Apo-Beclomethasone Nasal Spray : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est indiqué pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière ou apériodique chez les patients réfractaires à un traitement classique.

Le dipropionate de béclométhasone peut retarder de façon significative la réapparition des polypes nasaux chez les patients ayant subi une polypectomie nasale. Chez les patients chez qui les polypes réapparaissent, une suspension aqueuse de dipropionate de béclométhasone peut prévenir une augmentation de leur taille.

CONTRE-INDICATIONS

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est contre-indiqué chez les patients atteints d’une infection tuberculeuse évolutive ou quiescente touchant les voies respiratoires, ou d’infections fongiques, bactériennes ou virales non traitées.

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’un des ingrédients de ces préparations.

MISES EN GARDE

Il faut surveiller attentivement les patients qui ont suivi un traitement par des corticostéroïdes à action générale pendant une période prolongée. Le passage à un traitement par APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) peut provoquer des symptômes de sevrage comme des douleurs musculaires et/ou articulaires, de la lassitude et de la dépression. Dans les cas graves, une insuffisance surrénalienne pourrait survenir nécessitant la reprise temporaire des stéroïdes à action générale. Ceci est particulièrement important chez les patients atteints d’affections associées à l’asthme ou d’autres affections cliniques chez lesquels une diminution trop rapide des corticostéroïdes à action générale peut provoquer une exacerbation grave de leurs symptômes. Des décès dus à une insuffisance surrénalienne sont survenus chez des patients asthmatiques pendant et après le passage d’un traitement par des corticostéroïdes à action générale à un traitement par le dipropionate de béclomethasone sous forme d’aérosol. Par conséquent, la corticothérapie à action générale doit être arrêtée progressivement.

Grossesse

Les glucocorticoïdes sont connus pour être tératogènes chez des espèces de rongeurs, et le dipropionate de béclométhasone ne fait pas exception. Des études de tératogénicité portant sur le dipropionate de béclométhasone administré par inhalation ou par voie orale ont été réalisées chez la souris et le lapin. À des doses élevées de dipropionate de béclométhasone, les fœtus présentaient un retard de croissance et des fentes palatines.

L’innocuité de dipropionate de béclométhasone durant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. L’administration d’un médicament pendant la grossesse ne doit être envisagée que si les avantages escomptés pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Effet sur la fonction de l’axe HHS

Lorsque des corticostéroïdes intranasaux sont utilisés à des doses supérieures aux doses recommandées, ou aux doses recommandées chez des personnes sensibles, il peut se produire des effets associés aux corticostéroïdes à action générale comme un hypercorticisme et une suppression de la fonction surrénalienne. Si de telles manifestations se produisent, il convient de diminuer lentement l’administration d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL en suivant les méthodes acceptées pour cesser le traitement chronique par des corticostéroïdes.

PRÉCAUTIONS

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est absorbé dans la circulation. L’utilisation de doses excessives d’APO-BECLOMETHASONE

VAPORISATEUR NASAL peut supprimer la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne.

Par conséquent, il faut éviter d’administrer des doses supérieures à celles recommandées. Les effets généraux ont été minimes aux doses recommandées.

Les patients doivent être informés qu’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL doit

être utilisé à des intervalles réguliers pour être efficace sur le plan thérapeutique. Le patient doit prendre le médicament comme il a été prescrit, et la posologie prescrite ne doit pas être augmentée. Pour assurer une posologie et une administration appropriées du médicament et pour obtenir une amélioration maximale, le patient doit recevoir une formation de la part du médecin ou d’un autre professionnel de la santé sur l’utilisation adéquate de cette préparation. Le médecin doit également aviser le patient de lire et de suivre attentivement la notice d’accompagnement intitulée

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS. Le patient doit communiquer avec le médecin si les symptômes ne s’atténuent pas ou si son état se détériore, ou en cas d’éternuements ou d’irritation nasale. Le défi anormalement lourd que représentent les allergènes estivaux peut, dans certains cas, nécessiter un traitement supplémentaire approprié, en particulier pour maîtriser les symptômes oculaires. Il faut conseiller à ces patients d’informer les médecins qu’ils consulteront par la suite qu’ils ont déjà utilisé des corticostéroïdes.

Le remplacement d’un stéroïde à action générale par APO-BECLOMETHASONE

VAPORISATEUR NASAL doit être progressif et faire l’objet d’une surveillance étroite par le médecin. Pendant l’arrêt progressif des stéroïdes oraux, certains patients peuvent présenter des symptômes de sevrage comme des douleurs articulaires et/ou musculaires, de la lassitude et de la dépression. Il faut suivre les lignes directrices énoncées à la section « POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION » dans tous les cas.

Pendant les périodes de stress ou une crise d’asthme grave, les patients chez qui ont a arrêté les corticostéroïdes à action générale doivent être informés de reprendre immédiatement les stéroïdes à action générale aux posologies qui étaient efficaces antérieurement et de communiquer avec leur médecin pour obtenir des directives supplémentaires. Il faut aviser ces patients de porter une carte d’avertissement indiquant qu’ils pourraient avoir besoin de stéroïdes à action générale

supplémentaires pendant les périodes de stress ou lors d’une crise d’asthme grave. Pour évaluer le risque d’insuffisance surrénalienne en cas d’urgence, des tests de routine de la fonction corticosurrénalienne (dont une mesure du taux de cortisol en début de matinée et le soir) doivent

être effectués régulièrement chez tous les patients. Un taux de cortisol au repos en début de matinée ne peut être considéré normal que s’il chute au niveau du taux normal moyen ou près de celui-ci.

Des études menées chez des patients asthmatiques ont montré que l’administration concomitante d’un traitement à action générale par la prednisone tous les deux jours et le dipropionate de béclométhasone en inhalation par voie orale augmente la probabilité de suppression de la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne comparativement à une dose thérapeutique de l’un ou l’autre médicament pris seul. Par conséquent, APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR

NASAL doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant déjà un traitement à action générale par la prednisone tous les deux jours.

De rares cas d’augmentation de la pression intraoculaire ont été signalés après l’application intranasale de corticostéroïdes en aérosol. De rares cas de perforation de la cloison nasale ont été signalés spontanément.

Effets à long terme

Les effets à long terme du dipropionate de béclométhasone chez les sujets humains n’ont pas été établis. En particulier, les effets locaux de l’agent sur les processus de développement ou immunologiques des voies respiratoires demeurent inconnus. Au cours d’un traitement à long terme, il faut évaluer régulièrement la fonction hypophyso-surrénalienne et l’état hématologique. En outre, comme pour tout traitement à long terme par un stéroïde topique, les patients recevant APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL durant plusieurs mois ou plus longtemps doivent

être examinés régulièrement pour détecter de possibles modifications de la muqueuse nasale. Il faut garder à l’esprit la possibilité de l’apparition d’une rhinite atrophique.

Effet sur la croissance

Des essais cliniques contrôlés ont démontré que les corticostéroïdes intranasaux peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance chez les enfants. Cet effet a été observé en l’absence de données de laboratoire sur la suppression de l’axe HHS, ce qui suggère que la vitesse de croissance est un indicateur plus sensible de l’exposition systémique aux corticostéroïdes chez les enfants que ne le laissent croire certains tests de la fonction de l’axe

HHS couramment utilisés. Dans le cadre d’un essai clinique à répartition aléatoire et contrôlé d’une durée de 12 mois mené auprès d’enfants âgés de 5 à 11 ans souffrant d’asthme, la vitesse de croissance moyenne au mois 12, par rapport aux valeurs de départ chez les enfants traités par l’association dipropionate de béclométhasone-hydrofluoroalkane (HFA) inhalée par voie orale sans chambre d’espacement, était inférieure d’environ 0,5 cm/an à celle observée chez les enfants traités par du dipropionate de béclométhasone chlorofluorocarboné (CFC) inhalé par voie orale à l’aide d’une chambre d’espacement de grand volume. Les effets à long terme de la réduction de la vitesse de croissance associée aux corticostéroïdes intranasaux, y compris l’incidence sur la taille adulte finale, ne sont pas connus. Le potentiel de croissance de « rattrapage » après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes intranasaux n’a pas été adéquatement étudié. La croissance des enfants et des adolescents recevant des corticostéroïdes intranasaux, y compris APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL, doit être surveillée régulièrement (p. ex. par stadiométrie). Les effets potentiels du traitement prolongé sur la croissance doivent être évalués par rapport aux bienfaits cliniques obtenus et aux risques et bienfaits des autres traitements.

Immunosuppression

Les personnes qui prennent des médicaments qui dépriment le système immunitaire (comme les corticostéroïdes) sont plus vulnérables aux infections que les personnes en bonne santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir des conséquences plus graves, voire mortelles, chez les enfants sensibles ou les adultes sous corticothérapie. Chez les enfants ou les adultes qui n’ont pas contracté ces maladies ou qui n’ont pas été adéquatement immunisés, des précautions particulières doivent être prises pour éviter toute exposition. La façon dont la dose, la voie d’administration et la durée de l’administration de corticostéroïdes influent sur le risque d’infection disséminée n’est pas connue. La contribution au risque de la maladie sous-jacente ou du traitement corticostéroïdien antérieur est inconnue. Si un patient est exposé à la varicelle, l’administration d’immunoglobulines contre le virus varicelle-zona (VZIG) en guise de traitement prophylactique peut être indiquée. En cas d’exposition à la rougeole, il peut être indiqué d’administrer par voie intramusculaire des immunoglobulines (IG) provenant de plusieurs donneurs. Si le patient contracte la varicelle, un traitement par des agents antiviraux peut être envisagé

Effet sur les infections

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection, et de nouvelles infections peuvent survenir. Une diminution de la résistance aux infections localisées a été observée pendant la corticothérapie. Il faut garder à l’esprit la possibilité de l’apparition d’une candidose nasale, prénasale ou pharyngienne. En cas d’infection pendant le traitement, un traitement approprié et/ou l’interruption d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est nécessaire, selon la gravité de l’infection.

Des infections à Candida albicans localisées du nez et du pharynx ont été signalées dans le cadre

d’essais cliniques portant sur une préparation aqueuse intranasale de dipropionate de béclométhasone. Les patients qui utilisent APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL pendant plusieurs mois ou plus doivent être examinés périodiquement afin de déceler tout signe d’infection à Candida.

Effet inhibiteur sur la cicatrisation des plaies

À cause de l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation des plaies, les patients qui ont eu récemment des ulcères dans la cloison nasale, ou ceux ayant subi une chirurgie nasale ou un traumatisme nasal, ne doivent pas utiliser de corticostéroïdes par voie nasale jusqu’à la cicatrisation.

Hypothyroïdie et cirrhose

Les effets généraux des corticostéroïdes peuvent être plus importants sur les patients atteints d’hypothyroïdie ou de cirrhose.

Ophtalmologie

Les corticostéroïdes administrés par voie intranasale et par inhalation peuvent entraîner la formation de cataractes ou de glaucome, ou les deux. Par conséquent, une surveillance étroite s’impose chez les patients accusant des altérations de la vision ou ayant des antécédents d’élévation de la pression intraoculaire, de glaucome ou de cataractes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, notamment l’anaphylaxie, l’œdème de Quincke, l’urticaire et l’éruption cutanée, ont été signalées après l’administration par voie intranasale et par inhalation du dipropionate de béclométhasone.

Interactions médicamenteuses

À l’instar des autres corticostéroïdes, le dipropionate de béclométhasone subit un métabolisme de premier passage important par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP 3A4).

Des interactions médicamenteuses potentiellement significatives sur le plan clinique avec un certain nombre de corticostéroïdes inhalés et d’inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP 3A4 (p. ex.

kétoconazole, itraconazole, ritonavir) ont été signalées.

Utilisation de corticostéroïdes et d’acide acétylsalicylique

L’acide acétylsalicylique doit être utilisé avec précaution en association avec les

corticostéroïdes en cas d’hypoprothrombinémie.

Grossesse et allaitement

L’innocuité de dipropionate de béclométhasone pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. L’administration inutile de médicaments durant le premier trimestre de grossesse n’est pas souhaitable.

L’administration de médicaments pendant la grossesse ne doit être envisagée que si les avantages escomptés pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

On ignore si le dipropionate de béclométhasone est excrété dans le lait maternel. Cependant, d’autres corticostéroïdes ont été détectés dans le lait maternel humain; par conséquent, la prudence est donc de mise lorsqu’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est administré à une mère qui allaite. Les bienfaits d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR

NASAL pour une femme qui allaite doivent être évalués par rapport aux risques pour le nourrisson.

Effets tératogènes

Les glucocorticoïdes sont connus pour être tératogènes chez des espèces de rongeurs, et le dipropionate de béclométhasone ne fait pas exception.

Des études de tératogénicité sur le produit administré en inhalation ou par voie orale ont été menées chez les souris, les rats et les lapins. Chez les souris et les lapins, on a montré que le dipropionate de béclométhasone avait des effets à des doses élevées typiques d’un corticostéroïde puissant comme un retard de croissance et la formation de fentes palatines. De même, chez les rats, le dipropionate de béclométhasone a induit un décès embryonnaire précoce et un retard de croissance du fœtus à des doses très élevées; toutefois, aucun fœtus présentant une fente palatine n’a été détecté. Il n’y a pas d’essai bien contrôlé sur le risque fœtal chez l’humain.

Les glucocorticostéroïdes sont sécrétés dans le lait maternel. On ignore si le dipropionate de béclométhasone est sécrété dans le lait maternel, mais on soupçonne que cela est le cas.

L’administration du dipropionate de béclométhasone à des femmes enceintes, qui allaitent ou en

âge de procréer exige d’évaluer les bienfaits possibles du médicament par rapport aux risques potentiels pour la mère, l’embryon et le fœtus. L’hyposécrétion surrénalienne doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes pendant leur grossesse.

EFFETS INDÉSIRABLES

En général, les effets secondaires ont été principalement associés à la muqueuse nasale et concordent avec ce à quoi on devrait s’attendre après l’application d’un médicament topique sur une membrane déjà enflammée.

Des sensations d’irritation et de brûlure dans le nez à la suite de l’administration de dipropionate de béclométhasone ont été signalées. Des crises d’éternuements se sont produites

immédiatement après l’administration du dipropionate de béclométhasone par voie intranasale.

Les autres effets nasopharyngiens indésirables du dipropionate de béclométhasone comprennent la sécheresse ou l’encroûtement nasal et des épisodes passagers d’écoulements nasaux sanguinolents. Des cas extrêmement rares d’ulcération de la muqueuse nasale et de perforation de la cloison nasale ont été signalés à la suite de l’application de corticostéroïdes sous la forme d’une suspension aqueuse en aérosol. Des infections localisées du nez et du pharynx à

Candida albicans sont survenues dans de rares cas (voir PRÉCAUTIONS).

Parmi les autres effets indésirables moins fréquents associés au dipropionate de béclométhasone figurent : mal de gorge, toux, maux de tête, étourdissements, nausées, léthargie et douleurs à l’estomac. De rares cas d’augmentation de la pression intraoculaire ou de glaucome associés à des préparations intranasales de dipropionate de béclométhasone ont été signalés.

Des réactions d’hypersensibilité immédiates et retardées, y compris de l’urticaire, un œdème de

Quincke, une éruption cutanée et des bronchospasmes, ont été signalées dans de rares cas après l’administration de dipropionate de béclométhasone en inhalation par voie intranasale ou orale.

Lorsque des patients passent d’un traitement par un corticostéroïde à action générale à un traitement par APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone), des troubles allergiques comme l’asthme, la conjonctivite ou l’eczéma peuvent

être révélés.

Des cas d’hypercorticisme, de suppression surrénalienne, de réduction de la croissance et d’immunosuppression sont possibles après l’utilisation d’APO-BECLOMETHASONE

VAPORISATEUR NASAL.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

Lorsqu’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est utilisé à des doses excessives (plus de 600 microgrammes ou 12 vaporisations par jour), les effets des stéroïdes à action générale tels que l’hypercorticisme et la suppression de la fonction surrénalienne peuvent se manifester. Si de telles manifestations se produisent, il convient de diminuer lentement l’utilisation d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL en suivant les méthodes acceptées pour cesser le traitement par corticostéroïdes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L’innocuité et l’efficacité d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL doit être administré par voie intranasale uniquement.

La posologie habituelle d’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) pour les patients ayant déjà reçu un stéroïde à action générale est de deux vaporisations (100 microgrammes de dipropionate de béclométhasone) dans chaque narine deux fois par jour. On pourrait préférer un schéma posologique d’une vaporisationdans chaque narine trois ou quatre fois par jour. Lorsqu’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est administré en deux applications dans chaque narine, la première inhalation doit être dirigée vers la partie supérieure de la fosse nasale et la seconde vers la partie inférieure. La posologie maximale quotidienne ne doit pas dépasser 12 vaporisations (600 microgrammes de dipropionate de béclomethasone) chez l’adulte et de 8 vaporisations (400 microgrammes de dipropionate de béclométhasone) chez l’enfant. Lorsqu’APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est utilisé en association avec une autre forme posologique de dipropionate de béclométhasone, la

posologie quotidienne totale combinée ne doit pas dépasser la posologie maximale recommandée de dipropionate de béclométhasone (1 000 microgrammes). Comme l’effet d’APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL dépend de son utilisation régulière, il faut recommander aux patients de faire leurs inhalations nasales à intervalles réguliers et non, comme avec les autres inhalateurs nasaux, lorsqu’ils en ressentent le besoin. Ils doivent également être informés des bonnes méthodes d’administration qui sont décrites à la section

« RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS».

Afin de garantir la coopération et la continuité du traitement, les patients doivent être informés que les effets thérapeutiques ne sont pas immédiats, et que quelques jours peuvent s’écouler avant de constater une amélioration.

En présence d’un excès de sécrétions de mucus nasal ou d’œdème de la muqueuse nasale, le médicament peut ne pas atteindre le site d’action. Dans de tels cas, il est recommandé d’utiliser un vasoconstricteur nasal pendant deux ou trois jours avant de passer au traitement par APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL.

Il faut surveiller attentivement les patients qui ont déjà suivi un traitement par des corticostéroïdes

à action générale pendant une période prolongée lorsqu’ils passent à un traitement par APO-

BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL.

Au départ, il faut administrer APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL en association avec le corticostéroïde à action générale tout en diminuant progressivement la dose de ce dernier.

Chez l’adulte, la vitesse habituelle de retrait du stéroïde à action générale équivaut à 1,0 mg de la dose quotidienne de prednisone (ou un produit équivalent) au moins une fois par semaine si le patient fait l’objet d’une surveillance étroite. Chez les enfants de plus de 6 ans, la vitesse habituelle

de retrait équivaut à 1,0 mg de la dose quotidienne de prednisone (ou un produit équivalent), tous les huit jours et sous surveillance étroite. Si une surveillance étroite et continue est impossible à assurer, le retrait du stéroïde à action générale doit se faire plus lentement, à raison d’environ 1,0 mg de prednisone (ou un produit équivalent) tous les dix jours chez l’adulte et tous les vingt jours chez l’enfant. On ne saurait trop insister sur le recours à une vitesse de retrait lente. Si des symptômes de sevrage apparaissent, administrer pendant une semaine la dose antérieure du stéroïde à action générale avant de recommencer à la diminuer.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : dipropionate de béclométhasone

Noms chimiques : 1) (11 ,16) -dipropionate de pregna-1,4-diène-3,20-dione,9-chloro-11-hydroxy-16- méthyl-17,21-bis(1-oxopropoxy);

1. 2)

   17,21-dipropionate de 9-Chloro-11 ,17,21-trihy-droxy-16 -

   méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione.

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₈H₃₇ClO₇ Masse

moléculaire : 521,05 g/mol

Description : Le dipropionate de béclométhasone est une poudre blanche à blanc crème inodore. Il est très légèrement soluble dans l’eau et très soluble dans le chloroforme, l’acétone et l’alcool.

Composition

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est une suspension aqueuse (0,05 % p/p) libérant 50 microgrammes de dipropionate de béclométhasone par vaporisation dosée en suspension dans Avicel (cellulose microcristalline et

carboxyméthylcellulose sodique), le chlorure de benzalkonium, le dextrose, l’alcool phényléthylique, le polysorbate 80 et l’eau purifiée.

Stabilité et recommandations concernant la conservation

Ne pas réfrigérer. Jeter 3 mois après la première utilisation. Conserver à la température ambiante

(entre 15 °C et 30 °C), à l’abri de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL (dipropionate de béclométhasone) est une suspension de dipropionate de béclométhasone dans une bouteille en verre de couleur ambre munie d’une pompe à pulvérisation dosée et d’un applicateur nasal. Chaque vaporisation administrée par l’applicateur nasal contient 50 microgrammes de dipropionate de béclométhasone.

APO-BECLOMETHASONE VAPORISATEUR NASAL est offert en bouteilles contenant 200 vaporisations dosées (poids net de 22 g).

PHARMACOLOGIE

Métabolisme

Deux préparations de dipropionate de béclométhasone marquées au tritium (l’une marquée sur la position C₁₆, l’autre marquée sur le groupe propionate C₂₁) ont été utilisées pour étudier le métabolisme in vitro du médicament en utilisant des coupes de tissu pulmonaire et des homogénats de poumon de rat. Dans les deux cas, le médicament a été métabolisé rapidement en 17-monopropionate de béclométhasone et plus lentement en béclométhasone.

Des rats enfermés dans une chambre ont été exposés à dix-neuf bouffées de dipropionate de béclométhasone à 50 microgrammes sur une période de cinq minutes. Les concentrations de radioactivité les plus élevées étaient présentes dans le nez et la bouche. Deux heures après l’inhalation, la radioactivité tissulaire a été réduite d’environ 80 %. La concentration dans les poumons était comprise entre 140 et 420 ng/g. Une extrapolation aux conditions thérapeutiques

chez l’humain montre que l’exposition totale des rats représentait douze fois la dose unique chez l’humain.

Excrétion

À la suite de l’administration d’une dose de 4 à 10 mg/kg de dipropionate de béclométhasone radioactif à des rats, 50 à 90 % ont été excrétés dans les fèces et 1,5 à 4,4 % dans l’urine après quarante-huit heures. Dans les fèces, 65 % du médicament était présent sous forme inchangée, et de petites quantités de dipropionate de béclométhasone et de béclométhasone ont été retrouvées.

Dans l’urine, chaque métabolite était présent en petite quantité. Après l’administration d’une dose orale, 10 à 15 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 35 à 65 % dans les fèces. Chez l’humain, les principaux métabolites sont les mêmes que ceux retrouvés chez les rats.

Effet des glucocorticoïdes

Des tests sur l’effet thymolytique réalisés chez les souris traitées par voie orale ou sous-cutanée ont montré des résultats semblables à ceux obtenus avec la bétaméthasone. Chez le rat, l’effet thymolytique du dipropionate de béclométhasone est très faible.

Chez la souris, le test du dépôt de glycogène a montré que l’activité du dipropionate de béclométhasone correspondait au dixième de celle de la dexaméthasone. Chez le rat, le médicament n’a provoqué aucun dépôt de glycogène.

Chez la souris, le test de suppression de la fonction hypophyso-surrénalienne a révélé une activité trois fois plus forte que celle de la bétaméthasone, lors de l’administration de 40 microgrammes/kg de dipropionate de béclométhasone par voie sous-cutanée. Toutefois, chez les rats, seule une dose importante de 100 mg/kg a montré une indication de suppression de la fonction hypophysaire.

Après l’administration de 100 ou 1 000 microgrammes/kg de dipropionate de béclométhasone à

des rats ayant subi une surrénalectomie, l’activité minéralocorticoïde était minime comme le montrent les variations des taux d’électrolytes.

L’activité anti-inflammatoire a été évaluée par l’épreuve de l’œdème induit par la carraghénine et l’épreuve aux tampons d’ouate d’inhibition du tissu granulomateux. Dans toutes les épreuves, l’activité du dipropionate de béclométhasone était 9 à 40 fois plus élevée que celle de l’hydrocortisone.

En conclusion, le dipropionate de béclométhasone est un stéroïde anti-inflammatoire puissant, tant chez le rat que chez la souris. Cependant, chez la souris, le médicament se comporte comme un glucocorticoïde puissant, tandis que chez le rat, il est pratiquement dépourvu des effets typiques des glucocorticoïdes.

Pharmacologie humaine

L’inhalation de dipropionate de béclométhasone, à raison de 1 à 4 mg/kg/jour pendant quatre semaines, a montré que la dose quotidienne de 1 mg/kg/jour n’entraîne aucune suppression significative de la fonction surrénalienne. À la dose de 2 mg/kg/jour, les résultats sont équivoques, et à 4 mg/kg/jour, il existe des signes évidents d’une suppression de la fonction surrénalienne.

Des études menées chez cinq volontaires sur une période de quatre semaines ont montré que l’ajout d’une dose quotidienne de 1 mg/jour de dipropionate de béclométhasone par voie intranasale à celle de 1 mg/jour de dipropionate de béclométhasone administrée par voie intrabronchique, n’entraîne pas de suppression de la fonction surrénalienne.

Essais cliniques

Une étude comparative, à double insu et à double placebo portant sur le dipropionate de béclométhasone sous la forme d’une suspension aqueuse en vaporisation nasale et le

dipropionate de béclométhasone classique sous forme d’aérosol sous pression a été menée chez

373 patients atteints de rhinite saisonnière, dont 51 enfants âgés de 12 ans ou moins. Le schéma posologique des deux préparations était de 2 applications (100 microgrammes) dans chaque narine deux fois par jour (c.-à-d. 400 microgrammes/jour). Après deux semaines de traitement, il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les scores des symptômes ou la prise concomitante de comprimés

d’antihistaminiques. Dans les évaluations des médecins, les deux préparations de dipropionate de béclométhasone ont été tout aussi efficaces pour réduire et maîtriser les symptômes nasaux, 72 % des patients de chaque groupe présentant une « bonne » ou une « très bonne » réponse au traitement. Au total, 224 plaintes relatives à des effets indésirables potentiels (également répartis entre les deux groupes de traitement) ont été recueillies durant l’étude.

Cent quarante patients ont participé à une étude à double insu, contrôlée par placebo, comparant le béclométhasone sous la forme d’une suspension aqueuse en vaporisation nasale dans la prise en charge de la polypose nasale. Chez les patients recevant du béclométhasone sous la forme d’une suspension aqueuse en vaporisation nasale, il n’y avait aucun signe d’une augmentation significative du nombre de polypes ou une augmentation de leur nombre dans le site des polypes existants, au cours de la période de l’étude de 12 mois. En revanche, chez les patients sous placebo, on a observé une augmentation élevée statistiquement significative du nombre de polypes (p < 0,05) et une augmentation de leur nombre dans le site des polypes existants

(p < 0,001). Cette étude démontre que le dipropionate de béclométhasone, administré sous la forme d’une suspension aqueuse en vaporisation nasale sous pression, après une polypectomie nasale et chez les patients chez qui des polypes sont réapparus, peut supprimer l’augmentation de leur taille.

TOXICOLOGIE

CHEZ L’ANIMAL

Toxicité aiguë

DL₅₀ orale chez la souris : supérieure à 3 g/kg; DL₅₀ orale chez le rat : supérieure à 1 g/kg. Les cobayes, les lapins, les chats et les chiens ont survécu à des doses orales uniques de 60 mg de dipropionate de béclométhasone. Cette dose a provoqué une diarrhée sanglante et une inflammation du tractus intestinal.

Toxicité subaiguë

Des études avec des doses sous-cutanées ont été réalisées chez le rat. Lors de ces études, les animaux ont reçu des doses de dipropionate de béclométhasone allant de 0,9 à 100 mg/kg/jour pendant une semaine ou des doses variant de 0,02 à 3,0 mg/kg/jour pendant quatre semaines.

Aucun animal n’est décédé du traitement médicamenteux. Des doses élevées ont entraîné une réduction de la croissance de l’animal en plus d’une diminution des taux de protéine sérique et de phosphate inorganique. On a observé une certaine élévation du taux de SGPT. Deux rats ont présenté des modifications inflammatoires chroniques dans les bronches.

Chez le chien, une injection intramusculaire quotidienne de dipropionate de béclométhasone variant de 0,5 à 4,5 mg/kg/jour pendant quatre semaines a donné lieu à une diminution de la numération leucocytaire et des changements typiques des glucocorticoïdes classiques dans les organes.

Toxicité chronique

Chez le rat, une injection sous-cutanée de dipropionate de béclométhasone à des doses quotidiennes allant de 0,1 à 300 mg/kg pendant trois à six mois a donné les résultats suivants :

diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel; réduction du nombre de leucocytes et de lymphocytes; augmentation des taux de SGPT, de SGOT et de phosphatases alcalines et; dépôt de graisses et de glycogène dans le foie. Les sites d’injection ont présenté un durcissement et une irritation dans les groupes recevant des doses élevées. Aucun cas de mortalité spontanée n’a été enregistré.

Effets locaux sur les poumons après inhalation

Cent cinquante rats ont été exposés de façon intermittente au dipropionate de béclométhasone en aérosol pendant vingt-six semaines à des posologies estimées à dix, vingt et quarante fois la dose chez l’humain. En outre, au cours des treize dernières semaines, certains rats ont reçu des doses orales quotidiennes de dipropionate de béclométhasone se situant à dix, trente et cent fois le niveau thérapeutique chez l’humain, pour tenir compte de toute déglutition marquée du médicament pendant l’inhalation. Aucune modification pathologique macroscopique attribuable au médicament n’a été observée. Sur le plan histologique, la plupart des animaux ont présenté des accumulations périvasculaires et péribronchiques minimes de lymphocytes. Certains animaux présentaient des signes de maladie respiratoire chronique que l’on observe souvent chez les rats de laboratoire.

Les chiens ont été exposés à 50 microgrammes et 100 microgrammes de dipropionate de béclométhasone par bouffée pendant trois mois, ce qui représente environ deux cent cinquante fois l’exposition chez l’humain. Il n’y a pas eu de modification des voies respiratoires attribuable au médicament.

CHEZ L’HUMAIN

Les biopsies nasales de patients traités par le dipropionate de béclométhasone en aérosol administré par voie intranasale pendant six semaines n’ont montré aucune anomalie liée au médicament.

Le béclométhasone sous la forme d’une suspension aqueuse en vaporisation nasale a été administré à quarante volontaires sains qui ont été invités à évaluer le potentiel irritant de la préparation. Aucun des sujets n’a jugé la préparation en vaporisation suffisamment irritante pour compromettre le traitement.

Effets tératogènes

Chez les souris traitées par le dipropionate de béclométhasone du premier jour au dix-huitième jour de grossesse à raison de 3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, on a relevé un nombre accru de sites de résorption, un nombre réduit de fœtus vivants et un poids réduit des fœtus nés vivants. Il y a eu une incidence accrue des fentes palatines et des retards de maturation du sternum. Ces résultats étaient similaires à ceux obtenus avec l’hydrocortisone à une dose correspondante

(60 mg/kg/jour).

Chez les lapins traités par le dipropionate de béclométhasone à 0,1 mg/kg/jour, du premier au treizième jour de grossesse, on a observé une résorption complète des fœtus. À la dose de

0,01 mg/kg/jour, il n’y avait aucune toxicité liée à la dose des femelles gravides, alors qu’on a observé la formation de fentes palatines chez la progéniture. À la dose de 0,005 mg/kg/jour, on n’a observé aucun effet tératogène.

Des études menées chez le rat, la souris et le lapin ont montré que l’administration sous-cutanée de béclométhasone entraîne une augmentation de la résorption fœtale et des malformations

congénitales.

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