Apo-Cefprozil (Apotex, 250 mg, 500 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-CEFPROZIL (cefprozil) est indiqué dans le traitement des infections suivantes dues à des souches sensibles des micro-organismes énumérés ci-dessous:

Voies Respiratoires Supérieures

Pharyngo-amygdalite due à Streptococcus pyogenes bêta-hémolytique du groupe A. Jusqu'à présent, il n'y a pas assez de données qui établissent l'efficacité du cefprozil dans la prévention du rhumatisme articulaire aigu. Cependant, aucun cas n'a été signalé au cours de l'évaluation du médicament chez plus de 978 enfants et 831 adultes, lors d'études cliniques contrôlées.

Otite moyenne due à Streptococcus pneumoniæ, à Hæmophilus influenzæ et à Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Sinusite aiguë due à Streptococcus pneumoniæ, à Hæmophilus influenzæ (souches productrices ou non de bêtalactamases) et à Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Peau Et Structures Dermiques

Infections de la peau et des structures dermiques non compliquées dues à Staphylococcus aureus (incluant les souches productrices de pénicillinase) et à Streptococcus pyogenes.

Voies Urinaires

Infections des voies urinaires non compliquées (incluant la cystite aiguë) dues à Escherichia coli, à Klebsiella pneumoniæ et à Proteus mirabilis.

Il faudrait effectuer des cultures et des antibiogrammes lorsqu'ils s'avèrent nécessaires.

Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de APO-CEFPROZIL et des autres agents antibactériens, APO-CEFPROZIL ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan de l’épidémiologie et de la sensibilité peuvent aider au choix empirique d’un traitement.

CONTRE-INDICATIONS

APO-CEFPROZIL (cefprozil est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie connue à la classe des céphalosporines ou à tout ingrédient qui entre dans la préparation du cefprozil (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES - Composition).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hypersensibilité

Général

L'utilisation prolongée de APO-CEFPROZIL peut entraîner la prolifération excessive de micro- organismes insensibles. Une observation attentive de l'état du patient est alors essentielle. Si une surinfection survient au cours du traitement, on devrait prendre les mesures appropriées.

Au cours du traitement par des céphalosporines, on a signalé des résultats positifs au test direct de Coombs.

Réactions cutanées graves

Serious Warnings and Precautions

Avant d'amorcer le traitement par APO-CEFPROZIL (cefprozil), on devrait interroger soigneusement le patient au sujet de réactions antérieures d'hypersensibilité à APO- CEFPROZIL, aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres médicaments. Si cet agent doit être administré à des patients sensibles à la pénicilline, la prudence est de mise en raison des risques de réactions de sensibilité croisée avec les antibiotiques bêtalactamines. De tels cas ont en effet été documentés et cette réaction peut survenir chez plus de 10 % des patients ayant des antécédents d'allergie à la pénicilline.

En cas de réaction allergique à APO-CEFPROZIL, il faut en interrompre l'administration. Les réactions d'hypersensibilité aiguë graves peuvent dicter l'administration d'épinéphrine et, selon les indications cliniques, d'autres mesures d'urgence, incluant l'administration d'oxygène, de liquides intraveineux, d'antihistaminiques, de corticostéroïdes et d'amines pressives par voie intraveineuse ainsi que le dégagement des voies aériennes. Des réactions cutanées graves (RCG), comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalées en association avec un traitement par des bêta-lactamines. En cas de réaction cutanée grave soupçonnée, interrompre le traitement par APO-CEFPROZIL. Administrer un traitement approprié et prendre les mesures qui conviennent.

Gastro-intestinale

Maladie associée à Clostridium difficile

On a signalé des cas de maladie associée à Clostridium difficile avec de nombreux antibiotiques, y compris la céfépime. La gravité de la maladie associée à Clostridium difficile peut varier de la diarrhée légère à la colite mortelle. Par conséquent, il importe de prendre en considération ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon lors d'une antibiothérapie. La maladie associée à Clostridium difficile a parfois été signalée plus de deux mois après l'administration d'une antibiothérapie.

L'antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la maladie associée à Clostridium difficile. La maladie associée à Clostridium difficile peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes et résister au traitement antibiotique.

Si on soupçonne ou confirme la présence de la maladie associée à Clostridium difficile, on doit prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent. Lorsque la maladie associée à Clostridium difficile est bénigne, elle répond généralement à l'arrêt du traitement par l'antibactérien non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut administrer des liquides, des électrolytes et des suppléments protéiques, ainsi qu'un antibiotique dont l'efficacité clinique contre Clostridium difficile est prouvée. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas graves, une chirurgie peut être nécessaire (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Anémie hémolytique

APO-CEFPROZIL NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ AUX PATIENTS AYANT DES ANTÉCÉDENTS D’ANÉMIE HÉMOLYTIQUE ASSOCIÉE AUX CÉPHALOSPORINES SOUS PEINE DE PROVOQUER UNE HÉMOLYSE BEAUCOUP PLUS GRAVE.

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibiotiques de la classe des céphalosporines. Des cas graves d’anémie hémolytique, dont certains ont été mortels, ont été signalés tant chez des adultes que des enfants. Si une anémie survient pendant l’administration de APO-CEFPROZIL (cefprozil) ou au cours des deux ou trois semaines suivant le traitement, il faut envisager un diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines et interrompre le traitement jusqu’à ce que la cause de l’anémie ait pu être déterminée.

Les patients peuvent tirer des avantages d’une surveillance périodique des signes et symptômes d’anémie hémolytique, notamment par la mesure des paramètres hématologiques ou le dosage des anticorps induits par le médicament, s’il y a lieu (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Rénal

On recommande d'effectuer des tests d'exploration de la fonction rénale avant et pendant le traitement, particulièrement chez les patients gravement malades. En cas d'insuffisance rénale connue ou soupçonnée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), on devrait suivre de près l'état clinique du patient et effectuer les épreuves de laboratoire appropriées avant et pendant le traitement. On devrait réduire la dose quotidienne totale de APO-CEFPROZIL (cefprozil) lorsque la clearance de la créatinine ≤ 30 mL/min, car, dans ces cas, les concentrations plasmatiques de l'antibiotique peuvent s'élever ou se prolonger aux doses habituelles. Les céphalosporines, dont APO-CEFPROZIL, devraient être administrées avec prudence aux patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques puissants, car ces agents semblent altérer la fonction rénale.

L'utilisation prolongée de APO-CEFPROZIL peut entraîner la prolifération excessive de micro- organismes insensibles. Une observation attentive de l'état du patient est alors essentielle. Si une surinfection survient au cours du traitement, on devrait prendre les mesures appropriées.

Au cours du traitement par des céphalosporines, on a signalé des résultats positifs au test direct de Coombs.

Cefprozil doit être prescrit avec prudence aux personnes ayant des antécédents médicaux de maladie gastro-intestinale, en particulier de colite.

Populations particulières

Utilisation pendant la grossesse

On a effectué des études sur l'effet du cefprozil sur la reproduction des souris, des rats et des lapins à des doses 14, 7 et 0,7 fois supérieures à la dose quotidienne maximale administrée chez l'être humain (1 000 mg) correspondant à des doses équivalentes en mg/m2. Elles n'ont révélé aucun effet nocif chez le foetus. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Étant donné que les études portant sur la reproduction animale ne traduisent pas toujours la réponse observée chez l'humain, on ne devrait utiliser ce médicament au cours de la grossesse que si les effets bénéfiques éventuels justifient les risques possibles.

Mères allaitantes

Moins de 1,0 % de la dose administrée à la femme allaitante est excrétée dans le lait. Certaines précautions sont de mise lorsque APO-CEFPROZIL est administré à une telle patiente. Il faudrait envisager l'arrêt temporaire de l'allaitement et utiliser des préparations pour nourrissons.

Usage pédiatrique

L'administration de APO-CEFPROZIL dans le traitement de la sinusite aiguë chez les enfants est appuyée par des données issues d’études appropriées et bien contrôlées portant sur le cefprozil chez les adultes et d'études pharmacocinétiques menées chez des enfants.

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 6 mois n'ont pas été établies. On a signalé l'accumulation d'autres céphalosporines chez les nouveau-nés (attribuable à une demi-vie prolongée du médicament au sein de ce groupe d'âge).

Usage gériatrique

Aucune étude portant sur le cefprozil administré à des patients âgés souffrant d'une maladie chronique ou à des sujets hospitalisés n'a été menée. Chez ces patients, la clearance rénale du médicament peut être réduite même si la clearance de la créatinine sérique est normale. Il peut être indiqué, dans ces cas, de réduire la dose ou la fréquence des prises.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les réactions indésirables entraînées par APO-CEFPROZIL (cefprozil) sont semblables à celles observées avec d'autres céphalosporines administrées par voie orale. Lors d'études cliniques contrôlées, le cefprozil a été habituellement bien toléré. Environ 2 % des patients ont arrêté leur traitement par le cefprozil en raison d'effets indésirables.

Effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

Hépatobiliaire: comme dans le cas de certaines pénicillines et de certaines autres céphalosporines, on a signalé de rares cas d'ictère cholostatique.

Hypersensibilité : érythème (0,1 %), prurit (0,3 %) et urticaire (0,07 %). De telles réactions ont été signalées plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes. Les signes et les symptômes surviennent habituellement quelques jours après le début du traitement et disparaissent dans les quelques jours qui en suivent l'arrêt.

Gastro-intestinal: douleurs abdominales (0,9 %).

SNC: rares cas d'étourdissements, d'hyperactivité, de céphalée, de nervosité, d'insomnie, de confusion et de somnolence (< 1 %) avec un lien de cause à effet incertain. Tous ces symptômes ont été réversibles.

Autres: prurit génital (0,8 %) et vaginite (0,7 %).

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire

Au cours des études cliniques, on a signalé certaines anomalies passagères d'étiologie incertaine dans les résultats des épreuves de laboratoire, par exemple:

Hépatobiliaire: des concentrations d'AST, d'ALT, de phosphatase alcaline et de bilirubine.

Hématopoïétique: diminution passagère du nombre de leucocytes et de l'éosinophilie.

Reins: légère élévation des concentrations d'azote uréique du sang et de créatinine sérique.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit Les réactions indésirables signalées lors des études de pharmacovigilance, mais qui n'avaient pas été observées lors des études cliniques, comprennent l’anaphylaxie (voir MISES EN GARDE), l’angioedème, la maladie sérique, la colite y compris l’entérocolite muco-membraneuse (voir MISES EN GARDE), l’érythème polymorphe, la fièvre, le syndrome de Stevens-Johnson, la thrombocytopénie et la dermatite exfoliative. Les données recueillies après commercialisation font état de cas de dyschromie dentaire. Le lien entre ces épisodes et l'administration de APO- CEFPROZIL est inconnu.

Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'hépatite, ont été signalés après la commercialisation; dans certains de ces cas, on n'a pu exclure le rôle causal du cefprozil.

En plus des réactions indésirables mentionnées ci-dessus, observées chez des patients traités par le cefprozil, on a signalé, lors de l'administration d'autres céphalosporines, les effets indésirables et les résultats anormaux aux épreuves de laboratoire qui suivent: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dysfonctionnement rénal, néphropathie toxique, anémie aplasique, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE), hémorragie, prolongation du temps de prothrombine, résultats positifs aux tests de Coombs, concentrations élevées de LDH, pancytopénie, neutropénie, agranulocytose.

Plusieurs céphalosporines ont été associées au déclenchement de crises convulsives, particulièrement chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, lorsque la posologie n'a pas été réduite. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et SURDOSAGE.) Si des convulsions attribuables à la pharmacothérapie surviennent, on devrait interrompre l'administration du médicament. On peut administrer un traitement anticonvulsivant s'il est indiqué sur le plan clinique.

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes au médicament

La prescription d’APO-CEFPROZIL en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses- médicamenteuses

On a signalé des cas de néphrotoxicité par suite de l'administration simultanée d'aminosides et de céphalosporines. L'administration concomitante de probénécide a doublé l'aire sous la courbe du cefprozil.

Si l'on administre un aminoside en même temps que le cefprozil, particulièrement si les doses d’aminoside sont élevées ou si le traitement est prolongé, il faudrait surveiller de près l'état de la fonction rénale en raison des risques possibles de néphrotoxicité et d’ototoxicité entraînés par l'administration d'aminosides.

Interactions médicaments - épreuves de laboratoire

Les céphalosporines peuvent entraîner une réaction faussement positive lors du dosage de la glycosurie par la méthode du cuivre (solution de benedict ou de fehling ou comprimés clinitest), mais non pas par la méthode enzymatique (glucose-oxydase). On peut obtenir une réaction faussement négative au dosage de la glycémie par le ferricyanure. La présence de cefprozil dans le sang n'influence pas les résultats du dosage de la créatinine dans le plasma ou l'urine par la méthode au picrate alcalin.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

APO-CEFPROZIL (cefprozil) est administré par voie orale aux doses suivantes (avec ou sans aliments) pour traiter les infections dues aux bactéries sensibles:

Adultes (13 ans et plus)

Voies respiratoires supérieures

(pharyngo- amygdalite) 500 mg, toutes les 24 h

Sinusite aiguë 250 mg ou 500 mg, toutes les 12 h

Infections de la peau et des structures

dermiques

250 mg toutes les 12 h ou 500 mg, toutes les 24 h

Infections des voies urinaires non compliquées 500 mg, toutes les 24 h

Durée du traitement

La durée du traitement lors de la majorité des études cliniques a été de 10 à 15 jours. Elle devrait être adaptée à la réponse clinique et bactériologique du patient. Dans les cas de cystite aiguë non compliquée, un traitement par voie orale d'une durée de 7 jours est habituellement suffisant. Dans le cas des infections dues à Streptococcus pyogenes, on devrait administrer les doses thérapeutiques de APO-CEFPROZIL pendant au moins 10 jours.

Insuffisance rénale

Le cefprozil peut être administré aux patients dont la fonction rénale est altérée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clearance de la créatinine > 30 mL/min. Chez ceux dont la clearance de la créatinine ≤ 30 mL/min, on devrait administrer 50 % de la dose standard à des intervalles posologiques standard. Le cefprozil étant en partie éliminé par hémodialyse, il devrait donc être administré après que celle-ci soit terminée.

SURDOSAGE

Étant donné qu'aucun cas de surdosage n'a été signalé jusqu'à présent, on ne possède aucune donnée particulière sur les symptômes ou le traitement du surdosage. Lors d'études de toxicologie animale, on a signalé que des doses uniques allant jusqu'à 5 000 mg/kg n'ont entraîné aucun effet grave ou mortel.

Le cefprozil est principalement éliminé par les reins. En cas de surdosage grave, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l'hémodialyse aidera à éliminer le cefprozil de l'organisme.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-CEFPROZIL (cefprozil) est une céphalosporine semi-synthétique à large spectre, destinée à l'administration par voie orale. Il est doué d'une bonne activité in vitro contre une vaste gamme de bactéries Gram positif et Gram négatif. L'effet bactéricide du cefprozil est le résultat de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie.

Pharmacocinétique

Le cefprozil est bien absorbé par suite de l'administration par voie orale que le patient soit ou non à jeun. Sa biodisponibilité après l'absorption par voie orale est d'environ 90 %. La pharmacocinétique du cefprozil n'est pas altérée par les aliments ou un anti-acide pris simultanément. On présente au tableau suivant les concentrations plasmatiques moyennes du cefprozil, lorsque l'agent est pris à jeun. Une fraction de 60 % de la dose administrée se retrouve dans l'urine.

Pour la prise en charge d'un cas présumé de surdosage du médicament, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

* Concentrations moyennes mesurées chez 12 volontaires jeunes en bonne santé, de sexe masculin.

Au cours des quatre premières heures suivant l'administration du médicament à des doses de 250 mg, de 500 mg et de 1 g, les concentrations moyennes retrouvées dans l'urine ont été d'environ 170 mcg/mL, 450 mcg/mL et 600 mcg/mL, respectivement.

La demi-vie plasmatique moyenne, évaluée chez des sujets normaux, est de 1,3 heure. La liaison de l'agent aux protéines plasmatiques est d'environ 36 %; elle ne dépend pas de la concentration lorsqu’elle se situe entre 2 mcg/mL et 20 mcg/mL. Aucune donnée ne démontre que, par suite de l'administration par voie orale de plusieurs doses, jusqu'à concurrence de 1 g, toutes les 8 heures, pendant 10 jours, le cefprozil s'accumule dans le plasma chez les sujets dont la fonction rénale est normale.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie plasmatique se prolonge proportionnellement à l'ampleur du dysfonctionnement rénal et elle peut durer jusqu'à 5,2 heures. En cas d'insuffisance rénale totale, la demi-vie plasmatique du cefprozil est de 5,9 heures en moyenne. Au cours de l'hémodialyse, la demi-vie est réduite jusqu'à 2,1 heures. Les voies d'excrétion chez les patients dont la fonction rénale est fortement altérée, n'ont pas été déterminées. (Voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Insuffisance hépatique

On n'a observé aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques des patients dont la fonction hépatique était altérée par rapport aux témoins normaux.

Geriatrics

Par suite de l'administration d'une seule dose de 1 g de cefprozil, l'aire moyenne sous la courbe chez les personnes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) a été d'environ 35 à 60 % plus grande que celle notée chez les jeunes adultes en bonne santé. L'aire moyenne sous la courbe, mesurée chez les femmes, a été d'environ 15 à 20 % plus ample que celle notée chez les hommes. Ces variations dans la pharmacocinétique du cefprozil dépendant de l'âge et du sexe ne sont pas suffisantes pour dicter des adaptations posologiques.

Pédiatrie

Les paramètres pharmacocinétiques du cefprozil observés chez les enfants (âgés de 6 mois à 12 ans) et chez les adultes ont étécomparables par suite de l’administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes de 1 à 2 heures après l’administration. La demi-vie d’élimination plasmatique a été d’environ 1,5 heure. L’aire sous la courbe du cefprozil chez les enfants après l’administration de doses de 7,5, de 15 et de 30 mg/kg est similaire à celle observée chez les sujets adultes normaux après la prise de doses de 250, de 500 et de 1 000 mg, respectivement.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

En plus de l’ingrédient actif, le cefprozil, chaque comprimé contient aussi les ingrédients non médicinaux suivants : méthylcellulose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et laque d’aluminium jaune soleil (250 mg).

Comprimés APO-CEFPROZIL de 250 mg : Chaque comprimé pelliculé orange pâle, en forme de capsule et portant l’inscription « APO » sur un côté et « CPZ 250 » sur l’autre contient 250 mg de cefprozil. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

Comprimés APO-CEFPROZIL de 500 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, en forme de capsule et portant l’inscription « APO » sur un côté et « CPZ 500 » sur l’autre contient 500 mg de cefprozil. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES MÉDICAMENT

Dénomination commune: Cefprozil

Nom chimique: Acide 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2- carboxylique 7-[[amino(4-

hydroxyphényl)acétyl]amino]-8- oxo-3-(1-propényl)-, monohydrate, [6R- [6 α,7 β (R*)]]-acide

(6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-(p-hydroxyphényl) acétamido]-8-oxo-3-propényl-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique

Formule chimique et Poids moléculaire : C₁₈H₁₉N₃0₅S·H₂O, 407.44 g/mol

Structure chimique:

Propriétés physicochimiques : Le cefprozil est un mélange d’isomères Z et E dans un rapport de 9:1. C’est une poudre cristalline de couleur blanche à jaune clair avec un point de fusion de 218 à 225 °C. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique 1 N et très légèrement soluble dans l’eau. Il est peu soluble (< 1 mg/mL) dans l’acétone, le chloroforme, l’éthanol et l’isopropanol et présente une solubilité d’environ 11 mg/mL dans le méthanol et 1,6 mg/mL dans le sulfoxyde de déméthyl. Le cefprozil a un coefficient de partage apparent octanol/eau de 0,01 à un pH de 6 et à une température de 22 °C. Il présente un pH compris entre 3,5 et 6,5 (dans une solution contenant 5 mg par mL) et un pKa de 2,92 ± 0,50 et de 6,93 ± 0,31 pour le pKa₁ et pKa₂, respectivement. Les bandes d’absorption UV (d’une solution à 0,015 % dans le méthanol) à λ_max = 205,36 nm (0,8326 ABS), 231,55 nm (0,6429 ABS) et 282,53 nm (0,5190 ABS). La valeur maximale a été observée à 205,36 nm.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

On a mené une étude de biodisponibilité comparative auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et le degré d’absorption du cefprozil ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique d’APO-CEFPROZIL (cefprozil) ou de CEFZIL en comprimés. Les résultats des données d’observation sont résumés dans le tableau ci-dessous.

MICROBIOLOGIE

Le cefprozil est actif in vitro contre une vaste gamme de bactéries Gram positif et Gram négatif. L'effet bactéricide du cefprozil est le résultat de l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. Le cefprozil est plus stable que le céfaclor lors de l'hydrolyse de type bêtalactamase par les pénicillinases encodées par des plasmides, incluant celles de type TEM, S.aureus ainsi que celles des classes Ia, Ib, Ic et Id.

L'activité in vitro du cefprozil contre les isolats cliniques est illustrée ci-dessous:

Le cefprozil est inactif contre les souches méthicillinorésistantes de Staphylococci et de Enterococcus fæcium et contre la plupart des souches Acinetobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia, Pseudomonas et Serratia.

Antibiogrammes tests

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives qui mesurent les diamètres des zones donnent l'évaluation la plus précise des bactéries sensibles aux agents antimicrobiens. Pour bien interpréter ces résultats, il faut établir une corrélation entre le diamètre de la zone mesuré par la méthode des disques et la concentration minimale inhibitrice (CMI) du cefprozil.

Le type de disque utilisé lors des études de la sensibilité des céphalosporines (disque de céphalothine) n'est pas approprié pour le cefprozil, car il possède un spectre différent. Il faudrait plutôt utiliser le disque de cefprozil à 30 mcg pour toutes les analyses in vitro des isolats. Ces analyses doivent être interprétées selon les critères suivants:

«Sensible» indique que l'agent pathogène sera vraisemblablement inhibé à des concentrations sanguines qu'on peut atteindre en général. «Moyennement sensible» indique que le micro- organisme devrait être sensible si l'on utilise des doses élevées d'antibiotique ou si l'infection est confinée aux tissus et aux liquides (par exemple, l'urine) où des concentrations élevées d'antibiotique peuvent être atteintes. «Résistant» indique que la concentration de l'antibiotique qu'on peut atteindre est rarement inhibitrice.

Les procédés standardisés nécessitent l'utilisation de micro-organismes témoins. Le disque de cefprozil à 30 mcg devrait donner les diamètres de zone suivants:

Techniques de dilution

Pour la poudre de cefprozil, on devrait utiliser une méthode de dilution standardisée (milieu de culture, agar, microdilution) ou l'équivalent. Les valeurs de CMI devraient être interprétées selon les critères suivants:

Comme dans le cas des techniques standard de diffusion, les techniques de dilution utilisent des micro-organismes témoins. La poudre de cefprozil standard devrait donner les valeurs de CMI suivantes:

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Aucun animal n'est mort.

Le seul signe de toxicité chez les souris a été une réduction du gain de poids chez les mâles qui ont reçu le cefprozil par gavage.

On n'a noté aucun signe de toxicité chez les nouveau-nés (âgés de 5 jours), chez les petits tout juste sevrés (âgés de 23 jours) ou chez les animaux adultes (7 semaines), par suite de l'administration par gavage de cefprozil à 5 000 mg/kg.

Les signes de toxicité chez les singes ont inclus des selles molles ou liquides et un appétit parfois altéré.

Toxicité subaiguë

* CMC = carboxyméthylcellulose

Toxicité chronique

* CMC = carboxyméthylcellulose

Reproduction et tératologie

* Véhicule de la suspension: carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 %

Études spéciales

On n'a noté aucun changement au niveau des testicules lors des études spéciales de dépistage menées sur le cefprozil.

Aucune preuve de néphrotoxicité ou de toxicité systémique apparente chez les lapins qui ont reçu le cefprozil par gavage en doses uniques allant jusqu'à 1 000 mg/kg. Le cefprozil administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg par jour à des ratons, du 6e au 11e jour après la naissance, n'a entraîné ni toxicité testiculaire ni toxicité systémique.

Chez les rats qui ont reçu le cefprozil (isomères cis/trans dans une proportion 9 pour 1), l'isomère cis ou l'isomère trans, à 1 500 mg/kg par jour par gavage pendant 1 mois, on a noté les signes suivants: alopécie, salivation, réduction du poids corporel chez les mâles, diminution du poids de la portée et augmentation du poids des reins. On n'a observé aucun signe de pathologie clinique ou de pathologie macroscopique ou microscopique.

Aucune différence notable n’a été signalée dans les taux de toxicité associée à l'isomère cis, à l'isomère trans ou au cefprozil (mélange isomérique) chez les rats qui ont reçu 1 500 mg/kg par jour par gavage pendant un mois.

Mutagénicité et génotoxicité

Le cefprozil (isomère cis) n'a pas révélé d'effet mutagène lors des tests mutagéniques microbiens «Ames» effectués avec S. thyphimurium et lors de l'essai de mutation microbienne réversible à l'aide de E. coli. Le cefprozil (isomères cis/trans) n'a pas révélé d'effet mutagène lors de l'essai de mutation génique mené sur des cellules ovariennes des hamsters chinois.

La synthèse hors-programme d'ADN in vitro (hépatocytes de rats) et la clastogénécité in vitro (cellules d'ovaires de hamsters chinois) ou in vivo (cellules de la moelle osseuse de rats), n'ont pas été affectées par l'administration du cefprozil (isomères cis/trans).

REFERENCES

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16. 16) Monographie de produit – Cefzil (cefprozil) en comprimés de 250 mg et de 500 mg et poudre pour suspension orale à 125 mg/5 mL et à 250 mg/5 mL. Bristol-Myers Squibb Canada Inc. Date de révision : 14 août 2012.