Apo-Dexlansoprazole : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7.MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Immunitaire 2023-07

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment del’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................................. 4

1 INDICATIONS ...................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .............................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................ 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................................... 5

4.4 Administration .................................................................................................................. 5

4.5 Dose oubliée ..................................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ....................................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .................... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS..................................................................................... 7

7.1 Populations particulières ................................................................................................ 11

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................................... 12

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................ 12

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................. 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................ 13

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................................... 13

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ............................ 15

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ...................... 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................... 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................... 18

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................. 24

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................. 24

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .............................................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 24

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 24

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................................... 24

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................................... 26

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ....................................................................... 30

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................... 31

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ...................................................................................... 32

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE .................................................................................. 32

Substance pharmaceutique ...................................................................................................... 32

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 33

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................................ 33

Guérison de l’œsophagite érosive chez des adultes ................................................................ 33

Traitement d’entretien d’une œsophagite érosive guérie chez des adultes ........................... 35

RGO symptomatique chez des adultes ..................................................................................... 38

Guérison de l’œsophagite érosive et maintien de la guérison de l’œsophagite érosive chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans ........................................................................................ 39

RGO symptomatique non érosif chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans ............................ 41

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ....................................................................... 42

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................... 43

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 43

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ...................................................................... 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......................................................... 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

APO-DEXLANSOPRAZOLE (capsules de dexlansoprazole à libération retardée) est indiqué pour :

• guérir tous les stades d’œsophagite érosivejusqu’à 8 semaineschez les patients âgés de 12 ans et plus.
• maintenir la guérison de l’œsophagite érosive jusqu’à 4 mois chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans et jusqu’à 6 mois chez les adultes.

• traiter les brûlures d’estomac associées à des symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO)

  non érosif pendant 4 semaines chez les patients âgés de 12 ans et plus.

1.1 Enfants

• Enfants (de 12 à 17 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de capsules à action retardée d’e dexlansoprazole chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé toutes les indications d’utilisation chez les enfants appartenant à ce groupe d’âge. Voir 14.1 Essais cliniques par indication
• Enfants (moins de 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de capsules à action retardée de dexlansoprazole chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants appartenant à ce groupe d’âge n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (plus de 65 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de capsules à action retardée de dexlansoprazole chez les patients gériatriques ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé toutes les indications d’utilisation chez les personnes âgées. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

• APO-DEXLANSOPRAZOLE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• L’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE et de rilpivirine est contre-indiquée.

  Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients devraient prendre la plus petite dose d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

  appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

• L’arrêt d’un traitement par IPP à long terme peut entraîner une aggravation des symptômes liés à l’hyperacidité et peut causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Indication

s

^a Chez les patients ayant eu une œsophagite érosive modérée ousévère, une dose d’entretien de 60 mg peut être administrée. ^b Les études contrôlées n’ont pas eu une durée supérieure à 6 mois chez les adultes ou une durée supérieure à 4 mois chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans.

• Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’APO-DEXLANSOPRAZOLE chez les patients souffrant d’une légère insuffisance hépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh). Une dose de 30 mg d’APO-DEXLANSOPRAZOLE devrait être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l’échelle de Child-Pugh). Aucune étude n’a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh).
• Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’APO-DEXLANSOPRAZOLE chez les patients âgés ni chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.

• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

  Voir 7.1.3 Enfants.

4.4 Administration

APO-DEXLANSOPRAZOLE peut être pris indépendamment des repas.

APO-DEXLANSOPRAZOLE doit être avalé en entier avec beaucoup d’eau.

• Autrement, les capsules APO-DEXLANSOPRAZOLE peuvent être ouvertes et prises selon les

  indications suivantes :

• Administration avec de la compote de pommes

  1. 1. Mettre une cuillerée à table de compote de pommes dans un contenant propre.
  2. 2. Ouvrir la capsule.
  3. 3. Saupoudrer les granules intacts sur la compote de pommes.
  4. 4.

     Avaler la compote de pommes et les granules immédiatement. Ne pas mâcher les granules.

     Ne pas garder la compote de pommes et les granules pour une utilisation ultérieure.

• Administration avec de l’eau dans une seringue orale

  1. 1. Ouvrir la capsule et mettre les granules dans un contenant propre avec 20 mL d’eau.
  2. 2. Aspirer tout le mélange dans une seringue.
  3. 3. Agiter doucement la seringue afin d’empêcher les granules de se déposer.
  4. 4. Administrer le mélange immédiatement dans la bouche. Ne pas garder le mélange d’eau et de granules pour une utilisation ultérieure.
  5. 5. Remplir de nouveau la seringue avec 10 mL d’eau, agiter doucement et administrer.
  6. 6. Répéter l’étape 5.

• Administration avec de l’eau par sonde nasogastrique (≥ 16 Fr)

  1. 1. Ouvrir la capsule et mettre les granules dans un contenant propre avec 20 mL d’eau.
  2. 2. Aspirer tout le mélange dans une seringue munie d’un embout de cathéter.
  3. 3. Agiter doucement la seringue afin d’empêcherles granules de se déposer, et injecter immédiatement le mélange dans l’estomac au moyen de la sonde nasogastrique. Ne pas garder le mélange d’eau et de granules pour une utilisation ultérieure.
  4. 4. Remplir de nouveau la seringue avec 10 mL d’eau, agiter doucement et rincer la sonde.
  5. 5. Répéter l’étape 4.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une capsule à l’heurehabituelle, il doit la prendre dès qu’il constateson oubli. Cependant, sic’est presque l’heurede la prochaine dose, seulela dose prescritedoit êtreprise à l’heureprévue. Il ne serait pas appropriéde prendre une dose double.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdose importante de capsules de dexlansoprazole à libération retardée n’a été signalé. En principe, le dexlansoprazole n’est pas éliminé de la circulation par hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

,

APO-DEXLANSOPRAZOLE (capsules de dexlansoprazole à libération retardée) est offert sous forme de préparation à libération retardée pour administration orale. Les capsules contiennent du dexlansoprazole en microgranules entérosolubles ayant un profil de dissolution dépendant du pH. Les microgranules sont conçues pour libérer le dexlansoprazole plusieurs heures après la prise du médicament.

APO-DEXLANSOPRAZOLE à 30 mg : Capsule d’hypromellose composée d’un corps opaque gris clair et d’un capuchon opaque bleu, portant l’inscription « APO DL30 » à l’encre noire. Contient des granules blanches, blanc cassé, brun grisâtre ou brunes, biconvexes et rondes. Offert en bouteilles de 100 capsules et plaquettes alvéolées de 30 capsules.

APO-DEXLANSOPRAZOLE à 60 mg : Capsule d’hypromellose composée d’un corps opaque bleu et d’un capuchon opaque bleu, portant l’inscription « APO DL60 » à l’encre noire. Contient des granules blanches, blanc cassé, brun grisâtre ou brunes, biconvexes et rondes. Offert en bouteilles de 500 capsules et plaquettes alvéolées de 30 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’obtention d’une réponse symptomatique à la suite de l’administration d’APO-DEXLANSOPRAZOLE n’écarte pas la possibilité d’une pathologie gastrique maligne.

Associations d’antibiotiques : On a signalé des cas de colite pseudomembraneuse à la suite de l’administration de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline; la gravité de cette complication peut aller des cas légers jusqu’à mettre la vie du patient en danger. Par conséquent, il est important d’envisager la possibilité de cette affection chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à un traitement antibactérien.

Les antibactériens altèrent la flore normale du côlon et peuvent ainsi permettre la prolifération de Clostridia. Des études indiquent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la principale cause des colites consécutives à une antibiothérapie.

Dès que l’on a établi le diagnostic de colite pseudomembraneuse, il faut prendre des mesures pour la traiter. Les cas légers peuvent généralement céder devant la seule interruption du traitement. Dans les cas modérés ou graves, il faut songer à administrer des liquides et des électrolytes, à donner un supplément protéique et à administrer un antibiotique qui soit efficace contre Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile : Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant avecle méthotrexate : Les publications donnent à penser que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenterles tauxsériques du méthotrexate et/ou de son métaboliteainsi qu’en prolonger la présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être envisagée chez certains patients recevant des doses élevées de méthotrexate. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le dexlansoprazole s’est révélé génotoxique et cancérogène dans le cadre de l’expérimentation animale. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux

Des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux ont été signalées. L’importance clinique de ces interactions et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas toujours connus. Une variation du pH gastrique peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes possibles sont liés au CYP2Cl9. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

Rilpivirine : L’administrationconcomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE et de rilpivirine est contre-indiquée en raison d’une exposition nettement réduite à la rilpivirineet d’une perte d’effet thérapeutique. Voir2 CONTRE-INDICATIONS.

Atazanavir etnelfinavir : L’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est pas recommandée en raison d’une exposition réduite à l’atazanaviret au nelfinavir(voir la monographie des produits suivants: REYATAZ® et VIRACEPT®).

Si l’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillanceclinique étroite et d’administrerune dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose d’APO-DEXLANSOPRAZOLE ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de REYATAZ®).

Saquinavir : Il faut faire preuve de prudencelorsque APO-DEXLANSOPRAZOLE est administréen concomitanceavec le saquinavir/ritonavir. La surveillancede l’apparition de toxicités possibles liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation du taux de triglycérides, une thromboseveineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagéeen tenant comptede l’innocuité chez chaquepatient (voir la monographied’INVIRASE®).

Endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie : Des cas d’hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, ont rarement été signalés chez les patients traités par des IPP depuis au moins trois mois, la plupart des cas étant observés après un an de traitement. Les effets indésirables graves signalés sont, entre autres, une tétanie, des arythmies et des crises épileptiques. L’hypomagnésémie peut mener à une hypocalcémie et/ou à une hypokaliémie. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie [et de l’hypocalcémie et/ou de l’hypokaliémie causée(s) par une hypomagnésémie] a nécessité une recharge en magnésium et l’interruption du traitement par des IPP.

Chez les patients qui suivront probablement un traitement prolongé ou chez ceux qui prennent des IPP en association avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments qui entraînent une hypomagnésémie (p. ex., les diurétiques), les professionnels de la santé pourraient envisager d’évaluer le taux de magnésium avant l’instauration d’un traitement par des IPP et de surveiller périodiquement ce taux. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

L’utilisation chronique d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) : L’utilisation prolongée d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraver l’absorption de vitamine B₁₂ liée à des protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂).

Gastro-intestinal

L’utilisation prolongée de capsules à action retardée de dexlansoprazole, en particulier si elle dépasse un an, est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES. La plupart des polypes des glandes fundiques sont asymptomatiques. Les patients doivent prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

Génito-urinaire

Dans une étude de toxicité d’une année portant sur 30 rats traités avec 50 mg/kg/jour de lansoprazole (soit 13 fois la dose recommandée chez les êtres humains en fonction de leur surface corporelle), on a observé un cas d’adénome à cellules interstitielles du testicule chez un rat. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Ces changements sont associés à des altérations endocriniennes n’ayant pas encore été observées chez des êtres humains.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients ayant une légère insuffisancehépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh). Une dose quotidienne maximale de 30 mg devrait être considérée pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l’échelle de Child-Pugh). Aucune étude n’a été effectuée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Immunitaire

Réactions cutanées graves : On a signalé des réactions cutanées graves liées à l’utilisation d’IPP, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), la pustulose exanthémateuse aigüe généralisée (PEAG) et l’érythème polymorphe. Il faut arrêter le traitement par le dexlansoprazole dès les premiers signes ou symptômes de réactions cutanées graves ou d’autres signes d’hypersensibilité et envisager une évaluation plus approfondie. Au moment de la prescription, il faut informer les patients des signes et des symptômes et leur indiquer de les surveiller étroitement à la recherche d’éventuelles réactions cutanées. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Lupus érythémateux cutanésubaigu : Des cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) ont été signalés lors de l’utilisation d’IPP. Si des lésions surviennent, le patient doit rapidement consulter un

médecin (surtout si elles touchent des régions de la peau exposée au soleil et si elles sont accompagnées d’une arthralgie), et le professionnel de la santé doit envisager l’arrêt du traitement par APO-DEXLANSOPRAZOLE. La survenue d’un LECS durant un traitement antérieur par un IPP peut augmenter le risque de LECS avec d’autres IPP. Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Surveillance et tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par dexlansoprazole doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

Musculo-squelettique

Fractures : Parmi les études observationnelles publiées, plusieurs suggèrent que le traitement par IPP peut être associé à un risque accru de fractures ostéoporotiques de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Le risquede fractureétait accru chez les patients qui avaient reçu de fortes doses, c’est-à-dire des doses quotidiennes multiples d’IPP à long terme (un an ou plus). Les patients devraient prendre la plus petite dose d’IPP appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible. Les patients à risque de fractures ostéoporotiques devraient être traités conformément aux directives de traitement établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Rénal

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Peau

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’emploi de capsules de dexlansoprazole à libération retardée chez la femme enceinte n’a pas fait l’objet d’une étude bien conçue ou comportant une comparaison appropriée. L’exposition lors d’essais cliniques a été très limitée. APO-DEXLANSOPRAZOLE ne doit pas être administré à des femmes enceintes, sauf si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques potentiels. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

7.1.2 Allaitement

On ignore encore si, chez l’humain, dexlansoprazole est excrété dans le lait maternel. Cependant, le lansoprazole (le racémate) et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats. Comme bien des médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on ne doit pas donner APO-DEXLANSOPRAZOLE à la mère qui allaite à moins que l’emploi de ce produit ne soit considéré comme essentiel. On doit éviter d’allaiter pendant la prise d’APO-DEXLANSOPRAZOLE.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de capsules de dexlansoprazole à libération retardée chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’est pas autoriséepar Santé Canada.

APO-DEXLANSOPRAZOLE ne devrait pas être administré aux patients pédiatriques âgés de moins d’un an, car le lansoprazole (le composé racémique) ne s’est pas montré efficace dans le traitement du RGO symptomatique lors d’une étude multicentrique, menée à double insu et contrôlée. De plus, des études de toxicité portant sur le lansoprazole ont montré un épaississement des valvules cardiaques et des modifications osseuses chez de jeunes rats. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité juvénile.

Enfants (de 12 à 17 ans) : APO-DEXLANSOPRAZOLE est indiqué chez les adolescentsâgés de 12 à 17 ans. Cette indication est soutenue pardes données probantes tirées d’essais cliniques adéquats et bien contrôlés portant surle dexlansoprazoleet menés chez des adultes. Elle est également soutenuepar des données supplémentaires concernant son efficacité, son innocuité et sa pharmacocinétique pour le traitement des brûlures d’estomac associées à des symptômes de RGOnonérosif, pour guérirtous les stades d’œsophagiteérosive et pour maintenir la guérison de l’œsophagite érosivechez les adolescents âgés de 12 à 17 ans. Voir 8.2.1Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers et 14 ESSAIS CLINIQUES.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Lors d’études cliniques sur les capsules de dexlansoprazole à libération retardée, 11 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers.

Il faut soupeser les avantages des IPP par rapport au risque accru de fractures, puisqu’il est possible que les patients dans cette catégorie (> 71 ans) courent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si l’utilisation des IPP est requise, le traitement devrait être administré prudemment en respectant les directives établies. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculo-squelettique

et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, signalés chez au moins 1 % des adultes ayant reçu de capsules de dexlansoprazole à libération retardée dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo et par comparateur actif étaient les suivants : diarrhée, douleur abdominale, céphalée, nausées, flatulences et constipation. Le profil des effets indésirables observé chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) était comparable à celui observé chez les adultes.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’innocuité de capsules de dexlansoprazole à libération retardée a été évaluée chez 4 548 patients lors d’études cliniques contrôlées et non contrôlées (30 mg, 60 mg et 90 mg), dont 863 patients traités pendant au moins 6 mois et 282 patients traités pendant une année. Les patients avaient de 18 à 90 ans (âge médian de 48 ans) et étaient composés à 54 % de femmes, 85 % de Caucasiens, 8 % de Noirs, 4 % d’Asiatiques et 3 % d’autres races. Six études cliniques avec répartition aléatoire et contrôlées ont été effectuées sur le traitement de l’œsophagite érosive, sur le traitement d’entretien d’une œsophagite érosive guérie et sur le traitement des symptômes de RGO, incluant 896 patients ayant reçu un placebo, 2 621 patients ayant reçudes doses de 30 mg ou de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée et 1 363 patients ayant reçu des doses de 30 mg de lansoprazole.

Les effets indésirables indiqués ci-dessous auraient une relation possible ou certaine avec le traitement par le capsules de dexlansoprazole à libération retardée chez au moins 1 % des patients traités dans des essais cliniques contrôlés avec placebo et avec médicament témoin positif (Tableaux 1 et 2, respectivement). Les chiffres entre parenthèses indiquent le pourcentage des effets indésirables signalés.

Tableau 1 – Incidence des effets indésirables ayant une relation possible ou certaine avec le traitement et ayant été observés lors d’études cliniques contrôlées avec placebo

Tableau 2 – Incidence des effets indésirables ayantune relation possible ou certaineavecle traitement et ayant été observés lors d’études cliniques contrôlées avec un médicament témoin actif

Lors d’études contrôlées avec placebo, les effets indésirables gastro-intestinaux autres que la constipation ont été plus fréquents avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée qu’avec le placebo. Lors d’études contrôlées avec un médicament témoin actif, les cas de diarrhée ont été plus fréquents avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée qu’avec le lansoprazole. L’incidence des autres effets indésirables courants a été semblable ou inférieure avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée comparativement au placebo et au lansoprazole.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

L’innocuité de capsules de dexlansoprazole à libération retardée a été évaluée lors d’essais cliniques contrôlés menés auprès d’un seul groupe de 166 adolescents âgés de 12 à 17 ans, portant sur le traitement des symptômes du RGO non érosif, sur la guérison de tous les stades d’œsophagite érosive et sur le maintien de la guérison de l’œsophagite érosive. Voir 14.1 Essais cliniques par indication.

Le profil des effets indésirables observé chez le groupe de sujets à l’étude était similaire à celui observé chez des adultes. Les effets indésirables les plus fréquents, signalés chez au moins 5 % des patients étaient les suivants : céphalée, douleur abdominale, diarrhée, rhinopharyngite et douleur oropharyngée.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

D’autres effets indésirables ont été observés après l’administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée (doses de 30 mg, 60 mg et 90 mg) dans des études contrôlées avec un taux d’incidence inférieur à 1 %, lesquels figurent dans la liste ci-dessous, classée par système corporel :

Affections cardiaques : angine, arythmie, bradycardie, infarctus du myocarde aigu,

œdème, palpitations, tachycardie

Affections de l’oreille et du

labyrinthe :

douleur auriculaire, tintements, vertiges

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané:

acné, dermatite, éruptions cutanées, érythème, lésions cutanées, prurit, urticaire

Affections des organes de

reproduction et du sein :

dysménorrhée, dyspareunie, ménorragie, troubles menstruels

Affections du rein et des voies

urinaires :

dysurie, miction urgente

Affections du système

immunitaire :

hypersensibilité

Affections du système nerveux : altération du goût, convulsions, déficiencede la mémoire, étourdissements, hyperactivité psychomotrice, migraine, névralgiefaciale, paresthésie, tremblements Affections endocriniennes : goitre

Affections gastro-intestinales: bézoard, cloques sur les muqueuses orales, colite microscopique, défécation douloureuse, duodénite, dyspepsie, dysphagie, entérite, éructation, gastrite, gastroentérite, gêne abdominale, gêne anale, hématémèse, hématochézie, hémorragie rectale, hémorroïdes, mauvaise haleine, mucus dans les selles, œsophage de Barrett,

œsophagite, paresthésie buccale, polype du côlon, polype gastrique, proctite, RGO, sécheresse buccale, selles anormales, sensibilité abdominale, sons intestinaux anormaux, syndrome du côlon irritable, troubles d’hypermotilité gastro-intestinale, troubles de la vidange gastrique, troubles gastro-intestinaux, ulcères et perforations gastro-intestinales, vomissements

Affections hématologiques et

du système lymphatique :

anémie, lymphadénopathie

Affections hépatobiliaires : cholélithiase, coliques biliaires, hépatomégalie

Affections musculo-

squelettiques et du

tissuconjonctif :

arthralgie, arthrite, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, myalgie

Affections oculaires : gonflement des yeux, irritation des yeux Affections psychiatriques : anxiété, dépression, insomnie, modification de la libido, rêves anormaux

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales ::

aspiration, asthme, bronchite, congestion des voies respiratoires, dyspnée, hoquets, hyperventilation, maux de gorge, toux

Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension, thrombose de veine profonde

Analyses de laboratoire : augmentation de la créatinine dans le sang, augmentation de la gastrine dans le sang, augmentation de la glycémie, augmentation des enzymes ALP, ALT et AST, augmentation des protéines totales, augmentation du potassium dans le sang, augmentation pondérale, augmentation/diminution de bilirubine, diminution du nombre de plaquettes, test de la fonction hépatique anormal

Infections et infestations : herpès buccal, infection des voies respiratoires supérieures, infections par candida, infection virale, infection vulvo-vaginale, influenza, pharyngite, rhinopharyngite, sinusite Lésions, intoxications et

complications d’interventions :

douleur procédurale, insolation, surdose

Troubles du métabolisme et de

la nutrition :

hypercalcémie, hypokaliémie, modification de l’appétit

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration :

asthénie, douleur, douleur thoracique, frissons, inflammation, inflammation des muqueuses, malaise général, nodule, pyrexie, réaction indésirable au médicament

Autres effets indésirables ayant été signalés après l’administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée (60 mg ou 90 mg) dans le cadre d’une étude à long terme non contrôlée :

anaphylaxie, hallucinations auditives, lymphome à cellules B, bursite, obésité centrale, cholécystite aiguë, diminution du taux d’hémoglobine, déshydratation, diabète sucré, dysphonie, épistaxis, folliculite, goutte, zona, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypothyroïdisme, augmentation des neutrophiles, diminution des MCHC, neutropénie, affection des tissus mous buccaux, ténesme rectal, syndrome des jambes sans repos, somnolence, thrombocythémie, amygdalite.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Divers effets indésirables ont été signalés durant la surveillance post-commercialisation de capsules de dexlansoprazole à libération retardée. Puisque ces effets sont déclarés sur une base volontaire par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ni d’établir une relation de cause à effet avec une exposition possible au médicament.

Affections de l’oreille et du

labyrinthe :

Surdité

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané :

éruptions généralisées, vascularite leucocytoclastique

Affections du rein et des voies

urinaires :

insuffisance rénale aiguë, néphrite tubulo-interstitielle

Affections du système

immunitaire :

choc anaphylactique (nécessitant une intervention d’urgence), dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)†, nécrolyse épidermique toxique (NET) (parfois mortelle), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) (parfois mortel), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), érythème polymorphe

Affections du système nerveux : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral Affections gastro-intestinales: colite microscopique, œdème buccal, pancréatite, polypes des glandes fundiques†

Affections hématologiques et

du système lymphatique :

anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombopénique idiopathique

Affections hépatobiliaires : hépatite liée au médicament

Affections musculo-

squelettiques et du tissu

conjonctif :

ostéoporose et fractures ostéoporotiques

Affections oculaires : vision trouble

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales :

œdème pharyngien, serrement de la gorge

Troubles du métabolisme et de

la nutrition :

hypocalcémie*, hypokaliémie*, hypomagnésémie, hyponatrémie

Troubles généraux et anomalies œdème facial

au site d’administration** :

* Pourrait être liée à la présence d’hypomagnésémie.

† Pour en savoir plus, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

** Voir aussi les affections du système immunitaire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le dexlansoprazole est largement métabolisé dans le foie par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronides et de glutathion en métabolites inactifs. Les métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome (CYP), y compris l’hydroxylation principalement par le CYP2C19, et l’oxydation du sulfone par le CYP3A4. Des études cliniques sur les interactions médicamenteuses avec le diazépam, la phénytoïne et la théophylline ont montré que l’exposition générale à ces médicaments n’était pas modifiée. Les résultats combinés de ces études sur les interactions semblent indiquer que l’administration de doses orales multiples de dexlansoprazole MR une fois par jour n’a pas d’effet sur l’activité enzymatique du CYP2C19, du CYP2C9 ou du CYP1A2 chez l’humain. Les résultats d’une étude clinique sur les interactions médicamenteuses avec le clopidogrel ont indiqué que l’administration de doses multiples avec les capsules de dexlansoprazole à 60 mg n’a pas réduit de manière significative l’activité antiplaquettaire du clopidogrel. En outre, des doses orales multiples de dexlansoprazole MR en capsules de 90 mg n’ont pas modifié la pharmacocinétique et l’activité anticoagulante de la warfarine. Le dexlansoprazole entraîne l’inhibition prolongée de la sécrétion d’acide gastrique. Le dexlansoprazole peut donc interférer avec l’absorption des médicaments lorsque le pH gastrique est un déterminant important de la biodisponibilité (p. ex. les esters de l’ampicilline, la digoxine, les sels de fer et le kétoconazole).

Autre : De façon générale, le traitement quotidien conjointement à la prise d’un bloquant quelconque de l’acide sur une longue période (p. ex. pendant plus de trois ans) peut donner lieu à une malabsorption de la cyanocobalamine consécutive à une hypochlorhydrie ou à une achlorhydrie. Des publications faisant état de rares cas de carence en cyanocobalamine liés à des traitements inhibiteurs de l’acide, il faut envisager une telle éventualité en présence de symptômes cliniques apparentés.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Nom du

médicament

concomitant

Source de preuve

Effet

Commentaire clinique

Antirétroviraux É ↓ rilpivirine,

atazanavir, nelfinavir

↑ saquinavir

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses avec des médicaments antirétroviraux.

Rilpivirine : L’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE et de rilpivirine est contre-indiquée en raison d’une exposition nettement réduite à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique.

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Atazanavir : L’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE avec l’atazanavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution importante de la C_max et de l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires en bonne santé ayant reçu de l’atazanavir ou l’association

atazanavir/ritonavir (voir la monographie de REYATAZ®).

Nelfinavir : L’administration concomitante d’APO-DEXLANSOPRAZOLE avec le nelfinavir n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) avec le nelfinavir (1 250 mg deux fois par jour) a considérablement réduit l’ASC et la C_max du nelfinavir (réductions de 36 % et de 37 %, respectivement) et de son métabolite actif M8 (réductions de 92 % et de 89 %, respectivement) [voir la monographie de VIRACEPT®].

Saquinavir : Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration concomitanted’APO-DEXLANSOPRAZOLE avec le saquinavir, et il convient de surveiller le patient et de possiblement réduire la dose de saquinavir en

s

e

é

Nom du

médicament

concomitant

Source de preuve

Effet

Commentaire clinique

par l’adénosine-diphosphate [ADP] à 5 mcm) était liée au changement du niveau d’exposition au métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette observation n’est pas claire.

Antiacides É Dans les

études ayant porté sur

la prise

concomitante de sucralfate et de

lansoprazole : ASC ↓, C_max ↓

Aucune étude formelle sur les interactions médicament-médicament n’a été effectuée avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée et desantiacides. Des études surles interactions médicament-médicament ont été effectuées avec le racémate lansoprazole et des antiacides. L’administration simultanéede lansoprazole avecde l’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ou du magaldrate produit des pics plasmatiques plus bas, sans cependant réduire significativement la biodisponibilité. Des antiacides peuvent donc être utilisés simultanément, au besoin. Au cours d’essais cliniques, des antiacides ont été administrés conjointement au lansoprazoleen capsules à libération retardée. Dans une étude croisée à dose unique, lorsque 30 mg de lansoprazole ont été administrés conjointement à un gramme de sucralfate à des volontaires sains, l’absorption du lansoprazole a été retardéeet sabiodisponibilitéa été réduite. La valeur de l’ASC (airesous la courbe) du lansoprazole a été réduite de 17 % et la valeur C_max a été réduite de 21 %. Dans une étude semblable, lorsqu’une dose de 30 mg de lansoprazolea été administrée conjointement à 2 grammes de sucralfate, les valeurs de l’ASC et de la C_max du lansoprazoleont été respectivement réduites de 32 % et de 55 %. Lorsque la dose de lansoprazole a été administrée 30 minutes avant la dose de sucralfate, la valeur de la C_max a été réduite de seulement 28 % et aucune différence statistiquement significativen’a été observée concernant la valeurde l’ASC du lansoprazole.

Par conséquent, le lansoprazole doit être

e

à

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; RNI = rapport normalisé international

Médicaments ayant une pharmacocinétique d’absorption dépendante du pH

Il est théoriquement possible qu’APO-DEXLANSOPRAZOLE nuise à l’absorption d’autres médicaments avec lesquels le pH gastrique est un facteur important de biodisponibilité orale (p. ex., esters d’ampicilline, digoxine, sels de fer, kétoconazole).

Interactions avec le cytochrome P450

Les capsules de dexlansoprazole à libération retardée sont partiellement métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme.

Des études in vitro ont démontré que le dexlansoprazole ne devrait normalement pas inhiber les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4. Par conséquent, aucune interaction clinique pertinente avec des médicaments métabolisés par ces enzymes CYP ne devrait se produire. De plus, des résultats d’études in vivo indiquent que les capsules de dexlansoprazole à libération retardée ne modifie pas la pharmacocinétique de la phénytoïne (substrat du CYP2C19) ou de la théophylline (substrat du CYP1A2) administrée en concomitance. Les génotypes du CYP1A2 chez les sujets participant à une étude portant sur les interactions médicamenteuses en présence de théophylline n’ont pas été déterminés. Bien que les résultats d’études in vitro indiquent que les capsules de dexlansoprazole à libération retardée pourrait inhiber CYP2C19 in vivo, les résultats d’une étude menée in vivo évaluant les interactions médicamenteuses et portant principalement sur les

métaboliseurs intermédiaires et puissants du CYP2C19 ont montré que les capsules de dexlansoprazole à libération retardée ne modifie pas la pharmacocinétique du diazépam (substrat du CYP2C19).

9.5 Interactions médicament-aliment

APO-DEXLANSOPRAZOLE peut être pris sans égard à la nourriture ou l’heured’administration. Voir 10.3 Pharmacocinétique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des médicaments à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par APO-DEXLANSOPRAZOLE doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 10.2 Pharmacodynamie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-DEXLANSOPRAZOLE est un IPP supprimant la sécrétion d’acidité gastrique par une inhibition spécifique de la pompe (H+, K+)-ATPase dans les cellules pariétales gastriques. En agissant spécifiquement sur la pompe à protons, les capsules de dexlansoprazole à libération retardée bloque l’étape finale du processus de production d’acide.

10.2 Pharmacodynamie

Activité antisécrétoire : Les effets de l’administration uniquotidienne pendant cinq jours de capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg (n = 20) ou du lansoprazole à 30 mg (n = 23) sur le pH intragastrique de 24 heures ont été évalués dans une étude croisée à doses multiples menée chez des sujets sains2. Les résultats sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 – Effet surle pH intragastrique pendant 24 heures le 5^e jour après administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée ou du lansoprazole

* Valeur p < 0,05 par rapport au lansoprazole.

Chez les animaux de laboratoire, le dexlansoprazole a été plus efficace que le lansoprazole pour faire cesser la sécrétion basale et stimulée d’acide gastrique dans cinq études ayant porté sur des rats de Sprague-Dawley (SD) dont le sphincter pylorique avait fait l’objet d’une stimulation. Dans les études sur la sécrétion basale, la sécrétion stimulée par histamine 2HCl, par chlorure de béthanéchole, par pentagastrine et par 2-désoxy-D-glucose, le lansoprazole a affiché des valeurs d’efficacité respective égales à 63 %, 50 %, 83 %, 31 % et 63 % de l’efficacité observée avec le dexlansoprazole. Le lansoprazole s’est avéré moins efficace avec une valeur d’efficacité à seulement 45 % de celle correspondant au dexlansoprazole après une sécrétion stimulée par histamine d’acide gastrique chez des chiens mâles (avec des sacs Heidenhain).

Propriétés pharmacodynamiques : Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de CgA, qui pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la plage de référence. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Les effets de capsules de dexlansoprazole à libération retardée sur les concentrations de gastrinesérique ont été évalués chez environ 3 460 patients lors d’essais cliniques qui ont duré jusqu’à 8 semaines et chez 1 025 patients pendant 6 à 12 mois. Durant le traitement par les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 30 mg et à 60 mg, les concentrations moyennes de gastrine à jeun ont augmenté par rapport à la valeur initiale de référence. En général, chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les taux moyens de gastrinesérique ont augmenté durant les trois premiers mois de traitement, puis sont demeurés stables durant les autres mois du traitement. Moins d’un mois après la fin du traitement, les niveaux moyens de gastrine sériquesont retournés aux niveaux antérieurs au traitement.

Effets sur les cellules de type entérochromaffine (cellules enterochromaffin-like [ECL]) : Aucun cas d’hyperplasie des cellules ECL n’a été signalé dans les échantillons de biopsie gastrique obtenus chez 857 patients traités par les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 30 mg, à 60 mg ou à 90 mg pendant une période allant jusqu’à 12 mois. Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.

Les résultats de trois études ont révélé que le dexlansoprazole a été plus efficace que le lansoprazole pour supprimer la formation de lésions et de lésions des voies digestives chez des rats mâles de Sprague-Dawley. Dans des études sur les lésions des muqueuses gastriques induites par

indométhacine, sur les lésions des muqueuses duodénales induites par mépirizole et sur l’œsophagite peptique, le lansoprazole a affiché des valeurs d’efficacité respectives égales à 30 %, 29 % et 37 % de l’efficacité observée avec le dexlansoprazole.

Électrophysiologie cardiaque

Une étude a été réalisée pour évaluer la capacité de capsules de dexlansoprazole à libération retardée à prolonger l’intervalle QT/QT_c chez des sujets adultes sains. Des doses de 90 mg et de 300 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée n’ont pas retardé la repolarisation cardiaque par rapport au placebo. Le groupe recevant un médicament témoin positif (moxifloxacine) a produit des intervalles QT/QT_c maximum et pondérés dans le temps plus élevés (statistiquement significatifs) comparativement au placebo.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) chez des sujets adultes sains le 5e jour après administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée

^a Moyenne harmonique

^b Médiane (min.-max.)

Le dexlansoprazole a une demi-vie d’élimination d’environ 1 à 2 heures chez des sujets sains (voir Tableau 5) et chez des patients présentant des symptômes de RGO. Aucune accumulation de dexlansoprazole n’est observée après plusieurs doses quotidiennes de capsules de dexlansoprazole à libération retardée de 30 mg ou de 60 mg. La formulation de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, qui emploie la technologie de double libération retardée (DUAL DELAYED RELEASE), résulte en un profil de concentration plasmatique dans le temps qui comprend deux pics distincts : le premier pic est observe 1 à 2 heures après administration, alors que le deuxième pic est observé après 4 à 5 heures (voir Figure 1).

Figure 1 – Profil de concentration plasmatique moyenne dans le temps du dexlansoprazole après administration de dexlansoprazole à 60 mg ou du lansoprazole à 30 mg à raison d’une dose orale par jour pendant 5 jours à des sujets adultes sains

Absorption :

Après l’administration orale de capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 30 mg ou à 60 mg à des sujets sains, les valeurs moyennes de la C_max et de l’ASC de dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose (voir Figure 2).

Figure 2 – Concentration plasmatique moyenne de dexlansoprazole – Profil dans le temps le 5e jour après l’administration orale de dexlansoprazole à des sujets adultes sains

Distribution :

La liaison du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques a été de 96,1 % à 98,8 % chez des sujets sains, et était indépendante de la concentration (0,01 à 20 mcg/mL). Le volume apparent de distribution (Vz/F) après plusieurs doses administrées à des patients souffrant de RGO symptomatique était de 40,3 L.

Métabolisme :

Le dexlansoprazole est métabolisé dans une large mesure dans le foie par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathione en métabolites inactifs. Des métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par CYP2C19 et une oxydation en sulfone par CYP3A4.

Le CYP2C19 est un enzyme polymorphique hépatique qui présente trois phénotypes métaboliseurs des substrats du CYP2C19 : des métaboliseurs puissants (*1/*1), des métaboliseurs intermédiaires (*1/mutant) et des métaboliseurs médiocres (mutant/mutant). Une exposition systémique au dexlansoprazole est généralement plus élevée avec les métaboliseurs intermédiaires et médiocres. Le dexlansoprazole est le principal composant circulant dans le plasma, quel que soit le statut du métaboliseur du CYP2C19. Avec les métaboliseurs du CYP2C19 intermédiaires et puissants, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son conjugué de glucuronide, alors qu’avec les métaboliseurs du CYP2C19 médiocres, le dexlansoprazole sulfone est le principal métabolite plasmatique.

Élimination :

Après l’administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée , le dexlansoprazole n’est pas excrété dans l’urine sous forme inchangée. Après l’administration de [¹⁴C] dexlansoprazole à 6 hommes sains, environ 50,7% (écart-type [É-T] de 9,0 %) de la radioactivité administrée ont été excrétés dans l’urine et 47,6 % (É-T de 7,3 %) ont été excrétés dans les selles. L’élimination apparente (CL/F) chez les sujets sains était respectivement de 11,4 à 11,6 L/h, après l’administration quotidienne d’une dose de 30 ou de 60 mg pendant 5 jours.

Effet des aliments :

APO-DEXLANSOPRAZOLE peut être pris indépendamment des repas. Lors d’études visant à mesurer les effets de la consommation d’aliments chez des sujets sains recevant les capsules de dexlansoprazole à libération retardée, l’augmentation de la valeur de la C_max a varié de 12 % à 55 % et l’augmentation de la valeur de l’ASC a augmenté de 9 % à 37 % dans diverses conditions d’alimentation par rapport au jeûne. Cependant, aucune différence significative au niveau du pH intragastrique n’a été observée. Une autre étude a révélé que l’administration de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée avant la consommation d’un petit-déjeuner, d’un déjeuner, d’un dîner ou d’une collation de soirée n’avait pas d’effet sur l’exposition au dexlansoprazole ni d’effet clinique significatif sur le contrôle du pH intragastrique pendant 24 heures.

Nombre d’heures après la dose

De 12 à 17ans –Dose de 60 mg – jour 7 De 12 à 17ans –Dose de 30 mg – jour 7

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Lors d’une étude réalisée chez 36 adolescents âgés de 12 à 17 ans et souffrant de RGO symptomatique, les paramètres pharmacocinétiques du dexlansoprazole (voir Figure 3 et Tableau

  1. 6) observés chez ces sujets étaient similaires à ceux observés chez des adultes en bonne santé (voir Figure 2 et Tableau 5). Chez ces adolescents, les valeurs moyennes de la C_max, de l’ASC et de la CL/F du dexlansoprazole correspondaient chez l’adulte, aux valeurs moyennes suivantes, comprises respectivement entre 81 et 105 %, 78 et 88 % et 112 et 132 %.

Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) chez des adolescents âgés de

12 à 17 ans souffrant de RGO symptomatique le 7^e jour après administration de capsules de dexlansoprazole à libération retardée une fois par jour pendant 7 jours

Remarque : aire sous la courbe concentration-temps pendant la période entre les doses (ASCτ)

Figure 3 – Concentration plasmatique moyenne de dexlansoprazole – Profil dans le temps après administration uniquotidienne de capsules dexlansoprazole dosées à 30 mg ou à 60 mg pendant 7 jours à des adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant de RGO symptomatique

La pharmacocinétique du dexlansoprazole chez les patients de moins de 12 ans n’a pas été étudiée.

• Personnes âgées : Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de dexlansoprazole, la demi-vie d’élimination terminale de capsules de dexlansoprazole à libération retardée était statistiquement beaucoup plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement 2,23 heures et 1,5 heure). Deplus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (34,5 % plus élevée). Ces différences n’étaient pas cliniquement significatives. Il a donc été établi qu’aucune adaptation posologique n’était nécessaire chez les patients d’âgegériatrique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIEET ADMINISTRATION.
• Sexe : Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus élevée que les hommes (42,8 % plus élevée). Il a été établi qu’aucune adaptation de la dose n’était nécessaire en fonction du sexe des patients.
• Insuffisance hépatique : Lors d’une étude chez 12 patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, l’exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d’exposition n’était pas due à une différence de liaison des protéines au sein des deux groupes. Aucune adaptation posologique d‘APO-DEXLANSOPRAZOLE n’est nécessaire chez les patients ayant une légère insuffisance hépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh). Une dose de 30 mg d’APO-DEXLANSOPRAZOLE devrait être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l’échelle de Child-Pugh). Aucune étude n’a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• Insuffisance rénale : Le dexlansoprazole est métabolisé dans une large mesure dans le foie en métabolites inactifs et aucune substance parente n’est retrouvée dans l’urine après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, mais aucune étude n’a été effectuée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température ambiante 15°C à 30°C.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’instructions particulières de manipulation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom commun : Dexlansoprazole

Nom chimique : (1) 2-[(R)-{[3-méthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyridin-2-yl]méthyl}sulfinyl]-1H-benzimidazole;

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S, 369,36 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le dexlansoprazole est une poudre blanche à brune.

Le dexlansoprazole se dissout librement dans le

diméthylformamide, le méthanol, le dichlorométhane, l’éthanol et l’acétate d’éthyle. Il est très légèrement soluble dans l’eauet pratiquement insoluble dans l’hexane.

N

H

N

S

O N

CH₃

O CF₃

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Guérison de l’œsophagite érosive chez des adultes

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes dans les essais cliniques sur la guérison de l’œsophagite érosive

Abréviation: f.p.j. = fois par jour

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude: Deux études avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlées avec un médicament témoin actif ont été menées dans plusieurs centres pendant 8 semaines chez des patients ayant reçu un diagnostic d’œsophagite érosive confirmé par endoscopie. La gravitéde la maladie a été classée selon le système de classification de Los Angeles (grades A-D). Les patients ont été répartis au hasard dans l’un des trois groupes de traitement suivants : une dose quotidienne de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, une dose quotidienne de 90 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardéeune dose quotidienne de 30 mg de lansoprazole. Au total, 4 092 patients de 18 à 90 ans (âge médian de 48 ans) ont participé à l’étude, dont 54 % de sujets de sexe masculin. Les races étaient réparties de la façon suivante : 87 % de Caucasiens, 5 % de Noirs et 8 % d’autres races. Selon la classification de Los Angeles, 71 % des patients souffraient d’une œsophagite érosive de grade A ou B

(légère) et 29 % des patients souffraient d’uneœsophagite érosive de grade C ou D (modéréeou sévère) avant le traitement.

Résultats des études :Selon la méthode d’analyse des tables de vie, après 8 semaines de traitement, les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg a guéri 92,3 % à 93,1 % des patients, contre un taux de guérison de 86,1 % à 91,5 % pour le lansoprazole en capsules de 30 mg. La non-infériorité a été démontrée dans les deux études. Des tests de log-rang n’ont pas permis d’établir une supériorité statistique.

Les estimations des taux bruts ont pris en compte les patients dont la guérison de leur œsophagite érosive n’a pas été documentée par endoscopie et qui ont arrêté le traitement prématurément sans avoir été guéris. Selon les estimations des taux bruts, les taux de guérison après 4 semaines (secondaire) et après 8 semaines (primaire) ont été plus élevés avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardéequ’avec le lansoprazole (Tableau 8). Après la période de 8 semaines des deux études, les résultats du traitement par les capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 60 mg n’étaient pas inférieurs à ceux du traitement par le lansoprazole 30 mg. La supériorité statistique de capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 60 mg sur le lansoprazole 30 mg a été établie dans la première étude, mais n’a pas été répliquée dans la deuxième.

Tableau 8– Taux de guérison des œsophagites érosives chez des adultes, tous grades

IC = Intervalle de confiance

^a Critère d’efficacité primaire selon la méthode d’analyse du taux brut

^b Non-infériorité démontrée comparativement au lansoprazole

* Statistiquement significatif

Dans la première étude, les taux de guérison après 8 semaines selon la table de vie chez les patients souffrant d’œsophagite érosive modérée ou sévère ont atteint 88,9 % avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg et 74,5 % avec le lansoprazole à 30 mg. La différence était statistiquement significative (p = 0,011). Dans la deuxième étude, les taux de guérison après 8 semaines selon la table de vie ont atteint 87,6 % avec les capsules de dexlansoprazole à libération retardée60 mg et 87,7 % avec le lansoprazole 30 mg, soit une différence qui n’était pas statistiquement significative.

Les taux de guérison bruts après 8 semaines chez les patients qui souffraient d’œsophagite erosive modérée ou sévère sont présentés au Tableau 9.

Tableau 9 – Taux deguérison après 8 semaines, œsophagite érosive modérée ou sévère chez des adultes

^a Taux de guérisonétablis selon la méthode d’analyse du taux brut

* Statistiquement significatif

Dexlansoprazole à 90 mg a été étudié et n’a pas présenté un avantage clinique supplémentaire par rapport à dexlansoprazole à 60 mg.

Traitement d’entretien d’une œsophagite érosive guérie chez des adultes

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes dans les essais cliniques sur le traitement d’entretien d’une œsophagite érosive guérie

Abréviation: f.p.j. = fois par jour

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude: Une étude avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo a été menée dans plusieurs centres chez des patients dont l’œsophagite érosive a été traitée avec succès et dont la guérison a été confirmée par endoscopie. L’étudevisait à évaluer le maintien de la guérison et de l’absence de symptômes pendant une période de six mois avec l’administration d’une dose quotidienne de 30 mg ou de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, avec un groupe témoin recevant un placebo. Au total, 445 patients âgés de 18 à 85 ans (âge médian de 49 ans) ont participé à l’étude, dont 52 % étaient des femmes. Les races étaient réparties de la façon suivante : 90 % de Caucasiens, 5 % de Noirs et 5 % d’autres races.

Résultats de l’étude : Selon la méthode des tables de vie, après 6 mois, les capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 30 mg et à 60 mg a démontré des taux statistiquement significatifs plus élevés de non-récidive de l’œsophagite érosive guérie (respectivement 74,9 % et 82,5 %) comparativement au traitement avec placebo (27,2 %) [p < 0,00001].

Selon les estimations des taux bruts, 66,4 % des patients traités par les capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 30 mg ou à 60 mg ont maintenu leur guérison pendant une période de six mois, contre 14,3 % des patients ayant reçu un placebo (p < 0,00001) [Tableau 11].

Tableau 11 – Taux de non-récidivea des œsophagites érosives guéries chez des adultes après 6 mois

^a Sur la base des estimations des taux bruts, on a considéré que les patients n’ayant pas présenté de rechute documentée par endoscopie et ayant arrêté le traitement prématurément avaient rechuté.

^b Patients ayant subi au moins une endoscopie après le début de l’étude. * Statistiquement significatif par rapport au placebo.

En ce qui concerne les patients ayant souffert d’une œsophagite érosive plus sévère (grades C ou D) avant leur guérison, les capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 30 mg et à 60 mg a également produit des taux statistiquement significatifs plus élevés de non-récidive pendant 6 mois comparativement au placebo (selon la méthode des tables de vie). Comparativement à l’analyse des taux bruts, les tendances des résultats étaient semblables à celles obtenues avec la méthode des tables de vie.

Les groupes de capsules de dexlansoprazole à libération retardée 30 mg et 60 mg ont affiché des pourcentages statistiquement supérieurs (p < 0,00001) de périodes de 24 heures sans brûlures d’estomac et de nuits sans brûlures d’estomac pendant la période de traitement, comparativement au placebo (voir Tablea 12 et 13).

Tableau 12 – Pourcentage médian de périodes de 24 heures sans brûlures d’estomac dans le cadre de l’étude sur le maintien de la guérison de l’œsophagite érosive chez des adultes

* Statistiquement significatif par rapport au placebo (p < 0,00001)

Tableau 13 – Pourcentage médian denuits sans brûlures d’estomacdans le cadre del’étude surle maintien de la guérison del’œsophagite érosivechez des adultes

* Statistiquement significatif par rapport au placebo(p < 0,00001)

Dans une seconde étude (N = 451) sur les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg et à 90 mg comparativement à un placebo, les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg a affiché des résultats semblables à ceux de la première étude concernant la non-récidive de l’œsophagite érosive guérie et le soulagement des brûlures d’estomac. Les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 90 mg n’a pas présenté d’avantages cliniques supplémentaires par rapport à les capsules de dexlansoprazole à libération retardéeà 60 mg.

RGO symptomatique chez des adultes

Tableau 14 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes dans les essais cliniques sur le traitement du RGO symptomatique non érosif

Abréviation: f.p.j. = fois par jour

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude: Une étude avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo réalisée pendant 4 semaines dans plusieurs centres chez des patients ayant reçu le diagnostic de RGO symptomatique, principalement sur la base des symptômes qu’ils présentaient (Tableau 14). Ces patients qui avaient indiqué que les brûlures d’estomac étaient leur principal symptôme, souffraient de brûlures d’estomac depuis au moins 6 mois, avaient eu des symptômes de brûlure d’estomac au cours des 4 à 7 jours précédant immédiatement la répartition aléatoire et n’avaient pas présenté une œsophagite érosive (confirmé par endoscopie). Cependant, il est possible que ces critères d’inclusion n’aient pas exclu certains patients dont les symptômes n’étaient pas causés par un problème d’acidité. Les patients ont été répartis au hasard dans l’un des groupes de traitement suivants : une dose quotidienne de 30 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée, une dose quotidienne de 60 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée et une dose quotidienne de placebo. Au total, 947 patients âgés de 18 à 86 ans (âge médian de 48 ans) ont participé à l’étude, dont 71 % de femmes. Les races étaient réparties de la façon suivante : 82 % de Caucasiens, 14 % de Noirs et 4 % d’autres races.

Résultats de l’étude : Les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 30 mg a affiché un pourcentage statistiquement significatif plus élevé de jours avec périodes de 24 heures sans brûlures d’estomac et un pourcentage supérieur de nuits sans brûlures d’estomac comparativement au placebo, selon le journal quotidien des patients sur 4 semaines (voir Tableau 15). Les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 60 mg a été étudié et n’a pas présenté d’avantages cliniques supplémentaires par rapport à les capsules de dexlansoprazole à libération retardée à 30 mg.

Tableau 15 – Pourcentages médians d’élimination des brûlures d’estomac durant le traitement de 4 semaines dans l’étude sur le RGO symptomatique chez des adultes

* Statistiquement significatif par rapport au placebo, p < 0,00001

Au cours des 4 semaines de traitement, un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu 30 mg de capsules de dexlansoprazole à libération retardée ont eu des périodes de 24 heures sans brûlures d’estomac par rapport à ceux ayant reçu un placebo.

Guérison de l’œsophagite érosive et maintien de la guérison de l’œsophagite érosive chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans

Tableau 16 – Résumé des caractéristiques démographiques des adolescentsdans les essais cliniques sur la guérison de l’œsophagite érosive et le maintien de la guérison de l’œsophagite érosive

Abréviation: f.p.j. = fois par jour

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude: Dans le cadred’uneétudemulticentriquede 24 semaines, 62 adolescentsâgés de 12 à 17 ans, ayant des antécédents connus de RGOdepuis au moins 3 mois et ayant reçu un diagnostic d’œsophagite érosive confirmé par endoscopieont ététraités par 60 mg de dexlansoprazolepar jour pendant 8 semaines (étudede phase de guérison ouverte menée auprès d’un seul groupede traitement). Ils ont ensuitereçuun traitement d’entretien pendant 16 semaines (étude avec répartition au hasard, à double insu, contrôléepar placebo) (Tableau 16). Chez les patients de cette étude, dont 61 % étaient de sexe masculin, l’âgemédian était de 15 ans. Au total, 96,8 % des patients présentaient une œsophagiteérosive, cettedernièreétait légère(de grade A ou B), selon la classification de Los Angeles, et chez 3,2 % des patients, elle était modéréeou sévère (grade C ou D).

Résultats de l’étude : Parmi les 62 patients inscrits à l’étude clinique de phase de guérison, 58 ont poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 8 et 51 avaient connu une guérison à la semaine 8. Cela correspond à un taux de guérison à la semaine 8 de 82,3 % pour les 62 patients inscrits à l’étude et de 87,9 % pour les 58 patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 8.

Après les 8 premières semaines de traitement, 51 patients ayant reçu un diagnostic d’œsophagite érosive confirmé par endoscopie ont été répartis au hasard pour recevoir soit 30 mg de dexlansoprazole, soit le placebo, une fois par jour pendant 16 semaines supplémentaires afin d’évaluer le maintien de la guérison de l’œsophagite érosive. Au total, 38 patients ont terminé la phase de l’étude sur le maintien de la guérison de l’œsophagite érosive. Chez les patients ayant reçu 30 mg de dexlansoprazole, 82 % (81,8 %) ont maintenu leur guérison pendant une période de traitement de

quatre mois, comme l’a confirmé le suivi endoscopique. Chez les patients ayant reçu le placebo, le taux de maintien de la guérison était de 58,3 % (voir Tableau 17).

Tableau 17– Maintien de la guérison de l’œsophagite érosive après 16 semaines chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans

Au cours des 16 semaines de la période de l’étude portant sur le maintien de la guérison, le pourcentage médian de périodes de 24 heures sans brûlures d’estomacétait de 86,6 % chez le groupe recevant 30 mg de dexlansoprazole, comparativement à 68,1 % chez celui recevant le placebo.

RGO symptomatique non érosif chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans

Tableau 18 – Résumé des caractéristiques démographiques des adolescentsdans les essais cliniques sur le RGO symptomatique non érosif

Abréviation: f.p.j. = fois par jour

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude: Dans le cadre d’une étude ouverte multicentrique, non contrôlée et menée auprès d’un seul groupe de traitement, 104 adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant de RGO symptomatique non érosif ont reçu, une fois par jour, 30 mg de dexlansoprazole pendant 4 semaines (Tableau 18). Les patients avaient des antécédents connus de RGO symptomatique depuis au moins 3 mois avant la sélection, avaient eu des symptômes de brûlure d’estomacau cours d’au moins 3 des 7 jours ayant précédéla sélection et ne présentaient aucune œsophagite érosive (confirmé par endoscopie). Le groupe était composé de sujets âgés de 12 à 17 ans (âge médian de 15 ans) et de sexeféminin à 70 %.

Résultats de l’étude: Au cours des 4 semaines de traitement, le pourcentage médian de patients ayant eu des périodes de 24 heures sans brûlures d’estomac était de 47,3 %.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité quant à la guérison de l’œsophagite érosive, au maintien de la guérison de l’œsophagite érosive et au traitement du RGO symptomatique non érosif chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans n’ont pas été très différents de ceux observés chez les adultes.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu, à deux traitements, à deux séquences, avec double permutation, en groupes parallèles et en quatre périodes, comparant APO-DEXLANSOPRAZOLE en capsules à 60 mg (Apotex Inc.) et ^PrDEXILANT^MD en capsules à 60 mg (Takeda Canada Inc.) a été menée auprès de sujets adultes de sexe masculin en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 76 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Capsules APO-DEXLANSOPRAZOLE (dexlansoprazole), 60 mg (Apotex Inc.).

² Capsules DEXILANT^MD (dexlansoprazole), 60 mg (Takeda Canada Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à dose unique et avec permutation comparant APO-DEXLANSOPRAZOLE en capsules à 60 mg (Apotex Inc.) et DEXILANT^MD en capsules à 60 mg (Takeda Canada Inc.) a été menée chez des sujets adultes masculins nourris (repas riche en matières grasses et en calories) et en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparative chez 40 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Capsules APO-DEXLANSOPRAZOLE (dexlansoprazole), 60 mg (Apotex Inc.).

² Capsules DEXILANT^MD (dexlansoprazole), 60 mg (Takeda Canada Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Études multidoses: Une étude de toxicité orale d’une durée de treize semaines a été réalisée chez des rats Wistar. Les animaux ont reçu 5, 15 ou 50 mg/kg/jour de dexlansoprazole ou 50 mg/kg/jour de lansoprazole. Une augmentation du poids de l’estomac de cause pharmacologique a été observée avec toutes les doses de dexlansoprazole et de lansoprazole. Les seules manifestations histologiques attribuées à un traitement par le produit testé sont l’éosinophilie des cellules adélomorphes gastriques avec des doses de 15 et de 50 mg/kg/jourde dexlansoprazole et de 50 mg/kg/jour de lansoprazole, ainsi qu’une légère hypertrophiedes hépatocytes centrolobulaires du foie avecdes doses de 50 mg/kg/jour de dexlansoprazole et de lansoprazole.

Lors d’une étude de toxicité orale de treize semaines chez des chiens, les animaux ont reçu 5, 15 ou 50 mg/kg/jour de dexlansoprazole ou 50 mg/kg/jour de lansoprazole. L’exposition systémique au dexlansoprazole a généralement était plus élevée chez les animaux ayant reçu 50 mg/kg/jour de dexlansoprazole que chez ceux ayant reçu la même dose de lansoprazole. Les effets du dexlansoprazole et du lansoprazole administrés à raison de 50 mg/kg/jour ont été essentiellement les

mêmes. Une augmentation du poids de l’estomac de cause pharmacologique a été observéeavec 15 et 50 mg/kg/jour de dexlansoprazole, ainsi qu’avec 50 mg/kg/jour de lansoprazole. Les seules manifestations histologiques attribuées à un traitement par le produit testé sont la vacuolation de cellules pariétales et/ou la nécrose de cellules uniques et une légère accumulation de bile dans les canaux hépatocellulaires.

Le niveau d’exposition sans effet indésirable observé (NESEAO) avec le dexlansoprazole était de 15 mg/kg/jour chez les rats et de 5 mg/kg/jour chez les chiens.

Cancérogénicité : Le lansoprazole est un mélange racémique de R- et S-énantiomères. Après l’administration du lansoprazole à des êtres humains et à des animaux, le principal composant circulant dans le plasma est le dexlansoprazole, le R-énantiomèredu lansoprazole. Par conséquent, le potentiel cancérigène du dexlansoprazolea été évalué à partir des études existantes sur le lansoprazole. Lors de deux études de cancérogénicitéd’une durée de 24 mois, des rats de Sprague-Dawley ont reçu oralement du lansoprazole à raison de 5 à 150 mg/kg/jour, soit de 1 à 40 fois l’exposition sur la base de la surface corporelle (en mg/m2) d’une personne de 50 kg de taille moyenne (surface corporelle de 1,46 m2) en tenant compte que la dose recommandée de lansoprazole chez l’humain est de 30 mg/jour (22,2 mg/m2). Le lansoprazole a produit une hyperplasie des cellules ECL gastriques liée à la dose et des tumeurs carcinoïdes à cellules ECL chez les rats mâles et femelles. Voir 10.2 Pharmacodynamie.

Chez les rats des deux sexes, le lansoprazole a également augmenté l’incidence de la métaplasie intestinale de l’épithélium gastrique. Chez les rats mâles, le lansoprazole a produit une augmentation des adénomes à cellules interstitielles du testicule liée à la dose. L’incidence de ces adénomes chez les rats ayant reçu de 15 à 150 mg/kg/jour (4 à 40 fois la dose de lansoprazole recommandéepour les êtres humains en fonction de leur surface corporelle) a dépassé le faible taux d’incidence de fond (plage = 1,4 à 10 %) pour cette souche de rats. Dans une étude de toxicité d’une année portant sur 30 rats traités avec 50 mg/kg/jour de lansoprazole (soit 13 fois la dose de lansoprazole recommandéepour des êtres humains en fonction de leur surface corporelle), on a observé un cas d’adénome à cellules interstitielles du testicule chez un rat.

Dans une étude de cancérogénicitéd’une durée de 24 mois, des souris CD-1ont reçu oralement du lansoprazole à raison de 15 à 60 mg/kg/jour, soit de 2 à 80 fois la dose recommandée pour des êtres humains en fonction de leur surface corporelle. Le lansoprazole a produit une incidence accrue, liée à la dose, d’hyperplasiedes cellules ECLgastriques. Le lansoprazole a également induit une faible incidence, non liée à la dose, de tumeurs carcinoïdes dans la muqueuse gastrique dans plusieurs groupes de dosage (une souris femelle dans le groupe de 15 mg/kg/jour, une souris mâle dans le groupe de 150 mg/kg/jour, ainsi que 2 mâles et 1 femelle dans le groupe de 300 mg/kg/jour). Il a également produit une incidence accrue de tumeurs du foie (adénome et carcinome hépatocellulaires). Les incidences de tumeurs chez les souris mâles ayant reçu 300 et 600 mg/kg/jour de lansoprazole (soit de 40 à 80 fois la dose de lansoprazole recommandée pour des êtres humains en fonction de leur surface corporelle) et chez les souris femelles ayant reçu 150 à 600 mg/kg/jour de lansoprazole (soit de 20 à 80 fois la dose de lansoprazolerecommandée pour des êtres humains en fonction de leur surface corporelle) ont dépassé les plages d’incidence normale chez des témoins

historiques pour cette souchede souris. Des adénomes de « rete testis» ont été observés chez les souris mâles ayant reçu 75 à 600 mg/kg/jour de lansoprazole (soit 10 à 80 fois la dose de lansoprazole recommandée pour des êtres humains en fonction de leur surface corporelle).

Génotoxicité : Le dexlansoprazole a fait l’objet d’un test d’Ames, lequel a été positif. Dans un test d’aberration chromosomique in vitro utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois, le dexlansoprazole a produit un résultat considéré comme positif (équivoque), car le pourcentage des cellules touchées a légèrement augmenté sans cependant atteindre le critère préétabli de réponse positive. Le dexlansoprazole a fait l’objet d’un test in vivo de micronucleus sur des souris, lequel a produit un résultat négatif.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Une étude de toxicité embryo-fœtale réalisée chez des lapines gravides qui ont reçu du dexlansoprazole par voie orale à des doses atteignant 30 mg/kg/jour (soit environ 9 fois la dose maximale de dexlansoprazole recommandéepour les êtres humains en fonction de leur surface corporelle [60 mg]) a révélé que l’exposition augmentait avec la dose et qu’il n’y avait aucune différence importante au niveau des effets toxiques entre le dexlansoprazole et de lansoprazole. Des mères qui ont reçu les deux produits testés ont présenté des effets transitoires sur la consommation d’aliments, le poids corporel et le volume des matières fécales. Aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction ni d’anomalie fœtale reliée aux produits testés n’aété observé avec les produits testés. L’incidence de talus non ossifié a augmenté avec l’administration de 30 mg/kg/jour de dexlansoprazole et de lansoprazole. Le niveau d’exposition sans effet indésirable observé(NESEAO) de toxicité générale du dexlansoprazole chez les mères était de 3 mg/kg/jour. Pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction, le NESEAO était supérieurou égal à 30 mg/kg/jour. En ce qui concernele développement embryo-fœtal, le NESEAO était de 10 mg/kg.

Des études de reproduction réalisées chez des rates enceintes ayant reçu oralement du lansoprazole à des doses atteignant 150 mg/kg/jour (soit 40 fois la dose recommandée pour les êtres humains en fonction de leur surface corporelle) et chez des lapines gravides ayant reçu le lansoprazole par voie orale à des doses atteignant 30 mg/kg/jour (soit 16 fois la dose recommandée pour les êtres humains en fonction de leur surface corporelle) n’ont révélé aucune preuve de perte de fertilité ou de dommages aux fœtus attribuables au lansoprazole.

Données de toxicité chez les jeunes animaux : Lors d’une étude menée chez de jeunes rats, des effets indésirables sur la croissance et le développement des os ainsi que sur les valvules cardiaques ont été observés lorsque les doses de lansoprazole étaient supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain.

Une étude de 8 semaines portant sur la toxicité de doses orales et comportant une phase de rétablissement de 4 semaines a été menée chez de jeunes rats qui ont reçu de 40 à 500 mg/kg/jour de lansoprazole entre le 7e et le 62e jour suivant leur naissance (période équivalant environ entre la naissance et l’âge de 14 ans chez l’humain).

Un épaississement des valvules cardiaquesest survenu lorsque la dose de lansoprazole était de 500 g/kg/jour, ce qui équivaut (selon l’ASC) à une exposition au dexlansoprazole environ 3 à 5 fois plus

importante que celle prévue pour les enfants de moins de 12 ans. Aucun épaississement des valvules cardiaques n’a été observé à la dose directement inférieure(250 mg/kg/jour) ou aux autres doses inférieures. Les observations se sont rapprochées d’une réversibilité après une période de rétablissement sans médicament de 4 semaines.

Dans une étude de 13 semaines portant sur l’évaluation de la toxicité de doses intraveineuses de lansoprazole chez des rats adolescents (dont l’âge équivaut à 12 ans environ chez l’humain), aucun effet sur les valvules cardiaques n’a été observé à des expositions générales similaires à celles de l’étude de 8 semaines portant sur la toxicité de doses orales chez de jeunes rats (nouveau-nés).

Dans le cadre de l’étude de 8 semaines portant sur la toxicité de doses orales de lansoprazole, les doses d’au moins 100 mg/kg/jour ont entraîné un retard de croissance et une altération dans le gain de poids dès le 10e jour suivant la naissance (âgeéquivalent à celui du nouveau-né humain). À la fin du traitement, les signes indiquant une croissance altérée à une dose d’au moins 100 g/kg/jour incluaient une réduction du poids corporel (de 14 à 44 % comparativement à celui du groupe témoin), du poids absolu de plusieurs organes, du poids et de la longueur du fémur et de la longueur cranio-caudale. L’épaississement de la plaque de croissance du fémur a été réduit uniquement chez les mâles recevant une dose de 500 mg/kg/jour. Les effets associés au retard de croissance ont perduré jusqu’à la fin de la phase de rétablissement de 4 semaines. Aucune donnée n’a été recueillie sur de plus longues périodes.

Lors d’une étude de suivi de la toxicité sur le développement, des doses de lansoprazole de 250 ou de 500 mg/kg/jour ou une combinaison de ces deux doses ont été administrées par voie orale à de jeunes rats (12 rats par groupe posologique) sur une période de 4 ou de 8 semaines à partir du 7e jour (âge équivalent à celui du nouveau-né humain), du 14e jour (âge équivalent à 1 an environ chez l’humain) ou du 21e jour (âge équivalent à 2 ans environ chez l’humain) suivant leur naissance.

Des signes de toxicité (gain pondéral moyen plus faible et épaississement des valvules cardiaques) ont été observés chez presque tous les groupes posologiques de jeunes rats. La fréquence de l’épaississement des valvules cardiaques était de 2/12, 5/12 et 0/12, respectivement, chez les jeunes rats dont le traitement (500 mg/kg/jour de lansoprazole durant 4 semaines) a commencé au 7e, au 14e ou au 21e jour suivant leur naissance. La fréquence de l’épaississement des valvules cardiaques chez les sujetsayant reçu 500 mg/kg/jour de lansoprazole durant 8 semaines à partir du 7e, du 14e ou du 21e jour suivant leur naissance était de 2/12, 7/12 et 1/12, respectivement.

En raison du fort taux de mortalité chez les sujets du groupe ayant reçu 500 mg/kg/jour de lansoprazole à partir du 14e jour de vie (9 mâles sur 24 ont été trouvés morts et 12 mâles sur 24 ont été euthanasiés entre leur 18e et leur 21e jour de vie), la dose a été réduite à 250 mg/kg/jour. La fréquence de l’épaississement des valvules cardiaques chez les jeunes rats recevant 250 mg/kg/jour (dose équivalant [selon l’ASC] à une exposition au dexlansoprazole environ 2 fois plus importante que celle prévue pour les enfants de moins de 12 ans) était de 2/12 (traitement de 4 semaines) et de 1/11 (traitement de 8 semaines) chez les sujets ayant commencé leur traitement au 14e jour suivant leur naissance. Des cas d’épaississement des valvules cardiaques ont été observés dans presque tous les groupes posologiques. Les jeunes rats âgés de moins de 21 jours (âge équivalent à 2 ans environ chez l’humain) se sont montrés plus susceptibles de présenter un épaississement des valvules cardiaques.

On ignore si l’épaississement des valvules cardiaques observé dans ces études est pertinent pour les enfants de moins de 12 ans; il ne l’est toutefois pas pour les enfants de 12 ans et plus.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. DEXILANT^®; (dexlansoprazole, capsules (à libération retardée), 30 mg et 60 mg), numéro de contrôle de la présentation: 266967, Monographie de produit, Takeda Canada Inc.; Date de révision: 30 mars 2023.