si, de l’avis des professionnels de la santé, les avantages prévus pour la patiente l’emportent sur les risques pour le fœtus. Des symptômes de sevrage, dont tremblements, dyspnée, léthargie, colique, irritabilité, hypotonie/hypertonie, convulsions et dépression respiratoire, ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait reçu un antidépresseur tricyclique au cours des trois derniers mois de la grossesse. Pour prévenir ces symptômes, il faut, si possible, cesser graduellement d’administrer ANAFRANIL au moins 7 semaines avant la date présumée de l’accouchement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Comme la clomipramine passe dans le lait maternel, le retrait graduel d’ANAFRANIL ou le sevrage de l’enfant s’impose.

7.1.3 Enfants

Dépression

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population des enfants de moins de 10 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

Trouble obsessionnel-compulsif

Pédiatrie (<10 ans) : Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé l’indication pour usage pédiatrique chez les enfants de moins de 10 ans.

Enfants (10 à 17 ans) : Peu d’information est disponible pour l’usage d’ANAFRANIL chez les enfants âgés de 10 à 17 ans, par conséquent, l’utilisation d’ANAFRANIL n’est pas recommandée pour cette population. Les effets à long terme d'ANAFRANIL sur la croissance et le développement des enfants n'ont pas été déterminés. (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Trouble obsessionnel-compulsif).

7.1.4 Personnes âgées

Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation d’ANAFRANIL chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Des posologies plus faibles sont recommandées pour les patients âgés et affaiblis. Les effets secondaires cardiovasculaires peuvent se manifester par des changements à l’ECG et, tout comme l’hypotension orthostatique, sont observés le plus souvent chez les patients âgés. Les personnes âgées sont plus sujettes aux états confusionnels (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Troubles mentaux).

ANAFRANIL a été associé à des cas d’hyponatrémie cliniquement significative. Les patients âgés peuvent présenter un risque plus élevé de cet effet indésirable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme, Hyponatrémie).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les événements indésirables les plus courants associés à la prise d’ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine), réactions que l’on n’observe pas à la même fréquence chez les patients sous placebo, sont les suivants : troubles gastro-intestinaux (y compris sécheresse de la bouche, constipation, nausées, dyspepsie, anorexie), troubles du système nerveux (y compris somnolence, tremblements, étourdissements, nervosité, myoclonie), troubles génito-urinaires (y compris changement de la libido, absence d’éjaculation, impuissance, troubles de la miction) et autres troubles divers (y compris fatigue, hyperhidrose, appétit augmenté, gain pondéral, troubles visuels).

En cas de réactions neurologiques ou psychiques graves, il faut cesser d’administrer ANAFRANIL.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, psychiques, neurologiques et cardiovasculaires.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Il se peut que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne correspondent pas aux taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Les effets indésirables suivants ont été signalés pendant la prise de clomipramine ou d’autres antidépresseurs tricycliques.

(Taux de fréquence : très fréquents > 10 %; fréquents > 1 à 10 %; rares > 0,01 à 1 %; très rares < 0,01 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares : agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, purpura et thrombopénie pouvant constituer un signe d’idiosyncrasie. On a signalé un cas de pancytopénie.

Troubles cardiaques

Très fréquents : tachycardie sinusale.

Fréquents : arythmie, palpitations et syncope.

Très rares : insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, bloc cardiaque, asystole, accident vasculaire cérébral, troubles de la conduction (p. ex. élargissement du complexe QRS, modifications de l’intervalle PQ, bloc de branche, allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes dans l’hypokaliémie).

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Très rares : acouphène.

Troubles endocriniens

Très rares : gynécomastie chez l’homme, galactorrhée chez la femme, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), irrégularité menstruelle.

Troubles de l’œil

Très fréquents : troubles de l’adaptation visuelle.

Très rares : mydriase, glaucome.

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Très fréquents : bouffées de chaleur.

Très rares : fièvre médicamenteuse, faiblesse, hyperpyrexie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : sécheresse de la bouche accompagnée dans de rares cas d’une adénite sublinguale.

Fréquents : vomissements et crampes abdominales.

Rares : diarrhée.

Très rares : goût amer, stomatite, détresse épigastrique, langue noire, dysphagie, salivation accrue, iléus paralytique.

Troubles hépatobiliaires

Très rares : hépatite avec ou sans ictère, ictère obstructif.

Troubles du système immunitaire

Très rares : œdème (général ou du visage et de la langue), alvéolite allergique (pneumonie) avec ou sans éosinophilie, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes systémiques, y compris hypotension.

Examens diagnostiques

Très fréquents : changements à l’ECG (y compris aplatissement ou inversion de l’onde T, sous-décalage du segment ST) chez des patients dont l’état cardiaque est normal.

Rares : taux élevé de transaminases.

Très rares : altérations des profils d’EEG, élévation ou dépression du taux de glycémie, augmentation du taux de prolactine, perte de poids.

Troubles du système nerveux

Fréquents : maux de tête, paresthésie (engourdissements, sensation de picotements, symptômes évoquant une neuropathie périphérique), hypertonie musculaire, faiblesse musculaire.

Rares : crises d’épilepsie.

Très rares : incoordination, ataxie, symptômes extrapyramidaux, troubles de la parole.

Troubles mentaux

Fréquents : délire, somnolence, insomnie, états confusionnels accompagnés d’hallucinations (surtout chez les personnes âgées ou les patients souffrant de la maladie de Parkinson), anxiété, agitation, instabilité psychomotrice, troubles du sommeil, cauchemars, exacerbation de la dépression, hypomanie, manie, trouble de la mémoire, impression d’irréalité, dépersonnalisation et désorientation.

Rares : réveil d’une psychose latente.

Très rares : agressivité.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents : dilatation des voies urinaires.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Très rares : augmentation du volume des seins et galactorrhée chez la femme, gonflement testiculaire, irrégularité menstruelle.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : bâillements.

Très rares : bronchospasme, congestion nasale, alvéolite allergique (pneumonie) avec ou sans éosinophilie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquents : éruption cutanée, urticaire.

Très rares : pétéchies, démangeaisons, photosensibilisation (éviter une exposition excessive à la lumière du soleil), alopécie.

Troubles vasculaires

Très fréquents : hypotension, en particulier hypotension orthostatique avec vertige associé.

Très rares : hypertension, réactions vasospastiques périphériques.

Symptômes de sevrage

Le retrait soudain d’un antidépresseur tricyclique après un traitement prolongé peut à l’occasion entraîner nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, insomnie, nervosité, anxiété, maux de tête et malaises. Ces symptômes n’indiquent pas une dépendance. Les effets indésirables suivants ont été observés après l’homologation d’ANAFRANIL. Étant donné que cette réaction est signalée sur une base volontaire et qu’on ignore la taille de la population, il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence avec précision.

8.5 Effets Indésirables Observés Après La Mise En Marché

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’homologation d’ANAFRANIL. Étant donné que cette réaction est signalée sur une base volontaire et qu’on ignore la taille de la population, il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence avec précision.

Système nerveux central : Des cas d'hyperthermie ont été enregistrés par des systèmes de surveillance post-commercialisation non domestiques. La plupart des cas sont survenus lorsque ANAFRANIL était utilisé en association avec d'autres médicaments. Lors de l'utilisation concomitante d'ANAFRANIL et d'un neuroleptique, les cas étaient parfois considérés comme des exemples de syndrome malin des neuroleptiques.

Troubles endocriniens – Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles de l’œil – Glaucome à angle fermé.

Troubles du système immunitaire – Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS).

Troubles du métabolisme et de la nutrition – Hyponatrémie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

  Il doit s’écouler au moins 14 jours entre l’interruption du traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) et l’administration d’ANAFRANIL en raison du risque d’interactions médicamenteuses graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). La même précaution s’impose quand on administre un IMAO après un traitement par ANAFRANIL.

• Médicaments pour la thyroïde

  Prescrire ANAFRANIL avec une extrême prudence chez les patients présentant une hyperthyroïdie ou chez les patients recevant des médicaments pour la thyroïde. Dans de rares cas, des arythmies cardiaques passagères sont survenues chez des patients recevant de façon concomitante d’autres antidépresseurs tricycliques et un médicament pour la thyroïde. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

• Linézolide ou bleu de méthylène par voie intraveineuse

  Ne pas instaurer ANAFRANIL chez un patient traité avec du linézolide ou du bleu de méthylène par voie intraveineuse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.1 Considérations Posologiques; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome Sérotoninergique).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Métabolisme de la clomipramine

La principale voie métabolique de la clomipramine est la déméthylation pour former le métabolite actif, la N-desméthylclomipramine, qui peut être formée par plusieurs enzymes P450, principalement les isoenzymes CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2.

Médicaments métabolisés par les isoenzymes 2D6 du cytochrome P450 - L’activité biochimique des médicaments qui métabolisent les isoenzymes 2D6 du cytochrome P450 (débrisoquine hydroxylase) est réduite dans un sous-ensemble de la population de race blanche (environ 7 à 10 % des personnes de race blanche sont considérées comme des « métaboliseurs lents »); à l’heure actuelle, nous n’avons aucune estimation fiable concernant la prévalence de l’activité réduite des isozymes 2D6 du cytochrome P450 chez les personnes asiatiques, de race noire ou des autres populations. Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques plus élevées que prévues aux doses habituelles. Selon la fraction du médicament métabolisé par les isozymes 2D6 du cytochrome P450, l’augmentation des concentrations plasmatiques peut être modeste ou très importante (ASC de la concentration plasmatique de l’antidépresseur tricyclique huit fois plus élevée). En outre, certains médicaments qui inhibent l’activité de cette isozyme peuvent donner l’impression qu’un métaboliseur normal est un métaboliseur lent. Chez un patient dont l’état est stabilisé par une dose particulière d’antidépresseur tricyclique, cette dose peut soudainement devenir toxique lorsqu’elle est administrée en concomitance avec un de ces médicaments inhibiteurs. Les médicaments qui inhibent les isozymes 2D6 du cytochrome P450 comprennent des médicaments qui ne sont pas métabolisés par l’enzyme (quinidine; cimétidine) et un grand nombre de médicaments qui sont des substrats des isozymes 2D6 du cytochrome P450 (beaucoup d’autres antidépresseurs, les phénothiazines ainsi que la propafénone et la flécaïnide, deux antiarythmiques de la classe 1C). Bien que tous les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. fluoxétine, sertraline, paroxétine et fluvoxamine) inhibent les isozymes 2D6 du cytochrome P450, l’ampleur de l’inhibition peut varier. Il a également été démontré que la fluvoxamine inhibe les isozymes 1A2 du cytochrome P450, un isoforme qui joue également un rôle dans le métabolisme de l’antidépresseur tricyclique. La mesure dans laquelle les interactions entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques posent un problème clinique dépend de l’ampleur de l’inhibition et de la pharmacocinétique de l’ISRS en question. Quoi qu’il en soit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des antidépresseurs tricycliques en concomitance avec des ISRS et lorsqu’on passe d’une classe à l’autre. Il est très important de laisser s’écouler suffisamment de temps avant d’instaurer un antidépresseur tricyclique chez un patient qui arrête de prendre de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie de la molécule mère et de son métabolite actif (au moins cinq semaines pourraient être requises). Lorsqu’on utilise de façon concomitante des agents de la classe des antidépresseurs tricycliques (qui comprend ANAFRANIL) avec des médicaments pouvant inhiber les isozymes 2D6 du cytochrome P450, il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles que celles habituellement prescrites pour l’antidépresseur tricyclique ou l’autre médicament. De plus, lorsqu’un de ces médicaments est retiré du traitement concomitant, il faudra peut-être augmenter la dose de l’agent antidépresseur tricyclique. Il est souhaitable de surveiller les taux plasmatiques d’antidépresseur tricyclique chaque fois qu’un agent de la classe des antidépresseurs tricycliques, y compris ANAFRANIL, doit être administré conjointement avec un autre médicament connu pour être un inhibiteur des isozymes 2D6 du cytochrome P450 (ou des isozymes 1A2 du cytochrome P450).

Puisqu’ANAFRANIL se lie fortement aux protéines sériques, l’administration d’ANAFRANIL à des patients prenant d’autres médicaments qui se lient fortement aux protéines (p. ex. warfarine, digoxine) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner des effets indésirables. Inversement, des médicaments à forte liaison protéique pourraient déplacer ANAFRANIL liée aux protéines et entraîner des effets indésirables.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : Il faut prévenir les patients que le traitement par ANAFRANIL peut produire une exagération de la réaction aux boissons alcoolisées.

Tabagisme : Les inducteurs connus de l’isoenzyme CYP1A2 (p. ex. la nicotine et les composants de la fumée de cigarette) diminuent les concentrations plasmatiques des médicaments tricycliques. Chez les fumeurs, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la clomipramine ont doublement diminué par rapport aux non-fumeurs (aucune variation de la N-desméthylclomipramine).

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Interactions entraînant une diminution de l’effet d’ANAFRANIL

Les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A et de l’isoenzyme CYP2C, comme la rifampicine ou les anticonvulsivants (p. ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations de clomipramine, puisque l’administration concomitante de médicaments est connue pour induire les enzymes du cytochrome P450, en particulier l’isoenzyme CYP3A4 et l’isoenzyme CYP2C19, qui peuvent accélérer le métabolisme et diminuer l’efficacité d’ANAFRANIL. Interactions médicament-aliment

9.5 Interactions médicament-aliment

La consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse ou de jus de canneberge avec l’administration d’ANAFRANIL peut augmenter les concentrations plasmatiques de clomipramine. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ANAFRANIL à des patients qui prennent ces produits.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

L’administration concomitante de millepertuis peut réduire les taux plasmatiques de clomipramine. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ANAFRANIL à des patients qui prennent du millepertuis.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ANAFRANIL (chlorhydrate de clomipramine) est un agent tricyclique doté à la fois de propriétés antidépressives et anti-obsessionnelles. À l’instar des autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine inhibe le captage de la norépinéphrine et de la sérotonine aux terminaisons nerveuses centrales, possiblement par blocage de la pompe membraneuse des neurones. La clomipramine augmente ainsi la concentration des transmetteurs monoaminergiques aux sites récepteurs. On pense que la clomipramine a un effet sur la dépression et sur le comportement obsessionnel-compulsif en vertu de son action sur la neurotransmission sérotoninergique. Le mécanisme neurochimique précis de la clomipramine n’est pas connu, mais on croit que l’action inhibitrice du médicament sur le captage de la sérotonine joue un rôle important. La clomipramine semble avoir un léger effet sédatif qui pourrait contribuer au soulagement de l’anxiété qui accompagne souvent la dépression.

Comme les autres composés tricycliques, ANAFRANIL est doté de propriétés anticholinergiques responsables de certains effets secondaires. En outre, il exerce une faible action antihistaminique et antisérotoninique, abaisse le seuil convulsif, augmente l’effet de la norépinéphrine et d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central, exerce un effet de stabilisation de la membrane (effet « quinidine-like ») sur le cœur, et peut altérer la conduction cardiaque.

L’effet d’ANAFRANIL sur l’électroencéphalogramme se manifeste par une désynchronisation chez l’humain. La clomipramine entraîne une augmentation constante de la fréquence d’alternance au stade I du sommeil; elle produit également une réduction marquée ou la suppression du sommeil paradoxal (phase de mouvements oculaires rapides ou sommeil paradoxal). On constate un rétablissement partiel du sommeil en l’espace de 3 à 4 semaines et un effet rebond d’une durée semblable après le retrait du médicament. Chez des volontaires humains non déprimés, les antidépresseurs tricycliques tendent à produire un effet sédatif accompagné de symptômes atropiniques et peuvent rendre la concentration et la pensée difficiles.

10.2 Pharmacodynamie

Les propriétés pharmacologiques de la clomipramine sont semblables à celles des autres antidépresseurs tricycliques, les différences principales étant d’ordre quantitatif plutôt que qualitatif. Le profil pharmacologique de la clomipramine se caractérise, entre autres, par l’inversion des effets de la réserpine et de la tétrabénazine; par des effets légèrement dépresseurs sur le système nerveux central (effets qui se manifestent par des troubles comportementaux, moteurs, électrocorticaux et viscéraux); par des effets anticholinergiques et antihistaminiques; et par une potentialisation des fonctions adrénergiques et sérotoninergiques.

La clomipramine est dotée d’une faible action anticholinergique qui a été démontrée chez des animaux de laboratoire par une atténuation de l’effet de l’acétylcholine sur la tension artérielle et la stimulation électrique du nerf vague, et par une légère diminution de la salivation provoquée par la pilocarpine. La DE₅₀ entraînant l’inhibition des tremblements provoqués par la trémorine chez la souris a été de 3,3 mg/kg. Cependant, à 50 mg/kg, l’inhibition de l’intoxication cholinergique entraînée par la trémorine (25 mg/kg i.p.) a été partielle. La clomipramine est également dotée d’un effet antihistaminique qui a été démontré chez le chat par l’inhibition de la chute de la tension artérielle après l’injection d’histamine.

Comme avec les autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine produit une réduction de l’activité motrice spontanée chez les animaux de laboratoire (DE₅₀ : environ 40 mg/kg i.p.). La clomipramine peut aussi produire de l’irritabilité et de l’agressivité. La clomipramine a été nettement moins efficace que l’amitriptyline dans la réduction de l’activité locomotrice, mais son efficacité a été semblable à celle de l’imipramine. Aux épreuves du cylindre rotatif et de la traction par fil métallique, la clomipramine s’est révélée quasi inefficace tandis que l’imipramine et l’amitriptyline se sont révélées efficaces à des doses relativement élevées. Comme c’est le cas de l’imipramine, la clomipramine n’a entraîné qu’une légère activité cataleptique et une faible potentialisation de la catalepsie provoquée par la bulbocapnine, à la dose de 50 mg/kg. Cependant, contrairement à l’imipramine et à l’amitriptyline, elle n’a exercé aucune activité anticataleptique sur la catalepsie provoquée par la chlorpromazine, quand elle était administrée aux mêmes doses. La clomipramine a également exercé une action anti-sérotonine, mais elle était environ deux fois et demie moins efficace que la chlorpromazine dans la protection de l’iléon du cobaye contre les contractions de la sérotonine.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine exerce un effet dépresseur sur le comportement et sur la stimulation électrocorticale, mais contrairement aux neuroleptiques, cet effet est plus prononcé sur l’activité électrocorticale que sur le comportement. Tout comme l’amitriptyline, la clomipramine produit des ondes lentes de haut voltage dans l’EEG des lapins et inhibe la réaction provoquée par la stimulation de la formation réticulaire mésencéphalique. À de faibles doses (1,25 mg/kg), elle a augmenté la durée et l’amplitude des décharges consécutives provoquées par la stimulation de l’amygdale, mais elle n’a pas eu d’effet sur la réponse de recrutement provoquée par la stimulation du noyau antéromédial du thalamus. Chez le chat, la clomipramine a supprimé le sommeil paradoxal, le retour à la normale se faisant progressivement. L’administration de 20 mg/kg de clomipramine, d’imipramine ou d’amitriptyline n’a pas eu d’influence significative sur de nombreux réflexes conditionnés, mais à des doses de 10 mg/kg, la clomipramine et l’imipramine ont annulé la réponse de l’animal durant la période d’apprentissage à l’épreuve d’évitement conditionné. La clomipramine inhibe significativement moins le comportement agressif des souris combatives (DE₅₀, 28 mg/kg), que l’imipramine (DE₅₀, 10 mg/kg) ou l’amitriptyline (DE₅₀, 8 mg/kg). Chez le rat, la clomipramine exerce une action protectrice partielle contre les thérapies électroconvulsives et les crises toniques provoquées par le pentylénététrazol, mais elle est sans effet contre les convulsions provoquées par la strychnine chez les souris, à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg. Le médicament ne semble pas doté d’une action analgésique et il n’a produit qu’une légère dépression de la respiration chez le lapin non anesthésié.

Chez le chien, les effets antiarythmiques de la clomipramine sont semblables, quoique de moins longue durée, à ceux résultant de l’effet stabilisant de membrane que l’on observe également avec l’imipramine. Comme avec l’imipramine, de faibles doses (inférieures à 3 mg/kg i.v.) ont entraîné une stimulation du myocarde tandis que des doses plus fortes ont entraîné une réduction de la fonction cardiaque. La clomipramine et l’amitriptyline ont prolongé la durée de l’état de somnolence provoqué par les barbituriques, plus que ne l’a fait l’imipramine. La clomipramine, administrée à raison de 10 mg/kg par voie s.c., a également entraîné une activité antiémétique chez le chien.

La clomipramine occupe une place intermédiaire quant à sa capacité d’inverser la catalepsie et le ptosis entraînés par la réserpine et la tétrabénazine. L’opposition au ptosis est peut-être attribuable à l’effet anticholinergique du médicament combiné à la potentialisation des catécholamines. Comme les autres agents tricycliques, la clomipramine potentialise les fonctions du système nerveux sympathique. On a constaté que l’administration de 10 mg/kg de clomipramine par voie s.c. potentialisait l’hyperthermie provoquée par les amphétamines, tandis que l’administration de 75 mg/kg inhibait la toxicité induite par les amphétamines chez des souris lorsqu’elles étaient dans une situation de surpeuplement. La clomipramine potentialise aussi l’effet de l’adrénaline et de la noradrénaline sur la tension artérielle et sur la membrane nictitante du chat anesthésié, et elle inhibe l’effet vasopresseur de la tyramine.

Des études histochimiques et biochimiques ont démontré que la clomipramine semblait plus puissante que l’imipramine quand il s’agissait d’inhiber le captage de la sérotonine et de prévenir l’épuisement en sérotonine, provoqué par le 4-méthyl-m-éthyl-métatyramine, dans le cerveau du rat. L’administration de 10 mg/kg de clomipramine par voie sous-cutanée était également plus efficace pour prévenir l’hyperthermie provoquée par l’amphétamine, tandis que l’administration de 75 mg/kg inhibait la toxicité de l’amphétamine chez des souris en situation de surpeuplement. La clomipramine permet aussi de potentialiser l’effet de l’adrénaline et de la noradrénaline sur la tension artérielle ainsi que sur la membrane nictitante des chats anesthésiés, et elle inhibe l’effet vasopresseur de la tyramine.

Elle a aussi mieux potentialisé que l’imipramine les effets de la sérotonine, du tryptophane et du nialamide sur les réflexes extenseurs des membres postérieurs des rats. Les effets du médicament sur les neurones noradrénergiques sont moins prononcés.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’humain, l’absorption d’ANAFRANIL administré par voie orale est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales sont habituellement atteintes deux heures après la prise, mais elles varient beaucoup d’un patient à l’autre. La demi-vie plasmatique d’une seule dose orale est d’environ 21 heures. Après administration par voie orale de 75 mg par jour, pendant 28 jours, à des patients, les concentrations plasmatiques de clomipramine variaient entre 17 à 70 ng/ml (moyenne de 35,7 ng/ml). La concentration du métabolite actif, la desméthylclomipramine, était environ deux fois plus élevée.

Distribution

La liaison d’ANAFRANIL aux protéines sériques est très élevée – 96 à 97 % – et, pour ainsi dire, indépendante de la concentration lorsque le médicament est administré dans l’intervalle thérapeutique. La clomipramine a un volume de distribution d’environ 12 l/kg.

Métabolisme

La clomipramine est fortement métabolisée dans l’organisme : l’hydroxylation, la déméthylation et la N-oxydation sont les voies métaboliques principales sur le plan quantitatif.

Élimination

Comme on peut s’y attendre, les métabolites d’ANAFRANIL ressemblent beaucoup à ceux de l’imipramine et tous retiennent la structure de la benzoazépine. Les deux tiers de la dose d’ANAFRANIL sont excrétés sous forme de conjugués hydrosolubles dans l’urine, tandis que l’autre tiers est excrété dans les fèces. Après administration, à 2 sujets, d’une dose de 25 mg de clomipramine radiomarquée, la proportion de clomipramine et de desméthylclomipramine dans l’urine était d’environ 2 et 0,5 % de la radioactivité totale, respectivement.

Pharmacocinétique animale

Après administration orale chez le lapin et le rat, la clomipramine est rapidement absorbée et distribuée dans plusieurs organes, surtout le foie et les poumons, sans que la concentration plasmatique excède 0,1 %. Après administration orale, la clomipramine et l’imipramine sont distribuées de manière semblable chez le rat, mais la clomipramine persiste plus longtemps que l’imipramine dans plusieurs organes du lapin. Chez le lapin, on observe une différence entre les produits de dégradation de la clomipramine et ceux de l’imipramine, la clomipramine produisant moins de métabolites conjugués. Le catabolisme de la clomipramine et de l’imipramine se fait par déméthylation, hydroxylation de la structure du noyau, N-oxydation, et élimination de la chaîne latérale. À l’analyse chromatographique, l’urine du lapin ne contient qu’environ 2 % de la quantité administrée, sous forme inchangée.

Populations particulières et conditions

• Pédiatrie (<18 ans): Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation pour usage dans la dépression chez les enfants et adolescents (voir 1.1 Pédiatrie).
• Pédiatrie (<10 ans): Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation pour usage pédiatrique de trouble obsessionnel-compulsive (TOC) chez les enfants de moins de 10 ans.
• Pédiatrie (10 à 17 ans): Peu d’information est disponible pour l’usage d’ANAFRANIL pour le TOC chez les enfants de 10 à 17 ans, alors l’usage d’ANAFRANIL n’est pas recommandé pour cette population. Les effets à long terme d'ANAFRANIL sur la croissance et le développement des enfants n'ont pas été déterminés.
• Gériatrie : En raison de la clairance plasmatique plus faible de la clomipramine, les patients âgés nécessitent des doses d'ANAFRANIL plus faibles que les patients des groupes d'âge plus jeunes.
• Grossesse et allaitement : Comme la clomipramine passe dans le lait maternel, le retrait graduel d’ANAFRANIL ou le sevrage de l’enfant s’impose.
• Polymorphisme génétique : Les antidépresseurs tricycliques, y compris la clomipramine, sont principalement biotransformés par les isozymes CYP2D6 et CYP2C19 du cytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population. Les patients connus pour être des métaboliseurs lents des substrats de la CYP2D6 ou de la CYP2C19 peuvent présenter des taux plasmatiques plus élevés de clomipramine (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses). Des ajustements posologiques doivent être envisagés (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique Utilisation concomitante avec des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 et Inducteurs du CYP3A et du CYP2C ).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Comprimés à 10 mg, 25 mg et 50 mg :

Conserver à une température ambiante contrôlée comprise entre 15 °C et 30 °C dans des récipients hermétiques, à l’abri de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de clomipramine

Nom chimique : monochlorhydrate de 3 -chloro-5- [3 -

(diméthylamino)propyl] - 10,11 -dihydro-5Hdibenz[b,f]azépine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₃CIN₂ • HCI et 351,3 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanc cassé, très soluble dans l’eau, le méthanol et le dichlorométhane, et insoluble dans l’éther éthylique et l’hexane, avec un pKa d’environ 9,5 et un point de fusion d’environ 191 à 194 ^oC.

14 ESSAIS CLINIQUES

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la clomipramine administrée par voie orale, sous-cutanée, intraveineuse et intrapéritonéale, a été étudiée chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et le chien. On a utilisé

N

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

• HCl autant de mâles que de femelles et, dans le cas des souris et des rats, chacune des doses a été administrée à dix animaux. La clomipramine a été véhiculée dans une suspension de gomme arabique dans le cas de l’administration orale, et dans une solution aqueuse dans le cas des autres voies d’administration. La période d’observation des animaux a été de huit jours. C’est la méthode de Litchfield-Wilcoxon qui a servi à la détermination de la DL₅₀ pour chaque voie d’administration. Parmi les manifestations toxiques, on notait somnolence, position ventrolatérale, perturbations respiratoires, ataxie et convulsions tonico-cloniques.

Toxicité aiguë 3 – Valeurs de la DL50 de la clomipramine

Toxicité chronique

Des études de toxicité ont été menées pendant un an chez le rat et le chien.

Rat

Des doses quotidiennes de 0, 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg de clomipramine ont été administrées à des rats de souche Sprague Dawley (35 mâles et 35 femelles par groupe). L’augmentation de la mortalité spontanée n’a été observée que dans le groupe recevant la dose la plus forte. Aucun changement n’a été noté sur les plans clinique ou pathologique, mais l’examen histologique a révélé des troubles de la spermatogenèse chez les rats mâles recevant les doses les plus fortes.

Chien

Des doses quotidiennes de 0, 12,5, 50 et 100 mg/kg de clomipramine ont été administrées à des chiens de race Pembrokeshire Corgi (groupes de 4 mâles et 4 femelles). La mort spontanée n’est survenue que parmi le groupe recevant la dose la plus élevée. Les études cliniques et pathologiques, les constatations à l’autopsie et la détermination du poids des organes n’ont pas révélé d’effet toxique de la clomipramine, mais des lésions testiculaires ont été notées aux doses les plus élevées.

Chez un chien du groupe recevant la dose élevée (100 mg/kg/jour), les spermatozoïdes n’ont pas atteint leur stade de maturité. La spermatogenèse chez cet animal ne semblait pas avoir dépassé le deuxième stade des spermatocytes ou des spermatides, et l’étude histologique ne permettait pas d’envisager une immaturité. Chez deux animaux recevant la dose intermédiaire (50 mg/kg/jour), on a observé une inhibition bilatérale de la spermatogenèse, liée à une atrophie de certaines des cellules des tubules séminifères. Chez un chien du groupe recevant la même dose (50 mg/kg), une réduction de la formation cellulaire de certains des tubules séminifères semblait possible, malgré la présence de cellules arrivées à maturité. Les testicules des animaux traités à l’aide d’une faible dose (12,5 mg/kg/jour) et des animaux témoins étaient dans des limites normales et l’on a constaté une spermatogenèse active avec cellules mûres.

Une étude de 29 jours sur la toxicité intramusculaire a été menée chez le chien Beagle. Les animaux (2 mâles et 2 femelles par groupe) ont reçu des doses de 0, 1 ou 2 mg/kg de clomipramine. Aucun changement clinique ou pathologique important n’a été observé.

Autres études de toxicité chronique

Dans des études de toxicité à long terme chez les animaux, ANAFRANIL a été associé, tout comme les autres composés tricycliques, à des changements dans les tissus testiculaire et pulmonaire. Lors d’études de 1 an et de 2 ans effectuées chez le rat, l’administration d’une dose 4 fois supérieure à la dose quotidienne maximale administrée aux humains a été associée à une phospholipidose dans les poumons et à des modifications dans les testicules (atrophie, aspermatogenèse et calcification). Dans une étude de toxicité de 1 an menée chez le chien, on a décelé une atrophie testiculaire chez les animaux ayant reçu 10 fois la dose quotidienne maximale recommandée pour l’humain.

Génotoxicité :

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer le potentiel mutagène d’ANAFRANIL.

Cancérogénicité :

Aucune étude n’a été menée chez l’animal afin d’évaluer le potentiel cancérogène d’ANAFRANIL.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Tératogénicité

L’effet tératogène de la clomipramine a été mis à l’épreuve chez des souris blanches suisses, des rats Wistar et une souche de lapins blancs de la Nouvelle-Zélande connus pour leur prédisposition à l’effet tératogène de la thalidomide.

Lorsque la clomipramine était administrée à des lapines gravides (0, 15, 30 et 60 mg/kg/jour) ou à des rates et souris gravides (0, 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg/jour), rien ne portait à croire qu’elle entraîne des anomalies chez le fœtus. L’administration de 12 et de 24 mg/kg/jour à des rats mâles pendant 2 mois, et à des rates pendant 2 semaines avant l’accouplement, n’a produit qu’une réduction de l’activité chez les mâles.