Apo-Clarithromycin : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine)

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) peut être indiqué pour traiter les infections légères ou modérées causées par des souches sensibles des microorganissmes responsables des infections dont la liste figure ci-dessous :

• Infections des voies respiratoires supérieures

  • Pharyngite et amygdalite à Streptococcus pyogenes (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A).
  • Sinusite maxillaire aiguë à Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), à Haemophilus influenzae (H. influenzae) et à Moraxella (Branhamella) catarrhalis (M. [Branhamella] catarrhalis).

• Infections des voies respiratoires inférieures

  • Surinfection bactérienne de bronchite chronique à S. pneumoniae, à H. influenzae (y compris les souches productrices de bêtalactamases) et à M. (Branhamella) catarrhalis (y compris les souches productrices de bêtalactamases).

  • Pneumonie à S. pneumoniae et à Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae). Voir

    7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance.

• Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

  • Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées, à Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) et à Staphylococcus aureus (S. aureus). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance.

• Infections mycobactériennes

  • APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) est indiqué dans la prophylaxie des infections disséminées à MAC (complexe Mycobacterium avium) chez les patients atteints d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) à un stade avancé, ainsi que dans le traitement des infections mycobactériennes disséminées à Mycobacterium avium (M. avium) et à Mycobacterium intracellulare (M. intracellulare). Voir 14 ESSAIS CLINIQUES, Infections mycobactérienne.

• Éradication de Helicobacter pylori

  • APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) en association avec un traitement permettant d’inhiber la sécrétion acide (oméprazole) et d’un autre antibiotique (amoxicilline), est indiqué pour l’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori), en vue de réduire le risque de récurrence de l’ulcère duodénal chez les patients présentant un ulcère duodénal évolutif et chez lesquels la présence de H. pylori a été objectivée. Voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Éradication de H.pylori, Trithérapie : APO-CLARITHROMYCIN/oméprazole/amoxicilline.

(Pour plus d’information sur l’utilisation d’APO-CLARITHROMYCIN dans le cadre d’une trithérapie visant le traitement de l’infection à H. pylori et de l’ulcère duodénal évolutif, se reporter à la monographie de Hp-PAC*.)

* Les marques de commerce mentionnées dans ce document appartiennent à leurs propriétaires respectifs.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée)

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) peut être indiqué pour traiter les infections légères à modérées causées par des souches sensibles des microorganismes responsables des infections dont la liste figure ci-dessous :

• Infections des voies respiratoires supérieures

  • Sinusite maxillaire aiguë à H. influenzae, à M. catarrhalis ou à S. pneumoniae.

• Infections des voies respiratoires inférieures

  • Exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique à Haemophilus parainfluenzae (H. parainfluenzae), à H. influenzae, à M. catarrhalis, à S. aureus ou à S. pneumoniae.

  • Pneumonie extrahospitalière à H. influenzae, à H. parainfluenzae, à M. catarrhalis, à S.

    pneumoniae, à Chlamydia pneumoniae (TWAR) ou à M. pneumoniae. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance.

L’efficacité et l’innocuité d’APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) n’ont pas été établies dans le traitement d’autres infections pour lesquelles d’autres formes posologiques de la clarithromycine ont été approuvées.

• Infections mycobactériennes

  • Infections mycobactériennes disséminées à M. avium et à M. intracellulare. Afin de réduire l’apparition de bactéries résistantes au médicament et de préserver l’efficacité d’APO-CLARITHROMYCIN et d’APO-CLARITHROMYCIN XL et d’autres agents antibactériens, APO-CLARITHROMYCIN et APO-CLARITHROMYCIN XL ne doivent être utilisés que pour traiter des infections que l’on sait ou que l’on soupçonne fortement être causées par des bactéries sensibles. Lorsque l’on a accès à des résultats de cultures ou à des renseignements sur la sensibilité, ceux-ci doivent être pris en considération au moment de choisir ou de modifier un traitement antibiotique. En l’absence de tels renseignements, le choix empirique du traitement peut reposer sur les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de comprimés de clarithromycine et des clarithromycine en comprimés à libération prolongée dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il faut envisager d’ajuster la posologie chez les patients âgés qui présentent une insuffisance rénale grave. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) et APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) sont contre-indiqués :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la clarithromycine, à l’érythromycine, à d’autres macrolides ou encore à l’un des ingrédients de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

O chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique/de dysfonctionnement hépatique associé à l’utilisation antérieure de clarithromycine.

O chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave associée à une insuffisance rénale. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

O chez les patients qui ont des antécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement congénital ou acquis [documenté] de l’intervalle QT) ou d’arythmie ventriculaire, y compris les torsades de pointes. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament,.

O chez les patients qui présentent des troubles électrolytiques (une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes).

O en association avec l’astémizole, le cisapride, la dompéridone, le pimozide ou la terfénadine.

Dans des rapports de pharmacovigilance, on a fait état que la clarithromycine et (ou) l’érythromycine, administrées en même temps que l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la terfénadine ont provoqué des arythmies (allongement de l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes) fort probablement attribuables à l’inhibition du métabolisme hépatique de ces médicaments par l’érythromycine et la clarithromycine. Des décès ont été signalés. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau

13.

• en association avec le saquinavir, en raison d’un risque d’arythmie cardiaque pouvant mettre la vie en danger.

O en association avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) qui sont fortement métabolisés par la CYP3A (lovastatine ou simvastatine) en raison d’un risque accru de myopathie, dont la rhabdomyolyse. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

O en association avec des alcaloïdes de l’ergot (p. ex. l’ergotamine ou la

dihydroergotamine) en raison d’un risque d’intoxication par l’ergot. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau

13.

O en administration concomitante avec le midazolam oral. Voir 9 INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

• en administration concomitante avec le lomitapide. Voir 9 INTERACTIONS

  MÉDICAMENTEUSES.

O en association avec la colchicine en raison du risque de toxicité à la colchicine pouvant mettre la vie du patient en danger ou provoquer son décès. Ce risque peut être encore accru par la prise concomitante de médicaments métabolisés par la glycoprotéine P ou de puissants inhibiteurs de la CYP3A. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

O Traitement concomitant avec l'ivabradine en raison d'une augmentation potentielle des taux d'ivabradine et d'un risque de bradycardie excessive. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

O en association avec le ticagrélor ou la ranolazine*.

* non commercialisée au Canada.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• La APO-CLARITHROMYCIN ne doit pas être employée pendant la grossesse, en particulier au cours des trois premiers mois. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes.

• L’administration concomitante de clarithromycine et de médicaments métabolisés par la

  CYP3A et (ou) transportés par les P-glycoprotéines (Pgp) peut entraîner des problèmes d’innocuité significatifs. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) peut être administré avec ou sans repas. APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) doit être administré avec de la nourriture.
• Chez les patients souffrant à la fois d’insuffisance hépatique (légère à modérée) et d’insuffisance rénale ou en présence d’une insuffisance rénale grave, il peut convenir de réduire la posologie de la clarithromycine ou de prolonger l’intervalle entre les prises. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.
• La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients atteints à la fois d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

• Chez les enfants présentant une insuffisance rénale et dont la clairance de la créatinine est <

  30 mL/min/1,73 m², la posologie d’APO-CLARITHROMYCIN en comprimés doit être réduite de moitié, soit jusqu’à un maximum de 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour dans le cas d’infections plus graves. On ne doit pas poursuivre le traitement au-delà de 14 jours chez ces patients.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine)

• Infections respiratoires ou cutanées de l’adulte

  O La posologie d’APO-CLARITHROMYCIN chez l’adulte est de 250 à 500 mg toutes les 12 heures (Tableau 1) pendant 7 à 14 jours. En cas d’infections causées par des microorganismes moins sensibles, on doit utiliser la posologie supérieure.

  Tableau 1– Guide posologique chez l’adulte

O Pour traiter les infections à streptocoques du groupe A, on doit poursuivre le traitement pendant 10 jours. Le médicament de choix habituel dans le traitement des infections à streptocoques et la prévention du rhumatisme articulaire aigu est la pénicilline administrée par voie intramusculaire ou orale.

O La clarithromycine réussit habituellement à éradiquer S. pyogenes du nasopharynx.

Toutefois, on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité de la clarithromycine dans la prévention subséquente du rhumatisme articulaire aigu.

• Insuffisance rénale

  O Chez les patients présentant une grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine <

  30 mL/min), la posologie d’APO-CLARITHROMYCIN doit être réduite de moitié, soit 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour dans le cas d’infections plus graves. On ne doit pas poursuivre le traitement au-delà de 14 jours chez ces patients. L’innocuité et l’efficacité d’une dose de 500 mg de clarithromycine n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

• Insuffisance hépatique

  O Chez les patients souffrant à la fois d’insuffisance hépatique (légère à modérée) et d’insuffisance rénale, il peut convenir de réduire la dose de clarithromycine ou de prolonger l’intervalle entre les prises. Dans les cas d’insuffisance hépatique sans insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la clarithromycine.

  O La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients atteints à la fois d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

• Éradication de Helicobacter pylori

  • Trithérapie : APO-CLARITHROMYCIN/oméprazole/amoxicilline : Le schéma

    thérapeutique suivant est recommandé : clarithromycine à 500 mg deux fois par jour en association avec l’oméprazole à 20 mg une fois par jour et l’amoxicilline à 1 000 mg deux fois par jour pendant 10 jours. Voir 14 ESSAIS CLINIQUES, Éradication de Helicobacter pylori, Trithérapie : comprimés de clarithromycine/oméprazole/amoxicilline.

    Pour plus d’information sur l’oméprazole ou l’amoxicilline, consulter leurs monographies respectives à la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

    (Pour plus d’information sur l’utilisation d’APO-CLARITHROMYCIN dans le cadre d’une trithérapie visant le traitement de l’infection à H. pylori et de l’ulcère duodénal évolutif, se reporter à la monographie de Hp-PAC*.)

    * Les marques de commerce mentionnées dans ce document appartiennent à leurs propriétaires respectifs.

• Infections mycobactériennes de l’adulte

  O Prophylaxie : La posologie recommandée d’APO-CLARITHROMYCIN dans la prophylaxie des infections disséminées à MAC (complexe Mycobacterium avium) est de 500 mg deux fois par jour.

  O Traitement : La clarithromycine est recommandée à titre de médicament principal pour le traitement des infections disséminées à MAC. La clarithromycine doit être administrée en association avec d’autres antimycobactériens dont l’activité contre le complexe Mycobacterium avium (MAC) a été observée in vitro, y compris l’éthambutol et la rifampine. Bien que l’on ne dispose pas de résultats d’études cliniques contrôlées sur les associations médicamenteuses qui incluent la clarithromycine, le U.S. Public Health Service Task Force a émis ces recommandations sur le traitement des infections à MAC.

  La posologie recommandée de clarithromycine pour le traitement des infections mycobactériennes chez l’adulte est de 500 mg deux fois par jour.

  Le traitement des infections disséminées à MAC chez les patients atteints du sida doit se poursuivre indéfiniment si l’on constate des améliorations cliniques et microbiologiques.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée)

Infections respiratoires chez l’adulte

La posologie d’APO-CLARITHROMYCIN XL chez l’adulte est de 2 comprimés à 500 mg (1 000 mg) toutes les 24 heures pendant 5, 7 ou 14 jours. La APO-CLARITHROMYCIN XL doit être administrée avec de la nourriture. Les APO-CLARITHROMYCIN XL doivent être avalés entiers. Il ne faut pas les croquer, les briser en morceaux ou les écraser. Le Tableau 2 présente les lignes directrices relatives à la posologie.

Tableau 2 - Lignes directrices relatives à la posologie chez l’adulte

Insuffisance rénale

D’après une étude réalisée avec la comprimés de clarithromycine, les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont davantage exposés à la clarithromycine que les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min). La C_max de la clarithromycine était environ 3,3 fois plus élevée et l’ASC était environ 4,2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. La posologie quotidienne maximale de clarithromycine chez les patients présentant une insuffisance rénale grave est de 500 mg. L’innocuité et l’efficacité d’une dose de 500 mg de clarithromycine n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

Dans la même étude, les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 79 mL/min) ont été davantage exposés à la clarithromycine que les patients ayant une fonction rénale normale, mais les augmentations étaient beaucoup moins prononcées que celles observées chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, la C_max de la clarithromycine était environ 52 % plus élevée et l’ASC était environ 74 % plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de la clarithromycine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Insuffisance hépatique

D’après des études réalisées avec la comprimés de clarithromycine, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave qui ont une fonction rénale normale. Chez les patients souffrant à la fois d’insuffisance hépatique (légère à modérée) et d’insuffisance rénale, il peut convenir de réduire la dose de clarithromycine ou de prolonger l’intervalle entre les prises.

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients atteints à la fois d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

4.4 Administration

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) en comprimés peut être administré avec ou sans nourriture.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) doit être administré avec de la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers. Il ne faut pas les croquer, les briser en morceaux ou les écraser.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de clarithromycine, il doit la prendre dès que possible, puis suivre la posologie normale. Toutefois, si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une double dose.

5 SURDOSAGE

On peut administrer du charbon activé pour aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées.

D’après certains rapports, on peut s’attendre à ce que la consommation de fortes quantités de clarithromycine ait des effets gastro-intestinaux. Pour traiter les effets indésirables du surdosage, il faut éliminer sans délai le médicament non encore absorbé et instaurer des mesures de soutien.

La clarithromycine se lie aux protéines (70 %). Il n’existe aucune donnée sur l’élimination de la clarithromycine par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine)

Les comprimés APO-CLARITHROMYCIN à 250 mg sont offerts sous forme de comprimés pelliculés de couleur jaune vif, ovales, biconvexes, portant l’inscription « CLA250 » d’un côté et « APO » de l’autre, et contenant 250 mg de clarithromycine. Ils sont offerts en bouteilles de PEHD de 100, 250 et 500 comprimés.

Les comprimés APO-CLARITHROMYCIN à 500 mg sont offerts sous forme de comprimés pelliculés de couleur jaune pâle, en forme de capsule, biconvexes, portant l’inscription « CLA500 » d’un côté et « APO » de l’autre, et contenant 500 mg de clarithromycine. Ils sont offerts en bouteilles de PEHD de 100 et 250 comprimés.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée)

Les comprimés APO-CLARITHROMYCIN XL à 500 mg sont offerts sous forme de comprimés pelliculés de couleur jaune pâle, ovales, biconvexes, portant l’inscription « APO » d’un côté et « CLX500 » de l’autre. Ils sont offerts en bouteilles de PEHD de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 20 comprimés (2 x 10 comprimés).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Il faut faire preuve de prudence en administrant la clarithromycine à un patient qui a présenté une forme quelconque d’allergie médicamenteuse, surtout s’il s’agit d’un médicament de structure similaire. En cas de réaction allergique à la clarithromycine, on doit interrompre l’administration du médicament. En présence de réactions d’hypersensibilité graves, il peut être nécessaire d’administrer de l’épinéphrine, des antihistaminiques ou des corticostéroïdes. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions d’hypersensibilité.

Une utilisation prolongée peut, comme avec les autres antibiotiques, causer la prolifération d’un nombre accru de bactéries et de champignons non sensibles. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être instauré.

Patients infectés par le VIH

Dans le cadre de plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH recevant de la clarithromycine pour le traitement d’une infection à MAC, le taux de survie était plus faible chez les patients ayant reçu, après répartition aléatoire, des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour. On n’a pas encore expliqué le lien entre le taux de survie plus faible et l’administration de doses supérieures à 500 mg deux fois par jour. Dans le traitement ou la prophylaxie des infections à MAC, les doses de clarithromycine ne doivent pas excéder la dose approuvée de 500 mg deux fois par jour.

Myasthénie grave

On a signalé des cas d’aggravation de la myasthénie grave et l’apparition de symptômes d’un syndrome myasthénique chez des patients recevant de la clarithromycine.

Neuroleptiques atypiques (quétiapine)

En raison de l’inhibition de la CYP3A par la clarithromycine, l’administration en concomitance de clarithromycine et de quétiapine se traduit par des concentrations accrues de quétiapine. Des réactions indésirables graves et pouvant mettre la vie en danger liées à la quétiapine, incluant le syndrome malin des neuroleptiques, ont été rapportées. La clarithromycine ne doit pas être utilisée en association avec la quétiapine à moins que la situation clinique le justifie. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. Une surveillance ou des réductions de la dose peuvent être requises.

Hypoglycémiants oraux / insuline

L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonylurées) et (ou) d’insuline peut entraîner une importante hypoglycémie. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

Anticoagulants oraux

Il y a un risque d’hémorragie grave et d’augmentations importantes du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine lorsque la clarithromycine est administrée en concomitance avec de la warfarine. Le RIN et le temps de prothrombine doivent être vérifiés fréquemment chez les patients qui reçoivent à la fois de la clarithromycine et des anticoagulants oraux. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de clarithromycine et d'anticoagulants oraux à action directe tels que le dabigatran, le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban, en particulier chez les patients présentant un risque hémorragique élevé. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

L’administration concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. Des précautions s’imposent lorsque l’on prescrit la clarithromycine à des patients traités par d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines en concomitance. Il faut surveiller les patients pour déceler tout signe ou symptôme de myopathie. Dans les cas où l’emploi concomitant de clarithromycine et d’une statine ne peut être évité, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible possible de statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme de la CYP3A (p. ex. la fluvastatine) peut être envisagée. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

Triazolobenzodiazépines et benzodiazépines associées

La prudence est de mise lorsqu’on administre de la clarithromycine en concomitance avec des triazolobenzodiazépines (comme le triazolam et l’alprazolam), ou avec d’autres benzodiazépines (comme le midazolam administré par voie intraveineuse) en raison d’un risque grave d’effets sur le système nerveux central (SNC) (p. ex. somnolence et confusion). Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

L’administration concomitante du midazolam oral est contre-indiquée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Inhibiteurs calciques

La prudence est de mise lorsqu’on administre de la clarithromycine en concomitance avec des inhibiteurs calciques métabolisés par la CYP3A4 (p. ex. vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque d’hypotension. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 13.

On a observé des cas d’hypotension, de bradyarythmie et d’acidose lactique chez des patients recevant en concomitance du vérapamil, qui appartient à la classe des inhibiteurs calciques. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau

13.

Autres médicaments

L’utilisation de la clarithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament, voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Cancérogénicité et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

Événements cardiovasculaires

Durant le traitement par des macrolides, y compris la clarithromycine, il peut survenir une prolongation de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Des décès ont été signalés. Il se pourrait que les personnes âgées soient plus vulnérables aux effets du médicament sur l’intervalle QT.

Étant donné que les situations suivantes peuvent accroître le risque d’arythmie ventriculaire (notamment de torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence en présence d’une coronaropathie, d’une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction, d’une bradycardie d’importance clinique (p. ex. < 50 battements/minute) ou de prise concomitante d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT, vu le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. Il ne faut pas administrer de la clarithromycine aux patients qui présentent un trouble électrolytique comme une hypomagnésémie ou une hypokaliémie. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients qui présentent un allongement congénital ou acquis (documenté) de l’intervalle QT ou des antécédents d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes. Elle est également contre-indiquée en présence d’hypokaliémie, vu le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes. La prise concomitante de clarithromycine et d’astémizole, de cisapride, de dompéridone, de pimozide, de terfénadine ou de saquinavir est aussi contre-indiquée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Les études épidémiologiques évaluant le risque d’événement cardiovasculaire indésirable associé aux macrolides ont montré des résultats variables. Des études ont relevé des risques d’arythmie, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, y compris la clarithromycine. Il faut tenir compte de ces observations et les évaluer au regard des bienfaits escomptés du traitement lorsqu’on prescrit de la clarithromycine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la clarithromycine sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Les patients doivent tenir compte de la possibilité d’étourdissements, de vertiges, de confusion et de désorientation pouvant survenir avec le médicament avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Gastro-intestinal

Maladie associée à Clostridium difficile

On a signalé des cas de maladie associée à Clostridium difficile (MACD) à la suite de l’administration de nombreux agents antibactériens, y compris la clarithromycine. La MACD peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent des diarrhées ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon consécutifs à l’administration de tout traitement antibactérien. On a observé des cas de MACD plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit des toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. Cette dernière peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes et être réfractaire au traitement antimicrobien.

En cas de diagnostic de MACD présumé ou confirmé, il faut instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers de MACD cèdent généralement à l’arrêt des agents antibactériens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager d’administrer des liquides et des électrolytes, des suppléments de protéines et un traitement par un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Si les symptômes cliniques l’indiquent, une évaluation chirurgicale doit être effectuée, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

La prudence est de mise chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie et les reins. Chez les patients souffrant à la fois d’insuffisance hépatique (légère à modérée) et d’insuffisance rénale, il peut convenir de réduire la dose de clarithromycine ou de prolonger l’intervalle entre les prises. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients atteints à la fois d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

La clarithromycine a entraîné des cas de dysfonctionnement hépatique, notamment : augmentation des taux d’enzymes hépatiques et hépatite hépatocellulaire et (ou) hépatite cholostatique, avec ou sans ictère. Ce dysfonctionnement peut être grave et est habituellement réversible. En certaines occasions, une insuffisance hépatique mortelle a été signalée et a été habituellement associée à des maladies sous-jacentes graves et (ou) à la prise de médicaments concomitants. Cesser immédiatement le traitement par la clarithromycine si des signes et symptômes d’hépatite apparaissent, tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité à l’abdomen.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

En cas de réactions d’hypersensibilité graves aiguës, telles qu’anaphylaxie, réactions cutanées graves (p.ex. pustulose exanthémateuse aiguë généralisée [PEAG], syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et syndrome DRESS [éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques le traitement par la clarithromycine doit être cesséimmédiatement et un traitement approprié doit être instauré d’urgence.

Rénal

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre de la clarithromycine aux patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave.

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie et les reins. Chez les patients souffrant à la fois d’insuffisance hépatique (légère à modérée) et d’insuffisance rénale ou en présence d’une insuffisance rénale grave, il peut convenir de réduire la posologie de la clarithromycine ou de prolonger l’intervalle entre les prises. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients atteints à la fois d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Dans le traitement visant l’éradication de H. pylori, on ne doit pas administrer d’amoxicilline ni de clarithromycine aux patients présentant une insuffisance rénale, étant donné que la posologie appropriée n’a pas encore été établie chez cette population de patients.

Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE; Toxicologie pour la reproduction et le développement. Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ». Voir 7 MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes.

• Risque tératogène

  Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ». Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Femmes enceintes.

Sensibilité/résistance

On a observé l’apparition de résistance (dans une étude, 11 isolats sur 19) chez des patients infectés par le VIH recevant de la clarithromycine dans la prophylaxie ou le traitement des infections à MAC.

En raison de l’émergence de la résistance de Streptococcus pneumoniae, de Staphylococcus aureus et de Streptococcus pyogenes aux macrolides, il est important d’effectuer des épreuves de sensibilité lorsqu’on prescrit de la clarithromycine pour traiter la pneumonie extrahospitalière et des infections sans complications de la peau et des annexes cutanées.

Afin d’éviter l’échec du traitement d’éradication qui peut s’accompagner d’un risque d’antibiorésistance et d’un risque d’échec du traitement ultérieur, il faut aviser les patients de respecter à la lettre le schéma thérapeutique qui leur a été prescrit.

Émergence de bactéries résistantes au médicament

Prescrire APO-CLARITHROMYCIN et APO-CLARITHROMYCIN XL en l’absence d’une infection bactérienne démontrée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de procurer des bienfaits au patient et augmente le risque d’apparition de bactéries résistant au médicament.

Résistance aux antibiotiques et éradication de Helicobacter pylori

L’utilisation d’un traitement antimicrobien, comme la clarithromycine, pour traiter l’infection à H. pylori peut favoriser la prolifération d’organismes résistant au médicament.

Trithérapie avec l’oméprazole

Parmi les 113 patients ayant reçu une trithérapie et chez qui les isolats de H. pylori étaient sensibles à la clarithromycine avant le traitement, 2 patients sur 102 (2 %) ont présenté une résistance après le traitement par l’oméprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline. Parmi les patients qui ont reçu la trithérapie, on a noté une résistance à la clarithromycine des isolats de H. pylori avant le traitement chez 6 patients sur 108 (5,6 %). Parmi ces six patients, on a constaté l’éradication de H. pylori chez trois sujets (50 %) au suivi, alors que trois sujets (50 %) demeuraient positifs après le traitement. Chez 5 patients sur 113 (4,4 %), on ne disposait d’aucune donnée sur la sensibilité à la clarithromycine avant le traitement. On doit considérer l’apparition d’une résistance à la clarithromycine comme un risque possible, en particulier si l’on utilise un schéma thérapeutique moins efficace.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été effectuée chez la femme enceinte. Le médecin doit soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement, particulièrement au cours des trois premiers mois de la grossesse. Selon les résultats variables obtenus lors des études chez les animaux et l’expérience chez les humains, on ne peut écarter la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryofœtal. Certaines études observationnelles évaluant l’exposition à la clarithromycine pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse ont signalé un risque accru de fausses couches comparativement à la non-utilisation d’antibiotiques ou à l’utilisation d’un autre antibiotique pendant cette même période. Les résultats provenant d’études épidémiologiques disponibles sur le risque de malformations congénitales majeures avec l’utilisation de macrolides, y compris la clarithromycine, pendant la grossesse sont conflictuels. Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pas conseillée à moins d’avoir judicieusement soupesé les bienfaits par rapport aux risques. On ne doit pas administrer la clarithromycine à une femme enceinte, surtout au cours des trois premiers mois de la grossesse, sauf si aucun autre traitement ne convient. Si une grossesse survient pendant que la patiente prend le médicament, il faut avertir cette dernière des dangers que ce fait pourrait présenter pour le fœtus. Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Quatre études de tératogenèse chez le rat (trois ayant porté sur l’administration orale, et la quatrième, sur l’administration intraveineuse de doses pouvant atteindre 160 mg/kg/jour durant la période la plus intense de l’organogenèse) et deux chez le lapin (les doses par voie orale atteignant 125 mg/kg/jour, et les doses par voie intraveineuse, 30 mg/kg/jour administrées aux jours 6 à 18 de la gestation) n’ont pu démontrer que la clarithromycine avait un pouvoir tératogène. Par contre, deux autres études portant sur l’administration orale de la clarithromycine à une souche différente de rats à des doses et dans des conditions semblables ont montré une faible incidence d’anomalies cardiovasculaires aux doses de 150 mg/kg/jour administrées pendant les jours 6 à 15 de la gestation. Les concentrations plasmatiques après l’administration de 150 mg/kg/jour étaient le double des concentrations sériques chez l’humain.

Quatre études réalisées sur des souris ont montré une incidence variable de fentes palatines après l’administration par voie orale de doses de 1 000 mg/kg/jour au cours des jours 6 à 15 de la gestation. On a aussi observé des fentes palatines à la dose de 500 mg/kg/jour. À la dose de 1 000 mg/kg/jour, les concentrations plasmatiques étaient 17 fois supérieures aux concentrations sériques chez l’humain. Chez le singe, une dose de 70 mg/kg/jour administrée par voie orale a entraîné un retard de la croissance fœtale à des concentrations plasmatiques deux fois supérieures aux concentrations sériques chez l’humain.

On a observé la perte d’embryons chez le singe et le lapin. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de la clarithromycine pendant l’allaitement n’a pas été établie. La clarithromycine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel. On a estimé qu’un nourrisson qui est nourri exclusivement par l’allaitement recevrait environ 1,7 % de la dose de clarithromycine, ajustée selon le poids maternel.

Des rats non sevrés, exposés indirectement à la clarithromycine parce qu’ils étaient allaités par des femelles qui ont reçu 150 mg/kg/jour pendant trois semaines, n’ont subi aucun effet secondaire, malgré le fait que les données indiquaient que les concentrations dans le lait étaient supérieures aux concentrations plasmatiques.

7.1.3 Enfants

Enfants (6 mois à 12 ans) : L’utilisation de la comprimés de clarithromycine et de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été étudiée.

L’innocuité de la clarithromycine n’a pas été étudiée chez des patients de moins de 20 mois souffrant d’une infection à MAC.

Les animaux nouveau-nés et très jeunes ont toléré la clarithromycine de façon semblable aux adultes. Les jeunes animaux toléraient légèrement moins bien le surdosage aigu ainsi que les réductions légères de la numération des érythrocytes, des plaquettes et des leucocytes, mais toléraient mieux la toxicité dans le foie, les reins, le thymus et les organes génitaux.

Une augmentation des concentrations de valproate et de phénobarbital ainsi qu’une sédation profonde ont été observées chez un enfant de trois ans au cours d’un traitement par la clarithromycine. Il n’est pas possible d’établir de lien de cause à effet. Toutefois, la surveillance des concentrations du valproate et du phénobarbital pourrait être envisagée. 7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il faut envisager d’ajuster la posologie chez les patients âgés qui présentent une insuffisance rénale grave. Dans une étude de l’état d’équilibre réalisée chez des personnes âgées en bonne santé (de 65 à 81 ans) à qui on a donné 500 mg de clarithromycine aux 12 heures, les concentrations maximales de clarithromycine et de 14-OH-clarithromycine ont augmenté. L’ASC a aussi augmenté. Ces modifications dans la pharmacocinétique correspondent à ce que l’on sait du ralentissement de la fonction rénale attribuable au vieillissement. Dans des études cliniques, les patients âgés n’ont pas présenté d’augmentation de l’incidence des événements indésirables comparativement à des patients plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La majorité des effets secondaires observés au cours d’études cliniques portant sur 3 563 patients traités à l’aide la comprimés de clarithromycine étaient de nature légère et transitoire. Moins de 3 % des patients adultes ne présentant pas d’infections mycobactériennes ont abandonné le traitement à cause d’effets secondaires dus au médicament. Les effets secondaires le plus fréquemment signalés chez les adultes qui ont reçu la comprimés de clarithromycine ont été les nausées, la diarrhée, les douleurs abdominales, la dyspepsie, les céphalées, la dysgueusie (altération du goût) et les vomissements. Les événements signalés le plus fréquemment chez les adultes qui ont pris de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée étaient la diarrhée, l’altération du goût et les nausées.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

La comprimés de clarithromycine :

Patients présentant des infections respiratoires ou cutanées

Le tableau 3 fournit une liste des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les effets secondaires signalés dans le cadre de la pharmacovigilance peuvent inclure des patients traités pour diverses infections et ne sont pas limités aux patients présentant des infections respiratoires ou cutanées.

Tableau 3 - Réactions/effets indésirables du médicament chez des patients présentant des infections respiratoires ou cutanées ou d’autres infections traitées par la comprimés de clarithromycine

Dans des études portant sur des adultes souffrant de pneumonie où l’on a comparé la clarithromycine à l’érythromycine base ou au stéarate d’érythromycine, il y avait un nombre significativement moindre d’effets secondaires touchant l’appareil digestif chez les patients qui avaient reçu de la clarithromycine.

Patients présentant des infections mycobactériennes

Chez les sidéens et autres patients immunodéprimés recevant des doses élevées de clarithromycine pendant de longues périodes dans la prophylaxie ou le traitement d’infections mycobactériennes, il est souvent difficile de distinguer les effets secondaires pouvant être liés à l’administration de la clarithromycine des manifestations de l’infection par le VIH ou d’une maladie intercurrente.

Prophylaxie

Dans une étude à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de sidéens, 18 % des patients recevant la clarithromycine à 500 mg deux fois par jour ont dû se retirer en raison d’effets secondaires, par comparaison à 17 % des patients recevant le placebo. Parmi les principaux effets secondaires motivant le retrait de l’étude dans le groupe clarithromycine, on compte : céphalées, nausées, vomissements, dépression et altération du goût. Les effets secondaires signalés le plus souvent et dont l’incidence est de 2 % ou plus, à l’exception des effets résultant de l’atteinte concomitante, sont donnés au tableau 4. Parmi ces effets, l’altération du goût est le seul à avoir une incidence significativement plus élevée dans le groupe recevant la clarithromycine que dans le groupe témoin.

Tableau 4 - Pourcentage des effets indésirables* chez des patients adultes immunodéprimés recevant la clarithromycine ou un placebo en prophylaxie contre le complexe M. avium

Traitement des patients présentant des infections mycobactériennes

Exception faite des patients ayant abandonné le traitement par suite des complications d’une atteinte sous-jacente non mycobactérienne (décès compris), environ 14 % des patients ont abandonné le traitement à cause d’effets indésirables liés au médicament.

Chez les patients adultes, les effets indésirables signalés le plus souvent et dont l’incidence est de 3 % et plus, à l’exception des effets résultant de l’atteinte concomitante, sont donnés au tableau 5, en fonction de la dose quotidienne totale que recevait le patient au moment où il a éprouvé l’effet indésirable. Au total, 867 patients ont reçu de la clarithromycine pour le traitement d’infections mycobactériennes, et 43 % de ceux-ci ont signalé au moins un effet indésirable. La plupart de ces effets ont été décrits comme légers ou modérés, bien que 14 % aient été jugés graves.

L’incidence des effets indésirables a été plus élevée chez les patients prenant une dose quotidienne totale de 4 000 mg que chez les patients prenant des doses inférieures (Tableau 5).

Tableau 5 - Pourcentage des effets indésirables* chez des patients adultes immunodéprimés traités par la clarithromycine pour une infection mycobactérienne – Données présentées en fonction de la dose quotidienne totale au moment où l’effet est survenu

Un nombre limité d’enfants sidéens ont reçu la clarithromycine en suspension pour le traitement d’infections mycobactériennes. Les effets secondaires signalés le plus souvent, à l’exception des effets résultant de l’atteinte concomitante, sont donnés au tableau 6, en fonction de la dose quotidienne totale de clarithromycine que recevait le patient.

Tableau 6 - Nombre d’enfants sidéens traités par la clarithromycine pour une infection mycobactérienne qui ont présenté des effets indésirables – Données présentées en fonction de la dose quotidienne totale au moment où l’effet est survenu

Patients présentant une infection à Helicobacter pylori

Trithérapie : clarithromycine/oméprazole/amoxicilline

Le tableau 7 présente un résumé de l’incidence des événements indésirables liés au médicament.

Tableau 7 - Résumé de l’incidence des événements indésirables liés au médicament par système, appareil ou organe

Clarithromycine en comprimés à libération prolongée :

Moins de 2 % des patients adultes qui ont pris de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée ont interrompu leur traitement à cause d’effets secondaires liés au médicament. Les événements indésirables signalés le plus fréquemment chez les adultes prenant de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée étaient la diarrhée (6 %), une altération du goût (7 %) et des nausées (3 %). La plupart de ces événements étaient décrits comme étant d’intensité légère ou modérée. Moins de 1 % de ces événements indésirables étaient décrits comme graves.

De rares cas de présence de clarithromycine en comprimés à libération prolongée dans les selles des patients ont été signalés, bon nombre de ces cas étant survenus chez des patients qui présentaient des troubles anatomiques (notamment une iléostomie ou une colostomie) ou gastro-intestinaux fonctionnels caractérisés par des temps de transit gastro-intestinal courts. Dans plusieurs rapports, on a noté la présence de résidus de comprimés chez des patients souffrant de diarrhée. Chez les patients qui remarquent la présence de résidus de comprimés dans leurs selles et ne constatent pas d’amélioration de leur état, il est recommandé passer à une autre préparation de clarithromycine (p. ex. suspension) ou à un autre antibiotique.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

comprimés de clarithromycine :

Les effets indésirables du médicament suivants s’appliquent à toutes les indications approuvées de cette préparation.

Troubles des systèmes sanguin éosinophilie et neutropénie

et lymphatique :

Troubles gastro-intestinaux : distension abdominale

Troubles généraux et atteintes douleur thoracique, frissons, fatigue, grippe et malaise au point d’administration :

Troubles hépatobiliaires : cholestase, élévation de la gamma-glutamyl transférase et hépatite

Investigations : élévation de la phosphatase alcaline sérique et élévation du lactate déshydrogénase sérique

Clarithromycine en comprimés à libération prolongée

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours d’essais cliniques (< 1 %) sur la clarithromycine en comprimés à libération prolongée

Les effets indésirables du médicament suivants s’appliquent à toutes les indications approuvées de cette préparation.

Troubles gastro-intestinaux : reflux gastro-œsophagien et proctalgie

Infections et infestations :

Gastroentérite

Troubles musculosquelettiques

et du tissu conjonctif :

myalgie

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

épistaxis

D’autres effets indésirables ont été observés dans différentes populations de patients et au cours de la pharmacovigilance. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Tableau 3.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

comprimés de clarithromycine :

Patients présentant des infections respiratoires ou cutanées

Les valeurs de laboratoire anormales pouvant avoir une signification clinique et signalées au cours des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentées au tableau 8.

Tableau 8 - Anomalies des paramètres sanguins et de la biochimie du sang chez des patients présentant des infections respiratoires ou cutanées et traités par la comprimés de clarithromycine

Patients présentant des infections mycobactériennes

Chez les patients immunodéprimés recevant la clarithromycine ou un placebo en prophylaxie contre M. avium, les résultats des épreuves de laboratoire qui se trouvaient en dehors des valeurs extrêmes pour l’épreuve en question ont été analysés (Tableau 9).

Tableau 9 - Pourcentage des patients* immunodéprimés recevant la clarithromycine ou un placebo en prophylaxie contre le complexe M. avium chez qui les résultats des épreuves de laboratoire étaient en dehors des valeurs extrêmes

Traitement des patients présentant des infections mycobactériennes

Chez les patients immunodéprimés traités par la clarithromycine pour une infection mycobactérienne, on a analysé les résultats des épreuves de laboratoire qui se trouvaient en dehors des valeurs très anormales (soit les limites supérieure ou inférieure extrêmes) pour l’épreuve en question (Tableau 10 et Tableau 11).

Tableau 10 - Pourcentage des adultes immunodéprimés traités par la clarithromycine pour une infection mycobactérienne qui ont présenté, en cours de traitement, des valeurs de laboratoire très anormales – Données présentées en fonction de la dose quotidienne totale

Tableau 11 - Nombre d’enfants sidéens traités par la clarithromycine pour une infection mycobactérienne qui ont présenté, en cours de traitement, des valeurs de laboratoire très anormales – Données présentées en fonction de la dose quotidienne totale

8.5 Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation du produit

La liste suivante des événements indésirables est une liste des événements indésirables signalés pendant la surveillance postcommercialisation et les études cliniques postcommercialisation pour toutes les préparations de clarithromycine.

Tableau 12 - Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Colchicine

Des cas de toxicité par la colchicine ont été signalés après la commercialisation de la clarithromycine lorsque celle-ci était administrée en concomitance avec la colchicine, surtout chez les personnes âgées, dont certains souffraient d’insuffisance rénale. Certains de ces patients sont décédés. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L'administration concomitante de clarithromycine et d'astémizole, de cisapride, de dompéridone, de colchicine, de pimozide, d'ivabradine, de terfénadine, de lovastatine, de simvastatine, d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine) est contre-indiquée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament.
• La clarithromycine inhibe les isoformes 3A du cytochrome P450 (CYP3A) et le transporteur d’efflux, les P-glycoprotéines (Pgp). L’administration concomitante de clarithromycine et de médicaments métabolisés par la CYP3A et (ou) transportés par les Pgp peut causer une élévation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en concomitance et entraîner des problèmes d’innocuité cliniquement significatifs.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

De nombreuses catégories de médicaments sont métabolisées par la CYP3A et (ou) transportées par les Pgp du foie et de l’intestin. Certains médicaments peuvent inhiber ou induire les activités de la CYP3A et (ou) des Pgp. L’administration de tels inhibiteurs ou inducteurs peut influer sur le métabolisme. Dans certains cas, les concentrations sériques du médicament peuvent augmenter, et dans d’autres, elles peuvent diminuer. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de ces médicaments.

Effets de la clarithromycine sur d’autres médicaments

La clarithromycine inhibe la CYP3A et les Pgp. Cette action inhibitrice peut entraîner une élévation ou une prolongation des concentrations sériques des médicaments qui sont aussi métabolisés par la CYP3A ou transportés par les Pgp lorsqu’on les administre avec la clarithromycine. Il faut donc surveiller de près les concentrations sériques de ces médicaments.

On doit utiliser la clarithromycine avec prudence chez les patients recevant un traitement par d’autres médicaments connus pour être des substrats de la CYP3A et (ou) des Pgp, surtout si ces derniers ont une marge thérapeutique étroite (p. ex. la carbamazépine) et (ou) sont fortement métabolisés par la CYP3A ou transportés par les Pgp. On peut envisager des ajustements de la dose, et lorsque c’est possible, on doit surveiller étroitement les concentrations sériques de ces médicaments chez les patients qui reçoivent la clarithromycine en concomitance.

On doit utiliser la clarithromycine avec prudence chez les patients traités à l'hydroxychloroquine et à la chloroquine, car ces médicaments sont connus pour allonger l'intervalle QT en raison du risque d'arythmie cardiaque et d'événements cardiovasculaires graves.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou suspectés d'être métabolisés par la même isoenzyme CYP3A : alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, corticostéroïdes (par exemple, méthylprednisolone). méthylprednisolone), ciclosporine, disopyramide, dompéridone, alcaloïdes de l'ergot de seigle, ibrutinib, ivabradine, lomitapide, lovastatine, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (par ex. warfarine, rivaroxaban, apixaban), antipsychotiques atypiques (p. ex. quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine, mais cette liste n'est pas exhaustive. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Les DOACs dabigatran et edoxaban sont des substrats du transporteur d'efflux P-gp. Le rivaroxaban et l'apixaban sont métabolisés par le CYP3A4 et sont également des substrats de la P-gp. On doit faire preuve de prudence lorsque la clarithromycine est coadministrée avec ces agents, surtout à des patients qui présentent un risque élevé de saignements. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités.

Avec certains médicaments, l’administration de la clarithromycine en concomitance est contre-indiquée ou devrait être évitée (voir Tableau 11).

Effets d’autres médicaments sur la clarithromycine

La clarithromycine est un substrat de la CYP3A. L’administration concomitante de puissants inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450 peut accélérer le métabolisme de la clarithromycine et, par le fait même, diminuer l’exposition à la clarithromycine tout en augmentant l’exposition à son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, ce qui pourrait entraver l’effet thérapeutique escompté. De plus, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de l’inducteur de la CYP3A, qui pourraient être accrues en raison de l’inhibition de la CYP3A par la clarithromycine (voir également l’information de produit pertinente relative à l’inducteur de la CYP3A4 administré). L’administration de puissants inhibiteurs de la CYP3A peut amener une exposition accrue à la clarithromycine et une exposition réduite à son métabolite, la 14-OH-clarithromycine. Il peut être nécessaire de modifier la dose de clarithromycine ou d’envisager d’autres traitements.

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Les interactions médicamenteuses bidirectionnelles sont complexes et peuvent survenir si les deux médicaments en interaction sont des substrats et des inhibiteurs/inducteurs de la CYP3A.

Mécanismes additionnels

On a signalé des interactions lorsque la clarithromycine était administrée en concomitance avec des médicaments métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 autres que la CYP3A. Des mécanismes additionnels, tels que des effets sur l’absorption, peuvent également être responsables de l’interaction entre des médicaments, y compris la zidovudine et la clarithromycine.

9.3 Interactions médicament-comportement

Cette information n’est pas disponible pour ce médicament.

9.4 Interactions médicament-médicament

Une liste des interactions médicamenteuses qui ont été signalées entre la clarithromycine (ou autres macrolides), d’une part, et d’autres médicaments ou d’autres catégories de médicaments, d’autre part est présentée au Tableau 13.

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont classés d’après des études de cas, des études cliniques ou des interactions potentielles en raison du mécanisme d’interaction attendu (c.-à-d., ceux identifiés comme étant contre-indiqués).

Tableau 13 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec la clarithromycine

Traitement d’association avec l’oméprazole et (ou) l’amoxicilline

Pour plus de détails sur les interactions médicamenteuses de l’oméprazole et de l’amoxicilline, voir leurs monographies respectives, à la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

9.5 Interactions médicament-aliment

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine) peut être administré avec ou sans nourriture. Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) doit être administré avec de la nourriture.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis (herbe de Saint-Jean ou Hypericum perforatum) est un inducteur de la CYP3A et peut accélérer le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut se traduire par des concentrations infrathérapeutiques de clarithromycine conduisant à une réduction de l’efficacité.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Généralités

La clarithromycine exerce son action antibactérienne en se fixant sur la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles et en inhibant ainsi la synthèse des protéines.

10.2 Pharmacodynamie

Éradication de Helicobacter pylori

H. pylori est maintenant considéré comme un facteur étiologique important dans l’apparition de l’ulcère duodénal. La présence de H. pylori risque d’endommager la muqueuse en raison de la production d’enzymes (catalase, lipases, phospholipases, protéases et uréase), d’adhésines et de toxines; la réponse inflammatoire subséquente contribue à l’apparition de lésions de la muqueuse.

L’administration concomitante d’un ou de plusieurs antibiotiques, comme la clarithromycine, et d’un antisécrétoire favorise l’éradication de H. pylori comparativement à l’administration de ces médicaments en monothérapie. L’élévation du pH qu’entraîne le traitement antisécrétoire rend le milieu plus favorable à l’action pharmacologique du ou des antibiotiques contre H. pylori.

10.3 Pharmacocinétique

Comprimés de clarithromycine

Un résumé de la valeur des paramètres pharmacocinétiques de la clarithromycine après l’administration de comprimés de clarithromycine enrobés est présenté au Tableau 14. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Tableau 14 - Paramètres pharmacocinétiques de la clarithromycine après l’administration de comprimés de clarithromycine pelliculés

Clarithromycine en comprimés à libération prolongée

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques de la clarithromycine après l’administration de clarithromycine en comprimés à libération prolongée est présenté au Tableau 15. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Tableau 15 - Paramètres pharmacocinétiques de la clarithromycine après l’administration de clarithromycine en comprimés à libération prolongée

* tableau 40

Absorption

Comprimés de clarithromycine

La biodisponibilité absolue d’un comprimé de clarithromycine à 250 mg et à 500 mg est d’environ 50 %. La prise de nourriture retarde légèrement l’absorption de la clarithromycine, mais n’a aucun effet sur l’étendue de la biodisponibilité. Par conséquent, on peut prendre APO-CLARITHROMYCIN sans égard aux repas.

Chez les personnes en bonne santé et à jeun, les pics sériques ont été atteints dans les deux heures qui ont suivi la prise par voie orale. Les pics sériques de clarithromycine à l’état d’équilibre (qui est atteint en deux à trois jours) sont d’environ 1 mg/L à la posologie de 250 mg deux fois par jour et de 2 à 3 mg/L à la posologie de 500 mg deux fois par jour. La demi-vie d’élimination de la clarithromycine est approximativement de trois à quatre heures à raison de 250 mg deux fois par jour, mais atteint cinq à sept heures environ quand la dose est de 500 mg deux fois par jour.

La clarithromycine présente un comportement pharmacocinétique non linéaire aux doses thérapeutiques; lorsqu’on augmente la dose, l’augmentation de l’ASC est supérieure à l’augmentation proportionnelle escomptée. Le degré de non-linéarité est réduit à la suite de l’administration chronique de clarithromycine (c.-à-d., à l’état d’équilibre). Le comportement pharmacocinétique non linéaire du principal métabolite, la 14-OH-clarithromycine, est peu marqué aux doses recommandées de 250 mg et de 500 mg deux fois par jour. À la dose de 250 mg deux fois par jour, la 14-OH-clarithromycine atteint un pic à l’état d’équilibre d’environ 0,6 mg/L et a une demi-vie d’élimination de cinq ou six heures. À la dose de 500 mg deux fois par jour, ce pic à l’état d’équilibre est légèrement plus élevé (jusqu’à 1 mg/L), et la demi-vie d’élimination est alors de sept heures approximativement. À l’une ou l’autre dose, la concentration à l’état d’équilibre de ce métabolite est généralement atteinte en deux à trois jours.

Patients adultes infectés par le VIH

Les concentrations de clarithromycine et de 14-OH-clarithromycine à l’état d’équilibre suivant l’administration de doses de 500 mg de clarithromycine b.i.d. à des adultes infectés par le VIH se sont révélées semblables à celles que l’on observe chez des volontaires sains. Cependant, aux doses plus élevées de clarithromycine, doses susceptibles d’être nécessaires au traitement des infections mycobactériennes, les concentrations de clarithromycine peuvent être beaucoup plus élevées que celles que l’on obtient à la dose de 500 mg. Chez des adultes infectés par le VIH et prenant 2 000 mg de clarithromycine par jour en deux prises fractionnées, les concentrations maximales de clarithromycine à l’état d’équilibre ont varié entre 5 et 10 mg/L. Des concentrations maximales pouvant atteindre 27 mg/L ont également été observées chez des adultes infectés par le VIH et prenant 4 000 mg de comprimés de clarithromycine par jour en deux prises fractionnées.

Par ailleurs, la demi-vie d’élimination semble plus longue à ces doses élevées. Les concentrations plus élevées de clarithromycine et les demi-vies d’élimination plus longues concordent avec le caractère non linéaire de la pharmacocinétique de la clarithromycine.

Clarithromycine et oméprazole

L’association clarithromycine à 500 mg trois fois par jour et oméprazole à 40 mg une fois par jour a été étudiée chez des volontaires adultes en bonne santé et à jeun. Lorsque la clarithromycine a été administrée seule à raison de 500 mg toutes les huit heures, le pic moyen (C_max) à l’état d’équilibre était d’environ 3,8 mcg/mL, et le creux moyen (C_min) était d’environ 1,8 mcg/mL. L’aire sous la courbe (ASC_0-8) moyenne de la clarithromycine était de 22,9 mcg·h/mL. Le T_max et la demi-vie étaient de 2,1 heures et de 5,3 heures, respectivement, lorsque la clarithromycine était administrée à raison de 500 mg trois fois par jour. Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, on a observé une augmentation de la demi-vie et de l’ASC_0-24 de l’oméprazole. Chez tous les sujets confondus, l’ASC_0-24 moyenne de l’oméprazole était supérieure de 89 %, tandis que la moyenne harmonique de la demi-vie de l’oméprazole était supérieure de 34 % par rapport aux valeurs obtenues lorsque l’oméprazole était administré seul. Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, les C_max, C_min et ASC_0-8 de la clarithromycine à l’état d’équilibre étaient augmentées de 10, de 27 et de 15 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine était administrée avec un placebo.

Clarithromycine en comprimés à libération prolongée

L’administration orale de clarithromycine en comprimés à libération prolongée a donné lieu à une prolongation de l’absorption de la clarithromycine par le tractus gastro-intestinal. Par rapport à une dose équivalente de clarithromycine en comprimés pelliculés à libération immédiate, la clarithromycine en comprimés à libération prolongée a entraîné une baisse et un retard des concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre, mais a entraîné des ASC sur 24 heures équivalentes pour la clarithromycine et son métabolite actif sur le plan microbiologique, la 14-OH-clarithromycine.

Bien que l’importance de la formation de 14-OH-clarithromycine à la suite de l’administration de clarithromycine en comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg une fois par jour) à l’état d’équilibre ne soit pas influencée par la nourriture, l’administration à jeun est associée à une ASC de la clarithromycine inférieure d’environ 30 % par rapport à la valeur obtenue à la suite de l’administration avec de la nourriture. De même, l’administration d’une dose unique de clarithromycine à libération prolongée (500 mg une fois par jour) est associée à une ASC de la clarithromycine inférieure de 25 % par rapport à la valeur obtenue après l’administration de clarithromycine en comprimés pelliculés à libération immédiate (250 mg deux fois par jour). Par conséquent, l’administration de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée avec de la nourriture est recommandée.

La figure 1 propose une comparaison des profils de concentrations plasmatiques de la clarithromycine à l’état d’équilibre en fonction du temps entre la clarithromycine en comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg une fois par jour) et la comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour).

Figure 1 : Comparaison des profils de concentrations plasmatiques de la clarithromycine à l’état d’équilibre en fonction du temps entre la clarithromycine en comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg une fois par jour) et la comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour)

Chez des personnes en bonne santé, des concentrations plasmatiques maximales de la clarithromycine à l’état d’équilibre d’approximativement 2 à 3 mg/L ont été atteintes environ 5 à 8 heures après l’administration orale de clarithromycine en comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg une fois par jour); pour ce qui est de la 14-OH-clarithromycine, des concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre d’approximativement 0,8 mg/L ont été atteintes environ 6 à 9 heures après l’administration. De plus, des concentrations plasmatiques maximales de la clarithromycine à l’état d’équilibre d’approximativement 1 à 2 mg/L ont été atteintes environ 5 à 6 heures après l’administration orale d’un seul comprimé à libération prolongée de clarithromycine (500 mg une fois par jour); pour ce qui est de la 14-OH-clarithromycine, des concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre d’approximativement 0,6 mg/L ont été atteintes environ 6 heures après l’administration.

Distribution :

La clarithromycine se distribue facilement dans les tissus et liquides organiques et donne des concentrations tissulaires supérieures aux concentrations sériques. Le Tableau 16 présente des exemples de concentrations tissulaires et sériques.

Tableau 16 - Concentrations tissulaires et sériques représentatives de la clarithromycine après l’administration de 250 mg b.i.d. de comprimés de clarithromycine

Métabolisme :

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie et les reins. La 14-OH-clarithromycine est le principal métabolite que l’on retrouve dans l’urine.

Élimination :

À raison de 250 mg deux fois par jour, environ 20 % d’une dose de clarithromycine en comprimé pelliculé administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion dans l’urine de la molécule mère est légèrement supérieure (environ 30 %) à la dose de 500 mg b.i.d. La clairance de la clarithromycine par les reins est toutefois relativement indépendante de la dose et s’approche du taux de filtration glomérulaire normal. La 14-OH-clarithromycine est le principal métabolite que l’on retrouve dans l’urine; il constitue de 10 à 15 % de la dose administrée deux fois par jour à raison de 250 mg ou de 500 mg. La majeure partie du reste de la dose est éliminée dans les fèces, surtout par la bile. Une proportion variant entre 5 et 10 % de la molécule mère passe dans les fèces. Les métabolites qui s’y trouvent sont surtout des produits de la N-déméthylation, de la 14-hydroxylation ou de ces deux voies combinées.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

  L’emploi de la comprimés de clarithromycine chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas fait l’objet d’études. Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Absorption.

• Personnes âgées

  On doit envisager d’ajuster la posologie chez les patients âgés qui présentent une insuffisance rénale grave. Dans une étude de l’état d’équilibre réalisée chez des personnes âgées en bonne santé (de 65 à 81 ans) à qui on a donné 500 mg de clarithromycine aux 12 heures, les concentrations maximales de clarithromycine et de 14-OH-clarithromycine ont augmenté. L’ASC a aussi augmenté. Ces modifications dans la pharmacocinétique correspondent à ce que l’on sait du ralentissement de la fonction rénale attribuable au vieillissement. Dans des études cliniques, les patients âgés n’ont pas présenté d’augmentation de l’incidence des événements indésirables comparativement à des patients plus jeunes.

• Insuffisance hépatique

  Les concentrations de clarithromycine à l’état d’équilibre chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ne différaient pas de celles que l’on observe chez les sujets normaux; toutefois, la concentration de 14-OH-clarithromycine était inférieure chez les insuffisants hépatiques. Cette baisse était au moins partiellement contrebalancée par une augmentation de la clairance rénale de la clarithromycine chez ces sujets par comparaison avec les sujets sains. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

• Insuffisance rénale

  L’élimination de la clarithromycine était affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie quotidienne maximale de clarithromycine chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) est de 500 mg. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Généralités

Helicobacter pylori

H. pylori peut endommager la muqueuse et en affaiblir les défenses de sorte que le contact avec l’acide gastrique et la pepsine, même en concentrations normales, peut provoquer des ulcères.

H. pylori a une forte activité de lyse de l’urée et peut ainsi produire un milieu alcalin autour de la bactérie. L’excès d’ammoniaque consécutif à l’hydrolyse de l’urée est toxique pour les cellules de la muqueuse et peut entraîner une insuffisance des cellules pariétales et (ou) perturber la rétroaction négative normale de l’acide envers les cellules G de l’antre qui sécrètent la gastrine. De plus, H. pylori produit des catalases, des lipases, des phospholipases, des protéases, des adhésines et des toxines. Ces enzymes peuvent, à leur tour, endommager la muqueuse et la membrane des cellules épithéliales. De plus, la présence de H. pylori entraîne une réponse inflammatoire active qui contribue à endommager encore plus la lésion de la muqueuse.

Gustavson et ses collaborateurs (1995) ont montré que des concentrations de 39,3, de 23,1 et de 25,2 mcg/g de clarithromycine ont été atteintes dans la muqueuse gastrique 2, 4 et 6 heures, respectivement, après l’administration de 500 mg de clarithromycine trois fois par jour, et que les concentrations correspondantes du métabolite 14-OH étaient de 3,2, de 1,1 et de 4,1 mcg/g, respectivement. On a obtenu des résultats similaires, que la clarithromycine soit donnée seule ou en association avec 40 mg d’oméprazole une fois par jour (Logan et al., 1995). Bien que l’activité du métabolite soit d’environ la moitié de celle de la molécule mère et que ses concentrations soient plus faibles, le métabolite peut quand même avoir une activité antibactérienne.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine et de son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, après l’administration par voie orale d’une dose unique ou de doses multiples de clarithromycine figurent ci-dessous.

Comprimés de clarithromycine pelliculés

La pharmacocinétique de la clarithromycine et de son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, a d’abord été étudiée après l’administration par voie orale d’une dose unique de 250 mg ou de 500 mg ou de doses multiples de comprimés de clarithromycine à 250 mg.

Dose unique

On a déterminé les taux plasmatiques chez 20 sujets après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg ou de 500 mg de clarithromycine, les sujets étant à jeun. Les valeurs obtenues pour la C_max étaient de 1,00 et de 1,77 mg/L, et pour le T_max, de 1,5 et de 2,2 heures, respectivement (Tableau 17, Figure 2 et Figure 3).

Tableau 17 - Moyenne des paramètres pharmacocinétiques (± ÉT) pour la clarithromycine administrée en dose unique en l’absence de nourriture

Figure 2 : Concentrations plasmatiques de clarithromycine (mg/L) en fonction du temps

après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg de clarithromycine

Figure 3 : Concentrations plasmatiques de clarithromycine (mg/L) en fonction du temps

après l’administration orale d’une dose unique de 500 mg de clarithromycine

Doses multiples

Le Tableau 18 illustre les paramètres pharmacocinétiques estimatifs de la clarithromycine et de son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, après une dose unique de 250 mg administrée par voie orale et après la cinquième dose de clarithromycine administrée par la même voie à raison de 250 mg deux fois par jour.

Tableau 18 - Paramètres pharmacocinétiques estimatifs de la clarithromycine et de la 14-OH- clarithromycine à la suite de la prise d’une dose unique et de doses multiples

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine indiquent qu’on peut atteindre l’état d’équilibre à la cinquième dose à l’aide de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour.

La Figure 4 donne les courbes prévues pour la clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine pour ce qui est de la concentration plasmatique moyenne en fonction du temps.

Figure 4 : Concentrations plasmatiques moyennes de clarithromycine et de 14-OH-clarithromycine en fonction du temps après sept doses de clarithromycine de 250 mg b.i.d. administrées par voie orale

À raison de 250 mg deux fois par jour, environ 20 % d’une dose administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion dans l’urine de la molécule mère est légèrement supérieure (environ 30 %) à la dose de 500 mg b.i.d. La clairance de la clarithromycine par les reins est toutefois relativement indépendante de la dose et s’approche du taux de filtration glomérulaire normal. La 14-OH-clarithromycine est le principal métabolite que l’on retrouve dans l’urine; il constitue de 10 à 15 % de la dose administrée deux fois par jour à raison de 250 mg ou de 500 mg.

La majeure partie du reste de la dose est éliminée dans les fèces, surtout par la bile. Une proportion variant entre 5 et 10 % de la molécule mère passe dans les fèces. Les métabolites qui s’y trouvent sont surtout des produits de la N-déméthylation, de la 14-hydroxylation ou de ces deux voies combinées.

Les concentrations de clarithromycine à l’état d’équilibre chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ne différaient pas de celles que l’on observe chez les sujets normaux; toutefois, la concentration de 14-OH-clarithromycine était inférieure chez les insuffisants hépatiques. Cette baisse était au moins partiellement contrebalancée par une augmentation de la clairance rénale de la clarithromycine chez ces sujets par comparaison avec les sujets sains.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine étaient également modifiées chez les sujets dont la fonction rénale était insuffisante. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 4.2 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

Clarithromycine et oméprazole

On a procédé à une étude pharmacocinétique sur la clarithromycine à raison de 500 mg trois fois par jour et sur l’oméprazole à raison de 40 mg une fois par jour. Lorsque la clarithromycine a été administrée seule à raison de 500 mg toutes les huit heures, la C_max moyenne à l’état d’équilibre était supérieure d’environ 31 %, et la C_min moyenne était supérieure d’environ 119 % par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine avait été administrée à raison de 500 mg toutes les 12 heures dans une étude antérieure. L’ASC_0-24 moyenne de la clarithromycine était supérieure de 65 % lorsque la clarithromycine était administrée à raison de 500 mg toutes les huit heures plutôt que toutes les 12 heures. Ni le T_max ni la demi-vie n’ont présenté de modification importante, que la clarithromycine ait été administrée toutes les huit heures ou toutes les 12 heures.

Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, on a observé une augmentation de la demi-vie et de l’ASC_0-24 de l’oméprazole. Chez tous les sujets confondus, l’ASC_0-24 moyenne de l’oméprazole était supérieure de 89 %, tandis que la moyenne harmonique de la demi-vie de l’oméprazole était supérieure de 34 % par rapport aux valeurs obtenues lorsque l’oméprazole était administré seul. Lorsque la clarithromycine a été administrée avec l’oméprazole, les C_max, C_min et ASC_0-8 de la clarithromycine à l’état d’équilibre étaient augmentées de 10 %, de 27 % et de 15 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine était administrée avec un placebo.

À l’état d’équilibre, les concentrations de clarithromycine dans le mucus gastrique, six heures après l’administration, étaient environ 25 fois plus élevées dans le groupe qui recevait l’association clarithromycine/oméprazole par comparaison aux sujets qui recevaient la clarithromycine seule. Six heures après l’administration, les concentrations moyennes de clarithromycine dans le tissu gastrique étaient approximativement deux fois plus élevées lorsque la clarithromycine était administrée avec l’oméprazole que lorsqu’elle était administrée avec un placebo.

La clarithromycine se distribue facilement dans les tissus et liquides organiques et donne des concentrations tissulaires supérieures aux concentrations sériques. Le Tableau 19 présente des exemples de concentrations tissulaires et sériques.

Tableau 19 - Concentrations tissulaires et sériques représentatives de la clarithromycine

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine)

Entreposer les comprimés entre 15 °C et 30 °C dans un contenant fermé hermétiquement, à l’abri de la lumière.

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée) Entreposer les comprimés à libération prolongée entre 15 °C et 30 °C dans un contenant fermé hermétiquement, à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a aucune instruction particulière de manipulation pour ce produit (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Clarithromycine

Nom chimique : (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-didésoxy-3-

C-méthyl-3- 0-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-éthyl-12,13-dihydroxy-7-méthoxy- 3,5,7,9,11,13-hexaméthyl-6-[[3,4,6-tridésoxy-3-(diméthylamino)-bêta-D-xylo- hexopyranosyl]oxy]-oxacyclotétradécane-2-10-dione.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₈H₆₉NO₁₃, 747,96 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La clarithromycine est une poudre cristalline dont la couleur varie de blanc à blanc cassé. Elle est légèrement soluble dans le méthanol, l’éthanol et l’acétonitrile et pratiquement insoluble dans l’eau. Le pK_a de la clarithromycine est de 8,48; le pH d’une boue à 0,2 % (méthanol: eau, 5:95) est de 8,8.

Le coefficient de partage de la clarithromycine dépend du pH de la phase aqueuse et de la polarité de la phase organique. Pour ce qui est de l’octanol (moment dipolaire = 0,25):eau, le coefficient de partage varie entre 5,63 et 46,0, selon que le pH de l’eau augmente de 2 à 8. Le point de fusion de la clarithromycine est d’environ 225 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Méthodologie et aspects démographiques des études

Voir 14 ESSAIS CLINIQUES, 14.2 Résultats des études – pour la méthodologie et les aspects démographiques des étude par produit et par indication1.

14.2 Résultats des études

Comprimés de clarithromycine :

Infections mycobactériennes – Prophylaxie

Tableau 20 - Résumé des aspects démographiques et méthodologie des études de prophylaxie contre le complexe M. avium

Légende : b.i.d. = deux fois par jour

Une plus grande proportion de patients dans le groupe placebo que dans le groupe clarithromycine ont cessé prématurément de participer à l’étude (75,6 % et 67,4 %, respectivement). Toutefois, si l’on exclut les abandons prématurés dus à une infection à MAC ou au décès du patient, le pourcentage des patients s’étant retirés prématurément de l’étude pour d’autres raisons est sensiblement équivalent (54,8 % pour la clarithromycine et 52,5 % pour le placebo).

Tableau 21 - Résumé de l’efficacité de la clarithromycine ou d’un placebo en prophylaxie contre le complexe M. avium chez des patients adultes immunodéprimés

Pour ce qui est des sujets retenus au début de l’essai (en intention de traiter), l’incidence cumulative sur un an de la bactériémie à MAC était de 5,0 % chez les patients qui, après répartition aléatoire, ont reçu de la clarithromycine et de 19,4 % chez ceux qui ont reçu le placebo (Tableau 21). Bien que seulement 19 patients sur les 341 qui ont pris la clarithromycine aient présenté une infection à MAC, onze de ces 19 patients présentaient une résistance à la clarithromycine. Chez les patients présentant une bactériémie à MAC résistante, le nombre médian des CD4 au départ était de 10 cellules/mm³ (plage : de 2 à 25 cellules/mm³). Il existe actuellement peu d’information sur l’évolution clinique et la réponse au traitement des patients atteints d’une bactériémie à MAC résistante. Chez les huit patients qui ont reçu la clarithromycine et ont présenté une bactériémie à MAC sensible, le nombre médian des CD4 au départ était de 25 cellules/mm³ (plage : de 10 à 80 cellules/mm³). Par comparaison, 53 patients sur les 341 qui ont reçu le placebo ont présenté une infection à MAC; aucun des isolats n’était résistant à la clarithromycine. Le nombre médian des CD4 au départ chez ces patients était de 15 cellules/mm³.

Figure 5 : Survie de tous les patients adultes immunodéprimés ayant reçu, après répartition aléatoire, de la clarithromycine ou un placebo en prophylaxie contre le complexe M. avium

Tableau 22 - Incidence cumulative de la bactériémie à MAC et de la mortalité chez des patients adultes immunodéprimés ayant reçu un traitement en prophylaxie contre le complexe M. avium

Comme l’analyse à 18 mois comprend des patients qui ne reçoivent plus de prophylaxie, il se peut que les bienfaits de la clarithromycine pour ce qui est de la survie soient sous-estimés.

Traitement des infections mycobactériennes :

Trois études ont été conçues (Tableau 23) de façon à évaluer les paramètres suivants :

• Modification de la bactériémie à MAC ou cultures sanguines négatives pour M. avium.
• Modification des signes et symptômes cliniques de l’infection à MAC, y compris au moins l’un des signes et symptômes suivants : fièvre, sueurs nocturnes, perte pondérale, diarrhée, splénomégalie et hépatomégalie.

Tableau 23 – Résumé des aspects démographiques et méthodologie des études sur l’efficacité de la clarithromycine dans le traitement des infections mycobactériennes

Les résultats de l’étude 500 apparaissent plus bas. Les résultats de l’étude 577 sont semblables à ceux de l’étude 500. Enfin, les résultats obtenus avec la dose de 7,5 mg/kg deux fois par jour de l’étude portant sur des enfants étaient comparables à ceux du schéma de 500 mg deux fois par jour chez les adultes.

Bactériémie à MAC :

On a observé des diminutions de la bactériémie à MAC ou l’obtention de cultures sanguines négatives chez la majorité des patients dans tous les groupes. Les réductions moyennes des unités formant colonies (UFC) apparaissent plus bas. Le tableau comprend également les résultats d’une étude distincte comportant quatre médicaments (ciprofloxacine, éthambutol, rifampicine et clofazimine). Comme les populations de patients et les procédures peuvent différer d’une étude à l’autre, on ne doit établir de comparaisons entre les résultats obtenus avec la clarithromycine et ceux du traitement d’association qu’avec prudence.

Tableau 24 - Réductions moyennes des UFC (unités logarithmiques) à partir des valeurs de départ (après 4 semaines de traitement)

Bien que les doses de 1 000 mg et de 2 000 mg deux fois par jour aient procuré une maîtrise significativement supérieure de la bactériémie au cours des quatre premières semaines de traitement, on n’a observé aucune différence significative par la suite. Le pourcentage des patients dont les cultures sanguines ont révélé la disparition de la bactérie, comme a permis de le constater l’obtention d’au moins une culture sanguine négative au cours du traitement aigu, s’élevait à 61 % (30 patients sur 49) dans le groupe à 500 mg deux fois par jour et à 59 % (29 patients sur 49) et à 52 % (25 patients sur 48) dans les groupes à 1 000 et à 2 000 mg deux fois par jour, respectivement. Le pourcentage des patients qui ont présenté des cultures sanguines négatives à au moins deux reprises au cours du traitement aigu et qui se sont maintenues jusqu’au jour 84 de l’étude était de 25 % (12 patients sur 49) dans les groupes à 500 et à 1 000 mg deux fois par jour et de 8 % (quatre patients sur 48) dans le groupe à 2 000 mg deux fois par jour. Au jour 84, 23 % (11 patients sur 49), 37 % (18 patients sur 49) et 56 % (27 patients sur 48) des patients étaient décédés ou n’avaient pas terminé l’étude, tandis que 14 % (sept patients sur 49), 12 % (six patients sur 49) et 13 % (six patients sur 48) des patients avaient rechuté dans les groupes à 500, à 1 000 et à 2 000 mg deux fois par jour, respectivement. La CMI de tous les isolats, établie avant le traitement était < 8 mcg/mL. La rechute était presque toujours accompagnée d’une augmentation de la CMI. Le délai médian avant l’obtention d’une première culture négative était de 54, de 41 et de 29 jours dans les groupes à 500, à 1 000 et à 2 000 mg deux fois par jour, respectivement.

Infection disséminée à MAC significative sur le plan clinique :

Parmi les patients qui souffraient de sueurs nocturnes avant le traitement, 84 % d’entre eux ont montré une disparition ou un soulagement de ce symptôme à un moment ou à un autre au cours des 12 semaines du traitement par la clarithromycine aux doses de 500 à 2 000 mg deux fois par jour. De même, 77 % des patients ont signalé la disparition ou la diminution de la fièvre à un moment ou à un autre au cours du traitement. Les taux de réponse des signes cliniques de l’infection à MAC apparaissent au Tableau 25.

Tableau 25 - Taux de réponse des signes cliniques de l’infection à MAC

La durée médiane de la réponse, soit le soulagement ou la disparition des signes et symptômes cliniques, était de deux à six semaines.

Étant donné que l’étude ne visait pas à déterminer l’effet d’une monothérapie d’une durée supérieure à 12 semaines, il est possible que la durée de la réponse soit sous-estimée dans le cas des 25 à 33 % des patients qui ont continué à présenter une réponse clinique après le seuil de 12 semaines.

Survie :

La durée médiane de survie à partir de l’inscription à l’étude (étude 500) était de 249 jours à la dose de 500 mg deux fois par jour par comparaison à 215 jours à la dose de 1 000 mg deux fois par jour. Cependant, il est à noter qu’il s’est produit deux décès parmi les 53 patients du groupe 500 mg deux fois par jour, par comparaison à 13 décès parmi les 51 patients du groupe 1 000 mg deux fois par jour, au cours des 12 premières semaines de traitement. La raison qui explique cette apparente différence du taux de mortalité est inconnue. Au-delà du seuil de 12 semaines, le taux de survie dans les deux groupes était semblable. La durée médiane de survie à ces posologies correspondait aux témoins historiques récents qui avaient fait l’objet d’un traitement d’association contre une infection à MAC.

La durée médiane de survie à partir de l’inscription à l’étude dans le cas de l’étude 577 était de 199 jours à la dose de 500 mg deux fois par jour et de 179 jours à la dose de 1 000 mg deux fois par jour. Au cours des quatre premières semaines du traitement, pendant lesquelles les patients recevaient un traitement d’entretien à la dose qui leur avait été initialement attribuée, il s’est produit 11 décès parmi les 255 patients qui recevaient la dose de 500 mg deux fois par jour et 18 décès parmi les 214 patients qui recevaient la dose de 1 000 mg deux fois par jour.

Otite moyenne :

Dans le cadre d’une étude clinique (317) comparative portant sur l’otite moyenne aiguë effectuée aux États-Unis, où l’on a observé des taux significatifs de souches productrices de β-lactamases, la clarithromycine a été comparée à une céphalosporine orale. On a procédé, chez un petit nombre de patients, à des cultures biologiques au moment de la visite de prétraitement. Le Tableau 27 présente les résultats cliniques escomptés en matière de suppression bactérienne et de guérison clinique (c’est-à-dire de réussite clinique). Un résumé des données démographiques et de l’organisation de cette étude, ainsi que deux autres études, apparaît dans le tableau ci-dessous.

Tableau 26 - Résumé des aspects démographiques et méthodologie des études – Études américaines sur l’otite moyenne aiguë

Clarithromycine par rapport à une céphalosporine orale

Tableau 27 - Étude américaine sur l’otite moyenne aiguë - Clarithromycine par rapport à une céphalosporine orale

L’incidence des effets secondaires chez tous les patients traités, principalement la diarrhée (15 % p/r à 38 %) et l’érythème fessier du nourrisson (3 % p/r à 11 %) chez les jeunes enfants, était cliniquement ou statistiquement inférieure dans le groupe clarithromycine par rapport au groupe témoin.

Au cours de deux autres études cliniques comparatives portant sur l’otite moyenne aiguë effectuées aux États-Unis, où l’on a observé des taux significatifs de souches productrices de β-lactamases, la clarithromycine a été comparée à un antibactérien oral renfermant un inhibiteur spécifique des β-lactamases.

Dans le cas des patients chez lesquels on a effectué des cultures biologiques au moment de la visite de prétraitement, les résultats cliniques escomptés en matière de suppression bactérienne et de guérison clinique (c’est-à-dire de réussite clinique) apparaissent au Tableau 28.

Tableau 28 - Deux études américaines sur l’otite moyenne aiguë – Clarithromycine par rapport à une association antibactérien/inhibiteur des β-lactamases

L’incidence des événements indésirables chez tous les patients traités, principalement la diarrhée et les vomissements, n’était pas différente pour l’un ou l’autre des produits, que ce soit sur le plan clinique ou statistique.

On doit procéder aux cultures et aux épreuves de sensibilité nécessaires avant d’instaurer le traitement afin de connaître les microorganismes responsables de l’infection ainsi que leur sensibilité à la clarithromycine. Le traitement par la clarithromycine peut être amorcé avant l’obtention des résultats. Cependant, il faudra peut-être modifier le traitement à la réception des résultats ou en l’absence d’une amélioration clinique.

Éradication de Helicobacter pylori

Trithérapie : comprimés de clarithromycine/oméprazole/amoxicilline

Dans le cadre d’une étude comparative à double insu bien contrôlée, des patients présentant un ulcère duodénal et souffrant d’une infection à Helicobacter pylori (H. pylori) ont reçu une trithérapie associant la clarithromycine à 500 mg deux fois par jour, l’oméprazole à 20 mg une fois par jour et l’amoxicilline à 1 000 mg deux fois par jour pendant 10 jours ou une bithérapie associant la clarithromycine à 500 mg trois fois par jour et l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 14 jours. Le microorganisme H. pylori a été éradiqué chez 90 % des patients ayant reçu la trithérapie (avec la clarithromycine) et chez 60 % des patients qui ont reçu la bithérapie.

Le résumé de la méthodologie de l’étude se trouve au Tableau 29.

Tableau 29 - Résumé de la méthodologie de l’étude – Efficacité de la clarithromycine – Éradication de H. pylori – Trithérapie

Les taux de guérison des ulcères et les intervalles de confiance à 95 % correspondants se trouvent au Tableau 30.

Tableau 30 - Taux de guérison des ulcères [IC à 95 %] à la visite de suivi (4 à 6 semaines)

Les taux d’éradication de H. pylori et les intervalles de confiance à 95 % correspondants se trouvent au Tableau 31.

Dans tous les sous-groupes de patients, la trithérapie comprenant la clarithromycine, l’oméprazole et l’amoxicilline a permis d’atteindre un taux d’éradication statistiquement plus élevé que la bithérapie (p < 0,001). On a également noté ces différences lorsque l’on a ajusté les taux d’éradication pour tenir compte de facteurs qui auraient pu influer sur les résultats, comme les caractéristiques de l’ulcère, l’âge et l’usage du tabac. En fait, les taux d’éradication dans chaque groupe de traitement étaient similaires chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Tableau 31 - Taux global d’éradication [IC à 95 %] à la visite de suivi (4 à 6 semaines)

Étude internationale contrôlée par placebo, à double insu et à répartition aléatoire

Dans une étude internationale contrôlée par placebo, à double insu et à répartition aléatoire portant sur plus de 100 patients dans chacun des six groupes de traitement, on a réparti de façon aléatoire les patients présentant une maladie ulcéreuse duodénale avérée entre les groupes suivants : oméprazole (O) à 20 mg plus soit un placebo (P) ou une association de deux des antimicrobiens suivants : amoxicilline (A) à 1 g, clarithromycine à 250 ou à 500 mg (C250, C500) ou métronidazole (M) à 400 mg. Les médicaments étaient administrés deux fois par jour pendant une semaine. L’analyse des taux d’éradication de H. pylori pour « tous les patients traités » donne les résultats suivants : 96 % (OAC500), 95 % (OMC250), 90 % (OMC500), 84 % (OAC250), 79 % (OAM) et 1 % (OP).

Étude ouverte, sans répartition aléatoire et indépendante

Dans une étude ouverte, sans répartition aléatoire et indépendante, des patients présentant une infection à H. pylori ont reçu un traitement d’éradication consistant en clarithromycine à 500 mg deux fois par jour en association avec l’amoxicilline à 1 000 mg deux fois par jour et l’oméprazole à 20 mg une fois par jour (groupe A) ou l’oméprazole à 20 mg deux fois par jour (groupe B) pendant sept jours. Chez les patients qui n’avaient pas reçu auparavant un traitement contre H. pylori, le taux d’éradication de la bactérie était de 86 % (IC à 95 % : 69-95) dans le groupe A et de 75 % IC à 95 % : 62-85) dans le groupe B; la différence n’était pas significative sur le plan statistique.

(Pour plus d’information sur l’emploi de la clarithromycine dans le cadre d’une trithérapie en vue du traitement de l’infection à H. pylori et de l’ulcère duodénal évolutif, veuillez consulter la monographie de Hp-PAC*.)

* Les marques de commerce mentionnées dans ce document appartiennent à leurs propriétaires respectifs.

Clarithromycine en comprimés à libération prolongée

Les taux de guérison clinique et bactériologique de tous les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique et traités par la clarithromycine à libération prolongée dans le cadre de l’étude pivot sur la pneumonie extrahospitalière étaient de 87 % et de 86 %, respectivement.

Les taux de guérison clinique et bactériologique ainsi que les intervalles de confiance correspondants pour les sujets évaluables dans le cadre de deux études se trouvent au tableau 33.

Un résumé des données démographiques et de la méthodologie de l’étude est présenté ci-dessous.

Tableau 32 - Résumé des données démographiques et méthodologie de l’étude

Tableau 33 - Taux de guérison clinique et taux de guérison bactériologique à la visite de vérification de l’efficacité du traitement^*

Exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique

TARO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée)

Schéma thérapeutique de 5 jours

Une étude contrôlée à double insu a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la clarithromycine à libération prolongée à 1 000 mg une fois par jour pendant cinq jours dans le traitement des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique (voir le tableau 34).

Tableau 34 - Résumé des données démographiques et méthodologie de l’étude Efficacité de la clarithromycine à libération prolongée dans le traitement des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique – Traitement de 5 jours

Le taux de guérison bactériologique pour tous les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique traités par la clarithromycine à libération prolongée dans le cadre de l’étude pivot sur les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique était de 87 %.

Les taux de guérison bactériologique ainsi que les intervalles de confiance correspondants pour les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique figurent au tableau 35.

Tableau 35 - Taux de guérison bactériologique lors de la visite de vérification de l’efficacité du traitement^*

Les taux de guérison clinique pour tous les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique traités par la clarithromycine à libération prolongée dans le cadre de l’étude pivot sur les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique figurent au tableau 36.

Tableau 36 - Taux de guérison clinique associés aux agents pathogènes cibles

Les taux de récidive à long terme (3 mois) des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique après un traitement de 5 jours par la clarithromycine à libération prolongée n’ont pas été étudiés dans l’étude pivot.

Schéma thérapeutique de 7 jours

Une étude contrôlée à double insu a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de deux comprimés à 500 mg de clarithromycine une fois par jour pendant 7 jours dans le traitement des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique (voir le tableau 37).

Tableau 37 - Résumé des données démographiques et méthodologie de l’étude Efficacité de la clarithromycine à libération prolongée dans le traitement des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique – Traitement de 7 jours

Les principaux paramètres d’efficacité évalués dans l’étude 756 étaient le taux de guérison bactériologique, le taux d’éradication des agents pathogènes cibles et le taux de guérison clinique. Les taux de guérison bactériologique et clinique ainsi que les intervalles de confiance correspondants pour les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique figurent au tableau 38.

Tableau 38 - Taux de guérison bactériologique et clinique à la visite de vérification de l’efficacité du traitement – Étude 756

Les taux d’éradication globaux et les intervalles de confiance correspondants, ainsi que les taux d’éradication des agents pathogènes cibles, pour les sujets évaluables sur les plans clinique et bactériologique, figurent au tableau 39.

Tableau 39 - Taux d’éradication des agents pathogènes cibles à la visite de vérification de l’efficacité du traitement – Étude 756

14.3 Études de biodisponibilité comparative

APO-CLARITHROMYCIN (comprimés de clarithromycine)

Une étude de biodisponibilité comparative croisée en deux phases, à dose unique, portant sur APO-CLARITHROMYCIN en comprimés à 500 mg (APOTEX INC.) et BIAXIN^MD BID en comprimés à 500 mg (Laboratoires Abbott Ltée) a été menée auprès de 24 hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 21 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

APO-CLARITHROMYCIN XL (clarithromycine en comprimés à libération prolongée)

Patients à jeun

Une étude de biodisponibilité comparative croisée en deux phases, à répartition aléatoire, à dose unique et à double insu portant sur APO-CLARITHROMYCIN XL en comprimés à libération prolongée à 500 mg (APOTEX INC.) et BIAXINMD XL en comprimés à libération prolongée à 500 mg (Laboratoires Abbott Ltée), a été mené auprès de 28 sujets adultes asiatiques masculins à jeun et en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparative chez 26 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

CLARITHROMYCINE (1 X 500 MG DE CLARITHROMYCINE)

MOYENNE GÉOMÉTRIQUE MOYENNE ARITHMÉTIQUE (% DE CV)

Patients nourris avec des aliments riches en gras et en calories

Une étude de biodisponibilité comparative croisée en deux phases, à répartition aléatoire, à dose unique et à double insu portant sur APO-CLARITHROMYCIN XL en comprimés à libération prolongée à 500 mg (APOTEX INC.) et BIAXIN^MD XL en comprimés à libération prolongée à 500 mg (Laboratoires Abbott Ltée), a été mené auprès de 26 sujets adultes asiatiques masculins nourris (repas riche en matières grasses et en calories) et en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparative chez 25 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Biodisponibilité relative de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée et de la comprimés de clarithromycine enrobés

Dans le cadre d’études pharmacocinétiques à l’état d’équilibre, le nouveau comprimé de clarithromycine à libération prolongée à 500 mg a été comparé aux comprimés pelliculés standards (à libération immédiate) de clarithromycine à 250 et à 500 mg.

Durant la première étude, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine ont été évalués chez 30 sujets en bonne santé qui n’étaient pas à jeun (repas moyennement riche en lipides) et avaient reçu soit de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg une fois par jour), soit de la comprimés de clarithromycine pelliculés à libération immédiate (500 mg deux fois par jour). Les paramètres pharmacocinétiques et de biodisponibilité de la clarithromycine sont résumés au Tableau 40.

Tableau 40 - Biodisponibilité comparative de la clarithromycine à l’état d’équilibre – Comparaison entre trois lots de clarithromycine à 500 mg (comprimés à libération prolongée) et la clarithromycine à 500 mg (comprimés à libération immédiate) chez des sujets nourris (repas moyennement riche en lipides)

Les résultats de cette étude à doses multiples montraient qu’à l’état d’équilibre, chez des sujets qui ne sont pas à jeun, les 3 lots de comprimés à libération prolongée ont répondu aux exigences de biodisponibilité en ce qui a trait à l’ASC_T. Les valeurs significativement plus basses des C_max et plus longues des T_max de la clarithromycine laissent supposer qu’on a obtenu une libération prolongée de clarithromycine in vivo avec la préparation à l’essai. Les valeurs significativement plus basses de l’indice de fluctuation indiquent que les concentrations plasmatiques de clarithromycine fluctuaient moins dans le cas des comprimés à libération prolongée que dans celui des comprimés à libération immédiate.

Durant la deuxième étude, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine ont été évalués chez 32 sujets en bonne santé non à jeun (repas moyennement riche en lipides) qui avaient reçu soit de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée (500 mg une fois par jour), soit de la comprimés de clarithromycine pelliculés à libération immédiate (250 mg deux fois par jour).

Les paramètres pharmacocinétiques et de biodisponibilité de la clarithromycine sont résumés au Tableau 41.

Tableau 41 - Biodisponibilité comparative de la clarithromycine à l’état d’équilibre – Comparaison entre trois lots de clarithromycine à 500 mg (comprimés à libération prolongée) et la clarithromycine à 250 mg (comprimés à libération immédiate) chez des sujets nourris (repas moyennement riche en lipides)

Les résultats de cette étude à doses multiples montrent que le comprimé à libération prolongée n’était pas significativement différent du comprimé pelliculé à 250 mg en ce qui a trait à l’ASC_T. Les valeurs significativement plus basses des C_max et plus longues des T_max de la clarithromycine laissent supposer qu’on a obtenu une libération prolongée de clarithromycine in vivo avec la préparation à l’essai. Les valeurs significativement plus basses de l’indice de fluctuation indiquent que les concentrations plasmatiques de clarithromycine fluctuaient moins dans le cas des comprimés à libération prolongée que dans celui des comprimés à libération immédiate.

Durant la troisième étude, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine chez 32 sujets en bonne santé ayant reçu des comprimés à libération prolongée (2 x 500 mg) une fois par jour à jeun ou non (repas riche en lipides) ont été évalués. Les paramètres pharmacocinétiques et de biodisponibilité de la clarithromycine sont résumés au Tableau 42.

Tableau 42 - Effet de la nourriture sur la biodisponibilité à l’état d’équilibre de la clarithromycine – Comparaison de la clarithromycine à 500 mg (comprimés à libération prolongée) entre des sujets à jeun et des sujets nourris (repas riche en lipides)

Les résultats de cette étude à doses multiples montrent que les valeurs centrales de la C_max et de l’ASC_T de la clarithromycine en comprimés à libération prolongée administrés à jeun étaient d’environ 41 % et de 30 % inférieures, respectivement, à celles de la même préparation prise après un repas riche en lipides. Les C_min de la clarithromycine étaient semblables dans les cas où la préparation à libération prolongée était administrée à jeun ou non.

15 MICROBIOLOGIE

La clarithromycine exerce son action antibactérienne en se fixant sur la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles et en inhibant ainsi la synthèse des protéines.

La clarithromycine est active in vitro contre divers microorganismes gram-positifs et gram-négatifs aérobies et anaérobies ainsi que contre la plupart des microorganismes du complexe Mycobacterium avium (MAC). Le résumé de l’activité in vitro de ce médicament se trouve au Tableau 43.

En outre, la 14-OH-clarithromycine, qui est un métabolite de la clarithromycine, possède une activité antimicrobienne importante qui peut s’additionner à celle de la molécule mère. La 14-OH-clarithromycine est deux fois plus active in vitro que la molécule mère contre Haemophilus influenzae, mais elle est de quatre à sept fois moins active que la clarithromycine contre les isolats du complexe Mycobacterium avium (MAC). On ne connaît pas l’importance clinique de cette activité contre le complexe Mycobacterium avium.

La clarithromycine a un effet bactéricide contre H. pylori; cet effet est plus marqué à un pH neutre qu’à un pH acide.

La gamme des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine ainsi que les CMI nécessaires pour inhiber 50 % (CMI₅₀) et 90 % (CMI₉₀) des bactéries se trouvent aux tableaux 44 et 45. La production de β-lactamases ne devrait pas avoir d’effet sur l’activité de la clarithromycine.

Des rapports font état d’une résistance croisée avec l’azithromycine. On doit envisager la possibilité d’une résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres macrolides, ainsi que la lincomycine et la clindamycine.

Les données in vitro indiquent que les entérobactéries, les Pseudomonas et les autres bacilles gram-négatifs qui ne fermentent pas le lactose ne sont pas sensibles à la clarithromycine.

La clarithromycine s’est avérée active contre la plupart des souches des microorganismes suivants, tant in vitro qu’en présence d’infections cliniques (voir 1 INDICATIONS).

Les données in vitro qui suivent sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue. La clarithromycine fait preuve d’activité in vitro contre la plupart des souches des microorganismes mentionnés ci-dessous; toutefois, son innocuité et son efficacité dans le traitement d’infections cliniques causées par ces microorganismes n’ont pas été établies dans le cadre d’études cliniques adéquates et rigoureusement contrôlées (Voir 15 MICROBIOLOGIE, tableaux 43-45 ci-dessous) :

Tableau 43 - Sensibilité* in vitro des souches de bactéries gram-positives et gram-négatives à la clarithromycine

* Les CMI ne tiennent pas compte de l’activité antimicrobienne de la 14-OH-clarithromycine. Tableau 44 - Sensibilité in vitro de différentes bactéries à la clarithromycine

Tableau 45 - Sensibilité in vitro de différentes bactéries à la 14-OH-clarithromycine

Cinétique de la destruction de Helicobacter pylori par la clarithromycine

La Figure 6 illustre la cinétique de la destruction de H. pylori par la clarithromycine et son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, à 8 CMI et au pH de 8,0; la Figure 8 illustre la cinétique de la destruction de H. pylori par la clarithromycine et l’amoxicilline au pH de 6,5.

Figure 6 : Cinétique de la destruction de la souche 2597 de H. pylori par la clarithromycine et son métabolite, la 14-OH-clarithromycine, à 8 CMI et au pH de 8,0. On a inoculé dans un ballon des bactéries de cette souche en vue de produire un inoculum de départ de 106 unités formant colonies (ufc)/mL environ. On a ensuite incubé le ballon dans une bonbonne dans des conditions anaérobies en présence de CampyPak® et on a agité doucement le tout à une température de 37 °C. On a fait le compte des colonies à 0, à 2, à 4, à 8, à 24 et à 48 h dans une solution physiologique après 72 h d’incubation. ● aucun antimicrobien; O = clarithromycine (0,12 mg/L); x = 14-OH-clarithromycine (0,24 mg/L)

Figure 7 : Cinétique de la destruction de la souche 2597 de H. pylori par la clarithromycine et l’amoxicilline au pH de 6,5. On a fait le compte des colonies à 0, à 2, à 4, à 8, à 24 et à 48 h dans une solution physiologique après 72 h d’incubation. ● = aucun antimicrobien; O = clarithromycine (3 mg/L); ■ = amoxicilline (3 mg/mL).

Épreuves de sensibilité à l’exception de Mycobacteria et de Helicobacter

Épreuves de dilution

On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) d’un antimicrobien. Ces CMI permettent de connaître de façon approximative la sensibilité d’une bactérie à un antimicrobien. Il convient de déterminer les CMI à l’aide d’une méthode normalisée. Les méthodes normalisées se fondent sur la méthode par dilution⁴³ (bouillon de culture ou gélose) ou sur une méthode équivalente utilisant un inoculum et de la clarithromycine en poudre à des concentrations normalisées.

On doit interpréter les résultats de l’antibiogramme standard (effectué à l’aide d’un disque de 15 mcg de clarithromycine) et des épreuves de dilution conformément aux critères du Tableau

46.

Tableau 46 - Critères d’interprétation de l’antibiogramme standard et des épreuves de dilution, à l’exception de H. influenzae et de H. pylori

On doit interpréter les résultats de l’antibiogramme standard (effectué à l’aide d’un disque de 15 mcg de clarithromycine) contre H. influenzae conformément aux critères du Tableau 47.

Tableau 47 - Critères d’interprétation de l’antibiogramme standard et des épreuves de dilution contre H. influenzae

La cote « sensible » sur le rapport du laboratoire indique que l’agent pathogène devrait répondre à l’administration de clarithromycine en monothérapie.

Si la cote est « limite », on doit considérer que le résultat est équivoque; si le microorganisme n’est pas très sensible à d’autres médicaments que l’on peut administrer en clinique, l’on doit reprendre l’épreuve de sensibilité. Lorsque l’on obtient cette cote, on peut utiliser la clarithromycine en clinique lorsque l’infection touche un organe ou un tissu où cet antibiotique se concentre ou dans les cas où de fortes doses peuvent être administrées. Cette catégorie constitue une zone tampon qui empêche que des facteurs techniques sans importance, s’ils ne sont pas bien contrôlés, n’entraînent des écarts importants dans l’interprétation des résultats.

Si la cote est « résistant », les concentrations de médicament que l’on peut obtenir ne seront probablement pas inhibitrices; il faut donc choisir un autre traitement.

Épreuves de diffusion

Les méthodes quantitatives qui demandent la mesure du diamètre de la zone d’inhibition permettent également de connaître de façon approximative la sensibilité d’une bactérie à un antimicrobien. Une telle méthode normalisée⁴⁴ demande l’utilisation d’un inoculum à concentrations normalisées. On utilise alors des disques de papier imprégnés de clarithromycine à 15 mcg pour évaluer la sensibilité du microorganisme à la clarithromycine.

Il convient d’interpréter les résultats de l’antibiogramme standard (effectué à l’aide d’un disque de 15 mcg de clarithromycine) conformément aux critères du Tableau 46.

Épreuves de dilution normalisées

Les épreuves de sensibilité normalisées exigent l’utilisation de microorganismes témoins cultivés en laboratoire en vue du contrôle des aspects techniques de la procédure. La poudre de clarithromycine standard doit donner les résultats apparaissant au Tableau 48 pour S. aureus et H. influenzae.

Tableau 48 - CMI de la poudre de clarithromycine standard

Épreuves de diffusion normalisées

Comme c’est le cas des épreuves de dilution normalisées, les épreuves de diffusion normalisées exigent l’utilisation de microorganismes témoins cultivés en laboratoire. Le disque de 15 mcg de clarithromycine doit donner les résultats apparaissant au Tableau 49 pour S. aureus et H. influezae.

Tableau 49 - Diamètre de la zone d’inhibition avec un disque de 15 mcg de clarithromycine

Activité in vitro de la clarithromycine contre les mycobactéries

La clarithromycine a fait la preuve de son activité in vitro contre les microorganismes du complexe Mycobacterium avium (MAC) isolés tant chez des patients sidéens que chez des patients non sidéens. Bien qu’il soit possible de faire la distinction entre M. avium et M. intracellulare à l’aide de techniques génétiques, les résultats de nombreuses études ne portent que sur des isolats du complexe M. avium (MAC)

Différentes méthodes in vitro faisant appel à des bouillons de culture ou à des milieux de croissance solides à différents pH, avec ou sans OADC (acide oléique-albumine-dextrose-catalase), ont été utilisées pour déterminer les CMI de la clarithromycine pour les mycobactéries. De façon générale, les CMI sont plus de 16 fois moindres à mesure que s’élève le pH du bouillon 7H12 de Middlebrook, soit de 5,0 à 7,4. À un pH de 7,4, les CMI obtenues avec la gélose Mueller-Hinton étaient de quatre à huit fois supérieures à celles qui ont été obtenues avec le milieu 7H12 de Middlebrook. On a constaté que le recours à l’OADC dans ces essais permet de modifier davantage les CMI.

L’activité de la clarithromycine contre 80 isolats du complexe MAC provenant de patients sidéens et de 211 isolats du complexe MAC provenant de patients non sidéens a été évaluée à l’aide de la méthode de microdilution faisant appel au bouillon 7H9 de Middlebrook. Les résultats ont permis de constater des CMI ≤ 4,0 mcg/mL dans 81 % et 89 % des isolats du complexe MAC provenant de patients sidéens et de patients non sidéens, respectivement. Douze pour cent des isolats provenant de patients non sidéens avaient des CMI ≤ 0,5 mcg/mL. L’activité de la clarithromycine a été évaluée par rapport à des isolats phagocytés du complexe MAC dans des cultures cellulaires de macrophages de souris et d’homme ainsi que dans le modèle d’infection de la souris beige.

De plus, on a étudié l’activité de la clarithromycine contre Mycobacterium tuberculosis. Dans une étude portant sur la méthode de dilution sur gélose faisant appel au milieu 7H10 de Middlebrook, trois isolats cliniques sur 30 avaient une CMI de 2,5 mcg/mL. La clarithromycine a permis d’inhiber tous les isolats à des concentrations > 10,0 mcg/mL.

Épreuves de sensibilité pour le complexe Mycobacterium avium (MAC)

Les épreuves de diffusion et de dilution permettant de mesurer la sensibilité des bactéries gram-positives et gram-négatives ne doivent pas servir à déterminer les CMI de la clarithromycine pour les mycobactéries. Les épreuves de sensibilité in vitro ainsi que les produits diagnostiques actuellement sur le marché en vue de déterminer les CMI pour les microorganismes du complexe MAC n’ont pas été normalisés ni validés. Les CMI de la clarithromycine seront différentes selon l’épreuve de sensibilité utilisée, la composition et le pH du milieu ainsi que l’ajout de suppléments nutritionnels. Les valeurs seuils permettant de déterminer si l’isolat clinique de M. avium ou de M. intracellulare est sensible ou résistant à la clarithromycine n’ont pas encore été déterminées.

Activité in vitro de la clarithromycine contre Helicobacter pylori

On a constaté l’activité in vitro de la clarithromycine contre des souches de H. pylori isolées chez des patients atteints d’ulcères duodénaux. Les épreuves de sensibilité in vitro (microdilution dans un bouillon de culture, dilution dans une gélose, test-E et antibiogramme) ainsi que les produits diagnostiques actuellement sur le marché en vue de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) et les diamètres des zones d’inhibition n’ont pas été normalisées, validées ni approuvées pour ce qui est des épreuves portant sur H. pylori. Les CMI de la clarithromycine et les diamètres des zones d’inhibition seront différentes selon l’épreuve de sensibilité utilisée, le milieu de culture, les additifs encourageant la croissance de la bactérie, le pH, la concentration de l’inoculum faisant l’objet de l’épreuve, la phase de la croissance bactérienne, l’atmosphère dans laquelle se fait l’incubation et la durée.

Épreuves de sensibilité pour Helicobacter pylori

Les épreuves de sensibilité in vitro ainsi que les produits diagnostiques actuellement sur le marché en vue de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) et les diamètres des zones d’inhibition n’ont pas été normalisées, validées ni approuvées pour ce qui est des épreuves portant sur H. pylori. On a déterminé les CMI des isolats de H. pylori recueillis durant deux études cliniques américaines évaluant la clarithromycine en association avec l’oméprazole à l’aide de la méthode de microdilution dans un bouillon de culture (Hachem CY et al., 1996). Les résultats ainsi obtenus ont suivi un modèle de distribution bimodale, permettant de différencier les CMI des microorganismes sensibles des CMI des microorganismes résistants à la clarithromycine.

Si l’on utilise la méthode de microdilution dans un bouillon de culture publiée dans Hachem CY et al., 1996 et si l’on utilise les valeurs seuils suivantes, on devrait obtenir une corrélation raisonnable entre les CMI et les résultats cliniques et microbiologiques chez les patients à qui l’on administre l’association clarithromycine-oméprazole (Tableau 50).

Tableau 50 - Épreuve de sensibilité de H. pylori chez les patients à qui l’on administre l’association clarithromycine-oméprazole

On ne doit pas utiliser ces valeurs seuils pour interpréter les résultats obtenus par d’autres méthodes.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Comprimés de clarithromycine

On a étudié la toxicité aiguë de la clarithromycine administrée par différentes voies chez la souris et le rat. La dose létale médiane par voie orale variait entre 2,7 et > 5,0 g/kg. On n’a pas observé de différence marquée entre les sexes pour ce qui est de la toxicité aiguë (Tableau 51).

Tableau 51 - DL₅₀ aiguës après l’administration de clarithromycine

Les principaux signes d’intoxication sont les suivants : ralentissement des activités, du comportement, du gain pondéral et de la fréquence respiratoire ainsi que sédation. L’action émétique de la clarithromycine a empêché l’établissement de la dose létale chez le chien.

On a déterminé la toxicité orale aiguë de la clarithromycine chez des souris et des rats très jeunes. La dose létale médiane (1,2 g/kg) était environ deux fois plus élevée que chez les rongeurs plus vieux.

Toxicité subaiguë

Comprimés de clarithromycine

On a effectué des études chez le rat, le chien et le singe auxquels on a administré de la clarithromycine par voie orale. La durée de l’administration variait de 14 à 42 jours.

Rats

Une étude portant sur le rat (à des doses pouvant atteindre 800 mg/kg/jour par voie orale) n’a pas permis de démontrer d’effets indésirables chez des rats exposés à 50 mg/kg/jour pendant quatre semaines. Les signes cliniques observés aux doses toxiques étaient les suivants : réduction de la mobilité, horripilation, hypothermie et taches d’urine au périnée. Les modifications des paramètres biochimiques aux doses de 200 et de 800 mg/kg/jour sont un signe de l’hépatotoxicité que les signes histopathologiques de nécrose hépatocytaire ont permis de confirmer.

Parmi les autres résultats des études histopathologiques obtenus aux deux doses les plus élevées, notons le gonflement de l’épithélium des néphrons corticaux et l’atrophie du système lymphatique et de l’appareil génital. On a observé ces manifestations de toxicité chez de jeunes rats après l’administration orale quotidienne de doses pouvant atteindre 150 mg/kg/jour pendant six semaines. À la dose de 150 mg/kg/jour, on a noté une augmentation du poids relatif du foie et des reins.

Chien

Des chiens ont reçu par voie orale 0, 6,25, 25, 100 ou 400 mg/kg/jour de clarithromycine tous les jours pendant 28 jours. Les chiens traités ont présenté sporadiquement des vomissements. On n’a observé aucun autre effet indésirable chez les chiens ayant consommé 6,25 mg/kg/jour. Les signes cliniques apparus aux doses plus élevées sont les suivants : selles molles, larmoiement et conjonctivite.

On a remarqué une légère anorexie chez les chiens prenant 100 mg/kg/jour ou plus. À 400 mg/kg/jour, on a pu observer une réduction de la numération érythrocytaire, de l’hématocrite, du taux d’hémoglobine, de l’albumine sérique ainsi que du pH moyen et de la densité de l’urine. Par contre, les concentrations de transaminase sérique, de phosphatase alcaline et de bilirubine totale avaient augmenté.

On a retracé de la bilirubine dans l’urine. Il y avait d’autres changements anatomopathologiques à la dose de 400 mg/kg/jour : hyperplasie de la vésicule biliaire, atrophie des glandes gastriques, atrophie de l’épithélium des néphrons, œdème de l’iris, du corps ciliaire et de la choroïde, prolifération des capillaires dans la cornée, suppression de la spermatogenèse et dégénérescence de la médullosurrénale.

Singe

Des singes ont reçu, toujours par voie orale, des doses de 0, de 25, de 100 ou de 400 mg/kg/jour pendant un mois. Deux des 10 animaux qui ont reçu la dose la plus élevée sont décédés. On a noté un ptyalisme à toutes les doses. On n’a observé aucun autre effet indésirable chez les animaux ayant reçu 25 mg/kg/jour.

Les signes cliniques relevés aux doses les plus élevées, et surtout à la dose de 400 mg/kg/jour, étaient les suivants : vomissements, yeux creux, déshydratation, émaciation, baisse de la température rectale, perte pondérale, réduction de la consommation de nourriture, opacification de la cornée et réduction de la pression intraoculaire. Chez certains animaux ayant pris 400 mg/kg/jour, on a noté dans quelques cas isolés une coloration jaune des fèces. Comme chez les autres espèces, le foie était la principale cible aux doses toxiques; on a pu le constater d’après l’élévation précoce de la concentration sérique de glucose, de l’azote uréique du sang, de la créatinine, des transaminases ALT et AST, de la LDH, de l’amylase et (ou) des triglycérides; un déséquilibre électrolytique et de faibles taux de protéines, de cholestérol et de phospholipides ainsi qu’une élévation de la leucine-aminopeptidase (LAP) ont également été observés.

Les principales modifications histopathologiques ont été observées surtout aux doses les plus élevées, mais on a quand même noté des changements semblables aux doses moyennes chez certains singes. Ces modifications comprenaient la nécrose et la vacuolisation des hépatocytes, la vacuolisation des néphrons corticaux, l’absence de spermatogenèse, la régression du thymus et la nécrose de certaines cellules (single cells) de l’estomac. Chez l’homme, la dose recommandée est de 500 à 1 000 mg/jour ou de 7,1 à 14,3 mg/kg/jour (pour une personne de 70 kg).

Toxicité chronique

Comprimés de clarithromycine

Des rats (20/sexe/groupe) ont reçu quotidiennement par voie orale des doses de clarithromycine de 0, de 15, de 37,5, de 75 ou de 150 mg/kg/jour pendant trois mois. On a noté huit décès fortuits, mais aucun d’eux n’a été considéré lié au traitement. On a observé divers signes cliniques : ptyalisme, déshydratation, hyperactivité; ils étaient liés à la dose. Le seul effet toxique noté était une certaine variation du gain pondéral. On n’a observé aucun changement significatif du point de vue toxicologique dans l’hématologie, la biochimie et l’analyse d’urine.

À l’autopsie, on a noté une augmentation du poids relatif moyen du foie et des reins à la dose maximale. Il n’y avait pas de changement microscopique dans les reins; mais dans le foie, cependant, on a noté une augmentation liée au sexe et à la dose des hépatocytes multinucléés. Ces effets n’étaient observés chez les femelles qu’à la dose de 150 mg/kg/jour, mais chez les mâles, ils se présentaient à des doses aussi faibles que 37,5 mg/kg/jour.

Une étude de l’administration orale de clarithromycine d’une durée de six mois a été effectuée sur des rats (20-27/sexe/groupe) à des doses de 0, de 1,6, de 8, de 40 ou de 200 mg/kg/jour. Sept rats mâles et femelles du groupe témoin et des groupes ayant reçu 40 et 200 mg/kg/jour ont bénéficié d’une période de récupération sans médicament de 63 jours. Il n’y a eu aucun décès. Aux doses élevées, le poids corporel et la consommation de nourriture ont baissé, mais sont revenus à la normale pendant la période de récupération.

À 40 et à 200 mg/kg/jour, la consommation d’eau et le volume d’urine ont augmenté chez les mâles et les femelles. Parmi les changements hématologiques liés à la dose, on a remarqué une réduction de la numération érythrocytaire et de l’hématocrite ainsi qu’une hausse du volume globulaire moyen, de la teneur moyenne des hématies en hémoglobine et de la concentration moyenne en hémoglobine des hématies ainsi que de la numération relative des éosinophiles. Les modifications biochimiques étaient surtout limitées aux sujets recevant la dose la plus élevée et consistaient en une augmentation de l’ALP et en une baisse des phospholipides; une diminution du cholestérol total et des triglycérides ainsi qu’une augmentation de l’AST (SGOT) et de l’ALT (SGPT) ont été notées chez les mâles seulement, tandis qu’une baisse de l’albumine a été observée chez les femelles seulement.

Divers organes avaient subi un gain pondéral, dont le cæcum, les glandes surrénales, le foie et la rate. Les examens histopathologiques ont montré une augmentation des hépatocytes multinucléés, liée au médicament, réversible à l’interruption du traitement et associée à une nécrose minime et localisée du foie chez les deux sexes et aux deux doses les plus élevées. Aucune anomalie n’a été observée dans le cæcum, les glandes surrénales ni la rate qui aurait permis d’expliquer l’augmentation de poids de ces organes. Après la période de récupération, seuls les animaux ayant reçu 200 mg/kg/jour présentaient une augmentation des hépatocytes multinucléés.

Des chiens (sept/sexe/groupe) ont reçu quotidiennement par voie orale des doses de 0, de 10, de 30 ou de 100 mg/kg/jour de clarithromycine pendant trois mois. On a noté des vomissements aux doses de 30 mg/kg et plus. Un chien mâle recevant la dose la plus élevée a été sacrifié in extremis au jour 69. On a noté la présence de lésions liées à la clarithromycine dans le foie, la vésicule biliaire, le thymus et l’estomac.

Les changements hématologiques et biochimiques à la dose la plus élevée comprenaient notamment une réduction de la numération érythrocytaire et de l’hématocrite ainsi que des protéines totales et de l’albumine et une augmentation de l’ALT (SGPT), de la GGT ainsi que de l’ALP. On n’a enregistré aucun changement significatif du poids des organes, mais des altérations microscopiques au foie et à l’estomac liées au traitement ont été observées chez les chiens ayant reçu les doses faibles et élevées, de même que des modifications de la vésicule biliaire, de la rate et du thymus des animaux auxquels on a administré la dose la plus élevée.

En outre, on a effectué une étude de six mois portant sur l’administration orale chez des chiens (quatre ou cinq/sexe/groupe) aux doses de 0, de 0,8, de 4, de 20 ou de 100 mg/kg/jour. Aux doses de 0 et de 100 mg/kg/jour, on a laissé un chien et une chienne prendre une période de récupération de un mois sans leur administrer de clarithromycine. Un chien mâle du groupe à la dose maximale est décédé au jour 174. On considère que ce décès est le résultat direct de l’administration de la clarithromycine. Les examens histopathologiques ont révélé des lésions du parenchyme hépatique et ont ainsi permis de connaître la cause d’un ictère clinique. Les signes cliniques observés durant la phase d’administration de l’étude étaient limités aux deux doses les plus élevées et comprenaient les vomissements et les signes oculaires. La consommation de nourriture et d’eau avait baissé chez les chiens qui recevaient 20 et 100 mg/kg/jour.

Les modifications hématologiques à 100 mg/kg pointaient vers une anémie subclinique. Les altérations biochimiques à cette dose étaient associées à des lésions hépatiques. Les modifications oculaires n’étaient observées qu’à la dose la plus élevée.

Une augmentation du poids des poumons, du foie, de la rate, des glandes surrénales et des reins s’observait dans le groupe ayant pris 100 mg/kg/jour. Les examens histopathologiques de ces organes ont montré la dégénérescence du parenchyme hépatique ainsi que des effets toxiques sur les glandes surrénales. Il y avait une baisse du poids du thymus chez les animaux ayant reçu 100 mg/kg/jour. À la fin de la période de récupération, toutes les altérations avaient régressé ou s’étaient atténuées.

Des singes (cinq ou six/sexe/groupe) ont aussi reçu de la clarithromycine pendant six mois à raison de 0, de 25, de 50 ou de 100 mg/kg/jour. Dans chacun des groupes recevant les doses extrêmes (0 et 100 mg/kg/jour), un singe et une guenon ont bénéficié d’une période de récupération de un mois. Une guenon recevant la dose maximale est décédée à la semaine 25. L’inhalation de ses vomissements serait la cause du décès. Les signes cliniques se limitaient à une incidence de vomissements et de ptyalisme liée à la dose. Aucun effet lié au traitement ne s’est manifesté dans la consommation de nourriture, ni à l’examen ophtalmologique ni aux épreuves hématologiques. Une seule femelle recevant la dose maximale a perdu du poids. À cette même dose, on a observé de légères modifications dans les épreuves biologiques sériques, particulièrement en ce qui a trait aux protéines plasmatiques. L’analyse d’urine a révélé une baisse, liée à la dose, du pH et de la densité à 13 semaines seulement. Aux doses élevées, on a constaté une augmentation du poids du foie, des glandes surrénales et des reins, mais l’anomalie se limitait à de légères modifications hépatiques consistant en la raréfaction du cytoplasme dans les hépatocytes centrolobulaires. Tous ces changements ont régressé durant la période de récupération.

Cancérogénicité :

On n’a pas effectué d’études à long terme sur des animaux pour évaluer le pouvoir cancérogène de la clarithromycine.

Mutagénicité

On a réalisé les études de mutagenèse in vitro suivantes avec la clarithromycine : test sur les microsomes de Salmonella ou de mammifères, test de la fréquence de l’induction de la mutation sur des bactéries, recherche des aberrations chromosomiques in vitro, synthèse de l’ADN dans les hépatocytes du rat, recherche de lymphomes chez la souris, expérience du gène létal dominant chez la souris, technique du micronucleus chez la souris.

Tous les essais ont donné des résultats négatifs sauf la recherche des aberrations chromosomiques in vitro qui a donné des résultats faiblement positifs dans un test et des résultats négatifs dans un autre. En outre, le test de mutation réversible sur des bactéries (test d’Ames) a été effectué sur des métabolites de la clarithromycine et a donné des résultats négatifs.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Des études de fertilité et de reproduction ont montré que l’administration de doses quotidiennes de 150 à 160 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles n’a entraîné aucun effet défavorable sur le cycle œstral, la fertilité, la parturition ni sur le nombre ou la viabilité des ratons. Les taux plasmatiques chez les rats après l’administration de 150 mg/kg/jour étaient deux fois supérieurs à ceux chez l’être humain.

Dans des études réalisées sur des singes à qui l’on a donné 150 mg/kg/jour, les taux plasmatiques étaient trois fois supérieurs à ceux de l’être humain. Dans des études réalisées sur des singes à qui l’on a donné 150 mg/kg/jour, la clarithromycine a provoqué la perte d’embryons. On a attribué cet effet à une toxicité importante du médicament chez les femelles qui recevaient cette dose élevée.

Chez le lapin, la perte in utero de fœtus s’est produite quand on a administré 33 mg/m² par voie intraveineuse, dose qui est 17 fois moindre que la dose orale quotidienne maximale proposée chez l’être humain, soit 618 mg/m².

Études de toxicologie spéciales :

Néphrotoxicité aiguë

On n’a observé aucun signe de néphrotoxicité chez le rat à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour.

Hépatotoxicité

Dans des études de l’hépatotoxicité comparée de l’érythromycine et de la clarithromycine réalisées in vitro et in vivo, on a constaté que la clarithromycine n’était pas plus cytotoxique que le stéarate d’érythromycine et qu’elle était beaucoup moins toxique que l’estolate d’érythromycine. On n’a pas observé d’induction par les enzymes hépatiques aux doses inférieures à 500 mg/kg/jour. Chez les singes cynomolgus, le modèle le plus proche de l’être humain pour ce qui est du métabolisme, on a remarqué des élévations de l’ALT (SGPT) et de la LDH à la dose de 200 mg/kg/jour.

Chez le chien, l’augmentation de l’ALT (SGPT) survient à 100 mg/kg/jour, tandis que, chez le rat Wistar, on a observé une hausse similaire des enzymes à 200 mg/kg/jour. Les lésions morphologiques liées à une consommation à long terme de clarithromycine (jusqu’à six mois) ne différaient pas des changements réversibles observés dans des études antérieures chez le rat, le chien et le singe. Les doses mentionnées sont de nombreuses fois supérieures à la gamme thérapeutique recommandée chez l’être humain, qui est de 8 à 10 mg/kg/jour.

Toxicité oculaire

Les lésions oculaires semblent limitées aux chiens et aux singes qui ont reçu des doses létales, c’est-à-dire des doses très supérieures à la dose thérapeutique chez l’être humain. Des études effectuées à l’aide de clarithromycine portant un marqueur radioactif permettent de constater que l’œil ne reçoit pas sélectivement des dépôts du médicament et que la clairance du médicament dans le tissu oculaire est la même que dans les autres tissus. Une opacification de la cornée survient après des modifications étendues du tissu extraoculaire, changements que l’on peut déceler par de nombreuses méthodes de diagnostic. La baisse de la pression intraoculaire précède de façon relativement prévisible cette opacification. Dans les études chez les animaux, on a noté certaines preuves que l’opacité était transitoire et qu’au moins une régression partielle de cette opacité pouvait se manifester, mais la plupart des animaux ont succombé au dysfonctionnement d’un autre organe peu après l’apparition de l’opacité.

Les animaux à qui on avait administré des doses proches de la dose thérapeutique n’ont présenté aucun changement oculaire. Les lapins qui ont été traités à l’aide de 40 et de 160 mg/kg/jour pendant 28 jours n’ont manifesté aucun effet oculaire.

Ototoxicité

Les cobayes n’ont présenté aucune modification du réflexe du pavillon de l’oreille à la dose de 400 mg/kg/jour; toutefois, les cellules pileuses à l’intérieur et à l’extérieur du pavillon ont disparu, ce qui laisse croire à une lésion due à la toxicité du produit. On n’a pas relevé de lésion à 200 mg/kg/jour.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. BIAXIN BID^MD (clarithromycine en comprimés, 250 mg et 500 mg), BIAXIN^MD (suspension buvable, 125 mg/5 mL et 250 mg/5 mL), numéro de contrôle de la présentation 288756, Monographie de produit, BGP Pharma ULC. (17 décembre 2024)