Aventyl : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

S. O. S. O.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATION ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 6

4.4 Administration .......................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 9

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 13

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 13

7.1.2 Femmes qui allaitent .............................................................................................. 13

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 14

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 14

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 16

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................... 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 16

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................... 17

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 17

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 20

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 20

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 20

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 20

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 20

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 21

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 22

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 24

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 24

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 24

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................ 24

14.2 Études de biodisponibilité comparative ................................................................. 24

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 25

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 25

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 25

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 26

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATION

AVENTYL (chlorhydrate de nortriptyline) est indiqué pour le soulagement des symptômes de la dépression. Le soulagement est plus probable en cas de dépression endogène qu’en cas d’autres états dépressifs.

1.1 Enfants

Enfants : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’AVENTYL chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; c’est pourquoi Santé Canada n’a pas approuvé une indication de ce médicament en pédiatrie. (Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique; 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique; 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

AVENTYL est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Une hypersensibilité croisée peut exister entre la nortriptyline et d’autres dibenzazépines;
• en cas d’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO) ou dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la MAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament; 5 SURDOSAGE);
• durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru d’automutilation, de faire du mal à autrui, de pensées et de comportements suicidaires avec la prise d’antidépresseurs. Surveiller de près tous les patients traités par des antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de type agitation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• L’utilisation d’AVENTYL n’est pas recommandée chez les enfants (voir 1.1 Enfants; 7.1.3

  Enfants).

• AVENTYL est contre-indiqué en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la

  MAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). AVENTYL ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’instauration ou l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de la MAO.

• La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg.
• L’ajustement posologique devrait reposer davantage sur les observations cliniques que sur les concentrations plasmatiques.
• Des ajustements posologiques sont recommandés pour les patients âgés et les adolescents (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).
• L’administration de doses plus faibles est plus importante chez les sujets en consultation externe que chez les patients hospitalisés, car ces derniers sont traités sous étroite surveillance.
• La posologie doit être adaptée en commençant par une dose faible et en l’augmentant graduellement sur plusieurs semaines, tout en surveillant attentivement la réponse clinique et en notant tout signe d’intolérance. Il se peut qu’aucune amélioration ne se produise au cours des premières semaines de traitement ou plus.
• Lors de l’arrêt du traitement par AVENTYL, la posologie doit être diminuée graduellement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).
• Une fois le patient rétabli, il peut être nécessaire d’administrer pendant une longue période un traitement d’entretien à la dose la plus faible permettant de maintenir la rémission.
• En cas d’effets indésirables mineurs, réduire la posologie. En cas de réaction indésirable grave ou de manifestation allergique, interrompre le traitement sans tarder.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Adultes (≥ 18 ans) : La dose recommandée d’AVENTYL est de 25 mg, prise 3 à 4 fois par jour par voie orale. Lors de l’instauration du traitement par AVENTYL, la posologie initiale doit être faible et augmentée graduellement, selon les besoins. L’administration de doses quotidiennes supérieures à 100 mg n’est pas recommandée (voir 1.1 Enfants; 7.1.3 Enfants).

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

  L’utilisation d’AVENTYL chez les enfants n’est pas recommandée. Lorsqu’on envisage l’administration de nortriptyline à des adolescents, le besoin clinique doit l’emporter sur les risques et les incertitudes potentiels. La posologie chez l’adolescent doit être réduite à 30 à 50 mg/jour, en doses fractionnées.

• Personnes âgées : Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’AVENTYL chez les patients âgés. La posologie chez les patients âgés doit être limitée à 30 à 50 mg/jour, en doses fractionnées (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique : La nortriptyline est fortement métabolisée dans le foie (voir

  10.3 Pharmacocinétique). Il faut faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement par AVENTYL chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il peut s’avérer nécessaire d’employer des doses plus faibles.

4.4 Administration

AVENTYL est administré par voie orale, sous forme de capsules.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose d’AVENTYL, lui indiquer de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.

5 SURDOSAGE

Le surdosage d’antidépresseurs tricycliques peut être manifeste avec des doses de seulement 50 mg chez l’enfant. Parmi les patients en vie au moment de la consultation initiale, un taux de mortalité compris entre 0 % et 15 % a été rapporté. Les symptômes du surdosage d’antidépresseurs tricycliques peuvent apparaître dans les heures qui suivent leur prise par voie orale. Les symptômes et les signes peuvent inclure la vision trouble, la confusion, l’instabilité psychomotrice, l’agitation, les étourdissements, l’hypothermie, l’hyperthermie, les vomissements, les réflexes hyperactifs, la dilatation des pupilles, la fièvre, une fréquence cardiaque rapide, une diminution des bruits intestinaux, la sécheresse buccale, l’incapacité à uriner, des secousses myocloniques, des convulsions, une dépression respiratoire, une

insuffisance rénale myoglobinurique, le nystagmus, l’ataxie, la dysarthrie, la choréo-athétose, le coma, l’hypotension et les arythmies cardiaques. (Voir 8.1 Aperçu des réactions indésirables).

On peut observer un effet sur la conduction cardiaque semblable à celui obtenu avec la quinidine : ralentissement de la conduction, prolongement du complexe QRS et des intervalles QT, bloc de branche droit et bloc AV, tachyarythmies ventriculaires (y compris torsade de pointes et fibrillation) et décès. Tout prolongement du complexe QRS de plus de 0,1 seconde évoque une toxicité plus grave. L’absence de tachycardie sinusale n’est pas une garantie d’évolution bénigne. L’hypotension peut être causée par la vasodilatation, le blocage alpha-adrénergique central et périphérique et la dépression cardiaque. Chez un sujet en bonne santé, une réanimation prolongée peut être efficace; un patient aurait d’ailleurs survécu après un massage cardiaque de cinq heures.

Pour la prise en charge des surdoses, envisager la possibilité d’une surdose de plusieurs médicaments, des interactions médicamenteuses, ainsi que des cinétiques médicamenteuses inhabituelles. Protéger les voies respiratoires du patient, administrer une ventilation assistée et faciliter l’irrigation. Surveiller attentivement les signes vitaux, les gaz sanguins, les électrolytes sériques, etc. du patient, et faire en sorte qu’ils se maintiennent dans les limites acceptables. L’absorption des médicaments à partir du tractus gastro-intestinal peut diminuer à la suite de l’administration de charbon activé qui, dans de nombreux cas, est plus efficace que l’émèse ou le lavage; envisager le charbon plutôt qu’une vidange gastrique ou en plus de celle-ci. Des doses répétées de charbon au fil du temps peuvent accélérer l’élimination de certains médicaments pris par le patient. Assurer la perméabilité des voies respiratoires du patient en cas de vidange gastrique ou d’administration de charbon.

Les arythmies ventriculaires, notamment lorsqu’elles sont accompagnées d’allongement des intervalles QRS, peuvent réagir à une alcalinisation par hyperventilation ou administration de bicarbonate de soude. Il est important de surveiller et de prendre en charge les taux d’électrolytes sériques. Les arythmies réfractaires peuvent réagir au propranolol, au brétylium ou à la lidocaïne. En général, la quinidine et le procaïnamide ne doivent pas être utilisés, car ils peuvent exacerber des arythmies et la conduction, qui est déjà ralentie à cause du surdosage. (Voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les convulsions peuvent répondre au diazépam. La phénytoïne est dotée de propriétés pharmacologiques qui peuvent être utiles dans la prise en charge des convulsions et des troubles du rythme cardiaque causés par une surdose d’antidépresseurs tricycliques. Bien qu’on ait proposé l’emploi prophylactique de phénytoïne, cette méthode n’est pas encore prouvée.

Chez certains patients, la physostigmine peut neutraliser certains effets d’une surdose d’antidépresseurs tricycliques comme la tachycardie auriculaire, l’immobilité intestinale, les secousses myocloniques et la somnolence. Elle est moins efficace pour les convulsions et les arythmies ventriculaires. Lorsqu’on administre de la physostigmine, il faut surveiller attentivement l’état du patient, lui administrer une ventilation assistée et soutenir son rythme

cardiaque. La toxicité cholinergique liée à la physostigmine peut inclure le bronchospasme, la bronchorrhée, la bradycardie, l’asystole, la diaphorèse, l’incontinence et les convulsions. Si on administre de la physostigmine, il faut l’administrer lentement, car son injection rapide peut causer des convulsions. Les effets de la physostigmine peuvent être de courte durée; des doses répétées peuvent entraîner une amélioration continue.

La diurèse et la dialyse permettent d’éliminer une faible quantité d’antidépresseurs tricycliques présents dans l’organisme d’un patient qui en a fait une surdose. L’avantage de l’hémoperfusion n’a pas été démontré. Tout patient qui a pris une surdose d’agents tricycliques doit être surveillé de près, du moins jusqu’à ce que la durée du complexe QRS soit normale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

AVENTYL en capsules de 10 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque maïs, portant l’inscription « NT », et « 10 mg » sur « 709 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé, contient du chlorhydrate de nortriptyline équivalant à 10 mg de nortriptyline base.

AVENTYL en capsules de 25 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque maïs, portant l’inscription « NT », et « 25 mg » sur « 710 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé, contient du chlorhydrate de nortriptyline équivalant à 25 mg de nortriptyline base.

Sans tartrazine. Offert en bouteilles de 100, 250, 500 ou 1 000 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

RISQUE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIFS, VOIRE D’AUTOMUTILATION

• Enfants : Données d’essais cliniques contrôlés par placebo

Selon de récentes analyses de bases de données issues d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’innocuité des ISRS et d’autres nouveaux antidépresseurs, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs, dont un risque accru d’idées et de comportements suicidaires comparativement au placebo.

Les faibles effectifs des bases de données, de même que la variabilité des taux obtenus avec le placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les profils d’innocuité relatifs des médicaments de cette classe.

• Adultes et enfants : Données supplémentaires

Il existe des rapports d’essais cliniques et de pharmacovigilance sur les ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents signalant chez les enfants et les adultes des événements indésirables graves de type agitation couplés à des actes d’automutilation ou à des comportements agressifs à l’égard d’autrui. Ces effets indésirables de type agitation sont les suivants : akathisie/agitation psychomotrice, nervosité, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, agressivité, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements sont survenus dans les semaines suivant le début du traitement.

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients de tous âges, à la recherche d’idées suicidaires et d’autres indicateurs possibles d’un comportement suicidaire. Il faut notamment être à l’affût de tout changement comportemental et émotif de type agitation.

La FDA a réalisé une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’emploi d’antidépresseurs chez des adultes de 18 à 24 ans en proie à des troubles psychiatriques; cette méta-analyse a mis en lumière un risque accru de comportement suicidaire chez les patients sous antidépresseurs par rapport aux témoins sous placebo.

Effets cardiovasculaires

AVENTYL est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Étant donné la tendance du médicament à entraîner une tachycardie sinusale et à prolonger le temps de conduction, l’administration de nortriptyline doit être faite uniquement sous étroite surveillance chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire (voir 8.1 Aperçu des effets

indésirables, Effets cardiovasculaires). Des cas d’infarctus du myocarde, d’arythmie et d’accident vasculaire cérébral (AVC) ont été observés.

L’action antihypertensive de la guanéthidine et des agents similaires peut être bloquée par l’utilisation concomitante de nortriptyline (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets cardiovasculaires; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il convient de faire preuve d’une grande prudence en cas d’administration de nortriptyline à des patients présentant une hyperthyroïdie ou à des patients recevant des médicaments pour la thyroïde, car des arythmies cardiaques peuvent survenir (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dépendance/tolérance

Bien que cela ne soit pas indicatif d’une dépendance, l’arrêt brusque d’un traitement prolongé peut entraîner des symptômes de sevrage, y compris un syndrome pseudo-grippal, des étourdissements, des nausées, des maux de tête, de l’agitation, des malaises et des crampes abdominales. Comme avec d’autres antidépresseurs, l’arrêt soudain du traitement par la nortriptyline peut également augmenter le risque de rechute. Lors de l’arrêt du traitement par AVENTYL, il faut assurer une surveillance étroite du patient et diminuer graduellement la dose sur plusieurs semaines (voir 4.1 Considérations posologiques; 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Sevrage).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La nortriptyline peut causer de la somnolence, des étourdissements et de la confusion. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Endocrinien et métabolisme

Chez les patients présentant une hyperthyroïdie ou chez les patients recevant des médicaments pour la thyroïde, AVENTYL peut provoquer des arythmies cardiaques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets cardiovasculaires).

La nortriptyline peut avoir des effets sur la glycémie. Des cas d’augmentation et de diminution de la glycémie ont été signalés avec la nortriptyline (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Système endocrinien). Un cas d’hypoglycémie importante a été signalé après l’ajout de la nortriptyline (125 mg/jour) au schéma thérapeutique d’un patient atteint de diabète de type 2 et recevant des doses d’entretien de chlorpropamide (250 mg/jour).

Les patients présentant une activité réduite de certains enzymes qui métabolisent les médicaments, comme l’isoenzyme P450 2D6 du cytochrome P450 (débrisoquine hydroxylase), peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées de nortriptyline lorsqu’ils reçoivent les doses habituelles. Ces patients peuvent nécessiter des doses plus faibles que celles

habituellement prescrites pour AVENTYL (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Génito-urinaire

En raison de son activité anticholinergique, la nortriptyline peut entraîner une rétention urinaire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Anticholinergiques). Une extrême prudence est recommandée lors de l’administration d’AVENTYL à des patients ayant des antécédents de rétention urinaire. La posologie doit être ajustée soigneusement et le patient surveillé de près lorsque la nortriptyline est utilisée en concomitance avec d’autres anticholinergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Surveillance et essais de laboratoire

Les concentrations plasmatiques sont difficiles à mesurer. Les professionnels de la santé doivent consulter le personnel du laboratoire. L’ajustement posologique doit reposer davantage sur les observations cliniques que sur les concentrations plasmatiques (voir 4.1 Considérations posologiques).

Neurologique

• Crises convulsives

La nortriptyline est connue pour abaisser le seuil épileptogène. Il faut user d’une extrême prudence lors de l’utilisation d’AVENTYL chez des patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux pendant leur traitement par la nortriptyline.

La nortriptyline peut entraîner un comportement hostile pénible chez certains patients. Son administration peut s’accompagner de crises épileptiformes, comme c’est le cas des autres médicaments de cette classe.

• Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques. La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible

Si le traitement concomitant par AVENTYL et d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé de surveiller le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.1 Considérations posologiques; 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques doit être envisagé.

• Thérapie électroconvulsive (TEC)

L’expérience clinique concernant l’administration concomitante d’antidépresseurs et d’une TEC est limitée. Lorsqu’une TEC est essentielle, AVENTYL peut être administré en même temps que la TEC. Toutefois, il faut envisager la possibilité que ses risques l’emportent sur ses avantages. Si cela est possible, on doit interrompre la prise du médicament plusieurs jours avant la TEC.

Ophtalmologie

En raison de son activité anticholinergique, la nortriptyline peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. AVENTYL ne doit pas être utilisé chez les patients atteints ou à risque de glaucome (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Anticholinergiques; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Considérations périopératoires

Le traitement par AVENTYL doit être interrompu dès que possible (pendant plusieurs jours, dans la mesure du possible) avant une intervention chirurgicale non urgente en raison des possibles interactions médicamenteuses et effets cardiovasculaires (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets cardiovasculaires; 9.4 Interactions médicament-médicament).

Psychiatrique

Tous les patients traités par des antidépresseurs doivent être surveillés de manière appropriée et être observés de près pour déceler une aggravation clinique, des idées et comportements suicidaires et des changements inhabituels du comportement, surtout au cours des premiers mois d’un traitement médicamenteux ou au moment des changements de la dose, qu’il s’agisse d’augmentations ou de réductions.

Des symptômes d’anxiété, d’agitation, de crises de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité (agressivité), d’impulsivité, d’akathisie (agitation psychomotrice), d’hypomanie et de manie ont été signalés chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques traités par des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur, ainsi que pour d’autres indications, tant psychiatriques que non psychiatriques. Surveiller de près tous les patients traités par des antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de type agitation (voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

L’emploi de la nortriptyline chez les patients schizophrènes peut entraîner une exacerbation de la psychose ou déclencher l’apparition de symptômes schizophréniques latents.

Les patients hyperactifs ou agités qui reçoivent ce médicament peuvent devenir plus anxieux ou plus agités. Chez les patients maniaco-dépressifs, la nortriptyline peut causer l’émergence des symptômes de la phase maniaque.

Le patient doit être averti du risque de réaction exagérée à l’alcool. La consommation de quantités excessives d’alcool pendant un traitement par la nortriptyline peut avoir un effet potentialisateur susceptible d’augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires (voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES) ou de surdosage, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles émotionnels ou d’idées suicidaires (voir 9.3. Interactions médicament-comportement).

Le risque de tentative de suicide demeure présent chez les patients déprimés, même après le début du traitement. À cet égard, il est important de ne donner à ces patients que la plus petite quantité de médicament possible à la fois.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de la nortriptyline pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, l’administration de ce médicament chez une femme enceinte ou apte à procréer requiert que l’on évalue si les avantages potentiels du traitement surpassent ses risques éventuels. Les résultats des études sur la reproduction menées chez l’animal ne sont pas concluants.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’innocuité de la nortriptyline pendant l’allaitement n’a pas été établie. Par conséquent, l’administration de ce médicament chez une femme qui allaite requiert que l’on évalue si les avantages potentiels du traitement surpassent ses risques éventuels.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’AVENTYL dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada. L’utilisation de la nortriptyline n’est pas recommandée chez les enfants (voir 1.1. Enfants; 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

7.1.4 Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les patients âgés peuvent répondre différemment à AVENTYL et être plus susceptibles de présenter des effets indésirables, en particulier de l’agitation, de la confusion et de l’hypotension orthostatique.

Des concentrations plasmatiques élevées du métabolite actif de la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline, associées à une cardiotoxicité apparente ont également été signalées chez des patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique). La fonction cardiovasculaire doit être surveillée, en particulier les arythmies et les fluctuations de la tension artérielle.

Des cas de confusion ont été signalés après l’administration d’antidépresseurs tricycliques à des personnes âgées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Chez les personnes âgées, la dose doit généralement être limitée à la dose quotidienne totale efficace la plus faible (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Les effets indésirables associés à l’utilisation de nortriptyline sont énumérés à la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Les effets indésirables les plus graves comprennent l’hypotension orthostatique, la syncope, les arythmies ventriculaires, le bloc AV, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, l’iléus paralytique, le glaucome, une augmentation de la pression intraoculaire, l’agranulocytose, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’hépatite et l’œdème de Quincke.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Remarque : La liste ci-après comprend quelques effets indésirables qui n’ont pas été signalés avec ce médicament en particulier. Cependant, compte tenu des similarités pharmacologiques entre les divers antidépresseurs tricycliques, chacune de ces réactions doit être envisagée pendant un traitement par la nortriptyline.

Réactions allergiques : éruptions cutanées, pétéchies, urticaire, prurit, photosensibilité (éviter l’exposition prolongée au soleil); œdème (généralisé ou du visage et de la langue), fièvre médicamenteuse, sensibilité croisée avec d’autres antidépresseurs tricycliques.

Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, associée, dans de rares cas, à une adénite sublinguale ou à une gingivite; vision trouble, trouble de l’accommodation, mydriase; constipation, iléus paralytique; rétention urinaire, retard de la miction, dilatation de l’urètre.

Effets cardiovasculaires : hypotension, hypertension, tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde, arythmies, bloc cardiaque, accident vasculaire cérébral, allongement de l’intervalle QT (surtout chez les patients âgés).

Système endocrinien : gynécomastie chez les hommes; augmentation mammaire et galactorrhée chez les femmes; augmentation ou diminution de la libido; impuissance; œdème des testicules; augmentation ou diminution de la glycémie; syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Appareil digestif : nausées et vomissements, anorexie, détresse épigastrique, diarrhée; goût bizarre, stomatite, crampes abdominales, langue noire, constipation, iléus paralytique.

Hématologie : dépression de la moelle osseuse, y compris l’agranulocytose; anémie aplasique; éosinophilie; purpura; thrombopénie.

Neurologie : engourdissement, picotements, paresthésie des extrémités; incoordination, ataxie, tremblements; neuropathie périphérique; symptômes extrapyramidaux; convulsions, altération du tracé électroencéphalographique (EEG); acouphène.

Autres effets : jaunisse (simulant l’ictère obstructif); altération de la fonction hépatique, hépatite, nécrose hépatique; gain ou perte de poids; transpiration; bouffées vasomotrices; pollakiurie, nycturie; somnolence, étourdissements, faiblesse, fatigue; céphalées; œdème des

glandes parotides; alopécie.

Psychiatrie : états confusionnels (en particulier chez les personnes âgées) avec hallucinations, désorientation, délire; anxiété, instabilité psychomotrice, agitation; insomnie, panique, cauchemars; hypomanie; exacerbation de la psychose.

Symptômes de sevrage : bien que ces symptômes ne soient pas indicatifs d’une dépendance, l’arrêt brusque d’un traitement prolongé peut entraîner des symptômes pseudo-grippaux, des étourdissements, des nausées, des maux de tête, de l’agitation, des malaises et des crampes abdominales. Une rechute de dépression et d’anxiété peut également se produire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante d’AVENTYL avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase

  (IMAO), tels que le linézolide et le bleu de méthylène i.v., est contre-indiquée, car elle peut entraîner un risque accru de développer une toxicité sérotoninergique, qui peut être mortelle (voir 2 CONTRE-INDICATIONS;7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante d’AVENTYL avec des IMAO est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). AVENTYL ne doit pas être administré en concomitance avec un IMAO ni dans les deux semaines qui suivent un traitement par un IMAO.

L’utilisation concomitante de nortriptyline avec d’autres agents sérotoninergiques, en particulier les IMAO, augmente le risque de toxicité sérotoninergique.

Il faut prescrire AVENTYL avec extrême prudence chez les patients présentant une hyperthyroïdie ou chez les patients recevant des médicaments pour la thyroïde. Dans de rares cas, des arythmies cardiaques passagères sont survenues chez des patients recevant de façon concomitante d’autres antidépresseurs tricycliques et un médicament pour la thyroïde.

AVENTYL a des effets anticholinergiques. La posologie doit être ajustée soigneusement et le patient surveillé de près lorsque ce médicament est administré en concomitance avec d’autres agents anticholinergiques ou sympathomimétiques.

AVENTYL peut réduire l’effet des médicaments qui dépendent de l’absorption neuronale par le transporteur de la noradrénaline, comme l’antihypertenseur guanéthidine.

Il faut envisager avec prudence l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques

avec d’autres agents qui sont métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6 des cytochromes P450, notamment d’autres antidépresseurs, les phénothiazines, la carbamazépine et les antiarythmiques de type 1C (p. ex. propafénone, flécaïnide et encaïnide), ou qui inhibent cette enzyme (p. ex. quinidine).

La nortriptyline peut accentuer la réponse à l’alcool.

9.3 Interactions médicament-comportement

Le patient doit être averti du risque de réaction exagérée à l’alcool (voir 7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue(c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

Les remèdes à base de plantes tels que le chardon-Marie, le kawa, la cimicaire à grappes, l’échinacée et le millepertuis sont des modulateurs légers du CYP2D6 humain et ne devraient pas modifier de manière significative l’exposition à la nortriptyline. Cependant, il faut user de prudence lors de l’utilisation de ces remèdes à base de plantes avec AVENTYL. L’hydraste du Canada doit être évitée lors de la prise d’AVENTYL, car il s’agit d’un puissant inhibiteur du CYP2D6 et son utilisation peut donc donner lieu à d’importantes interactions pharmacocinétiques plantes-médicaments, entraînant une augmentation des effets indésirables.

Les remèdes à base de plantes connus pour réguler la sérotonine, tels que le millepertuis, le Garcinia cambogia (HCA) et l’Ashwagandha doivent être évités, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque de toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

On ne connaît pas, à l’heure actuelle, le mécanisme par lequel les antidépresseurs tricycliques élèvent l’humeur. AVENTYL (chlorhydrate de nortriptyline) n’est pas un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO). Il inhibe l’activité de diverses substances comme l’histamine, la 5-hydroxytryptamine et l’acétylcholine. Il augmente l’effet presseur de la norépinéphrine, mais bloque la réponse pressive à la phénéthylamine. D’après des études, le chlorhydrate de nortriptyline perturberait le transport, la libération et le stockage des catécholamines.

10.2 Pharmacodynamie

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés après la commercialisation du produit, en particulier chez les personnes âgées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de nortriptyline est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques varient considérablement d’un patient à l’autre. Une relation entre les concentrations plasmatiques, la réponse clinique et la toxicité aiguë n’a pas été entièrement établie, mais a été signalée par d’autres groupes de l’étude. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 7 à 8,5 heures suivant l’administration de la dose par voie orale. La réponse optimale au médicament semble être associée à des concentrations plasmatiques de 50 à 150 ng/mL. Les effets indésirables apparaissent quelques heures après l’administration du médicament, mais les effets antidépresseurs complets peuvent ne pas se produire pendant plusieurs semaines.

Distribution

Le chlorhydrate de nortriptyline est distribué dans les poumons, le cœur, le cerveau et le foie. La nortriptyline et son métabolite se lient fortement aux protéines plasmatiques et tissulaires. La nortriptyline traverse facilement le placenta et est distribuée dans le lait maternel, où elle apparaît à des concentrations similaires ou légèrement supérieures à celles présentes dans le sérum maternel.

Métabolisme

La nortriptyline est soumise à un important métabolisme de premier passage dans le foie par le CYP2D6, à son métabolite actif, la 10-hydroxynortriptyline, qui est active.

Élimination

La nortriptyline, lorsqu’elle est administrée par voie orale, subit un métabolisme de premier passage dans le foie. La principale voie d’élimination est l’excrétion urinaire, soit environ le tiers de la dose sous forme de métabolites en 24 heures, mais elle est également excrétée dans les fèces par la bile. La demi-vie de la nortriptyline varie entre 16 et plus de 90 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants (< 18 ans) : D’après les données présentées que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’AVENTYL dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

• Personnes âgées : Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Cependant, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des antidépresseurs tricycliques. L’ajustement de la dose est recommandé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Des concentrations plasmatiques de 10-hydroxynortriptyline (métabolite actif de la nortriptyline) plus

  élevées que la normale ont été signalées chez des personnes âgées.

• Sexe : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : On sait que la nortriptyline traverse le placenta. La nortriptyline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

  La nortriptyline est excrétée dans le lait maternel. L’utilisation sécuritaire de la nortriptyline pendant l’allaitement n’a pas été établie. La nortriptyline ne doit être utilisée chez les mères qui allaitent que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent).

• Polymorphisme génétique : Chez une certaine fraction de la population (3 à 10 %), l’activité de certaines enzymes qui métabolisent les médicaments, comme l’isoenzyme P450 2D6 du cytochrome P450, est plus faible que chez les autres. On dit de ces personnes qu’elles sont des « métaboliseurs lents » de substances telles que la débrisoquine, le dextrométhorphane et les antidépresseurs tricycliques. Lorsqu’elles reçoivent des doses habituelles d’antidépresseurs tricycliques, ces personnes peuvent avoir des concentrations plasmatiques supérieures à celles qui sont prévues.
• Origine ethnique : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Insuffisance hépatique : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Cependant, la nortriptyline est principalement métabolisée dans le foie et les déficits de la fonction hépatique peuvent augmenter l’exposition au médicament.
• Insuffisance rénale : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Obésité : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Conserver dans un contenant bien fermé

AVENTYL ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de nortriptyline

Noms chimiques : 1) 1-Propanamine, 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]

cycloheptène-5-ylidène)-N-méthyl-, chlorhydrate;

1. 2) Chlorhydrate de 10,11-dihydro-N-méthyl-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptène-∆^{5, γ}-propylamine.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₁N • HCl et 299,84 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de nortriptyline est une poudre blanche à blanc cassé, dotée d’une légère odeur caractéristique. En solution (1:100), le pH est d’environ 5. Soluble dans l’eau et le chloroforme; à peine soluble dans le méthanol; pratiquement insoluble dans l’éther, le benzène et la plupart des autres solvants organiques.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose unique portant sur AVENTYL en capsules de 25 mg (AA Pharma Inc.) et Aventyl^MD en capsules de 25 mg (Eli Lilly Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes

en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 16 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹AVENTYL (chlorhydrate de nortriptyline) en capsules de 25 mg (AA Pharma Inc.). ² Aventyl^MD (chlorhydrate de nortriptyline) en capsules de 25 mg (Eli Lilly Canada Inc.). ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   AVENTYL^MD, capsule, 10 mg et 25 mg, numéro de contrôle de la présentation 173243,

   Monographie de produit AA Pharma Inc. 29 avril 2014.