Monographie de produit - Cefuroxime for Injection, USP
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TABLE DES MATIÈRES
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MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2
TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4
1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4
1.1 Pédiatrie ................................................................................................................. 5
1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 5
2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5
4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6
4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 8
4.4 Administration ........................................................................................................ 9
4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 9
5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 9
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 9
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 10
7.1 Populations particulières ...................................................................................... 11
7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 11
7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 11
7.1.3 Enfants et adolescents ..................................................................................... 11
7.1.4 Personnes âgées............................................................................................... 12
8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 12
8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 12
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 12
9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 12
9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 13
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 13
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 13
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 13
10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 13
10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 13
10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 14
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 18
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 19
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 20
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 20
14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................... 20
15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 20
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 24
17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ............................................................................... 28
RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS E·S ................................................................... 29
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
CÉFUROXIME POUR INJECTION, USP (Céfuroxime Pour Injection) est indiqué pour :
Traitement
Le Céfuroxime pour injection, USP peut être indiqué pour le traitement des infections causées par des souches sensibles des micro-organismes désignés dans les maladies suivantes :
Infections des voies respiratoires inférieures :
Pneumonie causée par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y compris les souches résistantes à l’ampicilline, les espèces Klebsiella, Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à l’ampicilline (mais non celles résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes et Escherichia coli.
Infections des voies urinaires :
Causées par Escherichia coli et les espèces Klebsiella.
Infections des tissus mous :
Causées par Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à l’ampicilline (mais non celles résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Escherichia coli et les espèces Klebsiella.
Méningite :
Causées par Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à l’ampicilline (mais non celles résistantes à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Neisseria meningitidis.
Gonorrhée :
Causées par Neisseria gonorrhoeae, y compris les souches résistantes à l’ampicilline.
Infections osseuses et articulaires :
Causées par Staphylococcus aureus (souches productrices et non productrices de pénicillinase).
Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité du Céfuroxime pour injection, USP et des autres agents antibactériens, le Céfuroxime pour injection, USP ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les tendances locales sur le plan de l’épidémiologie et de la sensibilité peuvent aider au choix empirique d’un traitement.
On doit prélever des spécimens à des fins de culture bactériologique avant le traitement en vue d’identifier les agents pathogènes et de déterminer leur sensibilité au céfuroxime. Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des antibiogrammes et modifié au besoin une fois les résultats connus.
Prévention
L’administration prophylactique préopératoire de Céfuroxime pour injection peut empêcher la prolifération de bactéries pathogènes sensibles, et ainsi réduire l’incidence de certaines infections postopératoires :
- chez les patients subissant des interventions chirurgicales (comme une hystérectomie) propres contaminés ou potentiellement contaminés;
- chez les patients subissant des interventions à cœur ouvert pour qui une infection au site opératoire présenterait un risque.
Si des signes d’infection postopératoire se manifestent, il faut effectuer des prélèvements afin d’identifier le micro-organisme responsable et instaurer un traitement antimicrobien adapté.
1.1 Pédiatrie
Enfants (< 1 mois) : L’innocuité de la Céfuroxime pour injection, USP n’a pas été établie chez les prématurés et les nourrissons de moins d’un mois.
1.2 Gériatrie
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
2 CONTRE-INDICATIONS
Le Céfuroxime pour injection, USP (Céfuroxime pour injection) est contre-indiqué chez les patients ayant manifesté une hypersensibilité du Type I au céfuroxime ou aux céphalosporines, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Une fois reconstitué, le Céfuroxime pour injection, USP (céfuroxime sodique stérile) peut être administré par voie intraveineuse.
Il faut déterminer la posologie ainsi que la voie d’administration en fonction de la gravité de l’infection, de la sensibilité du ou des micro-organisme(s) en cause ainsi qu’en fonction de l’état du patient. Dans les cas d’infections graves ou mettant la vie du patient en danger, il faut privilégier l’administration par la voie intraveineuse.
Le traitement dure habituellement de 5 à 14 jours. Dans les infections à streptocoques β hémolytiques, il doit durer pendant au moins 10 jours.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes
Dans la plupart des infections, la posologie habituellement recommandée est de 750 mg toutes les 8 heures (2,25 g / jour), administrés par voie intraveineuse. Lorsqu’il s’agit d’infections graves ou mettant la vie du patient en danger et d’infections des voies respiratoires inférieures à micro-organismes Gram-négatifs, la posologie recommandée est de 1,5 g toutes les 8 heures (4,5 g / jour), administrés par voie intraveineuse.
Pour le traitement de la méningite bactérienne, il faut administrer, par voie intraveineuse, 3 g toutes les 8 heures (9 g / jour).
Pour les infections osseuses et articulaires, on recommande d’administrer, par voie intraveineuse, des doses de 1,5 g toutes les 8 heures (4,5 g / jour). Lorsqu’elle est indiquée, il convient de pratiquer l’intervention chirurgicale pertinente comme appoint au traitement par le céfuroxime. Une fois terminé le traitement par voie parentérale avec le Céfuroxime pour injection, on a procédé, quand cela était nécessaire, à un traitement antibiotique par voie orale.
Nourrissons et enfants (1 mois à 12 ans)
La posologie habituelle est de 30 à 100 mg / kg / jour, répartis en 3 ou 4 doses fractionnées également. Une posologie de 60 mg / kg / jour convient au traitement de la plupart des infections.
Dans les cas de méningite bactérienne*, la posologie devrait se situer entre 200 et 40 mg / kg / jour, administrés par voie intraveineuse et répartis en 3 ou 4 doses fractionnées également.
Pour les infections osseuses et articulaires, la posologie recommandée se situe entre 70 et 150 mg / kg / jour, toutes les 8 heures, administrés par voie intraveineuse. Dans les essais cliniques, après le traitement par voie parentérale avec le Céfuroxime pour injection, les enfants ont reçu un traitement antibiotique par voie orale.
Chez le nourrisson et l’enfant, les doses ne devraient pas dépasser la dose maximale employée chez l’adulte.
Nouveau-nés (âgés de moins de 1 mois)
Chez le nouveau-né, la demi-vie sérique du céfuroxime peut être de 3 à 5 fois plus longue que chez l’adulte. Dans les cas d’infection chez le nouveau-né, les posologies devraient se situer entre 30 et 100 mg / kg / jour, répartis en 2 ou 3 doses fractionnées également.
Dans les cas de méningite bactérienne,* il faut administrer, par voie intraveineuse, 100 mg / kg / jour, répartis en 2 ou 3 doses fractionnées également.
* Le médecin devrait être conscient qu’un retard de stérilisation du liquide céphalo-rachidien a été signalé chez quelques enfants traités par céfuroxime contre une méningite bactérienne. Dans des cas de méningite infantile, une perte d’audition a occasionnellement compliqué un traitement par céfuroxime.
Prévention :
Interventions chirurgicales propres contaminées ou potentiellement contaminées. La dose recommandée est de 1,5 g de Céfuroxime pour injection administré par voie intraveineuse juste avant la chirurgie.
On peut ajouter une dose de 750 mg au bout de 8 et 16 heures lorsque la chirurgie est prolongée.
En général, il n’est pas nécessaire d’avoir recours à l’administration prophylactique du médicament après l’intervention chirurgicale; cependant, l’administration peropératoire du médicament doit être envisagée si l’intervention chirurgicale est longue.
Dans de nombreuses interventions chirurgicales, l’administration prophylactique d’un antibiotique quelconque ne semble pas être associée à une réduction de l’incidence d’une infection ultérieure, mais elle augmente la possibilité de réactions indésirables et l’apparition de résistance bactérienne.
Chirurgie à cœur ouvert :
La posologie recommandée est de 1,5 g de Céfuroxime pour injection administré par voie intraveineuse à l’induction de l’anesthésie et toutes les 12 heures par la suite pendant 48 heures.
Posologie chez les insuffisants rénaux :
On doit réduire la posologie de Céfuroxime pour injection chez les patients présentant une altération marquée de la fonction rénale. Chez les adultes souffrant d’infections moyennement graves, il convient d’adapter la posologie en fonction des lignes directrices énumérées dans le Tableau 1.
Tableau 1 - Adaptation de la posologie à l’insuffisance rénale de l’adulte
| Clairance de la créatinine | Dose unitaire | Fréquence d’administration |
| mL / min / 1,73 m2 | mL / s / 1,73 m2 | |
> 20 10 - 20 < 10 | ||
> 0,33 0,17 - 0,33 < 0,17 | 750 mg - 1.5 g 750 mg 750 mg | q8h q12h q24h |
Chez les adultes présentant des infections graves qui doivent recevoir des doses supérieures à celles qui sont recommandées dans le Tableau 1, il faut surveiller les concentrations sériques de céfuroxime et adapter la posologie en conséquence.
Les résultats des études menées chez des enfants atteints d’insuffisance rénale sont trop sommaires pour qu’on puisse recommander des posologies spécifiquement adaptées à ces sujets. S’il est nécessaire d’administrer le Céfuroxime pour injection, USP chez un tel enfant, on devrait envisager de modifier la fréquence d’administration du médicament conformément aux
recommandations relatives aux adultes atteints d’insuffisance rénale, tel qu’indiqué au Tableau 1.
Lorsque seules les concentrations sériques de créatinine sont connues, on peut calculer la clairance de la créatinine au moyen des formules suivantes. La concentration sérique de créatinine doit refléter une fonction rénale à l’équilibre.
Hommes :
clairance de la créatinine (mL / min) = poids (kg) x (140 - âge)
72 x créatinine sérique (mg / dL)
OU
clairance de la créatinine (mL / s) = poids (kg) x (140 - âge)
49 x créatinine sérique (mcmol / L)
Femmes : 0,85 x valeur calculée chez l’homme
Quand un patient est sous hémodialyse, il faut lui administrer une dose supplémentaire de 750 mg de Céfuroxime pour injection, USP à la fin de chaque séance d’hémodialyse.
4.3 Reconstitution
Pour l’administration intraveineuse
Reconstituer la solution dans de l’eau stérile pour injection.
Tableau 2 : reconstitution
| Format de la fiole | Volume de diluant à ajouter à la fiole | Volume à retirer | Concentration approximative de céfuroxime |
| Fiole de 750 mg / 15 mL | 8,0 mL | Totalité | 90 mg / mL |
| Fiole de 1,5 g / 50 mL | 16,0 mL | Totalité | 90 mg / mL |
| Agiter jusqu’à dissolution complète. | |||
On peut diluer davantage la solution ainsi reconstituée dans une solution injectable, soit de chlorure de sodium à 0,9 % p / v, soit de dextrose injectable à 5 % p / v. Pour les perfusions intraveineuses brèves, on dissout 1,5 g de Céfuroxime pour injection, USP dans 49 mL d’eau stérile pour injection, ce qui donne un volume final d’environ 50 mL (30 mg / mL).
Le Céfuroxime pour injection, USP ne contient aucun agent de conservation. La solution doit être utilisée pour préparer les multiples solutions dans les quatre heures qui suivent sa reconstitution dans de l’eau stérile pour injection. Après ce laps de temps, toute solution reconstituée non utilisée doit être jetée.
Comme pour tous les produits pour usage parentéral, dans la mesure où les solutions et le contenant le permettent, il faut examiner la solution pour injection avant de l’administrer afin d’en vérifier la limpidité et d’y déceler la présence de particules, précipités, altération de la couleur ou fuite. Ne pas utiliser la solution si elle trouble ou si elle présente des particules, des précipités ou une coloration anormale, ou en cas de fuite.
4.4 Administration
Intraveineuse :
Le Céfuroxime pour injection peut être injecté soit en bolus, soit en perfusion brève d’environ 30 minutes.
Pour des perfusions intraveineuses continues, on peut ajouter une solution de Céfuroxime pour injection, USP (1,5 g dissous dans 16 mL d’eau stérile pour injection) dans un flacon convenable contenant suffisamment de liquide à perfusion intraveineuse pour obtenir la dose d’antibiotique désirée.
4.5 Dose oubliée
Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir une injection de Céfuroxime pour injection, USP, communiquez avec votre professionnel de la santé dès que possible.
5 SURDOSAGE
Un surdosage en céphalosporines peut causer une irritation du cerveau, qui peut à son tour occasionner des convulsions. Comme on ne connaît aucun antidote spécifique contre le médicament, il convient d’administrer un traitement de soutien général. La dialyse permet de diminuer les taux excessifs de céfuroxime dans le sérum. Le traitement des réactions d’hypersensibilité est abordé sous la rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.
| Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. |
|---|
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 3 – Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement
Le Céfuroxime pour injection, USP (céfuroxime sodique stérile) est présenté comme suit :
- Fioles de 15 mL contenant de la poudre de céfuroxime sodique équivalant à 750 mg de céfuroxime. Emballages de 10 fioles.
- Fioles de 50 mL contenant de la poudre de céfuroxime sodique équivalant à 1,5 g de céfuroxime. Emballages de 10 fioles.
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/ concentration/teneur/ composition | Ingrédients non médicinaux |
| Intraveineuse | Poudre pour solution, 750 mg / fiole et 1,5 g / fiole | Aucun |
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Gastro-intestinal
Le Céfuroxime pour injection, USP doit être administré avec prudence aux sujets ayant des antécédents de troubles gastro-intestinaux, notamment la colite
On a signalé des cas de colite pseudomembraneuse à la suite d’un traitement avec le céfuroxime (et d’autres antibiotiques à large spectre). Par conséquent, il est important de prendre en considération ce diagnostic chez les patients traités par le Céfuroxime pour injection, qui développent la diarrhée. Le traitement avec des antibiotiques à large spectre, y compris le céfuroxime, modifie la flore normale du côlon et peut résulter en une prolifération de Clostridia. Des études démontrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est une cause primaire de la colite associée aux antibiotiques. L’arrêt du traitement peut suffire à maîtriser les cas bénins de colite. Dans les cas modérés à graves, le traitement doit comprendre l’administration de suppléments liquides, d’électrolytes et de protéines, tel qu’indiqué. S’il n’y a aucun signe d’amélioration après l’arrêt du traitement le Céfuroxime pour injection, ou en présence de colite grave, on doit envisager l’administration de vancomycine ou l’instauration d’un autre traitement approprié. On doit aussi prendre en considération d’autres causes possibles de la colite.
Immunitaire
Avant d’entreprendre un traitement avec le Céfuroxime pour injection, USP, s’informer de toute réaction d’hypersensibilité au céfuroxime, aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments. Le Céfuroxime pour injection doit être administré avec prudence aux patients qui ont manifesté une allergie quelconque, notamment aux médicaments. Des études cliniques et de laboratoire ont mis en évidence une allergie croisée partielle entre les céphalosporines et les pénicillines. En cas de réactions allergiques au Céfuroxime pour injection, il faut cesser le traitement et, au besoin, administrer les agents habituellement indiqués dans ce cas (p. ex., épinéphrine, antihistaminiques, corticostéroïdes).
Surveillance et tests de laboratoire
Le céfuroxime peut interférer avec les solutions de Benedict et de Fehling lors du dosage de la glycosurie. Si on utilise la réaction d’oxydation du ferricyanure, le test peut être faussement positif. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser des méthodes enzymatiques à la glucose-oxydase ou à l’hexokinase lors du dosage du glucose sanguin / plasmatique chez des patients recevant du céfuroxime. Le céfuroxime n’interfère pas avec le dosage de la créatinine sérique ou urinaire par la méthode au picrate alcalin.
Rénal
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (c.-à-d. dont la clairance de la créatinine est de 20 mL / min / 1,73 m2 ou moins), le schéma posologique recommandé est indiqué sous la rubrique 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique. Chez ces sujets, il est probable que les doses normales entraînent des concentrations sériques excessives de céfuroxime.
Une néphrotoxicité s’est manifestée lorsque des aminosides et certaines céphalosporines ont été administrés en même temps. Même si des augmentations transitoires des concentrations d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique ont été observées dans des études cliniques, rien n’indique que le céfuroxime administré seul soit significativement néphrotoxique.
D’après certaines études, le risque de néphrotoxicité peut augmenter lorsque des céphalosporines et des diurétiques puissants, comme le furosémide ou l’acide étacrynique, sont administrés concurremment.
Sensibilité/résistance
Apparition de bactéries résistantes au médicament
La prescription du Céfuroxime pour injection, USP en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.
Le traitement prolongé avec le céfuroxime peut entraîner une prolifération des souches non sensibles, y compris des espèces qui lui étaient initialement sensibles. Il est donc essentiel d’évaluer à plusieurs reprises l’état du patient. Si une surinfection survient au cours du traitement, il faut recourir à un autre antibiotique. Si un micro-organisme devient résistant à l’antibiotique utilisé, il faut employer un autre antibiotique.
Peau
Des réactions indésirables cutanées sévères (RICS), comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée, une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson et une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été rapportées chez des patients recevant une bêtalactamine. Lorsque de telles réactions sont soupçonnées, on doit cesser le traitement par le Céfuroxime pour injection, USP et prendre les mesures thérapeutiques ou autres qui s’imposent
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
L’innocuité du Céfuroxime pour injection, USP pendant la grossesse n’a pas encore été établie. L’emploi du céfuroxime chez la femme enceinte nécessite qu’on évalue si les avantages probables du médicament justifient les risques auxquels sont peut-être exposés le fœtus et la mère. Les études menées chez le lapin ont montré que le céfuroxime modifie la minéralisation de la substance préosseuse chez le fœtus et qu’il est toxique pour la mère.
7.1.2 Femmes qui allaitent
Le céfuroxime est excrété dans le lait maternel en faibles concentrations (0,5 mg / L). Comme on ne connaît pas l’importance clinique de ce phénomène, on doit administrer le Céfuroxime pour injection avec prudence aux femmes qui allaitent.
7.1.3 Enfants et adolescents
À l’instar des autres traitements de la méningite infantile, un traitement par le céfuroxime a occasionné chez quelques enfants une perte auditive. La persistance de Haemophilus influenzae dans des cultures du LCR 18 à 36 heures après traitement par le céfuroxime a été signalée. L'innocuité de l'utilisation du Céfuroxime pour injection, USP chez les prématurés et les nourrissons de moins d'un mois n'a pas été établie (voir 1.1 Pédiatrie).
7.1.4 Personnes âgées
Il est possible que l’élimination du céfuroxime diminue en raison d’une altération de la fonction rénale. Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage gériatrique (voir 1.2 Gériatrie).
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
On a observé les réactions suivantes durant le traitement avec le Céfuroxime pour injection, USP.
Hypersensibilité
Éruption cutanée et éosinophilie. Anaphylaxie, urticaire, prurit et fièvre médicamenteuse ont également été observés pendant le traitement avec des céphalosporines. Comme pour d’autres céphalosporines, il y a eu quelques cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (nécro-épidermolyse bulleuse aiguë).
Réactions locales
Thrombophlébite, induration et réactions inflammatoires au site d’injection; de la douleur a été ressentie après injections intramusculaires du médicament dilué dans de l’eau.
Sang
Augmentation de la vitesse de sédimentation des hématies et diminution de la concentration d’hémoglobine; éosinophilie, leucopénie et neutropénie; chez certains patients, le test de Coombs direct s’est révélé positif.
Rein
Augmentation des concentrations d’azote uréique sanguin et de créatinine sérique.
Foie
Augmentation transitoire des concentrations sériques de bilirubine, des transaminases et de la phosphatase alcaline.
Divers
Somnolence, selles diarrhéiques, sensation lipothymique, transpiration, palpitations et intertrigo imputable à Candida.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
Le Céfuroxime pour injection, USP ne doit pas être mélangé, dans une seringue, à des aminosides (p. ex., sulfate de gentamicine, sulfate de tobramycine, sulfate d’amikacine), car ils peuvent interagir.
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Le céfuroxime peut interférer avec les solutions de Benedict et de Fehling lors du dosage de la glycosurie. Le céfuroxime n’interfère pas avec le dosage de la créatinine sérique ou urinaire par la méthode au picrate alcalin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Des études in vitro ont démontré que l’action bactéricide du céfuroxime résulte de l’inhibition des enzymes transpeptidase et carboxypeptidase, diminuant ainsi la synthèse de la paroi cellulaire.
10.2 Pharmacodynamie
Le céfuroxime administré par voie sous-cutanée à des souris, à raison de 4 g / kg, n’a produit aucun effet important sur le système nerveux central, l’activité locomotrice spontanée et la coordination motrice, pas plus qu’il n’a fait preuve de propriétés anticonvulsivantes, analgésiques, tranquillisantes et antidépressives. L’administration intraveineuse de céfuroxime à des chats et à des chiens, à des doses atteignant 300 mg / kg, n’a produit aucun effet pharmacodynamique sur les appareils cardiovasculaire et respiratoire, à l’exception de faibles variations de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, qui n’étaient pas fonction de la dose, chez le chat. Les doses de 1 et de 3 g / kg ont toutefois entraîné une tachycardie initiale transitoire et une chute de la tension artérielle, suivies d’une bradycardie et d’une augmentation de la tension artérielle. Le céfuroxime n’a pas modifié la réponse de l’appareil cardiovasculaire aux agents neuro-humoraux administrés par injection intraveineuse, chez l’une ou l’autre des espèces, et il n’a pas eu d’effets sur la transmission des influx nerveux au niveau des ganglions chez le chat.
Le céfuroxime n’a produit aucun effet sur des préparations de muscles lisses isolés placées dans une solution à une concentration de 10-5 M. Seules de faibles augmentations de la force contractile et de la fréquence de contraction du muscle cardiaque isolé de lapin (préparation de Langendorff) ont été observées, lorsque la concentration de la solution pour perfusion atteignait 10-2 M. Une solution de céfuroxime à 30 % dans une solution salée à 0,9 % n’a produit aucun effet anesthésiant local ou irritant sur la cornée de l’œil chez le lapin.
Le céfuroxime n’a produit aucun effet significatif sur l’EEG cortical chez le rat.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
Le céfuroxime est faiblement absorbé lorsqu’il est administré par voie orale. Suivant l’administration d’une dose orale de 1 g, les concentrations sériques observées étaient inférieures à 1,2 mcg / mL et seulement 1 à 1,3 % de la dose administrée a été excrété dans l’urine. C’est pourquoi le céfuroxime est administré par voie intraveineuse.
Distribution :
Administration intraveineuse :
L’administration de 750 mg et de 1,5 g de céfuroxime sodique a produit des concentrations sanguines de 73 mcg / mL et de 151 mcg / mL, respectivement (Figure 1), 5 minutes après le début de l’injection.
La perfusion intraveineuse de 750 mg de céfuroxime sur 30 minutes a donné lieu à des concentrations sériques de 51 mcg / mL à la fin de la perfusion. L’administration intraveineuse de 1,5 g pendant 20 minutes a produit des concentrations de 146 mcg / mL à la fin de la perfusion.
Figure 1 : Concentrations sériques du céfuroxime après injection intraveineuse
Concentrations dans les tissus et les liquides de l’organisme :
Le céfuroxime a été décelé dans certains liquides et tissus de l’organisme, comme le montre le Tableau 4
.
Tableau 4 - Concentrations de céfuroxime dans différents tissus
| Site | Dose administrée (mg) | Voie | Concentration (mcg / mL) |
| Crachats | 750 3 f.p.j. pendant 2 jours | intramusculaire | 2,0 |
| 1 500 3 f.p.j. pendant 4 jours | intramusculaire | 7,8 | |
| Os | 750 3 f.p.j. pendant 4 jours | intramusculaire | 3,9* |
| 1 500 3 f.p.j. pendant 4 jours | intramusculaire | 13,5* | |
| Sérosité (cloque, phlyctène) | 750 (dose unique) | intramusculaire | 9,4 |
| Bile | 750 (dose unique) | intramusculaire | 8,6 |
| 1 500 (dose unique) | intramusculaire | 22,0 | |
| Humeur aqueuse | 1 500 (dose unique) | intraveineuse | 1,6 |
| * mc / g | |||
Une dose intraveineuse de 750 mg de céfuroxime a entraîné des taux biliaires qui variaient considérablement de 1,3 à 26 mcg / mL. Ces taux semblent plus faibles chez les patients atteints de troubles de la vésicule biliaire.
Après administration intramusculaire d’une dose de 750 mg à six femmes pendant le travail, la concentration moyenne de céfuroxime dans le liquide amniotique (18,6 mcg / mL) était équivalente à celle mesurée dans le sérum maternel. La concentration de pointe moyenne dans le sang prélevé du cordon ombilical correspondait toutefois au tiers de la concentration sérique de pointe moyenne observée chez la mère, laquelle atteignait 19,2 mcg / mL après 1,2 heure.
Fixation aux protéines :
Le taux de fixation du céfuroxime aux protéines sériques est d’environ 33 %.
Élimination
Après administration intraveineuse, une proportion de plus de 95 % du céfuroxime a été excrétée sous forme inchangée par les reins (Tableau 5). L’excrétion s’est faite à la fois par
filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire, dans des proportions équivalentes. La demi-vie du céfuroxime après injection intraveineuse est d’environ 65 minutes.
Tableau 5 - Récupération moyenne dans l’urine après administration parentérale de céfuroxime
| Voie et dose (g) | Récupération moyenne (%) dans l’urine, selon les heures indiquées, suivant l’injection de céfuroxime | Récupération moyenne totale ± E-T | ||||||
| 0-1 | 1-2 | 2-3 | 3-4 | 4-6 | 6-12 | 12-24 | ||
| Intraveineuse | ||||||||
| 0,25 | 60,2 | 23,2 | 14,2 | 6,1 | 6,3 | 3,6 | 0,5 | 114,1 ± 6,1 |
| 0,5 | 41,3 | 23,6 | 13,1 | 6,9 | 5,6 | 4,0 | 0,6 | 95,1 ± 4,4 |
| 1,0 | 53,6 | 21,5 | 12,0 | 5,2 | 4,1 | 2,5 | 0,2 | 99,1 ± 0,2 |
Les effets du probénécide sur les propriétés pharmacocinétiques du céfuroxime sont présentés au Tableau 6.
Tableau 6 - Effets du probénécide (0,5 g administré par voie orale deux heures avant et une heure après l’administration de céfuroxime) sur les propriétés pharmacocinétiques de 500 mg de céfuroxime administrés par voie intramusculaire
| Paramètre pharmacocinétique | Avec probénécid e | Sans probénécide | Pourcentage de variation | |
| Concentration sérique de pointe (mcg / mL) | 29,4 | 22,7 | + 30 | |
| Demi-vie sérique finale (min) | 101 | 76,6 | + 32 | |
| Aire sous la courbe (mcg / mL / h) | 94,4 | 56,8 | + 56 | |
| Volume de distribution apparent (L / 1,73 m2) | 11,7 | 14,8 |
| |
| Récupération urinaire | 0 - 2 h (%) | 47 | 60,4 |
|
| 0 - 24h | 95,6 | 100,2 |
| |
| Clairance rénale (mL / min / 1,73 m2) | 79,6 | 133,8 |
| |
| Rapport clairance du céfuroxime / clairance de la créatinine | 0,74 | 1,25 |
| |
Populations et états pathologiques particuliers
- Insuffisance rénale :
Patients présentant une atteinte rénale :
Les effets d’une atteinte rénale, selon la gravité de la maladie, sur les paramètres pharmacocinétiques du céfuroxime sont présentés au Tableau 7.
Tableau 7 - Propriétés pharmacocinétiques du céfuroxime (750 mg) en fonction de la gravité de l’atteinte rénale
Nbre de patients | Clairance moyenne de la créatinine (mL / min) | Concentration sérique (mcg / mL) | Demi-vie sérique (h) | Concentrations urinaires (mcg / mL) | ||||
| maximale | minimale | 0 - 2h | 2 - 4h | 4 - 6h | 6 - 10h | |||
| 1 | 21,0 (± 1,8) | 101,0 – 62,4 | 9,2 – 8,0 | 4,3 (± 0,08) | 150 | 177 | 145 | 135 |
| 2 | 23,0 (± 2,6) | 80,3 – 72,6 | 9,7 – 8,0 | 4,2 (± 0,21) | 180 | 225 | 102 | 85 |
| 3 | 12,1 – 17,8 (moyenne non disponible) | 65,7 – 55,4 | 7,1 – 1,1 | 6,5 (± 0,37) | 100 | 99 | 63 | 113 |
| 4 | 10,0 (± 1,4) | 90,0 – 75,6 | 15,1 – 10,6 | 8,4 (± 0,41) | 57 | 59 | 45 | 79 |
| 5 | 5,0 (± 2,0) | 125,0 – 52,2 | 28,6 – 24,2 | 22,3 (± 2,03) | 41 | 25 | 17 | 37 |
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Le Céfuroxime pour injection, USP, à l’état sec, doit être conservé à une température entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière.
Les solutions reconstituées pour injection intraveineuse doivent être utilisées dans les 4 heures, si elles sont conservées à une température entre 15 °C et 25 °C, ou dans les 48 heures, si elles sont réfrigérées.
Les solutions diluées davantage (1 à 30 mg / mL) pour perfusion intraveineuse doivent être utilisées immédiatement après la dilution, ou dans les 36 heures, si elles sont conservées au réfrigérateur à l’abri de la lumière. Il est possible que l’intensité de la couleur augmente quelque peu au cours de la conservation.
REMARQUE : Le pH de la solution injectable de bicarbonate de sodium à 2,74 % p / v modifie considérablement la couleur de la solution. Par conséquent, il n’est pas recommandé de diluer le Céfuroxime pour injection, USP dans cette solution. Cependant, on peut, au besoin, injecter la dose de céfuroxime dans la tubulure du nécessaire à perfusion, si le patient reçoit du bicarbonate de sodium en perfusion.
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Sans objet.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
| Nom propre : | Céfuroxime sodique stérile |
|---|---|
| Nom chimique : | sel sodique [6R-[6α,7β(Z)]] de l’acide 3-[[(aminocarbonyl) oxy]méthyl]-7-[2-furanyl(méthoxyimino) acétyl]amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique |
| Formule moléculaire et masse moléculaire : | C16H15N4NaO8S, 446,4 g / mol |
| Formule de structure : | |
| Propriétés physicochimiques : | Le céfuroxime sodique est une poudre cristalline blanche à légèrement jaune, soluble dans l’eau (15 % p / v à 25 °C), modérément soluble dans l’éthanol et insoluble dans le chloroforme, le toluène, l’éther, l’acétate d’éthyle et l’acétone. |
Caractéristiques du produit :
Les fioles et flacons de Céfuroxime pour injection, USP contiennent du céfuroxime sodique (exprimé en termes d’acide libre). Les solutions fraîchement préparées de céfuroxime présentent une couleur jaunâtre avec quelques variations d’intensité. Le pH des solutions fraîchement reconstituées se situe entre 6,0 et 8,5.
14 ÉTUDES CLINIQUES
Les informations sur les essais cliniques ne sont pas disponibles.
15 MICROBIOLOGIE
On a montré que, in vitro, le céfuroxime exerçait son action contre les micro-organismes suivants :
Gram positifs : Streptococcus pyogenes, S. viridans et S. pneumoniae. (La plupart des souches de Streptococcus faecalis sont résistantes au céfuroxime.) Staphylococcus aureus, tant les souches sensibles à la pénicilline que les souches productrices de bêtalactamases. (Certaines souches de Staphylococcus résistantes à la méthicilline se sont révélées résistantes au céfuroxime.) Espèces de Clostridium.
Gram négatifs : Escherichia coli (y compris les souches productrices de bêtalactamases), les espèces de Klebsiella, d’Enterobacter, de Salmonella, de Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae et Neisseria meningitidis.
Les micro-organismes suivants ne sont pas sensibles au céfuroxime : Clostridium difficile, les espèces de Pseudomonas, de Campylobacter, Acinetobacter calcoacetius, les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline; les souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à la méthicilline et les espèces de Legionella. Certaines souches des micro-organismes suivants ne sont pas sensibles au céfuroxime : Streptococcus faecalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, les espèces Enterobacter, Citrobacter et Serratia et Bacteroides fragilis.
Les concentrations minimales inhibitrices du céfuroxime contre divers micro-organismes sont présentées aux Tableaux 8, 9 et 10.
Tableau 8 - Activité in vitro du céfuroxime sur les micro-organismes Gram-positifs
| Micro-organisme | Nbre de souch es | Taille de l’inoc ulum (UFC / mL) | Pourcentage cumulatif des souches inhibées à la concentration indiquée (mcg / mL) | ||||||||||
| < 0,005 | 0,01 | 0,03 | 0,0 6 | 0,1 2 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 2,0 | 4,0 | > 4,0 | |||
| Staphylococcus aureus | |||||||||||||
| sensible à la pénicilline | 12 | 103 | 58 | 10 0 | |||||||||
| résistant à la pénicilline | 28 | 103 | 14 | 68 | 10 0 | ||||||||
| résistant à la méthicilline | 40 | 103 | 5 | 25 | 33 | ||||||||
| à coagulase négative | 39 | 103 | 3 | 10 | 28 | 54 | 79 | 85 | |||||
| Streptocoques alpha- et non hémolytiques | 20 | 103 | 15 | 35 | 55 | 70 | 75 | 85 | 10 0 | ||||
| Streptocoques bêta-hémolytiques | 40 | 103 | 8 | 50 | 80 | 95 | 98 | 100 | |||||
| Streptococcus pneumoniæ | 19 | 103 | 53 | 100 | |||||||||
| Espèces Clostridium | 7 | 103 | 13 | 26 | 86 | 100 | |||||||
Tableau 9 - Activité in vitro du céfuroxime sur les micro-organismes Gram-négatifs
| Micro-organisme | Nbre de souches | Taille de l’inoculum (UFC / mL) | Pourcentage cumulatif des souches inhibées à la conc. indiquée (mcg / mL) | |||||
| < 0,125 | 0,25 – 0,5 | 1 - 4 | 8 - 16 | 32 - 62 | > 125 | |||
| E. coli. | 129 | 105 | 5 | 89 | 98 | 100 | 100 | |
| Espèces Klebsiella. | 73 | 105 | 51 | 81 | 99 | 100 | ||
| Acinetobacter | 6 | 105 | 17 | 67 | 83 | 100 | ||
| Espèces Enterobacter. | 138 | 105 | 22 | 88 | 94 | 100 | ||
| Espèces Serratia. | 8 | 105 | 13 | 25 | 75 | |||
| Proteus mirabilis | 27 | 105 | 89 | 96 | 100 | |||
| Proteus rettgeri | 4 | 105 | 25 | 50 | 75 | 100 | ||
| Proteus vulgaris | 21 | 105 | 29 | 86 | 100 | |||
| Morganella morganii | 9 | 105 | 11 | 44 | 78 | 100 | ||
| Espèces Salmonella. | 40 | 105 | 95 | 98 | 100 | |||
| Espèces Shigella. | 10 | 105 | 90 | 100 | ||||
| B. fragilis | 16 | 105 | 6 | 31 | 100 | |||
| H. influenzæ | ||||||||
| sensible à l’ampicilline | 16 | 105 | 100 | |||||
| résistant à l’ampicilline | 15 | 105 | 100 | |||||
Tableau 10 - Activité in vitro du céfuroxime sur les gonocoques
| Micro-organisme | Nbre de souches | Taille de l’inoculum (UFC / mL) | Pourcentage cumulatif des souches inhibées à la conc. indiquée | ||||
| < 0,03 | 0,06 – 0,25 | 0,5 – 2,0 | > 2,0 | ||||
| N. gonorrhoeae | |||||||
| bêtalactamases-positif | 110 | 103 | 72 | 94 | 100 | ||
| bêtalactamases-négatif | 752 | 103 | 60 | 92 | 97 | 100 | |
Même si le céfuroxime résiste à l’action des bêtalactamases produites par la plupart des micro-organismes, certaines espèces (Bacteroides fragilis, Enterobacter et les espèces Proteus indole-positifs) produisent des bêtalactamases capables d’hydrolyser le céfuroxime. Le Tableau 11 présente le degré de sensibilité du céfuroxime à l’action des bêtalactamases.
Tableau 11 - Hydrolyse du céfuroxime par diverses bêtalactamases
| Source de l’enzyme | Classe de l’enzyme | µg de céfuroxime hydrolysés / minute |
Escherichia coli (R+tem) E. coli (R+GN238) E. coli D31 Proteus mirabilis Klebsiella aerogenes K1 Enterobacter cloacae P99 Proteus vulgaris Propionibacterium acnes 1600 Pseudomonas aeruginosa 1822 Bacillus cereus 659 / H9 Staphylococcus aureus PC1* | III V I III IV I I I I | < 1 4,5 < 1 < 1 54 < 1 < 1 112 < 1 72 < 1 |
| * L’activité est exprimée en microgrammes de céfuroxime hydrolysé par heure. | ||
Les souris, les rats et les lapins ont été inoculés par voie intrapéritonéale par une variété de micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs tels que Staphylococcus aureus, E. coli, Proteus mirabilis et Klebsiella. Le céfuroxime, administré par voie intramusculaire à des doses allant de 1 à 32 mg / kg, a protégé les animaux contre tous ces micro-organismes. Des doses de céfuroxime allant de 35 à 133 mg / kg ont été nécessaires pour protéger les animaux contre les infections causées par deux souches de Proteus vulgaris et une souche de E. coli productrice de bêtalactamases.
Épreuves de sensibilité
Les résultats des épreuves de sensibilité par diffusion (disques) ou par dilution (tube) doivent être interprétés en fonction des critères énumérés au Tableau 12.
Tableau 12
| Diamètre de la zone (disque imprégné de 30 mcg de céfuroxime) | CMI approximative correspondante | |
| SENSIBLE (sensible aux doses habituelles) | ≥ 18 mm | ≤ 8 mcg / mL |
| INTERMÉDIAIRE (moyennement sensible)* | 15 - 17 mm | 16mcg / mL |
| RÉSISTANT | ≤ 14 mm | ≥ 32 mcg / mL |
| SOUCHES TÉMOINS | ||
| S. aureus ATCC 25923 | 27 - 35 mm | 0,5 - 2mcg / mL |
| E. coli ATCC 25922 | 20 - 26 mm | 2 - 8 mcg / mL |
| *Les micro-organismes pour lesquels le diamètre de la zone d’inhibition est de 15 à 17 mm peuvent être sensibles au céfuroxime, si l’infection reste confinée aux tissus et aux liquides organiques (p. ex., l’urine) dans lesquels les concentrations d’antibiotique atteintes sont élevées. | ||
Seuls des disques imprégnés de céfuroxime doivent être utilisés, car certaines souches qui s’étaient montrées résistantes in vitro à d’autres bêtalactamines se sont révélées sensibles à cet antibiotique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale :
Toxicité aiguë
Tableau 13
| Espèce | Nbre d’animaux | Dose (g / kg) | Voie | Décès |
| Souris | 10 | 11 | intraveineuse | 5 |
| Rat | 6 | 4 | intraveineuse | 3 |
| Chat | 4 | 2 | intramusculaire | 2 |
| Singe | 4 | 2 | intramusculaire | 2 |
| Chien | 4 | 2 | intramusculaire | 2 |
Les signes de toxicité observés immédiatement après l’administration intraveineuse chez le rat comprenaient le collapsus et la tachypnée. Pendant la période d’observation (7 jours), des selles molles et une légère perte de poids corporel ont été observées chez les rats, alors que les singes ont présenté de la diarrhée accompagnée d’une perte de poids.
Toxicité subaiguë
Rat :
Les taux sériques de potassium ont augmenté au jour 34 chez les rats qui ont reçu des doses quotidiennes de 100 mg / kg de céfuroxime par voie sous-cutanée pendant un mois. Le nombre d’érythrocytes périphériques était sensiblement réduit chez les mâles qui ont reçu des doses de 200 mg / kg / jour et chez les femelles qui ont reçu des doses de 400 mg / kg / jour. Les doses quotidiennes de 800 mg / kg ont provoqué des réactions modérées au point d’injection, qui se sont manifestées par la formation de masses sous-cutanées et parfois d’ulcères. Les ulcères se sont généralement résorbés en moins de 10 jours. Des signes de colite légère ont également été observés. Des rats ont reçu des doses de 1,25, de 2,5 et de 5,0 mg / kg / jour de céfuroxime par voie sous-cutanée pendant 14 jours. Tous les animaux ont présenté des signes de gêne profonde pendant et immédiatement après l’injection. À l’autopsie, on a observé des plaques nécrotiques au point d’injection chez les rats qui avaient reçu la plus forte dose. Tous les rats présentaient des selles liquides, une augmentation du nombre de leucocytes et une baisse, liée à la dose, de la concentration d’hémoglobine.
L’administration intraveineuse de céfuroxime, à raison de 50, 100, 200 et 400 mg / kg / jour pendant un mois chez le rat a provoqué une augmentation de l’hématocrite dans tous les groupes, une augmentation du débit urinaire chez les rats qui ont reçu 200 mg / kg et des réactions emboliques dans les poumons de nombreux animaux, à la fois dans les groupes témoins et dans les groupes de traitement. On a observé une diminution légère, mais statistiquement significative, du poids splénique chez les animaux qui ont reçu des doses de 100 ou de 400 mg / kg / jour.
Chien :
L’administration intramusculaire de céfuroxime à raison de 60, de 180 et de 540 mg / kg / jour pendant 11 jours a provoqué une augmentation du poids des reins et du foie. Le poids de ces organes était notamment 1,5 fois plus élevé chez deux chiens mâles adultes, comparativement aux témoins.
Singe :
Le céfuroxime administré par voie intramusculaire à raison de 150 et de 450 mg / kg / jour pendant 29 jours a entraîné une baisse modérée du nombre d’érythrocytes ainsi qu’une leucocytose accompagnée de neutrophilie, d’éosinophilie et de selles molles.
Une réaction inflammatoire légère ou modérée, proportionnelle à la dose administrée, s’est manifestée dans le périmètre du point d’insertion de l’aiguille par voie intramusculaire ou sous-cutanée, lors des épreuves de toxicité subaiguë. Une hémorragie au point d’injection est également survenue à l’occasion, et plus fréquemment lors de l’administration de doses élevées.
Toxicité chronique
Rat - étude d’une durée de trois mois; injection sous-cutanée :
Des rats ont reçu 100, 300 ou 900 mg / kg / jour de céfuroxime. Une réaction, de légère à prononcée, liée à la dose et à la durée du traitement et accompagnée d’une hémorragie au point d’injection a été observée avec les trois doses. Une légère baisse du nombre d’érythrocytes, accompagnée d’une légère réticulocytose et d’une faible réduction des taux sériques de calcium, a été notée avec les doses de 300 et de 900 mg / kg. Une augmentation du temps de prothrombine a également été observée chez les mâles qui ont reçu 300 mg / kg / jour et chez les animaux des deux sexes qui ont reçu 900 mg / kg / jour.
Une augmentation du nombre total de leucocytes, une réduction des taux sériques d’albumine et de gammaglobuline, une augmentation des taux sériques de potassium (femelles, au jour 56), une légère hausse des taux sanguins de glucose (femelles, au jour 56) et une diminution des taux de phosphatase alcaline (mâles, au jour 28) ont été observées avec la dose de 900 mg / kg / jour.
On a également noté une augmentation du poids relatif du foie, des reins et de la rate chez toutes les femelles. Une augmentation du taux d’excrétion des électrolytes et du volume urinaire a été notée après 77 jours chez les animaux des deux sexes qui recevaient la dose la plus élevée.
Rat - étude d’une durée de six mois; injection sous-cutanée :
Des rats ont reçu des doses de céfuroxime de 50, 150 ou 450 mg / kg / jour. Aucun décès n’est survenu. Une dilatation des vaisseaux lymphatiques et une hypertrophie de la rate ont été observées avec les doses plus élevées. On a noté une réduction statistiquement significative de l’hématocrite et de l’hémoglobine, accompagnée d’une réticulocytose de degré comparable, chez les animaux qui recevaient 150 mg / kg / jour. Une réduction de l’activité de l’alanine-aminotransférase sérique chez les animaux des deux sexes, ainsi qu’une diminution du poids de l’hypophyse chez les femelles ont été observées à la plus forte dose. Les taux sériques de cholestérol étaient nettement plus élevés chez les femelles, à toutes les doses étudiées, et les taux sériques de calcium étaient légèrement réduits chez les mâles qui recevaient les plus fortes doses.
On a noté une excrétion accrue de sodium et de potassium; cependant, seuls les mâles recevant la dose la plus élevée ont affiché des modifications statistiquement significatives en ce qui concerne l’excrétion de potassium. Les autres anomalies observées comprenaient notamment la présence de cylindres granuleux hyalins et d’érythrocytes dans l’urine, ainsi qu’une augmentation de la protéinurie. La fréquence et la gravité de ces modifications étaient plus importantes lorsque les doses étaient plus élevées.
Le poids moyen des reins (absolu et relatif) était de 10 à 15 % plus élevé chez les animaux des deux sexes qui recevaient de fortes doses.
Chien - étude de toxicité d’une durée de six mois :
Des chiens ont reçu du céfuroxime pendant six mois, à raison de 50 mg / kg / jour par voie intramusculaire et à raison de 150 et de 450 mg / kg / jour par voie sous-cutanée. On a observé une réaction liée à la dose au point d’injection, ainsi qu’une hémorragie sous-cutanée, aux plus fortes doses. Dans le groupe recevant la plus forte dose, on a noté une hypochromie et une augmentation du pouvoir de captation du fer sérique. Les taux sériques de triglycérides ont augmenté après 20 semaines chez les animaux qui recevaient 150 et 450 mg / kg de céfuroxime. L’azote uréique du sang a diminué et les taux sériques de potassium ont augmenté dans le groupe recevant la dose élevée. Un chien du groupe qui recevait 450 mg / kg a souffert d’une anémie attribuable aux corps de Heinz, après 12 semaines, mais on n’a pu identifier l’agent causal.
Études de néphrotoxicité
Souris :
Des souris ont reçu par voie sous-cutanée une dose unique de céfuroxime (10 g / kg), administrée seule ou en association avec du furosémide (50 mg / kg) ou du furosémide et du glycérol (5,4 mL / kg). Le céfuroxime administré seul n’a causé aucun effet néphrotoxique; en association avec le furosémide, on a noté une nécrose des tubules proximaux chez deux animaux sur neuf. L’association furosémide-glycérol a entraîné une nécrose tubulaire chez cinq animaux sur huit, mais l’ajout de céfuroxime n’a eu aucune répercussion sur cette manifestation.
Rat - étude portant sur une dose unique :
Des doses de céfuroxime pouvant atteindre 10 g / kg ont été administrées soit seules, soit en association avec du furosémide (100 mg / kg), soit en association avec du furosémide et du glycérol (3,15 mL / kg). Une nécrose des tubules proximaux du cortex profond s’est manifestée chez trois animaux sur six, lorsqu’une dose de céfuroxime de 4 g a été administrée seule. La fréquence et la gravité de cette manifestation ont augmenté avec la dose. La fréquence de la nécrose tubulaire s’est également accrue avec la dose de céfuroxime et lorsque celui-ci a été administré soit avec du furosémide soit avec du furosémide et du glycérol. L’administration de 1 g / kg de céfuroxime a aggravé la nécrose observée dans la région du cortex superficiel et imputable à l’association furosémide-glycérol. Lorsque le furosémide a été administré avec le glycérol, la quantité totale de céfuroxime nécessaire pour provoquer l’apparition d’une nécrose du cortex profond a été moins élevée (jusqu’à 2 g / kg).
Rat - étude portant sur des doses multiples :
Des rats ont reçu des doses de céfuroxime de 1 à 5 g / kg / jour, par voie sous-cutanée, pendant 10 jours. Aucun signe histologique de nécrose tubulaire n’a été noté lorsque la dose était de 5 g / kg, mais il y a eu augmentation transitoire du volume de l’urine, de sa concentration en protéines et en enzymes (les valeurs maximales ont été atteintes les 2e et 3e jours). Le poids des animaux, ayant reçu la plus forte dose, était nettement moins élevé.
Association avec des aminosides :
Des rats ont été traités par la gentamicine (35 mg / kg) pendant 10 jours. Le céfuroxime a été administré soit en même temps que la gentamicine, durant les 10 jours, soit en une seule dose, en même temps que la neuvième dose de gentamicine. L’effet nécrosant de la gentamicine sur les tubules rénaux n’a pas été potentialisé par l’administration de doses uniques de céfuroxime pouvant atteindre 6 g / kg / jour. Des doses multiples de céfuroxime atteignant 4 g / kg ont protégé les rats contre l’effet néphrotoxique de la gentamicine, mais des doses 6 g / kg / jour de céfuroxime ont provoqué une nécrose tubulaire sévère après quatre jours de traitement. Des résultats similaires ont été observés avec l’amikacine et la tobramycine.
Toxicologie pour la reproduction et le développement :
Études sur le pouvoir tératogène
Souris :
Le céfuroxime a été administré par voie sous-cutanée, à raison de 800, 1 600, 3 200 et 6 400 mg / kg / jour, du 6e jour au 15e jour de la gestation. À toutes les doses étudiées, sauf celle de 3 200 mg, une immaturité osseuse a été observée chez les petits, à une fréquence de 15 à 21 %, comme l’a démontré la diminution de la calcification de divers centres d’ossification. Selon les données obtenues à partir des témoins historiques, la fréquence d’immaturité osseuse a été de 7 % chez les animaux non traités.
Lapin :
Le céfuroxime a été administré par voie intramusculaire à raison de 50, 100, 200 et 400 mg / kg / jour, du 6e au 18e jour de la gestation. Quatre lapines qui recevaient 400 mg / kg, une qui recevait 200 mg / kg et une autre qui recevait 100 mg / kg / jour de céfuroxime sont mortes pendant l’étude. La progéniture présentait une fréquence d’immaturité osseuse de 8, 17, 25 et 10 % et une fréquence de malformations osseuses de 8, 21, 0 et 30 %, aux doses de 50, 100, 200 et 400 mg / kg, respectivement.
Études de fertilité et de reproduction
Des souris mâles et femelles ont reçu, par voie sous-cutanée, des doses quotidiennes de 800, de 1 600 et de 3 200 mg / kg de céfuroxime avant l’accouplement (les mâles pendant 60 jours et les femelles pendant 14 jours). Les femelles gravides ont continué de recevoir ces doses jusqu’au 17e jour de la gestation. Un certain nombre de leurs petits ont ensuite été accouplés pour produire une deuxième génération. Le traitement n’a eu aucun effet apparent sur la gamétogenèse ni sur la fertilité de la deuxième génération.
Études périnatales et postnatales
Souris :
L’administration quotidienne de 800, de 1 600 et de 3 200 mg / kg de céfuroxime par voie sous-cutanée, du 16e jour de la gestation au sevrage de la portée, n’a eu aucun effet sur la gestation, la mise bas et l’allaitement, ni sur la santé des petits et des femelles.
Lapin :
L’administration quotidienne de 50, de 100 et de 200 mg / kg de céfuroxime, du 19e jour de la gestation jusqu’à la fin de la période d’allaitement (au moins 50 doses), n’a produit aucun effet sur la portée ni sur la santé et le développement des petits. Le traitement a provoqué la mort de 10 lapines avant la mise bas, et une autre est morte après la mise bas. La mortalité était liée à la dose, et bien qu’on ait attribué les décès à une entérite, un effet toxique direct du médicament n’a pu être éliminé comme cause.
17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE
- 1. PrZINACEF® pour Injection (Poudre pour solution, 750 mg / Fiole, 1.5 g/ Fiole, 7.5 g dans une fiole grand format pour pharmacies, numéro de contrôle de la présentation 108749, Monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. 19 DÉCEMBRE 2006