SPC-Cefprozil : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SPC-CEFPROZIL (cefprozil) est indiqué dans le traitement des infections suivantes dues à des souches sensibles des micro-organismes énumérés ci-dessous :

Voies respiratoires supérieures

Pharyngo-amygdalite due à Streptococcus pyogenes bêta-hémolytique du groupe A.

Jusqu’à présent, il n’y a pas assez de données qui établissent l’efficacité du cefprozil dans la prévention du rhumatisme articulaire aigu. Cependant, aucun cas n’a été signalé au cours de l’évaluation du médicament chez plus de 978 enfants et 831 adultes, lors d’études cliniques contrôlées.

Otite moyenne due à Streptococcus pneumoniæ, à Hæmophilus influenzæ et à Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Sinusite aiguë due à Streptococcus pneumoniæ, à Hæmophilus influenzæ (souches bêta-lactamases positives et négatives) et à Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Peau et structures dermiques

Infections de la peau et des structures dermiques non compliquées dues à Staphylococcus aureus (incluant les souches productrices de pénicillinase) et à Streptococcus pyogenes.

Voies urinaires

Infections des voies urinaires non compliquées (incluant la cystite aiguë) dues à Escherichia coli, à Klebsiella pneumoniæ et à Proteus mirabilis.

Il faudrait effectuer des cultures et des antibiogrammes lorsqu’ils s’avèrent nécessaires. Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de SPC-CEFPROZIL et des autres agents antibactériens, SPC-CEFPROZIL ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan de l’épidémiologie et de la sensibilité peuvent aider au choix empirique d’un traitement.

CONTRE-INDICATIONS

SPC-CEFPROZIL (cefprozil) est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie connue à la classe des céphalosporines ou à tout ingrédient qui entre dans la préparation du cefprozil.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’utilisation prolongée de SPC-CEFPROZIL peut entraîner la prolifération excessive de micro-organismes insensibles. Une observation attentive de l’état du patient est alors essentielle. Si une surinfection survient au cours du traitement, on devrait prendre les mesures appropriées.

Au cours du traitement par des céphalosporines, on a signalé des résultats positifs au test direct de Coombs.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (RCG), comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalées en association avec

Mises en garde et précautions importantes

AVANT D’AMORCER LE TRAITEMENT PAR SPC-CEFPROZIL (CEFPROZIL), ON DEVRAIT INTERROGER SOIGNEUSEMENT LE PATIENT AU SUJET DE RÉACTIONS ANTÉRIEURES D’HYPERSENSIBILITÉ AU CEFPROZIL, AUX CÉPHALOSPORINES, AUX PÉNICILLINES OU À D’AUTRES MÉDICAMENTS. SI CET AGENT DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ À DES PATIENTS SENSIBLES À LA PÉNICILLINE, LA PRUDENCE EST DE MISE EN RAISON DES RISQUES DE RÉACTIONS DE SENSIBILITÉ CROISÉE AVEC LES ANTIBIOTIQUES BÊTALACTAMINES. DE TELS CAS ONT EN EFFET ÉTÉ DOCUMENTÉS ET CETTE RÉACTION PEUT SURVENIR CHEZ PLUS DE 10 % DES PATIENTS AYANT DES ANTÉCÉDENTS D’ALLERGIE À LA PÉNICILLINE.

En cas de réaction allergique à SPC-CEFPROZIL, il faut en interrompre l’administration. Les réactions d’hypersensibilité aiguë graves peuvent dicter l’administration d’épinéphrine et, selon les indications cliniques, d’autres mesures d’urgence, incluant l’administration d’oxygène, de liquides intraveineux, d’antihistaminiques, de corticostéroïdes et d’amines pressives par voie intraveineuse ainsi que le dégagement des voies aériennes.

un traitement par des bêta-lactamines. En cas de réaction cutanée grave soupçonnée, interrompre le traitement par SPC-CEFPROZIL. Administrer un traitement approprié et prendre les mesures qui conviennent.

Gastro-intestinale

Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon et peut permettre la prolifération de Clostridium. Des études indiquent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est une principale cause de « colite associée aux antibiotiques ». La colite pseudomembraneuse est associée à l’utilisation d’antibiotiques à large spectre (y compris les macrolides, les pénicillines et les céphalosporines semi-synthétiques) et la sévérité peut varier de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à l’administration d’agents antibactériens.

Après le diagnostic de colite pseudomembraneuse établi, des mesures thérapeutiques doivent être prises. Des cas bénins de colite pseudomembraneuse répondent habituellement à l’arrêt du médicament seul. Dans les cas modérés à graves, il faut tenir compte de la gestion des liquides et d’électrolytes, de suppléments protéiques et un traitement avec un médicament oral antibactérien efficace contre C. difficile (par exemple, le métronidazole).

Rénale

On recommande d’effectuer des tests d’exploration de la fonction rénale avant et pendant le traitement, particulièrement chez les patients gravement malades. En cas d’insuffisance rénale connue ou soupçonnée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), on devrait suivre de près l’état clinique du patient et effectuer les épreuves de laboratoire appropriées avant et pendant le traitement. On devrait réduire la dose quotidienne totale de SPC-CEFPROZIL (cefprozil) lorsque la clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min, car, dans ces cas, les concentrations plasmatiques de l’antibiotique peuvent s’élever ou se prolonger aux doses habituelles. Les céphalosporines, dont SPC-CEFPROZIL, devraient être administrées avec prudence aux patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques puissants, car ces agents semblent altérer la fonction rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes

On a effectué des études sur l’effet du cefprozil sur la reproduction des souris, des rats et des lapins à des doses 14, 7 et 0,7 fois supérieures à la dose quotidienne maximale administrée chez l’être humain (1 000 mg) correspondant à des doses équivalentes en mg/m². Elles n’ont révélé aucun effet nocif chez le fœtus. Toutefois, aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Étant donné que les études portant sur la reproduction animale ne traduisent pas toujours la réponse observée chez l’humain, on ne devrait utiliser ce médicament au cours de la grossesse que si les effets bénéfiques éventuels justifient les risques possibles.

Femmes qui allaitent

Moins de 1,0 % de la dose administrée à la femme allaitante est excrétée dans le lait. Certaines précautions sont de mise lorsque SPC-CEFPROZIL est administré à une telle patiente. Il faudrait envisager l’arrêt temporaire de l’allaitement et utiliser des préparations pour nourrissons.

Enfants

L’administration de SPC-CEFPROZIL dans le traitement de la sinusite aiguë chez les enfants est appuyée par des données issues d’études appropriées et bien contrôlées portant sur le cefprozil chez les adultes et d’études pharmacocinétiques menées chez des enfants.

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 6 mois n’ont pas été établies. On a signalé l’accumulation d’autres céphalosporines chez les nouveau-nés (attribuable à une demi-vie prolongée du médicament au sein de ce groupe d’âge).

Personnes âgées

Aucune étude portant sur le cefprozil administré à des patients âgés souffrant d’une maladie chronique ou à des sujets hospitalisés n’a été menée. Chez ces patients, la clairance rénale du médicament peut être réduite même si la clairance de la créatinine sérique est normale. Il peut être indiqué, dans ces cas, de réduire la dose ou la fréquence des prises.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés lors d’essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables des médicaments observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés au médicament et pour en estimer les taux.

Les effets indésirables du cefprozil sont semblables à ceux observés avec d’autres céphalosporines administrées par voie orale. Lors d’études cliniques contrôlées, le cefprozil a été habituellement bien toléré. Environ 2 % des patients ont arrêté leur traitement par le cefprozil en raison d’effets indésirables.

Effets indésirables les plus courants observés lors d’essais cliniques (> 1 %)

Effets indésirables peu courants observés lors d’essais cliniques (< 1 %)

Système hépatobiliaire : comme dans le cas de certaines pénicillines et de certaines autres céphalosporines, on a signalé de rares cas d’ictère cholostatique.

Hypersensibilité : érythème (0,1 %), prurit (0,3 %) et urticaire (0,07 %). De telles réactions ont été signalées plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes. Les signes et les symptômes surviennent habituellement quelques jours après le début du traitement et disparaissent dans les quelques jours qui en suivent l’arrêt.

Système gastro-intestinal : douleur abdominale (0,9 %)

SNC : confusion, étourdissements, somnolence, céphalée, hyperactivité, insomnie, et nervosité avec un lien de cause à effet incertain et tous ces symptômes ont été réversibles.

Autres : prurit génital (0,8 %) et vaginite (0,7 %).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire

Au cours des études cliniques, on a signalé certaines anomalies passagères d’étiologie incertaine dans les résultats des épreuves de laboratoire, par exemple :

Système hépatobiliaire : élévation des concentrations d’AST, d’ALT, de phosphatase alcaline et de bilirubine.

Système hématopoïétique : diminution passagère du nombre de leucocytes et de l’éosinophilie.

Reins : légère élévation des concentrations d’azote uréique du sang et de créatinine sérique.

Effets indésirables au médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, mais qui n’avaient pas été observés lors des études cliniques, comprennent la maladie sérique, la colite pseudomembraneuse, le syndrome de Stevens-Johnson et la dermatite exfoliative. Le lien entre ces épisodes et l’administration du cefprozil est inconnu.

En plus des effets indésirables énumérés ci-dessus qui ont été observés chez les patients traités par le cefprozil, les effets indésirables suivants et des tests de laboratoire modifiés ont été rapportés pour les antibiotiques de la classe des céphalosporines. Anaphylaxie, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, fièvre, insuffisance rénale, néphropathie toxique, anémie aplasique, anémie hémolytique, hémorragie, allongement du temps de Quick, tests de Coombs positifs, élévation du LDH, pancytopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie.

Plusieurs céphalosporines ont été associées au déclenchement de crises convulsives, particulièrement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, lorsque la posologie n’a pas été réduite. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et SURDOSAGE.) Si des

convulsions attribuables à la pharmacothérapie surviennent, on devrait interrompre l’administration du médicament. On peut administrer un traitement anticonvulsivant s’il est indiqué sur le plan clinique.

Sensibilité/résistance

Apparition de bactéries résistantes au médicament

La prescription de SPC-CEFPROZIL en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

On a signalé des cas de néphrotoxicité par suite de l’administration simultanée d’aminosides et de céphalosporines. L’administration concomitante de probénécide a doublé l’aire sous la courbe du cefprozil.

Si l’on administre un aminoside en même temps que le cefprozil, particulièrement si les doses d’aminoside sont élevées ou si le traitement est prolongé, il faudrait surveiller de près l’état de la fonction rénale en raison des risques possibles de néphrotoxicité et d’ototoxicité entraînés par l’administration d’aminosides.

Interactions médicaments-épreuves de laboratoire

Les céphalosporines peuvent entraîner une réaction faussement positive lors du dosage de la glycosurie par la méthode du cuivre (solution de Benedict ou de Fehling ou comprimés Clinitest), mais non pas par la méthode enzymatique (glucose-oxydase). On peut obtenir une réaction faussement négative au dosage de la glycémie par le ferricyanure. La présence de cefprozil dans le sang n’influence pas les résultats du dosage de la créatinine dans le plasma ou l’urine par la méthode au picrate alcalin.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

SPC-CEFPROZIL (cefprozil) est administré par voie orale aux doses suivantes (avec ou sans aliments) pour traiter les infections dues aux bactéries sensibles :

* L’âge n’est donné qu’à titre de guide. La dose doit être établie selon le poids.

* L’âge n’est donné qu’à titre de guide. La dose doit être établie selon le poids.

Sinusite aiguë 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, toutes les 12 heures Il faut suivre les mêmes recommandations posologiques que celles indiquées dans les cas d’otite moyenne et d’infection des voies respiratoires supérieures.

La dose quotidienne maximale, administrée chez les enfants, ne devrait pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée chez les adultes (à savoir, 1 g par jour).

Durée du traitement

La durée du traitement lors de la majorité des études cliniques a été de 10 à 15 jours. Elle devrait être adaptée à la réponse clinique et bactériologique du patient. Dans les cas de

cystite aiguë non compliquée, un traitement par voie orale d’une durée de 7 jours est habituellement suffisant. Dans le cas des infections dues à Streptococcus pyogenes, on devrait administrer les doses thérapeutiques de cefprozil pendant au moins 10 jours.

Insuffisance rénale

Le cefprozil peut être administré aux patients dont la fonction rénale est altérée. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine > 30 mL/min. Chez ceux dont la clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min, on devrait administrer 50 % de la dose standard à des intervalles posologiques standard. Le cefprozil est en partie éliminé par hémodialyse, il devrait donc être administré après que celle-ci soit terminée.

SURDOSAGE

Étant donné qu’aucun cas de surdosage n’a été signalé jusqu’à présent, on ne possède aucune donnée particulière sur les symptômes ou le traitement du surdosage. Lors d’études de toxicologie menée chez l’animal, on a signalé que des doses uniques allant jusqu’à 5 000 mg/kg n’ont entraîné aucun effet grave ou mortel.

Le cefprozil est principalement éliminé par les reins. En cas de surdosage grave, particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l’hémodialyse aidera à éliminer le cefprozil de l’organisme.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le cefprozil est une céphalosporine semi-synthétique à large spectre, destinée à l’administration par voie orale. Il est doué d’une bonne activité in vitro contre une vaste gamme de bactéries Gram positif et Gram négatif. L’effet bactéricide du cefprozil est le résultat de l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie.

Pharmacocinétique

Le cefprozil est bien absorbé par suite de l’administration par voie orale que le patient soit ou non à jeun. Sa biodisponibilité après l’absorption par voie orale est d’environ 90 %. La pharmacocinétique du cefprozil n’est pas altérée par les aliments ou un antiacide pris simultanément. On présente au tableau suivant les concentrations plasmatiques moyennes du cefprozil, lorsque l’agent est pris à jeun. Une fraction de 60 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine.

* Concentrations moyennes mesurées chez 12 volontaires jeunes en bonne santé, de sexe masculin.

Au cours des quatre premières heures suivant l’administration du médicament à des doses

de 250 mg, de 500 mg et de 1 g, les concentrations moyennes retrouvées dans l’urine ont été d’environ 170 μg/mL, 450 μg/mL et 600 μg/mL, respectivement.

La demi-vie plasmatique moyenne, évaluée chez des sujets normaux, est de 1,3 heure. La liaison de l’agent aux protéines plasmatiques est d’environ 36 %; elle ne dépend pas de la concentration lorsqu’elle se situe entre 2 μg/mL et 20 μg/mL. Aucune donnée ne démontre que, par suite de l’administration par voie orale de plusieurs doses, jusqu’à concurrence de 1 g, toutes les 8 heures, pendant 10 jours, le cefprozil s’accumule dans le plasma chez les sujets dont la fonction rénale est normale.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie plasmatique se prolonge proportionnellement à l’ampleur du dysfonctionnement rénal et elle peut durer jusqu’à 5,2 heures. En cas d’insuffisance rénale totale, la demi-vie plasmatique du cefprozil est de 5,9 heures en moyenne. Au cours de l’hémodialyse, la demi-vie est réduite jusqu’à 2,1 heures. Les voies d’excrétion chez les patients dont la fonction rénale est fortement altérée, n’ont pas été déterminées. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Insuffisance hépatique

On n’a observé aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques des patients dont la fonction hépatique était altérée par rapport aux témoins normaux.

Personnes âgées

Par suite de l’administration d’une seule dose de 1 g de cefprozil, l’aire moyenne sous la courbe chez les personnes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) a été d’environ 35 à 60 % plus grande que celle notée chez les jeunes adultes en bonne santé. L’aire moyenne sous la courbe, mesurée chez les femmes, a été d’environ 15 à 20 % plus ample que celle notée chez les hommes. Ces variations dans la pharmacocinétique du cefprozil dépendant de l’âge et du sexe ne sont pas suffisantes pour dicter des adaptations posologiques.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du cefprozil observés chez les enfants (âgés de 6 mois à 12 ans) et chez les adultes ont été comparables par suite de l’administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes de 1 à 2 heures après l’administration. La demi-vie d’élimination plasmatique a été d’environ 1,5 heure. L’aire sous la courbe du cefprozil chez les enfants après l’administration de doses de 7,5, de 15 et de 30 mg/kg est similaire à celle observée chez les sujets adultes normaux après la prise de doses de 250, de 500 et de 1 000 mg, respectivement.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

La poudre pour suspension orale SPC-CEFPROZIL devrait être entreposée à la température ambiante (entre 15 et 30 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité excessive.

RECONSTITUTION

Avant de délivrer le produit, le pharmacien doit reconstituer la poudre sèche en la mélangeant à de l’eau, comme suit :

Pour faciliter la préparation, on peut ajouter l'eau en deux portions. Bien mélanger après avoir ajouté chaque portion et avant d'utiliser la solution.

ENTREPOSAGE DE LA SUSPENSION RECONSTITUÉE

La suspension orale SPC-CEFPROZIL reconstituée doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) pendant 14 jours au plus. Garder le contenant hermétiquement fermé. Jeter toute portion inutilisée après 14 jours.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Poudre pour suspension orale SPC-CEFPROZIL :

La poudre SPC-CEFPROZIL destinée à la suspension orale contient du monohydrate de cefprozil équivalant à 125 ou à 250 mg de cefprozil par 5 mL de solution reconstituée.

La poudre pour suspension orale SPC-CEFPROZIL est présentée sous forme de poudre granulée de couleur rose jaunâtre formant une suspension de couleur rose jaunâtre lorsqu’elle est reconstituée avec de l'eau. La suspension résultante a une saveur fruitée caractéristique.

La poudre pour suspension orale SPC-CEFPROZIL contient également les ingrédients suivants : aspartame, acide citrique anhydre, dioxyde de silice colloïdal, laque d’aluminium FD&C rouge n° 40, laque d’aluminium FD&C jaune n°6, saveur de gomme fruitée 912, saveur de cerise 594 SD, glycine, polysorbate 80, émulsion de siméthicone, benzoate sodique, chlorure de sodium, cellulose microcristalline, carboxyméthylcellulose de sodium et sucrose.

SPC-CEFPROZIL en poudre pour suspension orale 125 mg/5 mL et 250 mg/5 mL est offert en flacons de 50 mL, 75 mL et 100 mL.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Médicament

Dénomination commune: cefprozil

Dénomination chimique: acide (6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-(p-hydroxyphényl) acétamido]-8-oxo-

3-propényl-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique

Formule développée (Poids moléculaire): C₁₈H₁₉N₃O₅SꞏH₂O (407,44 g/mol)

Propriétés physicochimiques :

Le cefprozil est un mélange d'isomères cis et trans dans une proportion 9 pour 1. C'est une poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre dont le point de fusion est de 197 °C. Le cefprozil est légèrement soluble dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'alcool. Le cefprozil présente un coefficient de partage apparent octanol/eau de 0,01, à un pH de 6 et à 22 °C.

N

S

N

HO O

CH₃

H H

O

O

H

HO

H₂N H

H₂O.

ESSAIS CLINIQUES

Une étude comparative de bioéquivalence croisée, à répartition aléatoire et à l’insu, portant sur une dose unitaire unique a été menée dans des conditions de jeûne chez 35 hommes et femmes volontaires en santé afin d’évaluer la poudre pour suspension orale SPC-Cefprozil. L’étude a comparé la vitesse et le degré d’absorption d’une seule dose orale de cefprozil en poudre pour suspension orale après l’administration de SPC-CEFPROZIL (250 mg de cefprozil/5 ml) ou de Cefzil^MC de Bristol-Myers Squibb Canada Inc. (250 mg de cefprozil/5 ml). Un résumé des paramètres pharmacocinétiques est présenté dans les tableaux ci-dessous :

^* Poudre pour suspension orale SPC-CEFPROZIL à 250 mg/5 ml (Sun Pharma Canada Inc.). ^† Poudre pour suspension orale CEFZIL^MC à 250 mg/5 ml (Bristol-Myers Squibb Canada Inc.). ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% de %).

MICROBIOLOGIE

Le cefprozil est actif in vitro contre une vaste gamme de bactéries Gram positif et Gram négatif. L’effet bactéricide du cefprozil est le résultat de l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire de la bactérie. Le cefprozil est plus stable que le céfaclor lors de l’hydrolyse de type bêtalactamase par les pénicillinases encodées par des plasmides, incluant celles de type TEM, S. aureus ainsi que celles des classes Ia, Ib, Ic et Id.

L’activité in vitro du cefprozil contre les isolats cliniques est illustrée ci-dessous :

Le cefprozil est inactif contre les souches méthicillinorésistantes de Staphylococci et de Enterococcus fæcium et contre la plupart des souches Acinetobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia, Pseudomonas et Serratia.

Antibiogrammes

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives qui mesurent les diamètres des zones donnent l’évaluation la plus précise des bactéries sensibles aux agents antimicrobiens. Pour bien interpréter ces résultats, il faut établir une corrélation entre le diamètre de la zone mesuré par la méthode des disques et la concentration minimale inhibitrice (CMI) du cefprozil.

Le type de disque utilisé lors des études de la sensibilité des céphalosporines (disque de céphalothine) n’est pas approprié pour le cefprozil, car il possède un spectre différent. Il faudrait plutôt utiliser le disque de cefprozil à 30 μg pour toutes les analyses in vitro des isolats. Ces analyses devraient être interprétées selon les critères suivants :

« Sensible » indique que l’agent pathogène sera vraisemblablement inhibé à des concentrations sanguines qu’on peut atteindre en général. « Moyennement sensible » indique que le micro-organisme serait sensible si l’on utilise des doses élevées d’antibiotique ou si l’infection est confinée aux tissus et aux liquides (par exemple, l’urine) où des concentrations élevées d’antibiotique sont atteintes. « Résistant » indique que la concentration de

l’antibiotique qu’on peut atteindre est rarement inhibitrice.

Les procédés standardisés nécessitent l’utilisation de micro-organismes témoins. Le disque de cefprozil à 30 μg devrait donner les diamètres de zone suivants :

Techniques de dilution

Pour la poudre de cefprozil, on devrait utiliser une méthode de dilution standardisée (milieu de culture, agar, microdilution) ou l’équivalent. Les valeurs de CMI devraient être interprétées selon les critères suivants :

Comme dans le cas des techniques standard de diffusion, les techniques de dilution utilisent des micro-organismes témoins. La poudre de cefprozil standard devrait donner les valeurs de CMI suivantes :

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

* CMC = carboxyméthylcellulose

** Dont 5 nouveau-nés, 5 petits tout juste sevrés et 5 adultes

Aucun animal n’est mort.

Le seul signe de toxicité chez les souris a été une réduction du gain de poids chez les mâles qui ont reçu le cefprozil par gavage.

Chez les rats, on n’a noté aucun signe de toxicité chez les nouveau-nés (âgés de 5 jours), chez les petits tout juste sevrés (âgés de 23 jours) ou chez les animaux adultes (7 semaines), par suite de l’administration par gavage de cefprozil à 5 000 mg/kg.

Les signes de toxicité chez les singes ont inclus des selles molles ou liquides et un appétit parfois altéré.

Toxicité subaiguë

* CMC = carboxyméthylcellulose

Toxicité chronique

* CMC = carboxyméthylcellulose

Reproduction et tératologie

*Véhicule de la suspension : carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 %

Études spéciales

On n’a noté aucun changement au niveau des testicules lors des études spéciales de dépistage menées sur le cefprozil.

Aucune preuve de néphrotoxicité ou de toxicité systémique apparente chez les lapins qui ont reçu le cefprozil par gavage en doses uniques allant jusqu’à 1 000 mg/kg. Le cefprozil administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg par jour à des ratons, du 6^e au 11^e jour après la naissance, n’a entraîné ni toxicité testiculaire ni toxicité systémique.

Chez les rats qui ont reçu le cefprozil (isomères cis/trans dans une proportion 9 pour 1), l’isomère cis ou l’isomère trans, à 1 500 mg/kg par jour par gavage pendant 1 mois, on a noté les signes suivants : alopécie, salivation, réduction du poids corporel chez les mâles, diminution du poids de la portée et augmentation du poids des reins. On n’a observé aucun signe de pathologie clinique ou de pathologie macroscopique ou microscopique.

Aucune différence notable n’a été signalée dans les taux de toxicité associée à l’isomère cis, à l’isomère trans ou au cefprozil (mélange isomérique) chez les rats qui ont reçu 1 500 mg/kg par jour par gavage pendant un mois.

Mutagénicité et génotoxicité

Le cefprozil (isomère cis) n’a pas révélé d’effet mutagène lors des tests mutagéniques microbiens « Ames » effectués avec S. thyphimurium et lors de l’essai de mutation microbienne réversible à l’aide de E. coli. Le cefprozil (isomères cis/trans) n’a pas révélé d’effet mutagène lors de l’essai de mutation génique mené sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois.

La synthèse hors-programme d’ADN in vitro (hépatocytes de rats) et la clastogénicité in vitro (cellules d’ovaires de hamsters chinois) ou in vivo (cellules de la moelle osseuse de rats) n’ont pas été affectées par l’administration du cefprozil (isomères cis/trans).

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