Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP : monographie de produit

1 INDICATIONS

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP (chlorhydrate d’amitriptyline) est indiqué dans :

• la prise en charge médicamenteuse de la maladie dépressive;
• le traitement de la maladie dépressive de nature psychotique ou endogène, et chez certains patients atteints d’une dépression névrotique. La dépression endogène est plus susceptible d’être soulagée que d’autres états dépressifs. En raison de son action sédative, Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP est aussi utile pour le soulagement de la composante anxieuse de la dépression.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP peut précipiter des épisodes hypomaniaques chez les patients atteints de dépression bipolaire. Ces médicaments ne sont pas indiqués dans les états dépressifs légers et les réactions dépressives.

1.1 Enfants

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP (chlorhydrate d’amitriptyline) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles au chlorhydrate d’amitriptyline ou à l’un des ingrédients de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive aiguë ou qui ont récemment subi un infarctus du myocarde.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique grave.
• En concomitance avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (caractérisé par un ensemble de symptômes pouvant inclure l’agitation, la confusion, les tremblements, la myoclonie et l’hyperthermie). Des crises hyperpyrétiques, des convulsions graves et des décès sont survenus chez des patients traités par des antidépresseurs tricycliques administrés avec des IMAO simultanément. Il faut arrêter le traitement par un IMAO au moins 14 jours avant d’instaurer l’amitriptyline. De même, il faut arrêter le traitement par l’amitriptyline au moins 14 jours avant d’instaurer un IMAO. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Une extrême prudence est recommandée lorsque Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP est administré dans les situations suivantes :

  • Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie cardiaque et d’hypotension grave ont été signalés. Quelques cas de décès imprévus sont survenus chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont été associés à la prise de médicaments de cette classe. Une extrême prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (p. ex. bradycardie importante, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive ou non compensée) ou d’anomalies de la conduction, ou chez ceux qui prennent simultanément des médicaments allongeant l’intervalle QT. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 5 SURDOSAGE; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire; 8.1 Aperçu des effets indésirables, Troubles cardiaques ; 9.4 Interactions médicament-médicament.
  • Chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire ou chez ceux ayant une pression intraoculaire accrue ou un glaucome à angle fermé, en raison des propriétés anticholinergiques du chlorhydrate d’amitriptyline. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie.
  • Chez les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ou chez ceux qui prennent des médicaments pour la thyroïde, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire, y compris des arythmies. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme.
  • Chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, car il a été montré que le chlorhydrate d’amitriptyline réduit le seuil épileptogène. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.
• Lien possible avec les changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation et les idées et comportements suicidaires. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie doit être faible initialement, puis augmentée graduellement selon la tolérance et la réponse clinique.

Troubles cardiaques

Avant le début d’un traitement par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP, il faut réaliser une évaluation cardiaque, y compris une mesure de la tension artérielle et des examens électrocardiographiques, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Adultes non hospitalisés

La posologie initiale recommandée pour les patients non hospitalisés est de 25 mg 3 fois par jour. Selon la tolérance et la réponse au traitement, elle peut être augmentée graduellement à un total de 150 mg par jour. Il est préférable de procéder aux augmentations des doses de l’après-midi et/ou du coucher. Habituellement, l’effet sédatif apparaît rapidement. L’activité antidépressive peut apparaître en 3 ou 4 jours, ou il peut falloir jusqu’à 30 jours pour qu’elle soit adéquate.

Patients hospitalisés

Les patients gravement malades ou hospitalisés peuvent requérir 100 mg par jour initialement. Cette dose peut être augmentée graduellement à 200 mg par jour si nécessaire. Un faible nombre de patients hospitalisés peuvent avoir besoin d’une dose qui atteint 300 mg par jour.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

Patients âgés

Lorsqu’on envisage l’administration d’amitriptyline à des patients âgés, il faut évaluer les risques par rapport aux besoins cliniques. Voir 7.1.4 Personnes âgées. En général, des posologies inférieures sont recommandées pour ces patients. Chez les patients qui ne tolèrent pas des doses plus élevées, une dose de 50 mg par jour peut être satisfaisante. La dose peut être administrée de manière fractionnée ou en tant que dose unique, de préférence le soir ou au coucher.

Posologie d’entretien

Lorsqu’une amélioration satisfaisante a été obtenue, il faut réduire la posologie jusqu’à la dose minimale qui maintiendra le soulagement des symptômes. La posologie d’entretien habituelle est de 50 à 100 mg/jour en doses fractionnées; cependant, chez les patients à qui cette posologie convient, la dose quotidienne totale peut être administrée en tant que dose unique, de préférence au coucher. Il convient de poursuivre le traitement d’entretien pendant toute la phase active de la dépression et pendant la durée prévue de l’épisode dépressif, afin de réduire la possibilité de rechute.

Concentrations plasmatiques

Étant donné la variation importante de l’absorption et de la distribution des antidépresseurs tricycliques dans les liquides corporels, il est difficile d’établir une corrélation directe entre les taux plasmatiques et l’effet thérapeutique. Cependant, la détermination des taux plasmatiques peut être utile pour identifier les patients qui semblent avoir des effets toxiques et qui peuvent présenter des taux excessifs, ou encore ceux chez qui on soupçonne l’absence d’absorption ou une non-observance du traitement. Des ajustements posologiques doivent être apportés à la réponse clinique du patient, et non sur la base des taux plasmatiques.

Utilisation en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP2D6

Des ajustements posologiques peuvent être requis si Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP est administré en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP2D6 (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses et 9.4 Interactions médicament-médicament ).

4.4 Administration

Les comprimés Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP doivent être avalés entiers avec de l’eau. Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP peut être pris avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Des doses élevées peuvent causer une confusion temporaire, un trouble de la concentration ou des hallucinations visuelles transitoires. Le surdosage peut causer de la somnolence, une hypothermie, une tachycardie et d’autres anomalies arythmiques comme le bloc de branche, des signes d’atteinte de la conduction à l’ECG, une insuffisance cardiaque congestive, des troubles de la motilité oculaire, des convulsions, une hypotension grave, une stupeur, un coma, une polyradiculoneuropathie et une constipation. Les autres symptômes peuvent inclure de l’agitation, des réflexes hyperactifs, une rigidité musculaire, des vomissements, une hyperpyrexie ou d’autres symptômes énumérés à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES. La gravité des symptômes de surdose peut varier en fonction de divers facteurs (p. ex. la quantité de médicaments absorbée, l’intervalle entre l’ingestion du médicament et le début du traitement et l’âge du patient).

Même à des doses moyennes, le médicament peut précipiter une crise chez les patients atteints d’un glaucome.

Traitement

Les signes et les symptômes de toxicité apparaissent rapidement après une surdose d’antidépresseur tricyclique; il faut donc assurer aussitôt que possible une surveillance en milieu hospitalier.

Lors de la prise en charge d’un surdosage, il faut envisager la possibilité d’un surdosage causé par l’ingestion simultanée d’autres médicaments, d’interactions entre les médicaments et de cinétiques inhabituelles des médicaments.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement symptomatique de soutien. Les arythmies cardiaques et les troubles du système nerveux central (SNC) constituent les risques les plus importants, et peuvent se produire soudainement même si les symptômes initiaux semblent légers. C’est pourquoi les patients qui ont peut-être consommé une surdose d’amitriptyline (en particulier les enfants) doivent être hospitalisés et gardés sous surveillance étroite.

Généralités : Il faut obtenir un ECG et instaurer immédiatement une surveillance cardiaque. Il faut protéger les voies respiratoires du patient, installer une ligne intraveineuse et amorcer la décontamination gastrique. Il faut observer le patient pendant au moins six heures en effectuant une surveillance cardiaque et en étant à l’affût des signes de dépression respiratoire ou du SNC, d’hypotension, d’arythmie cardiaque ou de bloc de la conduction et de crises convulsives, au besoin. Si des signes de toxicité se manifestent à n’importe quel moment au cours de cette période, une surveillance accrue doit être assurée. Des rapports ont fait état de patients ayant succombé à une arythmie mortelle longtemps après une surdose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire); ces patients présentaient des signes cliniques d’empoisonnement grave avant leurs décès et la plupart ont subi une décontamination gastro-intestinale inadéquate. Le traitement du patient ne doit pas être fondé sur la surveillance des concentrations plasmatiques du médicament.

Décontamination gastro-intestinale : L’ÉMÈSE EST CONTRE-INDIQUÉE. Tous les patients chez qui on soupçonne une surdose d’antidépresseurs tricycliques doivent subir une décontamination gastro-intestinale. Cette mesure doit comprendre un lavage gastrique à volume élevé, suivi de l’administration de charbon activé. Si le patient n’est pas conscient, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires avant le lavage.

Appareil cardiovasculaire : Un complexe QRS mesuré à une électrode placée sur un membre d’une durée maximale de ≥ 0,10 seconde est peut-être le meilleur indice de la gravité du surdosage. Du bicarbonate de sodium doit être administré par voie intraveineuse pour maintenir le pH sérique dans un intervalle entre 7,45 et 7,55. Si la réponse sur le plan du pH est inadéquate, une hyperventilation peut également être effectuée. En cas d’usage concomitant de l’hyperventilation et du bicarbonate de sodium, il faut faire preuve d’une très grande prudence et assurer une surveillance fréquente du pH. Un pH supérieur à 7,60 ou un indice pCO inférieur à 20 mm Hg n’est pas souhaitable. Les arythmies qui ne répondent pas au traitement par le bicarbonate de sodium ou l’hyperventilation pourraient répondre à la lidocaïne ou au brétylium. Les antiarythmiques des classes 1A et 1C sont généralement contre-indiqués (p. ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide et flécaïnide).

Dans de rares cas, une hémoperfusion pourrait être bénéfique en présence d’une instabilité cardiovasculaire réfractaire chez les patients qui présentent une toxicité aiguë. Toutefois, l’hémodialyse, la dialyse péritonéale, les exsanguinotransfusions et la diurèse forcée se sont généralement avérées inefficaces dans les cas d’empoisonnement par un antidépresseur tricyclique.

Système nerveux central : Chez les patients qui présentent une dépression du SNC, une intubation précoce est recommandée en raison du risque d’une détérioration abrupte. Les crises convulsives doivent être maîtrisées au moyen de benzodiazépines ou, si cette classe est inefficace, par d’autres anticonvulsivants (p. ex. phénobarbital, phénytoïne).

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP à 10 mg : comprimés pelliculés bleus de forme circulaire et biconvexe, portant la gravure « A » sur une face et « 10 » sur l’autre face; chaque comprimé renferme 10 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert en flacons de PEHD de 100 et 1 000 comprimés, et en plaquettes alvéolées (Alu/Alu) de 10 x 10 comprimés.

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP à 25 mg : comprimés pelliculés jaunes de forme circulaire et biconvexe, portant la gravure « A » sur une face et « 25 » sur l’autre face; chaque comprimé renferme 25 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert en flacons de PEHD de 100 et 1 000 comprimés, et en plaquettes alvéolées (Alu/Alu) de 10 x 10 comprimés.

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP à 50 mg : comprimés pelliculés bruns de forme circulaire et biconvexe, portant la gravure « A » sur une face et « 50 » sur l’autre face; chaque comprimé renferme 50 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert en flacons de PEHD de 100 et 1 000 comprimés, et en plaquettes alvéolées (Alu/Alu) de 10 x 10 comprimés.

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP à 75 mg : comprimés pelliculés de couleur orange, de forme circulaire et biconvexe, portant la gravure « A » sur une face et « 75 » sur l’autre face; chaque comprimé renferme 75 mg de chlorhydrate d’amitriptyline. Offert en flacons de PEHD de 100 et 1 000 comprimés, et en plaquettes alvéolées (Alu/Alu) de 10 x 10 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

En raison de son activité anticholinergique, l’amitriptyline doit être administrée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de rétention urinaire ou chez ceux atteints de glaucome à angle fermé ou qui présentent une pression intraoculaire accrue.

La puissance de l’amitriptyline est telle que l’ajout d’autres antidépresseurs n’entraîne généralement pas de bienfait thérapeutique additionnel. Des effets indésirables ont été rapportés après l’association d’antidépresseurs dont le mode d’action est différent. Il faut donc employer l’amitriptyline en association avec d’autres antidépresseurs seulement si on connaît bien le risque de potentialisation et la pharmacologie des deux médicaments. Aucun rapport n’a fait état d’effets indésirables lorsque des patients sous amitriptyline sont immédiatement passés à la protriptyline ou inversement.

Fonction cardiovasculaire

Les patients atteints de troubles cardiovasculaires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et 4.1 Considérations posologiques). Les antidépresseurs tricycliques comme l’amitriptyline, en particulier lorsqu’ils sont administrés à des doses élevées, ont produit des arythmies, une tachycardie sinusale, un prolongement du temps de conduction et une hypotension grave. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont été associés à la prise de médicaments de cette classe. Voir 8.1 Aperçu des réactions indésirables, Troubles cardiaques et 8.1 Aperçu des réactions indésirables, Troubles vasculaires. Des arythmies cardiaques et une hypotension grave peuvent également survenir à des doses normales chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Quelques cas de décès imprévus sont survenus chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires. Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire, comme l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et les anomalies de la conduction.

Un rapport a fait état d’arythmie mortelle survenant jusqu’à 56 heures après une surdose d’amitriptyline (voir 5 SURDOSAGE).

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ont été signalés après la commercialisation du produit. La prudence est conseillée chez les patients atteints de

bradycardie importante ou d’insuffisance cardiaque décompensée, et chez ceux qui prennent en concomitance des médicaments allongeant l’intervalle QT. On sait que les perturbations de l’équilibre électrolytique (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) augmentent également le risque de proarythmies.

Dépendance et tolérance

Symptômes de sevrage

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’arrêt brusque du traitement par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Symptômes de sevrage).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’amitriptyline peut altérer les facultés mentales et/ou physiques requises pour effectuer des tâches dangereuses comme le fonctionnement de certaines machines ou la conduite automobile. On doit conseiller aux patients d’éviter ces tâches tant qu’ils ne savent pas comment ils réagissent à l’amitriptyline.

Endocrinologie et métabolisme

Des cas d’augmentation et de diminution de la glycémie ont été signalés.

Une supervision étroite est requise lorsque l’amitriptyline est administrée à des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à des patients qui reçoivent des médicaments pour la thyroïde. Des arythmies cardiaques peuvent survenir lorsque des antidépresseurs tricycliques sont administrés en concomitance avec des médicaments pour la thyroïde.

Hématologie

L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de dyscrasie sanguine.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La fonction cardiaque, y compris la tension artérielle et l’ECG, doit être surveillée périodiquement pendant le traitement par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction cardiovasculaire).

Neurologie

Crises convulsives

Le chlorhydrate d'amitriptyline est reconnu pour réduire le seuil épileptogène. Il faut faire preuve d’extrême prudence lorsque Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP est utilisé chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques.

Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec l’utilisation du chlorhydrate d'amitriptyline (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’on observe l’un des signes suivants après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie, température corporelle > 38 °C, clonus oculaire ou clonus provoqué.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a également été signalé avec le chlorhydrate d'amitriptyline, avec ou sans médicaments concomitants reconnus pour provoquer le SMN (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques se chevauchent souvent avec celles de la toxicité sérotoninergique et peuvent inclure l’hyperthermie, l’hypertonie, des changements de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’utilisation concomitante du Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre- indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent d’autres médicaments sérotoninergiques, des antipsychotiques ou des neuroleptiques. Si le traitement concomitant par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP et d’autres médicaments sérotoninergiques et/ou antipsychotiques/neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si ces syndromes sont soupçonnés, on doit envisager d’arrêter le traitement par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP.

Ophtalmologie

Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, le chlorhydrate d'amitriptyline peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Troubles oculaires. Le professionnel de la santé doit aviser le patient du besoin d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires. Chez les patients atteints d’un glaucome à angle fermé, des doses même moyennes peuvent précipiter une crise.

Considérations périopératoires

Interrompre la pharmacothérapie plusieurs jours avant une opération non urgente si possible.

Psychiatrie

Thérapie électroconvulsive

L’administration concomitante d’amitriptyline et d’un électrochoc peut augmenter les risques liés au traitement. Une telle thérapie doit être limitée aux patients pour lesquels elle est essentielle.

Psychose, manie, hypomanie et autres troubles neuropsychiatriques

Lorsque l’amitriptyline est utilisée pour traiter la composante dépressive de la schizophrénie, l’activation ou l’aggravation de la manifestation psychotique existante peut se produire. De même, les patients atteints de trouble bipolaire peuvent présenter des épisodes hypomaniaques ou maniaques, alors que les patients hyperactifs ou agités peuvent devenir hyperstimulés lorsqu’ils sont traités par l’amitriptyline. Les délires paranoïaques, avec ou sans agressivité, peuvent être accentués. Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par l’amitriptyline peuvent être indiqués, et on peut envisager l’administration d’un neuroleptique comme la phénothiazine dans ces circonstances.

Aggravation clinique et suicide

Le risque de suicide est inhérent à la dépression et persiste pendant le traitement. Les patients à risque élevé doivent faire l’objet d’une étroite surveillance tout au long du traitement. Afin de réduire au minimum le risque de surdose intentionnelle, on doit prescrire la plus petite quantité de Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP compatible avec une bonne prise en charge du patient.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  L’amitriptyline a réduit le taux de grossesse chez les rats. Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’amitriptyline sur la fertilité chez l’humain.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Lorsqu’on envisage le traitement par l’amitriptyline chez des femmes enceintes ou des femmes qui pourraient le devenir, il faut évaluer les avantages possibles par rapport aux risques du traitement pour la mère et l’enfant. L’amitriptyline n’est pas recommandée durant la grossesse à moins d’une absolue nécessité, et on ne peut recourir à cette solution qu’après en avoir bien pesé les risques et les avantages.

7.1.2 Allaitement

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves de l’amitriptyline chez les nourrissons, il faut décider si la mère souhaite continuer d’allaiter ou cesser la prise du médicament.

7.1.3 Enfants

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets secondaires anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques, dont le chlorhydrate d’amitriptyline. Les effets anticholinergiques périphéraux comprennent la tachycardie, la rétention urinaire, la constipation, la sécheresse buccale, la vision floue et la précipitation d’un glaucome à angle fermé. Les effets anticholinergiques sur le système nerveux central comprennent le déficit cognitif, le ralentissement psychomoteur, la confusion, la sédation et le délire. Chez les patients âgés qui prennent du chlorhydrate d’amitriptyline, le risque de chutes est plus élevé.

Chez les patients âgés, la posologie initiale d’amitriptyline doit être faible, et une surveillance étroite doit être assurée en raison d’une plus grande fréquence des cas suivants : diminution de la fonction hépatique; maladies concomitantes; et autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Remarque : Voici une liste de quelques effets indésirables qui n’ont pas été rapportés avec ce médicament précis. Cependant, les similarités pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques nécessitent que chacun des effets soit envisagé lorsque l’amitriptyline est administrée.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : dépression de la moelle osseuse, y compris l’agranulocytose, la leucopénie, l’éosinophilie, le purpura et la thrombopénie. Troubles cardiaques : infarctus du myocarde, changements de la conduction AV, asystole, syncope, palpitations, arythmies, bloc cardiaque, tachycardie ventriculaire, fibrillation, décès imprévu chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires.

Troubles endocriniens : gynécomastie chez l’homme, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles oculaires : vision trouble, perturbation de l’accommodement, précipitation du glaucome latent, aggravation du glaucome existant, mydriase. Le chlorhydrate d’amitriptyline en comprimés peut causer une légère dilatation des pupilles. Chez certaines personnes prédisposées, une telle dilatation peut provoquer un épisode de glaucome à angle fermé.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, détresse épigastrique, brûlures d’estomac, vomissements, stomatite, dysgueusie, diarrhée, gonflement de la parotide, langue noire, constipation, iléus paralytique, en particulier chez les personnes âgées, sécheresse buccale.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : fatigue, agitation, hyperpyrexie, faiblesse, transpiration accrue, œdème.

Troubles hépatobiliaires : hépatite (y compris l’altération de la fonction hépatique et une jaunisse).

Investigations : altération des schémas de l’EEG, augmentation de la pression intraoculaire, modifications non spécifiques de l’ECG, prolongation du temps de conduction, allongement de l’intervalle QT, élévation et diminution de la glycémie, gain de poids, perte de poids.

Troubles métaboliques et nutritionnels : anorexie, augmentation de l’appétit.

Troubles du système nerveux : crises convulsives épileptiformes, coma, étourdissements, tremblements, engourdissements, picotements, paresthésie des membres, neuropathie périphérique, céphalée, ataxie, symptômes extrapyramidaux tels que mouvements involontaires anormaux et dyskinésie tardive, dysarthrie, acouphène, incoordination, vertiges, trouble de l’élocution.

Troubles psychiatriques : somnolence, activation d’une schizophrénie latente, désorientation, états confusionnels, hallucinations, délire, réactions hypomaniaques, troubles de la concentration, cauchemars, insomnie, instabilité psychomotrice, agitation, excitation, anxiété.

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire, dilatation des voies urinaires, mictions fréquentes.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : enflure testiculaire, impuissance chez l’homme, hypertrophie mammaire et galactorrhée chez la femme, augmentation ou diminution de la libido.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, urticaire, photosensibilisation, œdème du visage et de la langue, démangeaisons, alopécie.

Troubles vasculaires : accident vasculaire cérébral, hypotension, hypertension.

Symptômes de sevrage : l’arrêt soudain du traitement après une administration prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et un malaise. On a rapporté que la réduction graduelle de la posologie provoquait, en deux semaines, des symptômes transitoires comme l’irritabilité, l’instabilité psychomotrice, des rêves et des troubles du sommeil. Ces symptômes n’indiquent pas une dépendance. De rares cas de manie ou d’hypomanie ont été rapportés dans les deux à sept jours suivant l’arrêt du traitement chronique par les antidépresseurs tricycliques.

Les autres effets indésirables signalés pour lesquels aucun lien n’a pu être établi comprennent le syndrome de type lupus (arthrite migratoire, présence d’anticorps antinucléaires et facteur rhumatoïde), l’insuffisance hépatique et l’agueusie.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Un syndrome analogue au syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé dans de très rares cas après l’instauration d’un traitement par l’amitriptyline ou l’augmentation de la dose d’amitriptyline, avec ou sans médicaments concomitants reconnus pour provoquer le SMN. Les symptômes comprenaient la rigidité musculaire, la fièvre, l’altération de l’état mental, la diaphorèse, la tachycardie et les tremblements (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

De très rares cas de toxicité sérotoninergique ont été signalés lorsque l’amitriptyline a été administrée en concomitance avec d’autres médicaments connus pour leur association à ce syndrome (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

De très rares cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients recevant l’amitriptyline.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments métabolisés par les isozymes 2D6 du cytochrome P450 :

L’activité biochimique des médicaments qui métabolisent les isozymes 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) est réduite dans un sous-ensemble de la population de race blanche (environ 7 à 10 % des personnes de race blanche sont considérées comme des « métaboliseurs lents »); à l’heure actuelle, nous n’avons aucune estimation fiable concernant

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Il ne faut pas utiliser Amitriptyline

  Hydrochloride Tablets USP pendant au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) en raison du risque d’interactions médicamenteuses graves. La même précaution s’impose quand on administre un IMAO après un traitement par Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

• Médicaments pour la thyroïde : Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES » et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinologie et métabolisme.

la prévalence de l’activité réduite des isozymes 2D6 du cytochrome P450 chez les personnes asiatiques, de race noire ou des autres populations. Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques plus élevées que prévues aux doses habituelles. Selon la fraction du médicament métabolisé par la CYP2D6, l’augmentation des concentrations plasmatiques peut être modeste ou très importante (ASC de la concentration plasmatique de l’antidépresseur tricyclique huit fois plus élevée).

9.3 Interactions médicament-comportement

L’amitriptyline peut accentuer la réponse à l’alcool.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Inhibiteurs de la CYP2D6

En outre, certains médicaments qui inhibent l’activité de la CYP2D6 peuvent donner l’impression qu’un métaboliseur normal est un métaboliseur lent. Une dose donnée d’antidépresseurs tricycliques peut devenir soudainement toxique lorsqu’un médicament qui inhibe la CYP2D6 est instauré en tant que traitement concomitant. Les médicaments qui inhibent l’isozyme 2D6 du cytochrome P450 comprennent des médicaments qui ne sont pas métabolisés par l’enzyme (comme la quinidine et la cimétidine) (voir le tableau 2 ci-dessus) et un grand nombre de médicaments qui sont des substrats de la CYP2D6 (comme bien d’autres antidépresseurs, les phénothiazines, ainsi que la propafénone et la flécaïnide, deux antiarythmiques de type 1C).

Lorsqu’un antidépresseur tricyclique est administré en concomitance avec des médicaments susceptibles d’inhiber la CYP2D6, des doses plus faibles que celles habituellement prescrites peuvent être requises pour l’antidépresseur tricyclique ou les autres médicaments. De plus, lorsqu’un de ces autres médicaments est retiré du traitement concomitant, il faudra peut-être augmenter la dose d’antidépresseur tricyclique. Effectuer une surveillance des taux plasmatiques d’antidépresseur tricyclique chaque fois qu’un antidépresseur tricyclique doit être administré en concomitance avec un autre médicament connu comme étant un inhibiteur de la CYP2D6.

Agents sérotoninergiques

Bien que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. fluoxétine, sertraline et paroxétine) inhibent la CYP2D6, l’ampleur de l’inhibition peut varier. La mesure dans laquelle les interactions entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques posent un problème clinique dépend de l’ampleur de l’inhibition et de la pharmacocinétique de l’ISRS en question. Quoi qu’il en soit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des antidépresseurs tricycliques en concomitance avec des ISRS et lorsqu’on passe d’une classe à l’autre. Il est très important de laisser s’écouler suffisamment de temps avant d’instaurer un antidépresseur tricyclique chez un patient qui arrête de prendre de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie de la molécule mère et de son métabolite actif (au moins cinq semaines pourraient être requises).

L’administration concomitante de Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP et d’agents sérotoninergiques tels que les ISRS, les IRSN et les triptans peut entraîner des effets additifs sur le système sérotoninergique et une toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QT en concomitance avec des antidépresseurs tricycliques comme Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• les antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone);
• les antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• les antipsychotiques (p. ex. pimozide, halopéridol);
• les antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• les opioïdes (p. ex. méthadone);
• les antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus);
• les quinolones (p. ex. ciprofloxacine);
• les antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine);
• les antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole);
• la dompéridone;
• les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron);
• les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib);
• les inhibiteurs de l’histone désacétylase (p. ex. vorinostat);
• les agonistes des adrénorécepteurs bêta-2 (p. ex. salmétérol).

La liste ci-haut de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il faut consulter les sources d’information actuelles sur les médicaments nouvellement approuvés qui allongent l’intervalle QT/QTc, et sur d’autres médicaments plus anciens chez lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate d’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique doté de propriétés sédatives. Son mode d’action est inconnu chez l’humain. L’amitriptyline inhibe le mécanisme de pompe membranaire responsable du recaptage des amines transmetteurs, comme la norépinéphrine et la sérotonine, ce qui augmente leur concentration dans les fentes synaptiques du cerveau. L’amitriptyline, dotée de propriétés anticholinergiques marquées, produit des changements à l’ECG et des effets semblables à ceux de la quinidine sur le cœur. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Par ailleurs, elle diminue le seuil convulsif et cause des altérations à l’EEG et des troubles du sommeil.

10.2 Pharmacodynamie

Par rapport aux autres antidépresseurs tricycliques, les effets pharmacologiques de l’amitriptyline sont qualitativement similaires lors d’expériences chez l’animal. L’amitriptyline a un effet plus sédatif que l’imipramine, et elle réduit l’activité motrice spontanée à des doses inférieures. En plus de prolonger le délai d’endormissement par l’hexobarbital, l’amitriptyline produit une ataxie et un effet perturbateur sur l’activité de l’EEG et les comportements conditionnés. L’amitriptyline est antagoniste ou s’oppose aux effets dépresseurs de la réserpine et de la tétrabénazine, et elle potentialise les effets presseurs de la norépinéphrine et divers effets comportementaux de l’amphétamine. Elle est dotée d’une action anticholinergique, antihistaminique et d’une faible action antisérotoninergique. L’amitriptyline diminue la température corporelle, abaisse la tension artérielle chez le chien anesthésié, et exerce un effet semblable à celui de la quinidine sur le cœur.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’amitriptyline est absorbée lentement à partir du tractus gastro-intestinal chez les animaux de laboratoire.

Administrée par voie orale, l’amitriptyline est facilement absorbée et rapidement métabolisée. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre varient beaucoup, et cette variation peut être déterminée par des processus génétiques.

Distribution

Le médicament est distribué dans le foie, les poumons et le cerveau.

Métabolisme

L’amitriptyline est détoxifiée dans le foie où elle subit une N-déméthylation en nortriptyline, qui est elle aussi déméthylée.

Élimination

L’amitriptyline est principalement excrétée dans l’urine, majoritairement sous forme de métabolites, mais aussi, dans une moindre mesure, dans les fèces.

L’amitriptyline est excrétée dans l’urine et la bile sous forme de conjugués des isomères cis et trans de la 10-hydroxynortriptyline.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.
• Personnes âgées : Information non disponible. Chez les patients âgés, la posologie initiale d’amitriptyline doit être faible, et une surveillance étroite doit être assurée en raison d’une plus grande fréquence des cas suivants : diminution de la fonction hépatique; maladies concomitantes; et autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Dose recommandée et modification posologique.
• Sexe : Information non disponible.
• Polymorphisme génétique : L’activité biochimique des médicaments qui métabolisent les isozymes 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) est réduite dans un sous-ensemble de la population de race blanche (environ 7 à 10 % des personnes de race blanche sont considérées comme des « métaboliseurs lents »); à l’heure actuelle, nous n’avons aucune estimation fiable concernant la prévalence de l’activité réduite des isozymes 2D6 du cytochrome P450 chez les personnes asiatiques, de race noire ou des autres populations. Les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques plus élevées que prévues aux doses habituelles. Selon la fraction du médicament métabolisé par la CYP2D6, l’augmentation des concentrations plasmatiques peut être modeste ou très importante (ASC de la concentration plasmatique de l’antidépresseur tricyclique huit fois plus élevée).
• Origine ethnique : Information non disponible.

• Insuffisance hépatique : Information non disponible. Amitriptyline Hydrochloride

  Tablets USP est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’amitriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale : Information non disponible.
• Obésité : Information non disponible.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (entre 15°C et 30°C). Conserver dans un contenant hermétique.

Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au

programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate d’amitriptyline

Nom chimique : Chlorhydrate de 1-propanamine, 3-(10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptèn-5- ylidène)-N,N-diméthyl

Formule moléculaire et masse moléculaire : C20H23N • HCl et 313,86 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate d’amitriptyline est une poudre cristalline blanche ou blanc cassé, inodore ou quasi inodore; elle peut aussi se présenter sous forme de petits cristaux. Très soluble dans l’eau, l’alcool, le chloroforme et le méthanol; insoluble dans l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence orale en double aveugle, équilibrée, randomisée, à dose unique, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à double sens et croisée, de comprimés de Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP (chlorhydrate d'amitriptyline) 10 mg (Strides Pharma Canada Inc.) et de comprimés Elavil® (chlorhydrate d'amitriptyline) 10 mg (AA Pharma Inc., Canada) a été menée chez 34 sujets humains adultes en bonne santé et à jeun. Le résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^* Test : Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP 10 mg (Strides Pharma Canada Inc.) ^† Référence : ^PrElavil® (chlorhydrate d'amitriptyline) comprimés de 10 mg (AA Pharma Inc., Vaughan, Canada).

^§ Exprimé en médiane (fourchette) uniquement

^€ Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) uniquement

En outre, une étude de bioéquivalence orale en double aveugle, équilibrée, randomisée, à dose unique, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à double sens et croisée, de comprimés de Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP (chlorhydrate d'amitriptyline) 75 mg (Strides Pharma Canada Inc.) et de comprimés Elavil® (chlorhydrate d'amitriptyline) 75 mg (AA Pharma Inc., Canada) a été menée chez 34 sujets humains adultes en bonne santé, à jeun. Le résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^* Test : Amitriptyline Hydrochloride Tablets USP 75 mg (Strides Pharma Canada Inc.) ^† Référence : ^PrElavil® (chlorhydrate d'amitriptyline) Comprimés de 75 mg (AA Pharma Inc., Vaughan, Canada)

^§ Exprimé en médiane (fourchette) uniquement

^€ Exprimé en moyenne arithmétique (CV%) uniquement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

TOXICITÉ AIGUË

Les signes de toxicité incluent la sédation, l’ataxie, la ptose, le larmoiement, la diminution de la fréquence respiratoire, la perte partielle du réflexe de redressement et les convulsions. TOXICITÉ SUBAIGUË ET CHRONIQUE

Chiens : Des doses orales de 20 et 40 mg/kg/jour ont été tolérées pendant 6 mois sans produire de signe hématologique, biochimique ou anatomique de toxicité du médicament. Les signes de l’effet du médicament incluaient une sédation légère à marquée, une tachycardie légère, une ataxie légère et, occasionnellement, une salivation excessive et une émèse. Lors d’une étude de 6 mois, des doses orales de 80 mg/kg/jour n’ont pas été bien tolérées : 2 chiens sur 4 sont morts en 3 semaines après avoir présenté une ataxie grave et une sédation. Aucun autre effet lié au médicament n’a été observé. Les doses de 100 mg/kg/jour ou plus n’ont pas été tolérées pendant plus de quelques jours. Le seul effet observé était une faible quantité d’adiposité dans la région périportale du foie, sans signe de nécrose.

Rats : Une dose de 0, 15, 30 ou 60 mg/kg/jour a été administrée par voie orale, par gavage, 5 jours par semaine, pendant des périodes pouvant atteindre 48 semaines. Les doses de 60 mg/kg/jour ont produit une dépression modérée du poids corporel et une légère augmentation du poids du foie.

Cancérogénicité : Information non disponible.

Génotoxicité : Information non disponible.

Toxicologie de la reproduction et du développement : Information non disponible. Toxicologie particulière : Information non disponible.

Toxicité juvénile : Information non disponible.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUITS DE SOUTIEN

1. 1. ELAVIL, comprimés de chlorhydrate d'amitriptyline 10 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg, contrôle de soumission 259735, monographie de produit, AA PHARMA INC (31 MAI 2022).