Taro-Doxepin : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas pertinentes au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ........................................ 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ...................................................................................................................................... 4 1.2 Gériatrie ....................................................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ...................................................................................................... 4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................................ 4 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................................ 5 5 SURDOSE ................................................................................................................................... 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................................... 7

7.1 Populations particulières ............................................................................................................. 9 7.1.1 Grossesse ................................................................................................................................................ 9 7.1.2 Allaitement ........................................................................................................................................... 10 7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................................................... 10 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................................... 10 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................................. 10 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................................... 10 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .............................. 12 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................................... 13 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ......................................................... 13 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................................ 14

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................................... 14 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................................. 14 9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................................ 14 9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................................... 14 9.5 Interactions médicament-aliment............................................................................................. 16 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................ 16 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................................. 16 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ......................................................................................................................... 16 10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................................. 16

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................. 18 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................................... 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT ........................................... 20

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................................................... 21

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................................. 21

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................................. 21

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................................... 21 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................................ 22 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................................... 23

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................................. 23

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ............................................................................................... 24

Renseignements destinés aux patient e s ............................................................................................ 25

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TARO-DOXEPIN (comprimés de doxépine) est indiqué pour :

• le traitement et le soulagement symptomatique de l’insomnie caractérisée par des réveils nocturnes fréquents et/ou des réveils matinaux précoces.

Les essais cliniques réalisés pour démontrer l’efficacité ont duré jusqu’à 1 mois chez les adultes et jusqu’à 3 mois chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les adultes et les personnes âgées durant les essais cliniques. Cependant, on ne peut écarter la possibilité que certains patients âgés soient plus sensibles aux effets du médicament que les patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

TARO-DOXEPIN est contre-indiqué chez les patients :

• qui ont une intolérance ou une hypersensibilité connue au chlorhydrate de doxépine, à d’autres composés de la classe des dibenzoxépines, à tout ingrédient de la préparation et à tout composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• atteints de glaucome à angle fermé non traité.
• atteints de rétention urinaire grave.
• prenant actuellement des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou ayant utilisé des IMAO au cours des deux dernières semaines. Des effets indésirables graves et même des décès ont été rapportés à la suite de l’administration concomitante de certains médicaments avec des IMAO.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

TARO-DOXEPIN doit être pris dans les 30 minutes précédant le coucher. Pour diminuer le risque d’effets le lendemain de la dose, il est recommandé de ne pas prendre TARO-DOXEPIN dans les 3 heures précédant ou suivant un repas (voir 10.3 Pharmacocinétique). Si les symptômes persistent après 7 à 10 jours de traitement, il convient d’envisager la présence d’une autre affection psychiatrique ou médicale primaire.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes : La dose recommandée de TARO-DOXEPIN chez les adultes est de 6 mg une fois par jour. Une dose de 3 mg une fois par jour pourrait convenir à certains patients, si justifié cliniquement.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La dose initiale recommandée de TARO-DOXEPIN chez les personnes âgées est de 3 mg une fois par jour. La dose quotidienne peut être augmentée à 6 mg, si justifié cliniquement.

L’innocuité et l’efficacité de la doxépine en comprimés dans le traitement de l’insomnie à des doses supérieures à 6 mg n’ont pas été établies et ne sont donc pas recommandées.

Enfants (< 18 ans) : TARO-DOXEPIN n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Les patients atteints d’insuffisance hépatique pourraient présenter des concentrations accrues de doxépine, comparativement aux sujets en bonne santé. Il convient donc d’instaurer le traitement par TARO-DOXEPIN à la dose de 3 mg chez ces patients, et de surveiller attentivement la survenue d’effets indésirables diurnes.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Le patient doit être informé qu’il ne doit pas compenser une dose manquée en prenant une double dose la fois suivante.

5 SURDOSE

La doxépine est couramment administrée pour des indications autres que l’insomnie, à des doses 10 à 50 fois plus élevées que la dose maximale recommandée de TARO-DOXEPIN (6 mg).

Symptômes : Une somnolence excessive entraînant des altérations bénignes de la conscience, voire un état de non-réactivité, peut constituer le premier signe d’un surdosage. Cependant, il est plus probable que le surdosage avec le chlorhydrate de doxépine se manifeste par une agitation psychomotrice croissante et des convulsions menant à l’apnée et au coma. Les altérations de l’ECG (élargissement du complexe QRS et anomalies de l’onde T) tendent à se manifester tardivement et ne s’accompagnent pas toujours de modifications des paramètres hémodynamiques cardiovasculaires.

Les effets indésirables suivants ont été associés à l’utilisation de la doxépine à des doses supérieures à 6 mg.

Effets anticholinergiques : constipation et rétention urinaire

Troubles du système nerveux : désorientation, hallucinations, engourdissement, paresthésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, dyskinésie tardive

Troubles cardiovasculaires : hypotension

Troubles gastro-intestinaux : stomatite aphtheuse, indigestion

Troubles endocriniens : augmentation de la libido, gonflement des testicules, gynécomastie chez l’homme, hypertrophie des seins et galactorrhée chez la femme, augmentation ou diminution de la glycémie et syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique Autre : gain pondéral, transpiration, bouffées vasomotrices, jaunisse, alopécie, exacerbation de l’asthme et hyperpyrexie (en association avec la chlorpromazine)

Traitement : En général, le traitement du surdosage doit viser la suppression des symptômes et doit comprendre des mesures de soutien. Les arythmies cardiaques et l’atteinte du SNC constituent la plus grande menace liée au surdosage par les antidépresseurs tricycliques et peuvent survenir soudainement, même si les premiers symptômes semblent bénins. Il faut donc hospitaliser et mettre sous étroite observation tout patient qui pourrait avoir ingéré une dose excessive de chlorhydrate de doxépine, surtout s’il s’agit d’un enfant.

Si le patient est conscient, il convient de provoquer des vomissements, puis de pratiquer un lavage gastrique le plus rapidement possible, tout en prenant les précautions nécessaires pour éviter l’aspiration pulmonaire du contenu de l’estomac. Après le lavage, on peut administrer du charbon activé pour réduire l’absorption de la doxépine. Si le patient est comateux, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires et entreprendre une ventilation assistée s’il y a lieu. Il ne faut pas oublier la possibilité de convulsions. Il convient de réduire au minimum toute stimulation externe afin de contrer la tendance aux convulsions. Si toutefois des convulsions surviennent, elles peuvent répondre à un traitement anticonvulsivant standard; cependant, on doit éviter l’emploi de barbituriques car ils peuvent potentialiser la dépression respiratoire, surtout chez l’enfant, et aggraver l’hypotension et le coma.

La surveillance par l’ECG dans une unité de soins intensifs est recommandée chez tout patient, surtout en présence d’anomalies à l’ECG, et doit être maintenue pendant plusieurs jours après la normalisation du rythme cardiaque. L’état physique et mental du patient qui a pris une dose toxique d’un antidépresseur tricyclique peut demeurer instable pendant plusieurs jours parce que la concentration du médicament reste élevée pendant longtemps. Des cas de mort subite d’origine cardiaque se sont produits jusqu’à 6 jours après le surdosage avec d’autres antidépresseurs. Il semble y avoir une corrélation fiable entre la durée du complexe QRS sur le tracé ECG et la gravité du surdosage. Si le complexe QRS dure plus de 100 millisecondes à tout moment au cours des 24 heures suivant le surdosage, il faut surveiller la fonction cardiaque par enregistrement continu pendant 5 ou 6 jours. Il ne faut recourir au traitement digitalique qu’avec une grande prudence en raison de ses effets sur la conduction cardiaque. Si une digitalisation rapide est nécessaire au traitement de l’insuffisance cardiaque congestive, des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de ce médicament.

Le traitement de l’état de choc nécessite l’application de mesures de soutien comme l’administration de solutés par voie intraveineuse et de corticostéroïdes, et l’apport d’oxygène. L’emploi d’agents vasopresseurs, comme la norépinéphrine (mais pas l’épinéphrine), est rarement indiqué et on ne devrait y recourir qu’après mûre réflexion et en assurant une surveillance continue.

Il a été rapporté que l’administration lente de salicylate de physostigmine par voie intraveineuse permet de renverser la plupart des effets anticholinergiques du surdosage par un antidépresseur tricyclique sur l’appareil cardiovasculaire et le SNC. La posologie recommandée chez l’adulte s’établit à 1 ou 2 mg en injection intraveineuse très lente. Chez l’enfant, la dose initiale ne doit pas dépasser 0,5 mg et doit être adaptée à l’âge et à la réponse du jeune patient. Comme la physostigmine a une action de courte durée, il peut être nécessaire d’en répéter l’administration à intervalles de 30 à 60 minutes.

Des décès attribuables au surdosage délibéré ou accidentel par des médicaments de cette classe ont été signalés. Comme la propension au suicide est grande chez les patients dépressifs, ces derniers peuvent tenter de mettre fin à leur vie par d’autres moyens pendant la convalescence qui suit le traitement du surdosage. En outre, il faut également envisager que la prise simultanée d’autres médicaments soit possible.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

TARO-DOXEPIN se présente sous forme de comprimés de forme ovale, disponibles en deux teneurs soit de 3 mg et de 6 mg, et qui présentent les caractéristiques reconnaissables suivantes :

• Le comprimé de 3 mg est bleu et marqué en creux des lettres « T » et « S » d’un côté et lisse de l’autre.

• Le comprimé de 6 mg est vert et marqué en creux des lettres « T » et « S » d’un côté et du chiffre

  « 6 » de l’autre.

TARO-DOXEPIN est offert en flacons de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Effets dépresseurs sur le système nerveux central : Les effets sédatifs d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), d’antihistaminiques à effet sédatif et de boissons alcoolisées peuvent être accentués lorsque ceux-ci sont pris conjointement avec TARO-DOXEPIN (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Les patients traités par TARO-DOXEPIN ne doivent pas consommer d’alcool (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Les patients doivent être prévenus du risque d’effets additifs lorsque TARO-DOXEPIN est pris en association avec des dépresseurs du SNC ou des antihistaminiques à effet sédatif.

Comportements complexes liés au sommeil : Des comportements complexes, notamment la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement), ont été signalés avec l’emploi d’hypnotiques. D’autres comportements potentiellement dangereux ont été signalés chez des patients qui, après avoir pris un sédatif-hypnotique, se sont levés pendant la nuit et ont, par exemple, préparé un repas, mangé, fait des appels téléphoniques, quitté la maison, etc., sans être complètement réveillés. Comme dans le cas de la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme, les patients ne se rappellent généralement pas ces événements. Ces événements peuvent survenir chez les patients n’ayant jamais pris d’hypnotiques tout comme chez ceux qui en ont déjà pris. Même si des comportements tels que la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme peuvent survenir lors d’une monothérapie par un hypnotique à des doses thérapeutiques, la consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC en association avec hypnotique semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation d’un hypnotique à des doses excédant la dose maximale recommandée. En raison du risque pour le patient et la communauté, l’arrêt du traitement par TARO-DOXEPIN doit être fortement envisagé chez les patients qui signalent un épisode de conduite en état de somnambulisme ou tout autre trouble complexe de comportement.

Appareil respiratoire

Patients atteints d’apnée du sommeil : La doxépine en comprimés n’a pas fait l’objet d’études chez les

patients atteints d’apnée obstructive du sommeil. Comme les hypnotiques peuvent affaiblir la fonction respiratoire, des précautions sont de mises lorsque TARO-DOXEPIN est prescrit à des patients dont la fonction respiratoire est altérée. L’emploi de TARO-DOXEPIN n’est pas recommandé chez les patients atteints d’apnée du sommeil grave.

Conduite et utilisation de machines

Il faut avertir les patients de s’abstenir d’exercer des activités dangereuses exigeant de la vigilance ou de la coordination motrice, telles que faire fonctionner des machines ou conduire un véhicule, après avoir pris le médicament. La pratique de ces activités pourrait également être compromise la journée suivant la prise de TARO-DOXEPIN.

Dépendance et tolérance

Les symptômes potentiels de sevrage ont été évalués dans le cadre d’un essai à double insu de 35 jours mené auprès d’adultes souffrant d’insomnie chronique, répartis au hasard afin de recevoir un placebo, la doxépine en comprimés de 3 mg ou la doxépine en comprimés de 6 mg. D’après la liste de vérification de Tyrer, aucun syndrome de sevrage n’a été observé après l’arrêt du traitement par la doxépine en comprimés (3 mg ou de 6 mg). Des nausées et des vomissements ont été rapportés après l’arrêt du traitement chez 5 % des sujets ayant reçu la dose de 6 mg de doxépine en comprimés, comparativement à 0 % des sujets ayant reçu la dose de 3 mg ou le placebo.

La doxépine en comprimés n’a pas été associée au développement d’une tolérance ou d’une dépendance physique. Une évaluation de courte durée des effets indésirables observés à l’arrêt d’un traitement prolongé par la doxépine n’a révélé aucun symptôme indiquant un syndrome de sevrage.

Risque d’abus : La doxépine n’est pas associée à un risque d’abus chez l’animal ou l’humain. Les professionnels de la santé doivent évaluer avec soin les antécédents d’abus de substance chez leurs patients et, le cas échéant, les suivre de près afin de déceler tout signe de mauvais usage ou d’abus de la doxépine (p. ex., augmentation de la dose, comportement toxicophile).

Fonction rénale

Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la doxépine en comprimés n’ont pas été étudiés. Comme seules de faibles proportions de doxépine et de nordoxépine sont éliminées dans l’urine, une insuffisance rénale ne devrait pas modifier significativement les concentrations de doxépine.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la doxépine en comprimés n’ont pas été étudiés. Comme la doxépine est largement métabolisée par les enzymes hépatiques, les patients atteints d’insuffisance hépatique pourraient présenter des concentrations plus élevées de doxépine que les patients en bonne santé (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Fonction psychiatrique

Dépression : Il faut faire preuve de prudence lorsque TARO-DOXEPIN est prescrit à des patients qui présentent des signes ou des symptômes de dépression, ceux-ci pouvant être exacerbés par les hypnotiques. Le risque d’emploi à des fins autodestructrices (p. ex., surdosage intentionnel) étant élevé chez les patients dépressifs, la plus petite quantité possible de médicament doit être à leur disposition à tout moment.

Aggravation de la dépression et idées suicidaires: Chez les patients principalement atteints de

dépression et traités par des hypnotiques, une aggravation de la dépression ainsi que des idées et des comportements suicidaires a été rapportés. Comme pour les autres hypnotiques, TARO-DOXEPIN doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de dépression. Le risque de suicide dû à des troubles psychiatriques préexistants demeure, même lorsque l’insomnie du patient s’améliore.

La doxépine, l’ingrédient actif de TARO-DOXEPIN, est un antidépresseur lorsqu’elle est utilisée à des doses de 10 à 100 fois supérieures à celles de TARO-DOXEPIN. Dans les essais de courte durée ayant porté sur le trouble dépressif majeur (TDM) et d’autres troubles psychiatriques, les antidépresseurs ont augmenté le risque d’idées et de comportements suicidaires chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes, comparativement au placebo. On ne peut exclure un risque en lien avec les plus faibles doses de doxépine utilisées dans TARO-DOXEPIN.

Il est rarement possible de déterminer avec certitude si un cas particulier parmi les comportements anormaux énumérés ci-dessus est d’origine médicamenteuse, d’origine spontanée ou résulte d’un trouble psychiatrique ou physique sous-jacent. L’apparition de tout nouveau signe ou symptôme comportemental inquiétant requiert néanmoins une évaluation minutieuse et immédiate.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de la doxépine en comprimés chez les femmes enceintes. TARO-DOXEPIN ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.

L’administration de doxépine à des animaux gravides à des doses supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain, qui est de 6 mg/jour, a entraîné des effets indésirables sur le développement de la progéniture.

Lorsque la doxépine (30, 100 et 150 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates gravides durant la période d’organogenèse, des effets toxiques sur le développement (incidence accrue d’anomalies structurelles du fœtus et diminution du poids des fœtus) ont été observés à des doses ≥ 100 mg/kg/jour. Les expositions plasmatiques (ASC) à la dose sans effet toxique sur le développement embryofoetal chez le rat (30 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 et à 3 fois l’ASC plasmatique de la doxépine et de la nordoxépine (principal métabolite chez l’humain), respectivement, à la dose maximale recommandée chez l’humain. Lors de l’administration par voie orale à des lapines gravides (10, 30 et 60 mg/kg/jour) pendant la période d’organogenèse, on a observé une diminution du poids des fœtus avec la dose la plus élevée, malgré l’absence de toxicité maternelle. Les expositions plasmatiques (ASC) à la dose sans effet toxique sur le développement (30 mg/kg/jour) correspondent approximativement à 6 et à 18 fois l’ASC plasmatique de la doxépine et de la nordoxépine, respectivement, à la dose maximale recommandée chez l’humain. L’administration par voie orale de doxépine (10, 30 et 100 mg/kg/jour) à des rates tout au long de la gestation et de la lactation a entraîné une diminution de la survie des petits et un retard de croissance transitoire à la dose la plus élevée. Les expositions plasmatiques (ASC) à la dose sans effet sur le développement pré- et postnatal chez le rat (30 mg/kg/jour) correspondent environ à 3 et à 2 fois l’ASC plasmatique de la doxépine et de la nordoxépine, respectivement, à la dose maximale recommandée chez l’humain.

Travail et accouchement : Les effets de la doxépine en comprimés sur le travail et l’accouchement chez les femmes enceintes n’ont pas fait l’objet d’études.

7.1.2 Allaitement

La doxépine est excrétée dans le lait maternel après son administration par voie orale. On a rapporté une apnée et de la somnolence chez un nouveau-né nourri au sein dont la mère prenait une dose élevée de doxépine pour le traitement de la dépression. L’administration de TARO-DOXEPIN à des femmes qui allaitent n’est donc pas recommandée.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la doxépine en comprimés dans la population pédiatrique n’ont pas été évaluées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Au total, 362 sujets âgés de ≥ 65 ans et 86 patients âgés de ≥ 75 ans ont reçu la doxépine en comprimés dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. Dans l’ensemble, aucune différence sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées et les adultes plus jeunes. On ne peut cependant pas écarter la possibilité que certains patients âgés soient plus sensibles aux effets du médicament, puisque les médicaments favorisant le sommeil peuvent entraîner de la confusion et une sédation excessive dans cette population (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent rapportés avec la doxépine en comprimés ont été la somnolence, la sédation et les nausées. Dans l’ensemble, aucun lien apparent avec la dose n’a été observé pour aucun des effets indésirables, sauf pour l’effet combinant la somnolence et la sédation.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d'un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’études cliniques peuvent être utiles pour déterminer les effets indésirables d’un médicament et estimer leurs fréquences au cours d’une utilisation réelle.

Dans le cadre du programme de développement clinique de la doxépine en comprimés, un total de 1 017 sujets ont été exposés à des doses de doxépine de 1 mg à 6 mg. L’innocuité de la doxépine en comprimés a été évaluée dans le cadre de trois essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo de longue durée (de 28 à 85 jours) menés auprès d’adultes (n = 221) et de personnes âgées (n = 494) souffrant d’insomnie chronique.

Les pourcentages de sujets ayant abandonné les essais de phase 1, 2 et 3 en raison d’un effet indésirable ont été de 0,6 % dans le groupe placebo, comparativement à 0,4 %, 1,3 % et 0,8 % dans les groupes doxépine en comprimés recevant les doses de 1 mg, 3 mg et 6 mg, respectivement. Aucun des effets indésirables ayant entraîné l’abandon d’une étude n’est survenu à une fréquence supérieure à 0,5 %.

Le tableau 2 présente les effets indésirables liés au traitement, sans égard au lien de causalité, rapportés par au moins 1 % des sujets ayant reçu la doxépine en comprimés (3 mg ou 6 mg) dans les

trois essais à long terme sur l’insomnie chronique (n = 221 pour les adultes, et n = 417 pour les personnes âgées).

Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement rapportés par ≥ 1 % des sujets dans les essais à long terme sur l’insomnie chronique

Le tableau 3 présente les effets indésirables liés au traitement, par groupe d’âge, sans égard au lien de causalité, rapportés par au moins 2 % des sujets ayant reçu la doxépine en comprimés dans les trois essais à long terme sur l’insomnie chronique.

Tableau 3 – Effets indésirables liés au traitement rapportés par ≥ 2 % des adultes ou des personnes âgées dans les essais à long terme sur l'insomnie chronique

*doses de doxépine en comprimés variant de 3 mg à 6 mg

La fréquence des effets indésirables liés au traitement a généralement été comparable chez les adultes et les personnes âgées, à l’exception des nausées (4,7 % chez les adultes vs 0,5 % chez les personnes âgées).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants en lien avec l’administration de doxépine en comprimés ont été rapportés à une fréquence < 1 % lors de trois essais à long terme sur l’innocuité et l’efficacité du médicament dans le traitement de l’insomnie chronique.

Troubles cardiaques : bloc auriculoventriculaire, tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : hypoacousie, mal des transports, acouphènes Troubles oculaires : blépharospasme, diplopie, douleur oculaire, vision brouillée, troubles visuels Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales hautes, diarrhée, reflux gastro-œsophagien, récession gingivale, mal de dents, fracture dentaire

Troubles généraux : fatigue, sensation anormale, sensation de gueule de bois, œdème périphérique, œdème à godet, torpeur

Infections et infestations : bronchite, infection oculaire, infection fongique, gastro-entérite virale,

herpès zoster (zona), ténosynovite infectieuse, grippe, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures, onychomycose, sinusite, abcès dentaire, infection des voies urinaires, infection virale Lésions, intoxications et complications liées à une intervention : blessure au dos, excoriations, fracture du pied, fracture de la main, lacération cutanée, fracture d'un membre supérieur Investigations : baisse de la tension artérielle, anomalie à l’électrocardiogramme Troubles métaboliques et nutritionnels : diminution de l’appétit, hypokaliémie, augmentation de l’appétit Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : baisse de l’amplitude articulaire, crampes musculaires, myalgie, douleur au cou, douleur aux extrémités

Tumeurs bénignes, malignes et indéterminées (incluant kystes et polypes) : adénocarcinome pulmonaire de stade I, mélanome malin

Troubles du système nerveux : agueusie, ataxie, troubles de l'attention, léthargie, migraine, paralysie du sommeil, tremblements

Troubles psychiatriques : dépression, euphorie, diminution de la libido, cauchemars. Troubles rénaux et urinaires : énurésie

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires : kyste au sein

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, congestion nasale, trouble rhinopharyngien, douleurs pharyngolaryngées, congestion sinusale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : dermatite de contact, érythème, prurit généralisé, éruption cutanée, rosacée, lésion cutanée

Troubles vasculaires : tension artérielle mal maîtrisée, hématome

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Aucune observation significative sur le plan clinique n'a été rapportée quant aux valeurs et aux variations moyennes des résultats d’analyses de laboratoire après l'un ou l'autre des traitements.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients depuis la commercialisation de la doxépine en comprimés. Ces effets indésirables ont été compilés à partir de rapports spontanés et sont énumérés sans égard à leur fréquence, ni au lien de causalité avec la doxépine en comprimés. Les effets indésirables ayant déjà été observés dans les essais cliniques ne sont pas répétés ci-après. Troubles cardiaques : palpitations

Troubles oculaires : sécheresse oculaire, diminution du larmoiement, hyperémie oculaire, diminution de l’acuité visuelle

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, selles irrégulières, dyspepsie, flatulences Troubles généraux : hausse d’énergie, épistaxis, sensation d’ébriété, hypotrichose, irritabilité, symptômes de stress.

Lésions, intoxications et complications liées à une intervention : surdosage intentionnel Investigations : dysurie, hyperglycémie, hypoglycémie, gonflement de la langue, diminution du volume d’urine, augmentation du volume d’urine, gain pondéral

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : spasmes musculaires Troubles du système nerveux : somnolence, dyskinésie, gêne à la tête, nervosité, sommeil de mauvaise qualité, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, agitation Troubles psychiatriques : amnésie, hallucinations, insomnie, altération des fonctions mentales, sautes d’humeur, troubles du sommeil, pensées et idées suicidaires, pensées anormales Troubles rénaux et urinaires : urgence mictionnelle, hésitation urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée, enrouement, hypoesthésie pharyngée, œdème du pharynx, irritation de la gorge

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose, sueurs nocturnes, éruption cutanée

généralisée.

Troubles vasculaires : bouffées de chaleur

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir

  2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La doxépine en comprimés est principalement métabolisée par les isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C9. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter l’exposition à la doxépine. La doxépine en comprimés n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP aux doses thérapeutiques recommandées. La capacité de la doxépine en comprimés à induire les isoenzymes CYP n’a pas été établie.

Comme la doxépine est métabolisée par les isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter l’exposition à la doxépine.

9.3 Interactions médicament-comportement

TARO-DOXEPIN peut potentialiser les effets sédatifs de l’alcool. Les patients ne doivent pas consommer d’alcool pendant le traitement par TARO-DOXEPIN.

9.4 Interactions médicament-médicament

TARO-DOXEPIN peut potentialiser les effets sédatifs des antihistaminiques à effet sédatif et des autres dépresseurs du SNC.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La doxépine en comprimés est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Lors de l’administration de la doxépine en comprimés avec un repas riche en matières grasses, l’ASC pour une dose unique de 6 mg a augmenté de 41 %, et la C_max, de 15 %, comparativement aux valeurs observées lors de son administration à jeun. De plus, comparativement aux valeurs observées à jeun, l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (T_max) a été retardée d’environ 3 heures. Par conséquent, pour un début d’action plus rapide et pour diminuer le risque d’effets le lendemain de la dose, il est recommandé de ne pas prendre TARO-DOXEPIN dans les 3 heures précédant ou suivant un repas (voir 4.1 Considérations posologiques et 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mécanisme précis par lequel la doxépine favorise le maintien du sommeil n’est pas connu, mais il est bien établi que la doxépine est l’un des antagonistes des récepteurs histaminiques (H₁) les plus puissants, et qu’elle affiche une sélectivité importante pour les récepteurs H₁ (Ki < 1 nM) plutôt que pour les autres récepteurs du SNC et cibles périphériques. La doxépine est dotée d’une affinité pour les récepteurs 5-HT_2a chez l’humain; cette propriété pourrait intervenir favorablement dans le maintien du sommeil, puisque plusieurs études ont proposé que l’antagonisme de ces récepteurs favoriserait le sommeil réparateur des phases III et IV

10.2 Pharmacodynamie

Effets cardiovasculaires

Innocuité cardiaque : Dans une étude de la prolongation approfondie de l’intervalle QTc menée auprès de sujets en bonne santé, la doxépine n’a exercé aucun effet sur l’intervalle QT ni sur les autres paramètres électrocardiographiques après la prise de multiples doses quotidiennes de 6 mg ou 50 mg.

Essais in vitro : L’effet de la doxépine sur les canaux IKr codés par le gène HERG (human ether-à-go-go related gene) a été évalué. Il a été démontré que la doxépine inhibe les canaux IHERG à une concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) de 6,5 ± 1,4 μM, et les canaux IKr endogènes à une CI₅₀ de 4,4 ± 0,6 μM. Cette concentration est environ 1 300 fois supérieure à la concentration atteinte avec la dose la plus forte de doxépine (comprimés à 6 mg, environ 3,4 nM, C_max = 1,094 ng/mL).

Essais in vivo : La doxépine exerce des effets inotropes positifs ou négatifs en fonction des espèces, telles des baisses de tension artérielle et des dysrythmies caractérisées par un élargissement du complexe QRS et la prolongation de l’intervalle QT. Dans les essais où les concentrations plasmatiques ont été rapportées, ces événements ont généralement été observés à des concentrations de loin supérieures à 1 000 ng/mL, ou de plus de 1 000 fois la concentration moyenne maximale (à 6 mg).

Essai clinique d’électrocardiographie : Dans un essai à double insu, en mode parallèle, randomisé et contrôlé par placebo mené auprès de sujets en bonne santé (n = 44-50/groupe de traitement), des enregistrements ECG répétés ont été réalisés au jour 7 du traitement par la doxépine à la dose thérapeutique de 6 mg ainsi qu’à la dose suprathérapeutique de 50 mg. La doxépine à 6 mg et la doxépine à 50 mg n’ont pas influé sur l’intervalle QTc, sur la durée du complexe QRS ni sur l’intervalle PR. La fréquence cardiaque n’a subi aucune modification à la dose de 6 mg, mais une augmentation statistiquement significative a été observée à la dose de 50 mg avec une modification moyenne maximale ajustée en fonction du placebo par rapport au départ de 6,5 battements par minute [IC à 90 % :4,3 à 8,6].

La doxépine a été associée à un effet hypotenseur. Au jour 1 du traitement, des mesures répétées de la tension artérielle ont été réalisées avant la prise du médicament ainsi que 2, 4, 8, 12 et 24 heures après la dose. Quatre heures après son administration, la doxépine à 6 mg a été associée à une diminution statistiquement significative, ajustée en fonction du placebo, de la tension artérielle systolique par rapport au départ : moyenne de -2,92 mm Hg (IC à 90 % : -5,39 à -0,45). Des diminutions statistiquement significatives de la tension artérielle diastolique ont également été rapportées 4, 8 et 12 heures après la prise d'une dose de doxépine de 6 mg avec une diminution maximale moyenne 8 heures après la dose : moyenne de -4,67 mm Hg (IC à 90 % : -6,78 à -2,55).

La doxépine à 50 mg a été associée à des diminutions statistiquement significatives ajustées en fonction du placebo de la tension artérielle systolique à toutes les mesures réalisées au jour 1 après la prise du médicament. La diminution de la tension artérielle systolique la plus importante a été observée 8 heures après la dose : moyenne de -7,09 mm Hg (IC à 90 % : -9,56 à -4,62). La tension artérielle diastolique a également significativement diminué 2, 4, 8 et 12 heures après la prise de la dose de doxépine de 50 mg. La diminution maximale de la tension artérielle diastolique a été observée 8 heures après la dose : moyenne de -6,68 mm Hg (IC à 90 % : -8,80 à -4,57).

La C_max et l’ASC de la doxépine à la suite du traitement par la dose de 50 mg pendant 7 jours ont été 12 fois plus élevées que celles observées avec la dose de 6 mg.

Essais portant sur l’innocuité des médicaments favorisant le sommeil

Effet pharmacologique résiduel dans les études sur l’insomnie : Cinq essais contrôlés par placebo avec

répartition au hasard ont été réalisés chez des adultes et des personnes âgées afin d’évaluer la fonction psychomotrice du lendemain, dans l’heure suivant le réveil, au moyen du DSST (Digit-Symbol Substitution Test, test de substitution de chiffres-symboles), du test de transcription de symboles (SCT) et de l’échelle visuelle analogique (EVA) de somnolence, après l’administration de doxépine en comprimés.

Dans une étude à double insu d’une durée d’une nuit réalisée auprès de 565 adultes en bonne santé souffrant d’insomnie transitoire, l’administration de doxépine en comprimés de 6 mg a entraîné des résultats légèrement inférieurs au SCT et sur l’EVA.

Dans un essai à double insu d’une durée de 35 jours mené en mode parallèle et contrôlé par placebo, l’administration de doxépine en comprimés aux doses de 3 mg et de 6 mg à 221 adultes atteints d’insomnie chronique a entraîné des résultats légèrement inférieurs aux DSST et SCT dans le groupe ayant reçu la dose de 6 mg.

Dans un essai à double insu d’une durée de 3 mois, mené en mode parallèle et contrôlé par placebo auprès de 240 personnes âgées atteintes d’insomnie chronique, la doxépine en comprimés administrée aux doses de 1 mg et de 3 mg a produit des résultats comparables à ceux du placebo au DSST, au SCT ainsi que sur l’EVA.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la doxépine en comprimés de 3 mg et de 6 mg ont été établis chez des sujets en bonne santé.

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la doxépine chez des volontaires en bonne santé, après une dose unique de 6 mg

Les estimations présentées sont les moyennes arithmétiques (% de CV) pour l’ASC, la C_max, et la t_1/2, et la médiane (intervalle) pour le T_max.

Absorption : Après l’administration d’une dose de 6 mg par voie orale à des sujets à jeun en bonne santé, les concentrations plasmatiques de doxépine ont rapidement augmenté, et les concentrations maximales ont été observées 3,5 heures après la dose (T_max médian). Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) et l’exposition totale (ASC) de la doxépine en comprimés ont augmenté de façon proportionnelle à la dose pour les doses de 3 mg et 6 mg.

La doxépine en comprimés est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Lors de l’administration doxépine en comprimés avec un repas riche en matières grasses, l’ASC pour une dose unique de 6 mg a augmenté de 41 %, et la C_max, de 15 %, comparativement aux valeurs observées lors de son administration à jeun. De plus, comparativement aux valeurs observées à jeun, l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (T_max) a été retardée d’environ 3 heures. Pour un début d’action plus rapide et pour diminuer le risque d’effets au lendemain de la dose, il est recommandé de ne pas prendre TARO-DOXEPIN dans les 3 heures précédant ou suivant un repas.

Distribution : La doxépine en comprimés est hautement lipophile et est largement distribuée dans tout l’organisme. Le volume de distribution apparent moyen de la doxépine en comprimés après une dose orale unique de 6 mg chez des sujets en bonne santé est de 11 930 litres. La doxépine en comprimés se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 80 %.

Métabolisme : Après son administration orale, la doxépine en comprimés est largement métabolisée par oxydation et déméthylation. Son principal métabolite est la N-desméthyldoxépine (nordoxépine). Les principaux métabolites subissent à leur tour une biotransformation en conjugués glucuronides. Les essais in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6 sont les principales enzymes qui interviennent dans le métabolisme de la doxépine, et que les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C9 jouent un rôle moins important.

Chez l’animal, les données montrent que la doxépine est bien absorbée, qu’elle est largement distribuée, qu’elle se lie de façon modérée aux protéines, et qu’elle subit un métabolisme de phase I et de phase II important, principalement par déméthylation, hydroxylation et glucuronidation. Le métabolisme de la doxépine semble comparable chez l’humain et l’animal, et est déterminé par chaque isomère, une déméthylation étant observée pour les deux isomères principalement par l’entremise du CYP2C19 (avec contribution du 1A2, 2C9 et possiblement du 3A4), tandis que seul l’isomère E est hydroxylé par le CYP2D6. La doxépine, de même que ses métabolites oxydatifs, ses conjugués et ses isomères, sont rapidement éliminés et la majorité des sous-produits sont récupérés dans l’urine.

Excrétion : La doxépine est éliminée dans l’urine principalement sous forme de conjugués glucuronides. Moins de 3 % de la dose de doxépine est excrétée dans l’urine sous forme de molécule mère ou de nordoxépine. La demi-vie (t_1/2) terminale apparente de la doxépine est de 15,3 heures, et celle de la nordoxépine, de 31 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : La pharmacocinétique de la doxépine en comprimés n’a pas fait l’objet d’études chez les sujets de moins de 18 ans.
• Personnes âgées : La pharmacocinétique de la doxépine en comprimés n’a pas fait l’objet d’études chez les personnes âgées. Chez les patients âgés, l’élimination de la doxépine peut nécessiter plus de temps et la demi-vie d’élimination terminale peut être plus longue, ce qui peut provoquer une accumulation du médicament actif et augmenter le risque d’effets indésirables.
• Sexe : Aucun effet en lien avec le sexe n’a été observé chez les sujets/patients en bonne santé après l’administration répétée de doxépine en comprimés.
• Insuffisance hépatique : Aucun essai n’a été réalisé pour évaluer l’effet d’une maladie hépatique sur la pharmacocinétique de la doxépine en comprimés. La doxépine étant largement métabolisée par les enzymes hépatiques, les patients atteints d’insuffisance hépatique pourraient présenter des concentrations plus élevées de doxépine que les sujets en bonne santé.
• Insuffisance rénale : Aucun essai n’a été réalisé pour évaluer l’effet d’une maladie rénale sur la pharmacocinétique de la doxépine en comprimés. Comme seules de faibles proportions de doxépine et de nordoxépine sont éliminées dans l'urine, l’insuffisance rénale ne devrait pas modifier significativement les concentrations de doxépine.
• Polymorphisme génétique : Les métaboliseurs lents du CYP2C19 et du CYP2D6 pourraient présenter des concentrations plasmatiques de doxépine plus élevées que les sujets normaux.
• Interactions médicamenteuses : La doxépine étant métabolisée par les isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6, les inhibiteurs de ces isoenzymes CYP pourraient accroître l’exposition à la doxépine.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Garder TARO-DOXEPIN hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver TARO-DOXEPIN à la température ambiante, entre 15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : chlorhydrate de doxépine

Nom chimique : le chlorhydrate de doxépine est un mélange isomérique géométrique (E) et (Z) de 1-propanamine, 3-dibenz[b,e]oxépine-11(6H)ylidène-N,N-diméthyl 1-propanamine, chlorhydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₁₉H₂₁NO·HCl et 315,84 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de doxépine se présente sous forme de poudre cristalline blanche ou presque blanche, qui est soluble dans l'eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Insomnie

L’efficacité de la doxépine en comprimés à améliorer le maintien du sommeil a été évaluée dans le cadre de six essais menés à double insu et randomisés, d’une durée allant jusqu’à 3 mois, et regroupant 1 423 sujets âgés de 18 à 93 ans souffrant d’insomnie chronique (n = 858) ou d’insomnie transitoire induite de façon expérimentale (n = 565). Les doses de 1 mg, 3 mg et 6 mg de doxépine en comprimés ont été comparées à un placebo chez des patients hospitalisés (laboratoire de sommeil) et en consultations externes.

Les principaux paramètres d’efficacité utilisés pour mesurer le maintien du sommeil ont été les évaluations objectives et subjectives de la période où le patient a été éveillé après s’être initialement endormi (respectivement, durée objective d’éveil après endormissement et durée subjective d’éveil après endormissement).

Pour participer aux essais sur l’insomnie chronique, les sujets devaient souffrir d’insomnie depuis au moins 3 mois.

Insomnie de rebond

Un essai à double insu d’une durée de 35 jours (plus un suivi de 2 jours après l’arrêt du traitement, correspondant aux jours 36 et 37) a été mené auprès d’adultes souffrant d’insomnie chronique afin d’évaluer l’insomnie de rebond, définie comme une aggravation de la durée d’éveil après

endormissement comparativement aux valeurs de départ à la suite de l’arrêt du traitement. Les doses de 3 mg et de 6 mg de doxépine en comprimés ont été associés à peu de signes d’insomnie de rebond au cours des deux nuits ayant suivi l’arrêt du traitement. On a toutefois observé de légers effets de sevrage sur le délai d’endormissement au cours des deux nuits ayant suivi l’arrêt du traitement par la doxépine en comprimés.

Résultats des études

Insomnie chronique

Adultes : Un essai mené à double insu, en mode parallèle et randomisé a été réalisé chez des adultes (n = 221) souffrant d’insomnie chronique. Les doses de 3 mg et à 6 mg de doxépine en comprimés ont été comparées à un placebo pendant une période allant jusqu’à 30 jours. Les doses de 3 mg et à 6 mg de doxépine en comprimés se sont révélées supérieures au placebo pour ce qui est de la durée objective d’éveil après endormissement et de la durée totale de sommeil. La dose de 3 mg de doxépine en comprimés a été supérieure au placebo pour ce qui est de la durée subjective d’éveil après endormissement à la première nuit seulement. La dose de 6 mg de doxépine en comprimés a été supérieure au placebo pour ce qui est de la durée subjective d’éveil après endormissement à la première nuit, et légèrement supérieur lors de mesures subséquentes jusqu’au jour 30. La dose de 3 mg de doxépine en comprimés a été supérieure au placebo pour ce qui est de la durée totale subjective de sommeil à la première nuit seulement. La dose de 6 mg de doxépine en comprimés a été supérieure au placebo pour ce qui est de la durée totale subjective de sommeil à la première nuit, ainsi que lors d’autres mesures réalisées subséquemment. Un profil comparable a été observé pour les autres paramètres secondaires subjectifs, ce qui permet de croire à l’efficacité supérieure de la dose de 6 mg de doxépine en comprimés, par rapport à la dose de 3 mg.

Personnes âgées : Des personnes âgées souffrant d’insomnie chronique ont été évaluées dans le cadre de deux essais réalisés en mode parallèle.

Le premier essai, mené à double insu et avec répartition au hasard, a évalué les doses de 1 mg et de 3 mg de doxépine en comprimés par rapport à un placebo durant 3 mois chez des personnes âgées hospitalisées ou en consultations externes (n = 240) souffrant d’insomnie chronique. La dose de 3 mg de doxépine en comprimés, mais non celle de 1 mg, s’est révélée supérieure au placebo pour ce qui est des durées objective et subjective d’éveil après endormissement. Le deuxième essai, également mené à double insu et avec répartition au hasard, a comparé la dose de 6 mg de doxépine en comprimés et un placebo durant 4 semaines chez des personnes âgées en consultations externes (n = 254) souffrant d’insomnie chronique. La dose de 6 mg de doxépine en comprimés s’est révélée supérieure au placebo pour ce qui est de la durée subjective d’éveil après endormissement.

Insomnie transitoire

Des sujets adultes en bonne santé (n = 565) souffrant d’insomnie transitoire (induite par une avance de phase de 3 heures) durant la première nuit en laboratoire de sommeil ont été évalués dans le cadre d’un essai mené à double insu, en mode parallèle et randomisé portant sur l’administration d’une dose unique de 6 mg de doxépine en comprimés, comparativement à un placebo. La dose de 6 mg de doxépine en comprimés s’est révélée supérieure au placebo pour ce qui est des durées objective et subjective d’éveil après endormissement.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée à double insu, randomisée, à deux périodes, deux traitements et deux séquences, comparant la biodisponibilité orale de TARO-DOXEPIN en comprimés dosés à 6 mg (Taro Pharmaceuticals Inc.) et de SILENOR en comprimés dosés à 6 mg (Currax^MC Pharmaceuticals LLC, États-

Unis), a été réalisée chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative provenant de 69 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 6 Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité :

1. 1.

   TARO-DOXEPIN (doxépine, sous forme de chlorhydrate de doxépine), en comprimés dosés à 6 mg (Taro

   Pharmaceuticals Inc.).

2. 2.

   SILENOR (doxépine, sous forme de chlorhydrate de doxépine), comprimés dosés à 6 mg (Currax^MC

   Pharmaceuticals LLC, États-Unis).

3. 3. Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.
4. 4. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité de doses répétées : Dans des essais portant sur l’administration de doses multiples à des rats, des signes cliniques de dépression du SNC ont été observés, en plus d’une diminution du poids corporel et de la consommation d’aliments. On n’a toutefois rapporté aucun signe probant de toxicité sur les organes cibles. Une diminution et une augmentation du poids corporel reliées à la doxépine ont également été signalées chez les animaux ayant reçu une dose de 100 mg/kg/jour. Une élévation de la phosphatase alcaline a été observée chez les mâles à la dose de 100 mg/kg/jour. Aucune anomalie macroscopique liée à la doxépine n’a été constatée, peu importe le sexe, ni aucun effet sur les paramètres hématologiques, la coagulation ou les analyses d’urine. Des modifications du poids des organes possiblement liées à la doxépine ont été rapportées pour le foie, la rate et le thymus. Des augmentations du poids du foie ont été observées chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour. Des diminutions du poids de la rate ont été signalées chez les mâles et les femelles à la dose de 100 mg/kg/jour, ainsi que chez les femelles seulement aux doses de 25 et 50 mg/kg/jour.

Aucune anomalie microscopique corrélative n’a été constatée dans les foies ou les rates. Le poids du thymus a diminué chez les deux sexes à la dose de 100 mg/kg/jour; ces diminutions correspondent à une déplétion lymphoïde minime ou légère à la microscopie.

Cancérogénicité : Aucun signe de potentiel carcinogène n’a été observé lorsque la doxépine a été administrée par voie orale à des souris hémizygotes Tg.rasH2 durant 26 semaines aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg/kg/jour. La doxépine n’a été associée à aucun effet oncogène lorsqu’elle a été administrée à des rats durant 104 semaines aux doses de 10, 30 et 75 mg.

Génotoxicité : La doxépine n’a été associée à aucun effet génotoxique dans les essais in vitro (test de mutation réversible sur des bactéries, aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat).

Toxicité pour la reproduction et le développement : Lorsque la doxépine (10, 30 et 100 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rats mâles et femelles avant, durant ou après l’accouplement, des effets indésirables sur la fertilité (allongement de l’intervalle copulatoire et diminution des corps jaunes, de l’implantation, des embryons viables et de la taille des portées) et les résultats des spermogrammes (pourcentages accrus de spermatozoïdes anormaux et diminution de la motilité des spermatozoïdes) ont été observés. Les expositions plasmatiques (ASC) à la doxépine et à la nordoxépine à la dose sans effet sur la reproduction et la fertilité chez les rats (10 mg/kg/jour) sont inférieures à celles rapportées chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain de 6 mg/jour (environ 53 à 61 fois plus faibles).

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

1. 1.

   SILENOR^MD (comprimés, 3 mg et 6 mg), contrôle 290257, monographie de produit, Endo Operations

   Ltd. (2025, 02, 27)