PMS-Amitriptyline : monographie de produit

1 INDICATIONS

pms-AMITRIPTYLINE (chlorhydrate d’amitriptyline) est indiqué dans :

• la prise en charge médicamenteuse de la maladie dépressive;
• le traitement de la maladie dépressive de nature psychotique ou endogène, et chez certains patients atteints d’une dépression névrotique. La dépression endogène est plus susceptible d’être soulagée que d’autres états dépressifs. En raison de son action sédative, pms-AMITRIPTYLINE est aussi utile pour le soulagement de la composante anxieuse de la dépression.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, pms-AMITRIPTYLINE peut précipiter des épisodes hypomaniaques chez les patients atteints de dépression bipolaire. Ces médicaments ne sont pas indiqués dans les états dépressifs légers et les réactions dépressives.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique; et 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

pms-AMITRIPTYLINE (chlorhydrate d’amitriptyline) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles au chlorhydrate d’amitriptyline ou à l’un des ingrédients de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. La possibilité d'une sensibilité croisée à d'autres composés de la dibenzazépine.
• Patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive aiguë ou qui ont récemment subi un infarctus du myocarde.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique grave.
• En association avec le cisapride (qui n’est plus commercialisé au Canada) en raison du risque accru d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie.

• En concomitance avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (caractérisé par un ensemble de symptômes pouvant inclure l’agitation, la confusion, les tremblements, la myoclonie et l’hyperthermie). Des crises hyperpyrétiques, des convulsions graves et des décès sont survenus chez des patients traités par des antidépresseurs tricycliques administrés avec des IMAO simultanément. Il faut arrêter le traitement par un IMAO au moins 14 jours avant d’instaurer l’amitriptyline.

  De même, il faut arrêter le traitement par l’amitriptyline au moins 14 jours avant d’instaurer un IMAO. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Le démasquage du syndrome de Brugada a été rapporté avec des antidépresseurs tricycliques. pms-AMITRIPTYLINE doit être évité chez les patients atteints du syndrome de Brugada ou chez ceux qui sont soupçonnés d'être atteints du syndrome de Brugada (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire; 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
• Chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire ou d’hypertrophie de la prostate, ou chez ceux ayant une pression intraoculaire accrue ou un glaucome à angle fermé, en raison des propriétés anticholinergiques de pms-AMITRIPTYLINE. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie.
• Chez les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ou chez ceux qui prennent des médicaments pour la thyroïde, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire, y compris des arythmies. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme.
• Chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, car il a été montré que le chlorhydrate d’amitriptyline réduit le seuil épileptogène. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

• Aggravation clinique et risque de suicide : Risque accru d’automutilation, de faire du mal

  à autrui, de pensées et de comportements suicidaires avec la prise d’antidépresseurs. Surveiller de près tous les patients traités par des antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de type « agitation » (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Comme dans le cas des autres agents psychotropes, la posologie de pms-AMITRIPTYLINE (chlorhydrate d’amitriptyline USP) doit être ajustée en fonction des besoins individuels de chaque patient. On recommande que le traitement commence par l’administration d’une dose faible, que l’on augmentera graduellement ensuite tout en observant soigneusement la réponse clinique et en prêtant attention aux signes d’intolérance. Il ne faut pas oublier qu’il peut y avoir un décalage de quelques jours à quelques semaines entre le début du traitement et l’obtention de la réponse thérapeutique. En règle générale, l’augmentation de la dose ne raccourcit pas cette période de latence et peut augmenter la fréquence des effets secondaires.

Troubles cardiaques

Avant l’instauration d’un traitement par pms-AMITRIPTYLINE :

• Une évaluation cardiaque, notamment une mesure de la tension artérielle et des examens électrocardiographiques, doit être réalisée, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires.
• Les déséquilibres électrolytiques, comme l’hypokaliémie, doivent être traités.

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

La fonction cardiaque et l’ECG doivent également être surveillés périodiquement pendant le traitement par pms-AMITRIPTYLINE, y compris après une augmentation de dose ou après le début du traitement avec un médicament potentiellement en interaction, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire; 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicamenteuses

Envisager le risque d’interactions avec des médicaments comme les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les médicaments pour la thyroïde, les médicaments qui allongent l’intervalle QT et les inhibiteurs et inducteurs du CYP450, avant et pendant le traitement par pms-AMITRIPTYLINE (voir

.

Surveiller pour déceler l’agitation et les tendances suicidaires

Une surveillance clinique rigoureuse des idées suicidaires ou d’autres indicateurs de risque de comportement suicidaire est recommandée chez les patients de tout âge, en particulier lors de l’instauration du traitement ou lors de toute modification de la dose ou du schéma posologique. Cette surveillance inclut les changements comportementaux et émotifs de type « agitation ». Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Aggravation clinique et risque de suicide.

Arrêt du traitement

Lors de l’arrêt de pms-AMITRIPTYLINE, la dose doit être réduite progressivement (voir

.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Dosage initiale :

• Adultes : La dose initiale recommandée chez les patients ambulatoires est de 75 mg par jour en 3 doses fractionnées de 25 mg. Au besoin, cette dose peut être augmentée par paliers de 25 mg administrés en fin d’après-midi ou au coucher de préférence, pour atteindre, en général, 150 mg par jour. Les doses supérieures à 200 mg par jour ne sont pas recommandées chez les consultants externes. En cas de dépression grave ou d’hospitalisation, il peut être indiqué d’administrer une dose initiale plus élevée, soit 100 mg par jour en deux ou trois doses fractionnées. La dose optimale habituelle est de 150 mg par jour, mais dans certains cas, des doses allant jusqu’à 300 mg par jour peuvent être nécessaires, selon la tolérance et la réponse individuelles du patient.
• Enfants (<18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.
• Personnes âgées (> 65 ans) ou patients affaiblis : En général, on recommande d’administrer de plus faibles doses chez ces patients. La posologie initiale suggérée est de 20 à 30 mg par jour en doses fractionnées, que l’on augmentera très graduellement, selon la tolérance et la réponse du patient. Tension artérielle et rythme cardiaque doivent être vérifiés fréquemment, en particulier chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est instable.

Traitement d’entretien (adultes et personnes âgées)

Une fois que l’état du patient s’est amélioré de façon satisfaisante, la dose doit être réduite à la quantité la plus faible permettant de maintenir le soulagement des symptômes. Afin de réduire le risque de rechute, le traitement d’entretien doit être administré pendant toute la durée prévue de l’épisode dépressif.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450

Des taux accrus d’amitriptyline ont été observés lorsque l’amitriptyline a été administrée en concomitance avec des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Envisager de surveiller les taux plasmatiques d’amitriptyline lors de l’administration concomitante de pms-AMITRIPTYLINE et d’un autre médicament connu ou prévu pour inhiber le métabolisme de l’amitriptyline. Des ajustements posologiques de l’amitriptyline peuvent être nécessaires. Lorsqu’un de ces autres médicaments est retiré du traitement concomitant, il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’amitriptyline.

Des ajustements posologiques peuvent également être nécessaires lors de l’administration concomitante de pms-AMITRIPTYLINE et d’inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Utilisation chez les métaboliseurs lents des substrats de la CYP2D6 ou la CYP2C19

Ces patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées d’amitriptyline (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses). Un ajustement posologique doit être envisagé.

Insuffisance hépatique

L’amitriptyline est principalement métabolisée dans le foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, faire preuve de prudence au début du traitement par pms-AMITRIPTYLINE. Des doses plus faibles peuvent être nécessaires. Pms-AMITRIPTYLINE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

Les comprimés pms-AMITRIPTYLINE doivent être avalés entiers avec de l’eau. Pms-AMITRIPTYLINE peut être pris avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Des décès sont survenus à la suite d’un surdosage délibéré ou accidentel d’un médicament de cette classe. Un rapport a fait état de dysrythmie mortelle survenant jusqu’à 56 heures après une surdose d’amitriptyline. Puisque la propension au suicide est élevée chez les patients déprimés, une tentative de suicide par d’autres moyens est possible pendant la période de rétablissement. La possibilité d’une ingestion simultanée d’autres médicaments (y compris d’alcool) doit également être envisagée.

Symptômes

Des doses élevées peuvent causer une confusion temporaire, un trouble de la concentration ou des hallucinations visuelles transitoires.

Symptômes cardiaques : Anomalies de l’ECG, comme un allongement des intervalles PR, QRS et QT, déplacement de l’axe vers la droite dans le complexe QRS terminal, changements du segment ST et de l’onde T, bloc de branche, tachycardie ventriculaire et fibrillation, insuffisance cardiaque congestive.

Le surdosage peut également causer une tachycardie, une hypotension grave, de la somnolence, des convulsions, une dépression du SNC, y compris stupeur et coma, une hyperthermie ou une hypothermie, des bouffées vasomotrices, une rétention urinaire, une constipation, une dilatation des pupilles, des troubles de la motilité oculaire, une polyradiculoneuropathie, de l’agitation, des réflexes hyperactifs, une rigidité musculaire, des vomissements, ou l’un des symptômes mentionnés à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES. La gravité des symptômes de surdose peut varier en fonction de divers facteurs (p. ex. la quantité de médicaments absorbée, l’intervalle entre l’ingestion du médicament et le début du traitement et l’âge du patient).

Même à des doses moyennes, le médicament peut précipiter une crise chez les patients atteints d’un glaucome.

Traitement

Les signes et les symptômes de toxicité apparaissent rapidement après une surdose d’antidépresseur tricyclique; il faut donc assurer aussitôt que possible une surveillance en milieu hospitalier.

Lors de la prise en charge d’un surdosage, il faut envisager la possibilité d’un surdosage causé par l’ingestion simultanée d’autres médicaments, d’interactions entre les médicaments et de cinétiques inhabituelles des médicaments.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement symptomatique de soutien. Les arythmies cardiaques et les troubles du système nerveux central (SNC) constituent les risques les plus importants, et peuvent se produire soudainement même si les symptômes initiaux semblent légers. C’est pourquoi les patients qui ont peut-être consommé une surdose d’amitriptyline (en particulier les enfants) doivent être hospitalisés et gardés sous surveillance étroite.

Généralités : Il faut obtenir un ECG et instaurer immédiatement une surveillance cardiaque. Il faut protéger les voies respiratoires du patient, installer une ligne intraveineuse et amorcer la décontamination gastrique. Il faut observer le patient pendant au moins six heures en effectuant une surveillance cardiaque et en étant à l’affût des signes de dépression respiratoire ou du SNC, d’hypotension, d’arythmie cardiaque ou de bloc de la conduction et de crises convulsives, au besoin. Si des signes de toxicité se manifestent à n’importe quel moment au cours de cette période, une surveillance accrue doit être assurée. Des rapports ont fait état de patients ayant succombé à une arythmie mortelle longtemps après une surdose; ces patients présentaient des signes cliniques d’empoisonnement grave avant leurs décès et la plupart ont subi une décontamination gastro-intestinale inadéquate. Le traitement du patient ne doit pas être fondé sur la surveillance des concentrations plasmatiques du médicament.

Décontamination gastro-intestinale : L’administration de charbon activé peut contribuer à réduire l’absorption du médicament. L’ÉMÈSE EST CONTRE-INDIQUÉE. En cas d’altération de la conscience, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires du patient avant la décontamination gastro-intestinale.

Appareil cardiovasculaire : Un complexe QRS mesuré à une électrode placée sur un membre d’une durée maximale de ≥ 0,10 seconde est peut-être le meilleur indice de la gravité du surdosage. Du bicarbonate de sodium doit être administré par voie intraveineuse pour maintenir le pH sérique dans un intervalle entre 7,45 et 7,55. Si la réponse sur le plan du pH est inadéquate, une hyperventilation peut également être effectuée. En cas d’usage concomitant de l’hyperventilation et du bicarbonate de sodium, il faut faire preuve d’une très grande prudence et assurer une surveillance fréquente du pH. Un pH supérieur à 7,60 ou un indice pCO₂ inférieur à 20 mm Hg n’est pas souhaitable. Les arythmies qui ne répondent pas au traitement par le bicarbonate de sodium ou l’hyperventilation pourraient répondre à la lidocaïne ou au brétylium. Les antiarythmiques des classes 1A et 1C sont généralement contre-indiqués (p. ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide et flécaïnide).

Dans de rares cas, une hémoperfusion pourrait être bénéfique en présence d’une instabilité cardiovasculaire réfractaire chez les patients qui présentent une toxicité aiguë. Toutefois, l’hémodialyse, la dialyse péritonéale, les exsanguinotransfusions et la diurèse forcée se sont généralement avérées inefficaces dans les cas d’empoisonnement par un antidépresseur tricyclique.

Système nerveux central : Chez les patients qui présentent une dépression du SNC, une intubation précoce est recommandée en raison du risque d’une détérioration abrupte. Les crises convulsives doivent être maîtrisées au moyen de benzodiazépines ou, si cette classe est inefficace, par d’autres anticonvulsivants (p. ex. phénobarbital).

Comme on a signalé que la physostigmine pouvait causer une bradycardie grave, une asystole et des crises convulsives, son utilisation n’est pas recommandée en cas de surdosage d’antidépresseurs tricycliques. L’utilisation de la phénytoïne n’est pas non plus recommandée en cas de surdosage d’antidépresseurs tricycliques.

Prise en charge pédiatrique : Les principes de prise en charge des surdoses chez les enfants et les adultes sont semblables. Il est fortement recommandé que le médecin communique avec le centre antipoison local pour prendre connaissance du traitement propre aux enfants.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

10 mg : Chaque comprimé pelliculé, bleu et rond, portant l’inscription « AM » sur un côté et

« 10 » sur l’autre, contient 10 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert dans des flacons en PEHD de 100 et de 1 000.

25 mg : Chaque comprimé pelliculé, jaune et rond, portant l’inscription « AM » sur un côté et « 25 » sur l’autre, contient 25 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert dans des flacons en PEHD de 100 et de 1 000.

50 mg : Chaque comprimé pelliculé, brun et rond, portant l’inscription « AM » sur un côté et

« 50 » sur l’autre, contient 50 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert dans des flacons en PEHD de 100 et de 1 000.

75 mg : Chaque comprimé pelliculé, orange et rond, portant l’inscription « AM » sur un côté et « 75 » sur l’autre, contient 75 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert dans des flacons en PEHD de 100.

100 mg : Chaque comprimé pelliculé, violet claire et rond, portant l’inscription « AM »

au-dessus de « 100 » sur un côté et aucune inscription de l’autre côté, contient 100 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert dans des flacons en PEHD de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

La puissance de l’amitriptyline est telle que l’ajout d’autres antidépresseurs n’entraîne généralement pas de bienfait thérapeutique additionnel. Des effets indésirables ont été rapportés après l’association d’antidépresseurs dont le mode d’action est différent. Il faut donc employer l’amitriptyline en association avec d’autres antidépresseurs seulement si on connaît bien le risque de potentialisation et la pharmacologie des deux médicaments. Aucun rapport n’a fait état d’effets indésirables lorsque des patients sous amitriptyline sont immédiatement passés à la protriptyline ou inversement.

Fonction cardiovasculaire

Les antidépresseurs tricycliques comme l’amitriptyline, en particulier lorsqu’ils sont administrés à des doses élevées, ont produit des arythmies, une tachycardie sinusale, un prolongement du temps de conduction et une hypotension grave. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont été associés à la prise de médicaments de cette classe. Voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit. Des arythmies cardiaques et une hypotension grave peuvent également survenir à des doses normales chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Quelques cas de décès imprévus sont survenus chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires. Pms-AMITRIPTYLINE doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire, comme l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et les anomalies de la conduction (p. ex. bloc auriculo-ventriculaire de grade I à III) ou arythmies. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance cardiovasculaire et monitorage ECG. Un ECG doit être effectué avant le début du traitement, à l’état d’équilibre, après une augmentation de la dose ou après l’instauration d’un médicament pouvant interagir (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.1 Considérations posologiques).

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ont été signalés après la commercialisation du produit. La prudence est conseillée chez les patients atteints de bradycardie importante ou d’insuffisance cardiaque non compensée, ou chez ceux qui présentent d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes, y compris, sans s’y limiter :

• un syndrome du QT long congénital;
• un âge supérieur à 65 ans;
• le fait d’être de sexe féminin;

• l’utilisation concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir 9 INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES);

• des déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie). Les déséquilibres électrolytiques doivent être traités avant l’instauration d’un traitement par pms-AMITRIPTYLINE.

L’utilisation concomitante de pms-AMITRIPTYLINE avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de l’amitriptyline peut également augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il faut envisager l’arrêt du traitement par l’amitriptyline ou la réduction de la dose si l’intervalle QTc est supérieur à 500 ms ou augmente de plus de 60 ms.

Démasquage du Syndrome de Brugada

Il y a eu des rapports de post-commercialisation d’une association entre le traitement avec des antidépresseurs tricycliques et le démasquage du syndrome de Brugada. Le syndrome de Brugada est un trouble caractérisé par une syncope, des résultats anormaux à l’ECG et un risque de mort subite. Pms-AMITRIPTYLINE doit généralement être évité chez les patients atteints du syndrome de Brugada ou ceux suspectés d’avoir le syndrome de Brugada

Effets dentaires

Un traitement prolongé par des antidépresseurs tricycliques peut entraîner une incidence accrue des caries dentaires.

Dépendance et tolérance

Symptômes de sevrage

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’arrêt brusque du traitement par pms-AMITRIPTYLINE (8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Lors de l’arrêt de pms-AMITRIPTYLINE, la dose doit être progressivement réduite sur plusieurs semaines afin de minimiser le risque de symptômes de sevrage, et le patient doit être étroitement surveillé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’amitriptyline peut altérer les facultés mentales et/ou physiques requises pour effectuer des tâches dangereuses comme le fonctionnement de certaines machines ou la conduite automobile. On doit conseiller aux patients d’éviter ces tâches tant qu’ils ne savent pas comment ils réagissent à l’amitriptyline.

Endocrinologie et métabolisme

Changements dans les niveaux de glucose dans le sang

Des cas d’augmentation et de diminution de la glycémie ont été signalés avec l’amitriptyline (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Des ajustements posologiques des antidiabétiques pourraient être nécessaires lors d’un traitement concomitant par pms-AMITRIPTYLINE.

Utilisation concomitante avec des médicaments pour la thyroïde

Une supervision étroite est requise lorsque l’amitriptyline est administrée à des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à des patients qui reçoivent des médicaments pour la thyroïde. Des arythmies cardiaques peuvent survenir lorsque des antidépresseurs tricycliques sont administrés en concomitance avec des médicaments pour la thyroïde (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »)

Hyponatrémie/Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique Des cas d’hyponatrémie ou de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique peuvent survenir avec les antidépresseurs tricycliques, y compris l’amitriptyline (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Les patients âgés, ceux prenant des diurétiques et ceux affichant par ailleurs une déplétion volémique peuvent présenter un risque plus élevé de cet événement.

Appareil gastro-intestinal

L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de sténose du pylore ou d’iléus paralytique.

Les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un iléus paralytique, surtout chez les personnes âgées et les patients hospitalisés. Le risque peut être accru chez les patients qui prennent en concomitance des anticholinergiques. Une surveillance étroite et un ajustement adéquats de la posologie sont nécessaires dans cette situation (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Des mesures appropriées doivent être prises en cas de constipation.

Appareil génito-urinaire

En raison de son activité anticholinergique, l’amitriptyline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire et d’hypertrophie de la prostate (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »). Une surveillance étroite et un ajustement adéquats de la posologie sont nécessaires lorsque l’amitriptyline est utilisée avec d’autres médicaments anticholinergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hématologie

Des cas isolés d’aplasie médullaire, y compris d’agranulocytose, de leucopénie, d’éosinophilie, de purpura, de thrombopénie, ont été signalés avec les antidépresseurs tricycliques (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de troubles sanguins. Il est recommandé de surveiller périodiquement la numération et la formule leucocytaires chez ces patients.

Utilisation concomitante avec des agents coumariniques

Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l’effet anticoagulant des agents coumariniques (p. ex. la warfarine). Il est recommandé de surveiller de près la prothrombine plasmatique lors de l’instauration ou l’interruption d’un traitement par pms-AMITRIPTYLINE chez les patients qui prennent des agents coumariniques en concomitance.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

pms-AMITRIPTYLINE est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Des effets indésirables hépatiques, tels que l’altération de la fonction hépatique, l’insuffisance hépatique, l’hépatite et la jaunisse, ont été rapportés avec l’amitriptyline (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée chez ces patients.

Surveillance et épreuves de laboratoire

• La fonction cardiaque et l’ECG doivent être surveillés périodiquement pendant le traitement par pms-AMITRIPTYLINE, y compris après une augmentation de la dose ou après l’instauration d’un traitement par un médicament pouvant interagir, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire; 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Chez les patients ayant des antécédents de troubles sanguins, une surveillance de la numération et de la formule leucocytaires est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).
• Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Appareil locomoteur

L’exposition à des antidépresseurs tricycliques peut augmenter le risque de fracture osseuse. Il faut prendre en considération le risque de fractures chez les patients traités par pms-AMITRIPTYLINE. Les patients âgés et les patients présentant des facteurs de risque importants de fractures osseuses doivent être avisés de possibles événements indésirables qui augmentent le risque de chutes, comme les étourdissements et l’hypotension orthostatique.

Neurologie

Crises convulsives

Le chlorhydrate d’amitriptyline est reconnu pour réduire le seuil épileptogène. Il faut faire preuve d’extrême prudence lorsque pms-AMITRIPTYLINE est utilisé chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques.

Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée « syndrome sérotoninergique », est une affection pouvant mettre la vie en danger qui a été signalée avec le chlorhydrate d’amitripttyline, en particulier lors de l’administration concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques. (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’on observe l’un des signes suivants après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique :

• Clonus spontané;
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• Tremblements et hyperréflexie;
• Hypertonie, température corporelle > 38 °C, clonus oculaire ou clonus provoqué.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a également été signalé avec le chlorhydrate d’amitriptyline, avec ou sans médicaments concomitants reconnus pour provoquer le SMN (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques se chevauchent souvent avec celles de la toxicité sérotoninergique et peuvent inclure l’hyperthermie, l’hypertonie, des changements de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’utilisation concomitante de pms-AMITRIPTYLINE avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre- indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Pms-AMITRIPTYLINE doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent d’autres médicaments sérotoninergiques, des antipsychotiques ou des neuroleptiques. Si le traitement concomitant par pms-AMITRIPTYLINE et d’autres médicaments sérotoninergiques et/ou

antipsychotiques/neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si ces syndromes sont soupçonnés, on doit envisager d’arrêter le traitement par pms-AMITRIPTYLINE.

Ophtalmologie

En raison de son activité anticholinergique, l’amitriptyline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant une pression intraoculaire accrue et un glaucome à angle fermé (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »). Une surveillance étroite et un ajustement adéquats de la posologie sont nécessaires lorsque l’amitriptyline est utilisée avec d’autres médicaments anticholinergiques (voir 9.4 Interactions médicament- médicament).

Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, pms-AMITRIPTYLINE peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit. Le professionnel de la santé doit aviser le patient du besoin d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires. Chez les patients atteints d’un glaucome à angle fermé, des doses même moyennes peuvent précipiter une crise.

En raison de leurs propriétés anticholinergiques, les antidépresseurs tricycliques entraînent une baisse de la sécrétion de larmes et une accumulation des sécrétions mucoïdes pouvant causer des lésions épithéliales de la cornée chez les patients portant des lentilles cornéennes.

Considérations périopératoires

pms-AMITRIPTYLINE est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les anesthésiques administrés pendant un traitement par un antidépresseur tricyclique peuvent augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension. Le traitement par pms-AMITRIPTYLINE doit, si possible, être interrompu plusieurs jours avant une intervention non urgente.

Psychiatrie

Aggravation clinique et risque de suicide

Enfants – Données des essais cliniques contrôlés par placebo : Selon des analyses de bases de données issues d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’innocuité des ISRS et d’antidépresseurs plus récents, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, dont un risque accru d’idées et de comportements suicidaires comparativement au placebo. Pms-AMITRIPTYLINE n’est pas indiqué chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

Adultes et enfants : Les patients atteints de dépression peuvent présenter une aggravation de leur dépression ou l’apparition d’idées et de comportements suicidaires, ou des changements inhabituels du comportement, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Le suicide est un risque connu de la dépression et de certains autres troubles mentaux, et ces troubles eux-mêmes sont les facteurs prédictifs les plus importants du suicide. Les antidépresseurs pourraient toutefois jouer un rôle dans l’induction d’une aggravation de la dépression et l’apparition d’idées et de comportements suicidaires chez certains patients pendant les premières phases du traitement. Afin de réduire au minimum le risque de surdose intentionnelle, on doit prescrire la plus petite quantité de pms-AMITRIPTYLINE compatible avec une bonne prise en charge du patient.

On a signalé les symptômes suivants chez des patients adultes et pédiatriques traités par des antidépresseurs pour une dépression, ainsi que pour d’autres indications, tant psychiatriques que non psychiatriques : anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu’aucun lien de causalité entre l’apparition de ces symptômes et l’aggravation de la dépression ou l’apparition d’impulsions suicidaires n’ait été établi, ces symptômes pourraient être des précurseurs de l’apparition d’idées et de comportements suicidaires.

Tous les patients traités par des antidépresseurs pour quelque indication que ce soit doivent être surveillés de manière appropriée et être observés de près pour déceler une aggravation clinique, des idées et comportements suicidaires, une agitation, une irritabilité, des changements inhabituels du comportement et les autres symptômes décrits ci-dessus, surtout au cours des premiers mois d’un traitement médicamenteux ou au moment des changements de la dose, qu’il s’agisse d’augmentations ou de réductions. Les patients ainsi que les familles et les aidants des patients doivent être avisés de la nécessité de signaler immédiatement ces symptômes aux professionnels de la santé.

Psychose, manie, hypomanie et autres troubles neuropsychiatriques

Un épisode dépressif majeur peut constituer la première manifestation d’un trouble bipolaire. La prise d’antidépresseurs seuls peut exposer un patient atteint d’un trouble bipolaire à un risque accru d’épisode maniaque. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate des patients pour déterminer s’ils risquent de présenter un trouble bipolaire.

Lorsque l’amitriptyline est utilisée pour traiter la composante dépressive de la schizophrénie, l’activation ou l’aggravation de la manifestation psychotique existante peut se produire. Les patients hyperactifs ou agités peuvent devenir hyperstimulés lorsqu’ils sont traités par l’amitriptyline. Les délires paranoïdes, avec ou sans hostilité, peuvent être accentués. Une réduction de la dose d’amitriptyline ou l’arrêt du traitement doit être envisagé dans ces circonstances.

Thérapie électroconvulsive

L’utilisation combinée de la thérapie électroconvulsive et de l’amitriptyline peut augmenter les risques liés au traitement. Une telle thérapie doit être limitée aux patients pour lesquels elle est essentielle.

Fonction rénale

pms-AMITRIPTYLINE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des tumeurs médullosurrénales (p. ex. phéochromocytome, neuroblastome), car il peut causer une crise hypertensive chez ces patients.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  L’amitriptyline a réduit le taux de grossesse chez les rats. Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’amitriptyline sur la fertilité chez l’humain.

Peau

De rares cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), un effet du médicament pouvant mettre la vie en danger, ont été signalés avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques, y compris l’amitriptyline. Le syndrome de DRESS consiste en une combinaison d’au moins trois des symptômes suivants : réaction cutanée (comme une éruption cutanée ou une érythrodermie), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et au moins une complication systémique comme une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite et une péricardite. Si un syndrome de DRESS est soupçonné, arrêter immédiatement le traitement par l’amitriptyline.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il a été démontré que l’amitriptyline et son principal métabolite, la nortriptyline, traversent la barrière placentaire. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte afin d’établir l’innocuité de l’amitriptyline durant la grossesse. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, quelques cas d’événements indésirables ont été signalés, notamment des effets sur le système nerveux central (SNC), des déformations des membres ou des retards de développement chez des nourrissons dont la mère avait pris de l’amitriptyline pendant la grossesse.

Une exposition à des antidépresseurs tricycliques en milieu ou en fin de grossesse peut augmenter le risque de prééclampsie.

Lorsqu’on envisage le traitement par l’amitriptyline chez des femmes enceintes ou des femmes qui pourraient le devenir, il faut évaluer les avantages possibles par rapport aux risques du traitement pour la mère et l’enfant. L’amitriptyline n’est pas recommandée durant la grossesse à moins d’une absolue nécessité, et on ne peut recourir à cette solution qu’après en avoir bien pesé les risques et les avantages.

Des symptômes de sevrage, y compris des tremblements, une léthargie, des coliques, une irritabilité, une hypotonie/hypertonie, des convulsions, un mauvais réflexe de succion, une respiration irrégulière, une dépression respiratoire, et possiblement des symptômes anticholinergiques (rétention urinaire et constipation), ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère a reçu des antidépresseurs tricycliques au cours du troisième trimestre de la grossesse.

7.1.2 Allaitement

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut donc pas exclure un risque chez les enfants allaités. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves de l’amitriptyline chez le nourrisson, il faut décider s’il vaut mieux cesser l’allaitement ou interrompre le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets secondaires anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques, dont le chlorhydrate d’amitriptyline. Les effets anticholinergiques périphéraux comprennent la tachycardie, la rétention urinaire, la constipation, la sécheresse buccale, la vision floue et la précipitation d’un glaucome à angle fermé. Les effets anticholinergiques sur le système nerveux central comprennent le déficit cognitif, le ralentissement psychomoteur, la confusion, la sédation et le délire. Chez les patients âgés qui prennent du chlorhydrate d’amitriptyline, le risque de chutes est plus élevé.

Chez les patients âgés, la posologie initiale d’amitriptyline doit être faible, et une surveillance étroite doit être assurée en raison d’une plus grande fréquence des cas suivants : diminution de la fonction hépatique; maladies concomitantes; et autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données des essais cliniques sur lesquels l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles. Les effets indésirables associés à l’utilisation de l’amitriptyline sont répertoriés dans 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit.

Les effets indésirables les plus graves sont les suivants : décès inattendu chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, asystolie, syncope, arythmie ventriculaire, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, iléus paralytique, glaucome, augmentation de la pression intraoculaire, dépression de la moelle osseuse, hépatite.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquels l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquels l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les données des essais cliniques sur lesquels l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Remarque : Voici une liste de quelques effets indésirables qui n’ont pas été rapportés avec ce médicament précis. Cependant, les similarités pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques nécessitent que chacun des effets soit envisagé lorsque

l’amitriptyline est administrée.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : dépression de la moelle osseuse, y compris l’agranulocytose, la leucopénie, l’éosinophilie, le purpura et la thrombopénie.

Troubles cardiaques : infarctus du myocarde, changements de la conduction AV, syndrome de Brugada, asystole, syncope, palpitations, arythmies, bloc cardiaque, tachycardie ventriculaire, fibrillation, décès imprévu chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires.

De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés avec l’amitriptyline.

Troubles endocriniens : gynécomastie chez l’homme, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles oculaires : vision trouble, perturbation de l’accommodement, précipitation du glaucome latent, aggravation du glaucome existant, mydriase. Le chlorhydrate d’amitriptyline en comprimés peut causer une légère dilatation des pupilles. Chez certaines personnes prédisposées, une telle dilatation peut provoquer un épisode de glaucome à angle fermé.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, détresse épigastrique, brûlures d’estomac, vomissements, stomatite, dysgueusie, diarrhée, gonflement de la parotide, langue noire, constipation, iléus paralytique, en particulier chez les personnes âgées, sécheresse buccale.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : fatigue, agitation, hyperpyrexie, faiblesse, transpiration accrue, œdème.

Troubles hépatobiliaires : hépatite (y compris l’altération de la fonction hépatique et une jaunisse), insuffidance hépatique.

Investigations : altération des schémas de l’EEG, augmentation de la pression intraoculaire, modifications non spécifiques de l’ECG, prolongation du temps de conduction, allongement de l’intervalle QT, élévation et diminution de la glycémie, gain de poids, perte de poids.

Troubles métaboliques et nutritionnels : anorexie, augmentation de l’appétit.

Musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif : syndrome pseudo-lupique (arthrite migratoire, ANA positif et facteur rhumatoïde).

Troubles du système nerveux : crises convulsives épileptiformes, coma, étourdissements, tremblements, engourdissements, picotements, paresthésie des membres, neuropathie périphérique, céphalée, ataxie, symptômes extrapyramidaux tels que mouvements involontaires anormaux et dyskinésie tardive, dysarthrie, acouphène, incoordination, vertiges, trouble de l’élocution et ageusia.

Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été très rarement rapporté après le début ou l’augmentation de la dose d’amitriptyline, avec ou sans médicaments concomitants connus pour provoquer un SMN. Les symptômes ont inclus la rigidité musculaire, la fièvre, les changements de l’état mental, la diaphorèse, la tachycardie et les tremblements (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie)

De très rares cas de toxicité de la sérotonine ont été signalés avec l’amitriptyline en association avec d’autres médicaments ayant une association reconnue avec la toxicité de la sérotonine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Troubles psychiatriques : somnolence, activation d’une schizophrénie latente, désorientation, états confusionnels, hallucinations, délire, réactions hypomaniaques, troubles de la concentration, cauchemars, insomnie, instabilité psychomotrice, agitation, excitation, anxiété.

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire, dilatation des voies urinaires, mictions fréquentes.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : enflure testiculaire, impuissance chez l’homme, hypertrophie mammaire et galactorrhée chez la femme, augmentation ou diminution de la libido.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, urticaire, photosensibilisation, œdème du visage et de la langue, démangeaisons, alopécie, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Troubles vasculaires : accident vasculaire cérébral, hypotension, hypertension.

Symptômes de sevrage : l’arrêt soudain du traitement après une administration prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et un malaise. On a rapporté que la réduction graduelle de la posologie provoquait, en deux semaines, des symptômes transitoires comme l’irritabilité, l’instabilité psychomotrice, des rêves et des troubles du sommeil. De rares cas de manie ou d’hypomanie ont été rapportés dans les deux à sept jours suivant l’arrêt du traitement chronique par les antidépresseurs tricycliques. Ces symptômes ne sont pas indicatifs d’une dépendance.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Il ne faut pas utiliser pms-AMITRIPTYLINE pendant au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) en raison du risque d’interactions médicamenteuses graves. La même précaution s’impose quand on administre un IMAO après un traitement par pms-AMITRIPTYLINE. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.
• Cisapride : voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

• Médicaments pour la thyroïde : Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES » ; et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Métabolisme de l’amitriptyline

Les antidépresseurs tricycliques, y compris l’amitriptyline, sont métabolisés principalement par les isozymes CYP2D6 et CYP2C19 du cytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population.

L’activité biochimique des médicaments qui métabolisent les isozymes CYP2D6 est réduite dans un sous-ensemble de la population de race blanche (environ 7 à 10 % des personnes de race blanche sont considérées comme des « métaboliseurs lents »); à l’heure actuelle, nous n’avons aucune estimation fiable concernant. L’activité biochimique de l’isozyme CYP2C19 métabolisant le médicament est également réduite dans un sous-groupe de la population (métaboliseurs lents des substrats de la CYP2C19). Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques plus élevées que prévues aux doses habituelles. Par exemple, chez les métaboliseurs lents des substrats de la CYP2D6, l’augmentation de la concentration plasmatique peut être modeste ou très importante (augmentation 8 fois plus élevée de l’ASC plasmatique de l’antidépresseur tricyclique), selon la fraction du médicament métabolisé par la CYP2D6.

Les autres isozymes qui participent au métabolisme de l’amitriptyline sont la CYP3A4, la CYP1A2 et la CYP2C9.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : L’amitriptyline peut accentuer la réponse à l’alcool.

De plus, l’utilisation concomitante d’alcool et d’amitriptyline peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’amitriptyline. On doit conseiller aux patients d’éviter de consommer de l’alcool lors d’un traitement par l’amitriptyline.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

↑ du risque de toxicité

sérotoninergique, de rétention

urinaire et de constipation

L’utilisation concomitante

d’antidépresseurs tricycliques (comme l’amitriptyline) et

d’opioïdes (comme la

buprénorphine, la méthadone et le tramadol) peut augmenter le risque de toxicité sérotoninergique, une affection pouvant mettre la vie en danger.

L’utilisation concomitante

d’opioïdes peut également augmenter le risque de rétention urinaire et de constipation.

↑ du risque de crises convulsives et de toxicité

L’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques (comme l’amitriptyline) et de tramadol augmente également le

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Inhibiteurs du cytochrome P450 : En outre, certains médicaments qui inhibent l’activité de la CYP2D6 peuvent donner l’impression qu’un métaboliseur normal est un métaboliseur lent. Une dose donnée d’antidépresseurs tricycliques peut devenir soudainement toxique lorsqu’un médicament qui inhibe la CYP2D6 est instauré en tant que traitement concomitant.

Les médicaments qui inhibent la CYP2D6 comprennent des médicaments qui ne sont pas métabolisés par l’enzyme (comme la cimétidine, la quinidine, le bupropion, la duloxétine, la fluoxétine, la paroxétine et la terbinafine) et un grand nombre de médicaments qui sont des substrats de la CYP2D6 (comme bien d’autres antidépresseurs, les phénothiazines [voir le tableau 2 ci-dessus], ainsi que la propafénone et la flécaïnide, deux antiarythmiques de type 1C).

On a signalé que la cimétidine (qui est aussi un inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP3A4) réduisait le métabolisme hépatique de certains antidépresseurs tricycliques, retardant ainsi l’élimination et augmentant les concentrations à l’état d’équilibre de ces médicaments. Des effets cliniquement significatifs ont été signalés lorsque les antidépresseurs tricycliques sont utilisés en concomitance avec la cimétidine. Des augmentations des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques, ainsi que de la fréquence et de la gravité des effets secondaires, surtout anticholinergiques, ont été signalées lorsque la cimétidine a été ajoutée au schéma thérapeutique.

On a également observé que les antifongiques, comme le fluconazole (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) et la terbinafine, augmentaient les taux sériques d’antidépresseurs tricycliques (y compris l’amitriptyline) et la toxicité qui leur est associée. Des syncopes et des torsades de pointes se sont produites.

On a également montré que la fluvoxamine (un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) augmentait les concentrations plasmatiques d’amitriptyline. Cette association doit être évitée.

D’autres inhibiteurs du CYP450, comme le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de protéase (p. ex. ritonavir), le diltiazem, le vérapamil (tous des inhibiteurs de la CYP3A4), le méthylphénidate et le modafinil, peuvent également augmenter les taux plasmatiques d’amitriptyline et la toxicité qui leur est associée.

L’utilisation concomitante d’amitriptyline et de médicaments susceptibles d’inhiber les enzymes du cytochrome P450 participant à son métabolisme peut nécessiter des doses plus faibles que celles habituellement prescrites pour l’amitriptyline ou l’autre médicament. De plus, lorsqu’un de ces autres médicaments est retiré du traitement concomitant, il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’amitriptyline. Une surveillance des taux plasmatiques d’amitriptyline doit être envisagée chaque fois que pms-AMITRIPTYLINE doit être administré en concomitance avec un médicament connu ou prévu pour inhiber le métabolisme de l’amitriptyline.

Inducteurs du cytochrome P450 : Les contraceptifs oraux, la rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques et la carbamazépine peuvent augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et de la réponse antidépressive. De plus, l’amitriptyline peut augmenter les taux plasmatiques de la carbamazépine et de la phénytoïne. Un ajustement posologique de ces nécessaire peut être ecessaire.

Agents sérotoninergiques

Bien que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. fluoxétine, sertraline et paroxétine) inhibent la CYP2D6, l’ampleur de l’inhibition peut varier. La mesure dans laquelle les interactions entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques posent un problème clinique dépend de l’ampleur de l’inhibition et de la pharmacocinétique de l’ISRS en question. Quoi qu’il en soit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des antidépresseurs tricycliques en concomitance avec des ISRS et lorsqu’on passe d’une classe à l’autre. Il est très important de laisser s’écouler suffisamment de temps avant d’instaurer un antidépresseur tricyclique chez un patient qui arrête de prendre de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie de la molécule mère et de son métabolite actif (au moins cinq semaines pourraient être requises).

L’administration concomitante de pms-AMITRIPTYLINE et d’agents sérotoninergiques tels que les ISRS, les IRSN, le lithium, l’ozanimod, les opioïdes et les triptans) peut entraîner des effets additifs sur le système sérotoninergique et une toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QT en concomitance avec des antidépresseurs tricycliques comme pms-AMITRIPTYLINE peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• les antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone);
• les antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• les antipsychotiques (p. ex. pimozide, halopéridol);
• les antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• les opioïdes (p. ex. méthadone);
• les antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus);
• les quinolones (p. ex. ciprofloxacine);
• les antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine);
• les antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole);
• la dompéridone;
• les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron);
• les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib);
• les inhibiteurs de l’histone désacétylase (p. ex. vorinostat);
• les agonistes des adrénorécepteurs bêta-2 (p. ex. salmétérol).

La liste ci-haut de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il faut consulter les sources d’information actuelles sur les médicaments nouvellement approuvés qui allongent l’intervalle QT/QTc, et sur d’autres médicaments plus anciens chez lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse, connu pour être un inhibiteur de la CYP3A4, peut augmenter les taux plasmatiques d’amitriptyline et la toxicité qui leur est associée.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis, un inducteur de la CYP3A4, peut augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et de la réponse antidépressive.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate d’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique doté de propriétés sédatives. Son mode d’action est inconnu chez l’humain. L’amitriptyline inhibe le mécanisme de pompe membranaire responsable du recaptage des amines transmetteurs, comme la norépinéphrine et la sérotonine, ce qui augmente leur concentration dans les fentes synaptiques du cerveau. L’amitriptyline, dotée de propriétés anticholinergiques marquées, produit des changements à l’ECG et des effets semblables à ceux de la quinidine sur le cœur. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Par ailleurs, elle diminue le seuil convulsif et cause des altérations à l’EEG et des troubles du sommeil.

10.2 Pharmacodynamie

Par rapport aux autres antidépresseurs tricycliques, les effets pharmacologiques de l’amitriptyline sont qualitativement similaires lors d’expériences chez l’animal. L’amitriptyline a un effet plus sédatif que l’imipramine, et elle réduit l’activité motrice spontanée à des doses inférieures. En plus de prolonger le délai d’endormissement par l’hexobarbital, l’amitriptyline produit une ataxie et un effet perturbateur sur l’activité de l’EEG et les comportements conditionnés. L’amitriptyline est antagoniste ou s’oppose aux effets dépresseurs de la réserpine et de la tétrabénazine, et elle potentialise les effets presseurs de la norépinéphrine et divers effets comportementaux de l’amphétamine. Elle est dotée d’une action anticholinergique, antihistaminique et d’une faible action antisérotoninergique. L’amitriptyline diminue la température corporelle, abaisse la tension artérielle chez le chien anesthésié, et exerce un effet semblable à celui de la quinidine sur le cœur.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’amitriptyline est absorbée lentement à partir du tractus gastro-intestinal chez les animaux de laboratoire.

Administrée par voie orale, l’amitriptyline est facilement absorbée et rapidement métabolisée. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre varient beaucoup, et cette variation peut être déterminée par des processus génétiques.

Distribution

Le médicament est distribué dans le foie, les poumons et le cerveau.

Métabolisme

L’amitriptyline est détoxifiée dans le foie où elle subit une N-déméthylation en nortriptyline, qui est elle aussi déméthylée.

Élimination

L’amitriptyline est principalement excrétée dans l’urine, majoritairement sous forme de métabolites, mais aussi, dans une moindre mesure, dans les fèces.

L’amitriptyline est excrétée dans l’urine et la bile sous forme de conjugués des isomères cis et trans de la 10-hydroxynortriptyline.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce medicament chez les enfants.

• Personnes âgées : Information non disponible. Chez les patients âgés, la posologie

  Initiale d’amitriptyline doit être faible, et une surveillance étroite doit être assurée en raison d’une plus grande fréquence des cas suivants : diminution de la fonction hépatique; maladies concomitantes; et autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 7.1.4 Personnes âgées; et 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

• Sexe : Information non disponible.
• Polymorphisme génétique : Les antidépresseurs tricycliques, y compris l’amitriptyline, sont métabolisés principalement par les isozymes CYP2D6 et CYP2C19 du cytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population. Les patients connus pour être des métaboliseurs lents des substrats de la CYP2D6 ou de la CYP2C19 peuvent présenter des taux plasmatiques plus élevés d’amitriptyline (voir

. Des ajustements posologiques doivent être envisagés (voir

.

• Origine ethnique : Information non disponible.
• Insuffisance hépatique : Information non disponible. pms-AMITRIPTYLINE est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Information non disponible.
• Obésité : Information non disponible.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Conserver dans un récipient bien fermé.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate d’amitriptyline

Nom chimique : 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]-cycloheptène-

5-ylidene)-N, N-diméthyl-1-propanamine, chlorhydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₃N • HCI et 313,86 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L Le chlorhydrate d’amitriptyline se présente sous

la forme d’une poudre cristalline ou de petits cristaux blancs ou presque blancs et inodores ou pratiquement inodores. Soluble dans l’eau, l’alcool, le chloroforme et le méthanol, insoluble dans l’éther. 14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative croisée à l’insu, à répartition aléatoire, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique (1 x 50 mg) avec des comprimés de pms-AMITRIPTYLINE à 50 mg (PHARMASCIENCE INC.) et des comprimés d’ELAVIL^MD à 50 mg (AA PHARMA INC.), a été menée auprès des sujets sains de sexe masculin sous condition de jeûne. Les données de biodisponibilité comparatives de 26 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

¹pms-AMITRIPTYLINE (chlorhydrate d’amitriptyline) comprimés de 50 mg (PHARMASCIENCE INC.) ²ELAVIL^MD (chlorhydrate d’amitriptyline) comprimés de 50 mg (AA PHARMA INC.) ³Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

⁴Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

TOXICITÉ AIGUË

Les signes de toxicité incluent la sédation, l’ataxie, la ptose, le larmoiement, la diminution de la fréquence respiratoire, la perte partielle du réflexe de redressement et les convulsions.

TOXICITÉ SUBAIGUË ET CHRONIQUE

Chiens : Des doses orales de 20 et 40 mg/kg/jour ont été tolérées pendant 6 mois sans produire de signe hématologique, biochimique ou anatomique de toxicité du médicament. Les signes de l’effet du médicament incluaient une sédation légère à marquée, une tachycardie légère, une ataxie légère et, occasionnellement, une salivation excessive et une émèse. Lors d’une étude de 6 mois, des doses orales de 80 mg/kg/jour n’ont pas été bien tolérées : 2 chiens sur 4 sont morts en 3 semaines après avoir présenté une ataxie grave et une sédation. Aucun autre effet lié au médicament n’a été observé. Les doses de 100 mg/kg/jour ou plus n’ont pas été tolérées pendant plus de quelques jours. Le seul effet observé était une faible quantité d’adiposité dans la région périportale du foie, sans signe de nécrose.

Rats : Une dose de 0, 15, 30 ou 60 mg/kg/jour a été administrée par voie orale, par gavage, 5 jours par semaine, pendant des périodes pouvant atteindre 48 semaines. Les doses de 60 mg/kg/jour ont produit une dépression modérée du poids corporel et une légère augmentation du poids du foie.

Cancérogénicité : Information non disponible.

Génotoxicité : Information non disponible.

Toxicologie de la reproduction et du développement : Information non disponible.

Toxicologie particulière : Information non disponible.

Toxicité juvénile : Information non disponible.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   ELAVIL^MD, comprimes 10 mg, 25 mg, 50 mg, et 75 mg, numéro de contrôle de la présentation :

   268308, Monographie de produit, AAPHARMA INC (9 mai 2023).