Apo-Imipramine Tablets : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 7

4.4 Administration .......................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............. 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 11

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 18

7.1.1 Femmes enceintes................................................................................................. 18

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 19

7.1.3 Enfants ................................................................................................................... 19

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 19

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 19

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 19

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 21

9.1 Interactions médicamenteuses graves ................................................................... 21

9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 21

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 21

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 29

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 29

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 29

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 30

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 30

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 30

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................. 30

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION..................................................... 31

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 32

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 32

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 32

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................... 33

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-IMIPRAMINE TABLETS (comprimés de chlorhydrate d’imipramine) est indiqué pour :

• le soulagement des symptômes de la dépression.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, APO-IMIPRAMINE TABLETS peut précipiter des épisodes hypomaniaques chez les patients atteints de dépression bipolaire. Ces médicaments ne sont pas indiqués dans les états dépressifs légers et les réactions dépressives légères.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-IMIPRAMINE TABLETS (comprimés de chlorhydrate d’imipramine) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles au chlorhydrate d’imipramine ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Patients présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée aux antidépresseurs tricycliques (ATC) appartenant au groupe des dibenzazépines.
• Conjointement avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), ou dans les 14 jours précédant ou suivant l’administration d’un IMAO (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves). Des crises hypertensives, une hyperactivité, une hyperpyrexie, une spasticité, des convulsions graves ou un coma, et des décès ont été signalés chez des patients recevant des IMAO et des ATC (voir 4.1 Considérations posologiques; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
• Durant la phase aiguë de rétablissement après un infarctus du myocarde et en présence d’une insuffisance cardiaque congestive aiguë. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.
• Chez les patients atteints d’un glaucome à angle fermé, car les effets atropiniques du médicament peuvent aggraver cette affection. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie, Glaucome à angle fermé.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Une extrême prudence est recommandée lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est administré dans les situations suivantes :

  •

• Le dévoilement du syndrome de Brugada a été signalé avec les antidépresseurs tricycliques. APO-IMIPRAMINE TABLETS devrait être évité chez les patients atteints du syndrome de Brugada ou les patients soupçonnés d’être atteints du syndrome de Brugada (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).
• Chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire ou d’hypertrophie de la prostate, ou chez ceux ayant une pression intraoculaire accrue ou un glaucome à angle fermé, en raison des propriétés anticholinergiques d’APO-IMIPRAMINE TABLETS. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.
• Chez les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ou chez ceux qui prennent des médicaments pour la thyroïde, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire, y compris d’arythmies. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme.
• Chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, car il a été montré qu’APO-IMIPRAMINE TABLETS réduit le seuil épileptogène. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique.
• Aggravation clinique et risque de suicide : Risque accru d’automutilation, de faire du

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Cardiovasculaire

  Avant l’instauration d’un traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS :

  • une évaluation cardiaque, notamment une mesure de la tension artérielle et des examens électrocardiographiques, doit être réalisée, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires;
  • les déséquilibres électrolytiques, comme l’hypokaliémie, doivent être traités. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.

Les patients présentant une insuffisance circulatoire ou une maladie cardiovasculaire doivent recevoir APO-IMIPRAMINE TABLETS à faible dose, sous une surveillance attentive et uniquement lorsqu’une indication claire pour le médicament a été établie. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.

• Rénal

  Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est utilisé chez des patients présentant une rétention urinaire, particulièrement en présence d’une hypertrophie prostatique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal.

• Femmes enceintes

  APO-IMIPRAMINE TABLETS ne doit pas être utilisée pendant le premier trimestre de la grossesse. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

• Allaitement

  L’utilisation d’APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être évitée pendant l’allaitement. Voir la section 7.1.2 Allaitement.

• Patients âgés

  Les patients âgés doivent recevoir APO-IMIPRAMINE TABLETS à faible dose, sous une surveillance attentive et uniquement lorsqu’une indication claire pour APO-IMIPRAMINE TABLETS a été établie. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

• Interactions importantes

  Lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est remplacé par un IMAO, au moins 14 jours doivent s’écouler entre les traitements. L’administration d’APO-IMIPRAMINE TABLETS doit alors être amorcée avec prudence et augmentée progressivement. Voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves, 9.4 Interactions médicament-médicament.

  Envisager le risque d’interactions avec des médicaments comme les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les médicaments pour la thyroïde, les médicaments qui allongent l’intervalle QT et les inhibiteurs et inducteurs du CYP450, avant et pendant le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Dose initiale

Adultes : La posologie initiale recommandée est de 25 mg trois fois/jour. Cette augmentation doit être progressive au besoin et tolérée, jusqu’à 150 mg/jour. Une posologie supérieure à 200 mg/jour n’est pas recommandée chez les patients non hospitalisés. Les patients gravement malades ou hospitalisés peuvent requérir jusqu’à 300 mg par jour.

Patients âgés : La dose initiale recommandée est de 30 à 40 mg/jour. Augmenter la dose par paliers de 10 mg/jour jusqu’à concurrence de 100 mg/jour. Voir 1.2 Personnes âgées; 7.1.4 Personnes âgées.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Posologie d’entretien

Chez les sujets appropriés, la dose d’entretien peut être administrée en une seule dose avant le coucher. Son effet sédatif n’est pas aussi important que celui de l’amitriptyline, qui peut être utilisée au coucher à cette fin.

Concentrations plasmatiques

Étant donné la variation importante de l’absorption et de la distribution des antidépresseurs tricycliques dans les fluides corporels, il est difficile d’établir une corrélation directe entre les taux plasmatiques et l’effet thérapeutique. Cependant, la détermination des taux plasmatiques peut être utile pour identifier les patients qui semblent avoir des effets toxiques et qui peuvent présenter des taux excessifs, ou encore ceux chez qui on soupçonne l’absence d’absorption ou une non-observance du traitement. En raison de l’augmentation du temps de transit intestinal et de la diminution du métabolisme hépatique chez les patients âgés, ils affichent généralement des concentrations plasmatiques plus élevées pour une dose orale donnée de comprimés de chlorhydrate d’imipramine que les patients plus jeunes.

Les patients âgés doivent être surveillés attentivement et les concentrations sériques quantitatives doivent être mesurées selon les besoins cliniques. Des ajustements posologiques doivent être apportés à la réponse clinique du patient, et non sur la base des concentrations plasmatiques.

Arrêt du traitement

Lors de l’arrêt du traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS, la posologie doit être diminuée graduellement sur une période de plusieurs semaines (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

4.4 Administration

Les comprimés APO-IMIPRAMINE TABLETS doivent être avalés entiers avec de l’eau.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Des décès sont survenus à la suite d’un surdosage délibéré ou accidentel d’un médicament de cette classe. On a signalé que les enfants peuvent être plus sensibles que les adultes à un surdosage aigu d’APO-IMIPRAMINE TABLETS. Une surdose aiguë chez les nourrissons ou les jeunes enfants doit être considérée comme grave et potentiellement mortelle.

Puisque la propension au suicide est élevée chez les patients déprimés, une tentative de suicide par d’autres moyens est possible pendant la période de rétablissement. Il faut aussi envisager la possibilité d’ingestion simultanée d’autres médicaments.

Symptômes : des doses élevées peuvent causer une confusion temporaire, un trouble de la concentration, des hallucinations visuelles transitoires, de l’agitation, des réflexes hyperactifs, une rigidité musculaire, des vomissements ou une hyperpyrexie, en plus de tout autre symptôme énuméré à la section « Effets indésirables ». D’après les effets pharmacologiques connus d’APO-IMIPRAMINE TABLETS, un surdosage peut causer de la somnolence, une hypothermie, une tachycardie et d’autres anomalies arythmiques comme un bloc de branche, des signes d’atteinte de la conduction à l’ECG et une insuffisance cardiaque congestive. D’autres manifestations peuvent inclure les suivantes : dilatation des pupilles, convulsions, hypotension grave, stupeur et coma. Tout patient soupçonné de surdose doit être admis à un hôpital dès que possible.

Traitement : Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement est essentiellement symptomatique et d’appoint. Les arythmies cardiaques et les troubles du SNC constituent les risques les plus importants lors d’un surdosage d’antidépresseurs tricycliques. Ils peuvent se produire soudainement même si les symptômes initiaux semblent légers. Par conséquent, les patients qui pourraient avoir consommé une dose excessive d’APO-IMIPRAMINE TABLETS (en particulier les enfants) doivent être hospitalisés et gardés sous surveillance étroite.

L’administration de charbon activé peut être utilisée pour réduire l’absorption du médicament.

Chez les patients comateux, il faut assurer la perméabilité des voies aériennes et instaurer au besoin une ventilation assistée, mais l’administrer de stimulants respiratoires doit être évitée. L’hyperpyrexie doit être contrôlée par des mesures externes, telles que l’application de sacs de glace ou d’éponges imbibées d’eau froide. On peut traiter l’acidose par l’administration prudente de bicarbonate de soude. Il faut assurer le maintien de la fonction rénale.

La stimulation externe doit être réduite au minimum pour restreindre le risque de convulsions. Si des convulsions surviennent, il convient d’administrer un anticonvulsivant (de préférence du diazépam par voie i.v.). Les barbituriques peuvent aggraver la dépression respiratoire, surtout chez les enfants, ainsi que l’hypotension et le coma. Chez certains enfants, le paraldéhyde peut permettre de contrer l’hypertonie musculaire et les convulsions, et il est moins susceptible de causer une dépression respiratoire. Si le patient ne réagit pas rapidement aux anticonvulsivants, il faut instaurer une ventilation artificielle. Il est essentiel de maîtriser rapidement les convulsions, car elles aggravent l’hypoxie et l’acidose et peuvent donc précipiter les arythmies et l’arrêt cardiaques.

Une surveillance du tracé ECG en unité de soins intensifs est recommandée dans tous les cas, surtout en présence d’anomalies du tracé ECG. Celle-ci doit continuer pendant plusieurs jours après la normalisation du rythme cardiaque. En raison des concentrations excessives durables du médicament, l’état d’un patient ayant ingéré une surdose toxique d’un antidépresseur tricyclique peut demeurer instable (sur les plans médical et psychiatrique) pendant plusieurs jours. Des décès inattendus d’origine cardiaque sont survenus jusqu’à 6 jours après un surdosage d’autres antidépresseurs. L’intervalle QRS à l’électrocardiogramme semble établir

une corrélation fiable avec la gravité du surdosage. Si l’intervalle QRS dépasse 100 millisecondes à tout moment pendant les 24 premières heures suivant la dose, la fonction cardiaque doit être surveillée de façon continue pendant 5 à 6 jours.

Les arythmies cardiaques menaçant le pronostic vital pourraient répondre à la lidocaïne. La quinidine, la procaïnamide et le disopyramide doivent généralement être évités dans la prise en charge des anomalies de la conduction et des arythmies cardiaques, car ces agents peuvent réduire davantage la conduction et la contractilité du myocarde. Étant donné l’effet de la digitale sur la conduction cardiaque, on ne doit l’administrer qu’avec prudence. Si une digitalisation rapide est nécessaire pour traiter une insuffisance cardiaque congestive, le médicament doit être utilisé avec prudence.

Il faut traiter le choc par des mesures d’appoint comme l’administration d’un soluté intraveineux, d’une solution de remplissage vasculaire et d’oxygène. L’administration de corticostéroïdes contre le choc est controversée et pourrait être contre-indiquée chez les patients ayant ingéré une surdose d’un antidépresseur tricyclique. L’hypotension répond habituellement à l’élévation du pied du lit. Les vasopresseurs, tels que la norépinéphrine (mais pas l’épinéphrine), sont rarement indiqués et ne doivent être administrés qu’après une évaluation soigneuse et une surveillance continue.

Puisqu’il a été signalé que la physostigmine pouvait causer une bradycardie grave, une asystole et des crises convulsives, son utilisation n’est pas recommandée en cas de surdosage d’antidépresseurs tricycliques. L’utilisation de la phénytoïne n’est pas non plus recommandée en cas de surdosage d’antidépresseurs tricycliques.

La dialyse péritonéale et l’hémodialyse ne sont pas utiles en raison des faibles concentrations plasmatiques du médicament. La majeure partie de la dose administrée est distribuée dans les tissus et non dans le plasma. Lorsque la prise en charge médicale rigoureuse est inadéquate, l’hémoperfusion, et non l’hémodialyse, a donné de bons résultats.

Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés APO-IMIPRAMINE TABLETS (chlorhydrate d’imipramine) à 10 mg : chaque comprimé pelliculé brun pâle, rond et biconvexe, portant l’inscription « 10 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 10 mg de chlorhydrate d’imipramine.

Comprimés APO-IMIPRAMINE TABLETS (chlorhydrate d’imipramine) à 25 mg : chaque comprimé pelliculé brun pâle, rond et biconvexe, portant l’inscription « 25 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 25 mg de chlorhydrate d’imipramine.

Comprimés APO-IMIPRAMINE TABLETS (chlorhydrate d’imipramine) à 50 mg : chaque comprimé pelliculé brun pâle, rond et biconvexe, portant l’inscription « 50 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 50 mg de chlorhydrate d’imipramine.

Comprimés APO-IMIPRAMINE TABLETS (chlorhydrate d’imipramine) à 75 mg : chaque comprimé pelliculé brun pâle, rond et biconvexe, portant l’inscription « 75 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 75 mg de chlorhydrate d’imipramine.

Offert en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

• Effets dentaires

Un traitement prolongé par des antidépresseurs tricycliques peut entraîner une incidence accrue des caries dentaires.

Cardiovasculaire

APO-IMIPRAMINE TABLETS est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement après un infarctus du myocarde et en présence d’une insuffisance cardiaque congestive aiguë. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’on utilise APO-IMIPRAMINE TABLETS chez des patients présentant une thrombose coronarienne, une angine de poitrine, des problèmes d’arythmie ou de la fréquence ou de conduction cardiaque.

Les patients présentant une insuffisance circulatoire ou une maladie cardiovasculaire doivent recevoir APO-IMIPRAMINE TABLETS à faible dose, sous une surveillance attentive et uniquement lorsqu’une indication claire pour APO-IMIPRAMINE TABLETS a été établie. Quelques cas de décès imprévus sont survenus chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires.

Les antidépresseurs tricycliques comme l’amitriptyline, en particulier lorsqu’ils sont administrés à des doses élevées, ont produit des arythmies, une tachycardie sinusale, un prolongement du temps de conduction et une hypotension grave. Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont été associés à la prise de médicaments de cette classe. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation. Des arythmies cardiaques et une hypotension grave peuvent également survenir à des doses normales chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Quelques cas de décès imprévus ont été signalés chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires. Par conséquent, APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire comme l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) et des anomalies de la conduction (p. ex. bloc auriculo-ventriculaire de grade I à III) ou des arythmies. Une surveillance cardiovasculaire et ECG doit être entreprise chez ces patients. Un ECG doit être réalisé avant de commencer le traitement, à l’état d’équilibre, après une augmentation de la dose ou après l’instauration d’un médicament à interaction potentielle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et 4.1 Considérations posologiques).

• Allongement de l’intervalle QT :

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ont été signalés après la mise en marché du produit. La prudence est conseillée chez les patients atteints de bradycardie importante ou d’insuffisance cardiaque non compensée, ou chez ceux qui présentent d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes, y compris, sans s’y limiter :

• syndrome du QT long congénital
• âge supérieur à 65 ans
• sexe féminin

• utilisation concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir

  9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

Déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie). Les déséquilibres électrolytiques doivent être traités avant l’instauration d’un traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS.

Utilisation concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QT. On sait que les perturbations de l’équilibre électrolytique (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) augmentent également le risque de proarythmies.

L’utilisation concomitante d’APO-IMIPRAMINE TABLETS avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de l’amitriptyline peut également augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

• Dévoilement du syndrome de Brugada

Des cas d’une association entre le traitement par antidépresseurs tricycliques et le dévoilement du syndrome de Brugada ont été signalés. Le syndrome de Brugada est un trouble se caractérisant par une syncope, des constatations anormales relatives à l’ECG et un risque de mort subite. APO-IMIPRAMINE TABLETS doit généralement être évité chez les patients présentant le syndrome de Brugada ou chez les patients soupçonnés de présenter le syndrome de Brugada.

Dépendance/tolérance

• Symptômes de sevrage

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’arrêt brusque du traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Lors de l’arrêt du traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS, la dose doit être réduite graduellement sur plusieurs semaines pour minimiser le risque de symptômes liés à l’arrêt du traitement et le patient doit faire l’objet d’une étroite surveillance.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

APO-IMIPRAMINE TABLETS peut altérer les facultés mentales et/ou physiques requises pour effectuer des tâches dangereuses comme le fonctionnement de certaines machines ou la conduite automobile. On doit conseiller aux patients d’éviter ces tâches tant qu’ils ne savent pas comment ils réagissent à APO-IMIPRAMINE TABLETS.

Endocrinien/métabolisme

• Utilisation concomitante avec des médicaments pour la thyroïde

Une supervision étroite est requise lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est administré à des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à des patients qui reçoivent des médicaments pour la thyroïde. Des arythmies cardiaques peuvent survenir lorsque des antidépresseurs tricycliques sont administrés en concomitance avec des médicaments pour la thyroïde (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

• Hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Des cas d’hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique peuvent survenir avec les antidépresseurs tricycliques (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Les patients âgés, ceux prenant des diurétiques et ceux affichant par ailleurs une déplétion volémique peuvent présenter un risque plus élevé de cet événement.

Gastro-intestinal

APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de sténose du pylore ou d’iléus paralytique.

Les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un iléus paralytique, surtout chez les personnes âgées et les patients hospitalisés. Le risque peut être accru chez les patients qui prennent des anticholinergiques en concomitance. Une surveillance étroite et un ajustement posologique attentif sont nécessaires (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Des mesures appropriées doivent être prises en cas de constipation.

Génito-urinaire

APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents de rétention urinaire et d’hypertrophie de la prostate (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »). La posologie doit être ajustée soigneusement et le patient surveillé de près lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est utilisée en concomitance avec d’autres anticholinergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hématologique

Le nombre de leucocytes et les formules leucocytaires doivent être mesurés chez tout patient présentant une fièvre et des maux de gorge durant le traitement; le médicament doit être arrêté si la baisse du nombre de neutrophiles se traduit par des signes cliniques pathologiques.

Des cas isolés d’aplasie médullaire, y compris d’agranulocytose, de leucopénie, d’éosinophilie, de purpura, de thrombopénie, ont été signalés avec les antidépresseurs tricycliques (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

• Utilisation concomitante avec des agents coumariniques

Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l’effet anticoagulant des agents coumariniques (p. ex. la warfarine). Il est recommandé de surveiller de près la prothrombine plasmatique lors de l’instauration ou l’interruption d’un traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS chez les patients qui prennent des agents coumariniques en concomitance.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’APO-IMIPRAMINE TABLETS à des patients atteints d’insuffisance hépatique. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée chez ces patients.

Surveillance et examens de laboratoire

• Particulièrement chez les patients avec des antécédents de troubles cardiovasculaires, la fonction cardiaque et l’ECG doivent également être surveillés périodiquement pendant le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS, y compris après une augmentation de la dose ou après l’instauration d’un traitement par un médicament à interaction potentielle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Chez les patients ayant des antécédents de troubles sanguins, une surveillance de la numération et de la formule leucocytaires est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).
• Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Musculo-squelettique

L’exposition à des antidépresseurs tricycliques peut augmenter le risque de fracture osseuse. Il faut prendre en considération le risque de fractures chez les patients traités par APO-IMIPRAMINE TABLETS. Les patients âgés et les patients présentant des facteurs de risque importants de fractures osseuses doivent être avisés de possibles événements indésirables qui augmentent le risque de chutes, comme les étourdissements et l’hypotension orthostatique.

Neurologique

• Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques y compris APO-IMIPRAMINE TABLETS.

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie, température corporelle > 38 °C, clonus oculaire ou clonus provoqué.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a également été signalé avec APO-IMIPRAMINE TABLETS, avec ou sans médicaments concomitants reconnus pour provoquer le SMN (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la mise en marché). Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques se chevauchent souvent avec celles de la toxicité sérotoninergique et peuvent inclure l’hyperthermie, l’hypertonie, des changements de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints d’un syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’utilisation concomitante d’APO-IMIPRAMINE TABLETS avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent d’autres médicaments sérotoninergiques, des antipsychotiques/neuroleptiques. Si le traitement concomitant par APO-IMIPRAMINE TABLETS et d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques doit être envisagé.

Ophtalmologique

• Glaucome à angle fermé

APO-IMIPRAMINE TABLETS est contre-indiqué chez les patients atteints d’un glaucome par fermeture de l’angle. Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, APO-IMIPRAMINE TABLETS peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Le professionnel de la santé doit aviser le patient du besoin d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est utilisé chez des patients atteints de glaucome.

En raison de leurs propriétés anticholinergiques, les antidépresseurs tricycliques entraînent une baisse de la sécrétion de larmes et une accumulation des sécrétions mucoïdes pouvant causer des lésions épithéliales de la cornée chez les patients portant des lentilles cornéennes.

Considérations péri-opératoires

APO-IMIPRAMINE TABLETS est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les anesthésiques administrés pendant un traitement par un antidépresseur tricyclique peuvent augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension. Le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS doit, si possible, être interrompu plusieurs jours avant une intervention non urgente.

Psychiatrique

APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être utilisé avec prudence chez les patients hyperactifs ou agités et chez les patients épileptiques ou ambulatoires, gravement déprimés et ayant des tendances suicidaires.

Le risque de suicide chez les patients déprimés persiste pendant le traitement et, jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise, ce type de patient ne devrait pas avoir accès à de grandes quantités de médicament.

• Aggravation clinique et risque de suicide

Enfants – Données des essais cliniques contrôlés par placebo : Selon des analyses de bases de données issues d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’innocuité des ISRS et d’antidépresseurs plus récents, l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, dont un risque accru d’idées et de comportements suicidaires comparativement au placebo. APO-IMIPRAMINE TABLETS n’est pas indiqué chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

Adultes et enfants : Les patients atteints de dépression peuvent présenter une aggravation de leur dépression ou l’apparition d’idées et de comportements suicidaires, ou des changements inhabituels du comportement, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Le suicide est un risque connu de la dépression et de certains autres troubles mentaux, et ces troubles eux-mêmes sont les facteurs prédictifs les plus importants du suicide.

Les antidépresseurs pourraient toutefois jouer un rôle dans l’induction d’une aggravation de la dépression et l’apparition d’idées et de comportements suicidaires chez certains patients pendant les premières phases du traitement. Afin de réduire au minimum le risque de surdose intentionnelle, on doit prescrire la plus petite quantité d’APO-IMIPRAMINE TABLETS compatible avec une bonne prise en charge du patient.

On a signalé les symptômes suivants chez des patients adultes et pédiatriques traités par des antidépresseurs pour une dépression, ainsi que pour d’autres indications, tant psychiatriques que non psychiatriques : anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien

qu’aucun lien de causalité entre l’apparition de ces symptômes et l’aggravation de la dépression ou l’apparition d’impulsions suicidaires n’ait été établi, ces symptômes pourraient être des précurseurs de l’apparition d’idées et de comportements suicidaires.

Tous les patients traités par des antidépresseurs pour quelque indication que ce soit doivent être surveillés de manière appropriée et être observés de près pour déceler une aggravation clinique, des idées et comportements suicidaires, une agitation, une irritabilité, des changements inhabituels du comportement et les autres symptômes décrits ci-dessus, surtout au cours des premiers mois d’un traitement médicamenteux ou au moment des changements de la dose, qu’il s’agisse d’augmentations ou de réductions. Les patients ainsi que les familles et les aidants des patients doivent être avisés de la nécessité de signaler immédiatement ces symptômes aux professionnels de la santé.

Rénal

Il faut faire preuve d’une extrême prudence lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est utilisé chez des patients présentant une rétention urinaire, particulièrement en présence d’une hypertrophie prostatique.

Peau

De rares cas d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), un effet du médicament pouvant mettre la vie en danger, ont été signalés avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques. Le syndrome de DRESS consiste en une combinaison d’au moins trois des symptômes suivants : réaction cutanée (comme une éruption cutanée ou une érythrodermie), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et au moins une complication systémique comme une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite et une péricardite. Si un syndrome de DRESS est soupçonné, arrêter immédiatement le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Une exposition à des antidépresseurs tricycliques en milieu ou en fin de grossesse peut augmenter le risque de prééclampsie.

Lorsqu’on envisage le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS chez des femmes enceintes ou des femmes qui pourraient le devenir, il faut évaluer les avantages possibles par rapport aux risques du traitement pour la mère et l’enfant. APO-IMIPRAMINE TABLETS n’est pas recommandé durant la grossesse à moins d’une nécessité absolue, et on ne peut recourir à cette solution qu’après en avoir bien pesé les risques et les avantages.

Des symptômes de sevrage, y compris des tremblements, une léthargie, des coliques, une irritabilité, une hypotonie/hypertonie, des convulsions, un mauvais réflexe de succion, une respiration irrégulière, une dépression respiratoire, et possiblement des symptômes anticholinergiques (rétention urinaire et constipation), ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère a reçu des antidépresseurs tricycliques au cours du troisième trimestre de la grossesse.

7.1.2 Allaitement

L’utilisation d’APO-IMIPRAMINE TABLETS doit être évitée pendant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets secondaires anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques, dont APO-IMIPRAMINE TABLETS. Les effets anticholinergiques périphéraux comprennent la tachycardie, la rétention urinaire, la constipation, la sécheresse buccale, la vision floue et la précipitation d’un glaucome à angle fermé. Les effets anticholinergiques sur le système nerveux central comprennent le déficit cognitif, le ralentissement psychomoteur, la confusion, la sédation et le délire. Chez les patients âgés qui prennent du chlorhydrate d’imipramine, le risque de chutes est plus élevé.

Les patients âgés doivent recevoir APO-IMIPRAMINE TABLETS à faible dose, sous une surveillance attentive et uniquement lorsqu’une indication claire pour APO-IMIPRAMINE TABLETS a été établie. Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

Bien que la liste suivante comprenne quelques effets indésirables qui n’ont pas été signalés avec ce médicament précis, les similarités pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques nécessitent que chacun des effets soit envisagé lorsqu’APO-IMIPRAMINE TABLETS est administré.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : dépression de la moelle osseuse, y compris l’agranulocytose, l’éosinophilie, le purpura et la thrombopénie.

Troubles cardiaques : tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde, arythmies, bloc cardiaque.

Troubles endocriniens : gynécomastie chez l’homme.

Troubles oculaires : vision trouble, troubles de l’adaptation, mydriase.

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse de la bouche accompagnée dans de rares cas d’une adénite sublinguale, d’une constipation, d’un iléus paralytique, de nausées et de vomissements, d’une détresse épigastrique, d’une diarrhée, d’un goût bizarre, d’une stomatite, de crampes abdominales, d’une langue noire, d’un gonflement de la parotide.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème (généralisé ou du visage et de la langue), fièvre d’origine médicamenteuse, faiblesse, fatigue, céphalées.

Troubles hépatobiliaires : jaunisse (simulant l’ictère obstructif), altération de la fonction hépatique.

Troubles du système immunitaire : sensibilité croisée avec la désipramine.

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : chutes.

Investigations : altération des schémas de l’EEG, augmentation ou diminution de la glycémie, gain ou perte de poids.

Troubles métaboliques et de la nutrition : anorexie.

Troubles du système nerveux : engourdissement, picotements, paresthésie des extrémités, incoordination, ataxie, tremblements; neuropathie périphérique; symptômes extrapyramidaux; convulsions, somnolence, étourdissements, acouphène.

Troubles psychiatriques : états confusionnels (en particulier chez les personnes âgées) avec hallucinations, désorientation, délire, anxiété, agitation, insomnie et cauchemars, hypomanie et exacerbation de la psychose.

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire, retard de la miction, dilatation de l’urètre, mictions fréquentes.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : hypertrophie mammaire et galactorrhée chez la femme, augmentation ou diminution de la libido, impuissance; enflure testiculaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruptions cutanées, pétéchies, urticaire, démangeaisons, photosensibilité (éviter l’exposition prolongée au soleil), transpiration,

bouffées vasomotrices.

Troubles vasculaires : hypotension, hypertension, accident vasculaire cérébral.

Symptômes de sevrage : bien que ces symptômes ne constituent pas des signes de dépendance, l’arrêt brusque d’un traitement prolongé peut entraîner des nausées, des céphalées et des malaises.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Troubles cardiaques : Syndrome de Brugada

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS).

Symptômes de sevrage : De rares cas de manie ou d’hypomanie ont été rapportés dans les 2 à 7 jours suivant l’arrêt du traitement chronique par les antidépresseurs tricycliques. Ces symptômes n’indiquent pas une dépendance.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Voir

  2 CONTRE-INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament.

• Médicaments pour la thyroïde : Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

  IMPORTANTES » et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme.

9.3 Interactions médicament-comportement

Il faut prévenir les patients que le traitement par APO-IMIPRAMINE TABLETS peut produire une exagération de la réaction aux boissons alcoolisées.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : T = théorique; EC = étude de cas.

Inhibiteurs du cytochrome P450 : En outre, certains médicaments qui inhibent l’activité du CYP2D6 peuvent donner l’impression qu’un métaboliseur normal est un métaboliseur lent. Une dose donnée d’antidépresseurs tricycliques peut devenir soudainement toxique lorsqu’un médicament qui inhibe le CYP2D6 est instauré en tant que traitement concomitant.

Les médicaments qui inhibent le CYP2D6 comprennent des médicaments qui ne sont pas métabolisés par l’enzyme (comme la cimétidine, la quinidine, le bupropion, la duloxétine, la fluoxétine, la paroxétine et la terbinafine) et un grand nombre de médicaments qui sont des substrats du CYP2D6 (comme bien d’autres antidépresseurs, les phénothiazines [voir le Tableau 2 ci-dessus] ainsi que la propafénone et la flécaïnide, deux antiarythmiques de type 1C).

On a signalé que la cimétidine (qui est aussi un inhibiteur du CYP1A2 et du CYP3A4) réduisait le métabolisme hépatique de certains antidépresseurs tricycliques, retardant ainsi l’élimination et augmentant les concentrations à l’état d’équilibre de ces médicaments. Des effets cliniquement significatifs ont été signalés lorsque les antidépresseurs tricycliques sont utilisés en

concomitance avec la cimétidine. Des augmentations des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques, ainsi que de la fréquence et de la gravité des effets secondaires, surtout anticholinergiques, ont été signalées lorsque la cimétidine a été ajoutée au schéma thérapeutique.

On a également observé que les antifongiques, comme le fluconazole (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) et la terbinafine, augmentaient les taux sériques d’antidépresseurs tricycliques et la toxicité qui leur est associée. Des syncopes et des torsades de pointes se sont produites.

Inducteurs du cytochrome P450 : Les contraceptifs oraux, la rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques et la carbamazépine peuvent augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et de la réponse antidépressive. De plus, l’imipramine peut augmenter les taux plasmatiques de la carbamazépine et de la phénytoïne. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QT en concomitance avec des antidépresseurs tricycliques comme APO-IMIPRAMINE TABLETS, peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone);
• antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• antipsychotiques (p. ex. pimozide, halopéridol);
• antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• opioïdes (p. ex. méthadone);
• antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex. ciprofloxacine);
• antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole);
• dompéridone;
• antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron);
• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib);
• inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex. vorinostat);
• agonistes des adrénorécepteurs bêta-2 (p. ex. salmétérol).

La liste ci-haut de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il faut consulter les sources d’information actuelles sur les médicaments nouvellement approuvés qui allongent l’intervalle QT/QTc, et sur d’autres médicaments plus anciens chez lesquels ces effets ont été récemment établis.

Agents sérotoninergiques.

Bien que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. fluoxétine, sertraline et paroxétine) inhibent le CYP2D6, l’ampleur de l’inhibition peut varier. La mesure dans laquelle les interactions entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques posent un problème clinique dépend de l’ampleur de l’inhibition et de la pharmacocinétique de l’ISRS en question. Quoi qu’il en soit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des antidépresseurs tricycliques en concomitance avec des ISRS et lorsqu’on passe d’une classe à l’autre. Il est très important de laisser s’écouler suffisamment de temps avant d’instaurer un antidépresseur tricyclique chez un patient qui arrête de prendre de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie de la molécule mère et de son métabolite actif (au moins 5 semaines pourraient être requises).

L’administration concomitante d’APO-IMIPRAMINE TABLETS et d’agents sérotoninergiques tels que les ISRS, les IRSN, le lithium, l’ozanimod, les opioïdes et les triptans peut entraîner des effets additifs sur le système sérotoninergique et une toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie. Le jus de pamplemousse, un inhibiteur du CYP3A4, peut augmenter les taux plasmatiques d’APO-IMIPRAMINE TABLETS et la toxicité qui leur est associée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. Le millepertuis, un inducteur du CYP3A4, peut augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et une réduction de la réponse antidépressive.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action antidépresseur de l’imipramine n’est pas clair, même s’il s’est révélé apte à bloquer le recaptage de divers neurotransmetteurs à la membrane neuronale. C’est pourquoi les effets de la norépinéphrine et de la sérotonine peuvent être potentialisés. L’imipramine a également d’importants effets anticholinergiques. L’imipramine n’est pas un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

L’imipramine est absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 1 à 2 heures.

Distribution :

La demi-vie de l’imipramine varie entre 8 et 16 heures.

Métabolisme :

L’imipramine est largement métabolisée dans le foie. Un métabolite, la désipramine, est actif.

L’imipramine subit un métabolisme de premier passage dans le foie lorsqu’elle est administrée par voie orale. Une circulation entérohépatique et une sécrétion des médicaments et de leurs métabolites dans le suc gastrique peuvent survenir.

Élimination

Les métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Populations et états pathologiques particuliers

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques pertinentes disponibles pour les populations particulières. Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

APO-IMIPRAMINE TABLETS ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. La mise au rebut du médicament via le programme de récupération offert par les pharmacies est recommandée.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate d’imipramine

Nom chimique : a) chlorhydrate de 10,11-dihydro-N,N-diméthyl-

5H-dibenzo[b,f]azépine-5-propanamine

1. b) chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropyl)-

10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine

1. c) chlorhydrate de N-(γ-

diméthylaminopropyl)Iminodibenzyle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₄CIN₂ et 316,88 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description Poudre cristalline blanche, légèrement hygroscopique.

Solubilité Soluble dans l’eau, soluble dans le FDM et le

DMSO.

Stabilité Matière stable, sensible à l’air et hygroscopique.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude à long terme n’a été menée chez les animaux en vue d’évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène ou de déterminer si comprimés de chlorhydrate d’imipramine a des répercussions sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.