Apo-Fluticasone : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................... 5

4.4 Administration ..................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

7.1 Populations particulières ................................................................................... 11 7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................................... 12 7.1.3 Enfants ............................................................................................................................ 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ....................................... 12

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ........... 14

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................... 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................... 15

9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................... 16

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................. 16

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................... 17

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................. 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE..................................................................................... 17

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 17

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 18

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 19

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT............................................................... 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 20

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 21

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 21

14.1 Études cliniques par indication .......................................................................... 21

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................... 32

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 35

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone) est indiqué pour traiter la rhinite allergique saisonnière et la rhinite allergique, apériodique, ainsi que pour la prise en charge de la douleur et de la pression ressenties dans la région sinusale associées à la rhinite allergique, chez les patients âgés de 4 à 17 ans.

1.1 Enfants

Pédiatrie (< 4 ans) :

L’emploi du propionate de fluticasone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 4 ans

2 CONTRE-INDICATIONS

L’APO-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone) est contre- indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité au propionate de fluticasone ou à l’un des ingrédients de la formulation ou à l’un des composants du récipient (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT)..
• les patients qui souffrent d’infections fongiques, bactériennes ou tuberculeuses des voies respiratoires non traitées.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les effets thérapeutiques des corticostéroïdes, contrairement à ceux des

  décongestionnants, ne sont pas immédiats. Une régression des symptômes se manifeste habituellement après quelques jours de traitement; certains patients peuvent ressentir un soulagement dès le premier jour. Cependant, il peut s’écouler jusqu’à 2 semaines avant que certains patients éprouvent un soulagement symptomatique. Une absence d’effets immédiats doit être expliquée aux patients. De la même façon, après avoir cessé l’administration des corticostéroïdes, les symptômes peuvent prendre plusieurs jours avant de réapparaître. L’APO-FLUTICASONE ne doit pas être administré au-delà de trois semaines s’il n’y a pas eu de soulagement notable des symptômes.

• En présence de sécrétions nasales abondantes ou d’un œdème de la muqueuse nasale, il se peut que le médicament n’atteigne pas le site d’action. Dans ces cas, il est conseillé de recourir à un vasoconstricteur nasal durant deux ou trois jours avant d’instaurer le traitement par propionate de fluticasone. Les patients doivent recevoir des directives

  précises quant au mode d’emploi de propionate de fluticasone : se moucher, puis insérer délicatement l’embout nasal dans une narine et boucher l’autre narine; tout en inspirant par le nez, bouche fermée, activer le vaporisateur (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT).Les patients doivent consulter un pharmacien ou un médecin s’ils ont de la difficulté ou des doutes sur la façon d’utiliser propionate de fluticasone.

• Il faut porter une attention particulière aux patients ayant déjà été traités à l’aide de corticostéroïdes systémiques sur de longues périodes et qui passent à l’APO-FLUTICASONE. Au début, l’APO-FLUTICASONE et le corticostéroïde systémique doivent être administrés en concomitance; par la suite, la posologie de ce dernier sera réduite graduellement. Le taux habituel de retrait du stéroïde systémique est l’équivalent de 1 mg de prednisone tous les 4 jours, à condition que le patient soit surveillé étroitement. Si la surveillance étroite du patient n’est pas possible, le retrait du stéroïde systémique doit se faire plus lentement, soit environ 1 mg de prednisone (ou l’équivalent) tous les 10 jours. Si des symptômes de retrait apparaissent, on doit rétablir la posologie précédente du stéroïde systémique durant une semaine avant de la réduire de nouveau.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adolescents (de 12 à 17 ans) :

Posologie usuelle recommandée deux vaporisations (de 50 mcg chacune) dans chaque narine une fois par jour (dose quotidienne totale de 200 mcg). Certains patients atteints de rhinite grave pourront bénéficier d’une posologie accrue à deux vaporisations dans chaque narine toutes les 12 heures. La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mcg (quatre vaporisations dans chaque narine).

Enfants de 4 à 11 ans :

Posologie usuelle recommandée une ou deux vaporisations (50 mcg par vaporisation dosée) dans chaque narine le matin (100 ou 200 mcg par jour). La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 mcg (deux vaporisations dans chaque narine). Une fois les symptômes maîtrisés, on recommande de réduire la posologie à une seule vaporisation dans chaque narine, une fois par jour.

Jusqu’à ce que plus de données cliniques soient disponibles, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement continu de longue durée chez les enfants de moins de 12 ans.

Enfants (< 4 ans) :

L’efficacité et l’innocuité d’APO-FLUTICASONE chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies. Propionate de fluticasone n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Défaillance hépatique : des essais pharmacocinétiques formels à l’aide de propionate de fluticasone n’ont pas été menés chez des sujets souffrant de défaillance hépatique. Puisque le propionate de fluticasone est principalement éliminé par le métabolisme hépatique, la

défaillance de la fonction du foie peut entraîner l’accumulation de propionate de fluticasone dans le plasma. Par conséquent, les patients atteints d’une maladie du foie doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Défaillance rénale : des essais pharmacocinétiques formels à l’aide de propionate de fluticasone n’ont pas été menés chez des sujets souffrant de défaillance rénale.

4.4 Administration

On doit administrer le propionate de fluticasone uniquement par la voie intranasale. Il est nécessaire de préparer le vaporisateur nasal en appuyant sur l’embout plusieurs fois avant la première utilisation ou après quelques jours de non-utilisation, ou si l’embout n’a pas été nettoyé. On peut administrer l’APO-FLUTICASONE à tout moment de la journée. Des directives illustrées d’une utilisation adéquate apparaissent à la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.

4.5 Dose oubliée

Si une seule dose est oubliée, donner la consigne aux patients de prendre la dose suivante au moment prévu. Ne pas dire aux patients de prendre une dose supplémentaire.

5 SURDOSAGE

Comme tout autre corticostéroïde administré par voie nasale, le surdosage aigu est peu probable étant donné la quantité totale du principe actif présent. Cependant, l’usage répété de doses excessives ou administrées conjointement avec d’autres formulations de corticostéroïdes peut entraîner des effets corticostéroïdiens systémiques, tels l’hypercorticisme et l’inhibition de la fonction surrénalienne. Dans de tels cas, on doit mettre graduellement fin à l’administration du propionate de fluticasone, selon les règles convenues d’interruption de la stéroïdothérapie chronique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le rétablissement de la fonction de l’axe HHS peut être lent. Durant des périodes de stress physique intense (p. ex., infections graves, traumatisme, intervention chirurgicale), il peut être nécessaire de recourir à un traitement d’appoint par des stéroïdes systémiques.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

APO-FLUTICASONE pour vaporisation nasale est une suspension laiteuse, de couleur blanche à blanc cassé, destinée à l’application locale sur la muqueuse nasale à l’aide d’un atomiseur doseur. Chaque vaporisation dosée d’APO-FLUTICASONE libère 50 mcg de propionate de fluticasone.

APO-FLUTICASONE pour vaporisation nasale est offert en flacons de verre ambré dont le poids net est de 16 g (120 vaporisations dosées).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients doivent être informés que l’effet optimal de l’APO-FLUTICASONE (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone) n’est atteint qu’après 2 ou 3 jours de traitement. Le traitement de la rhinite saisonnière devrait, si possible, commencer avant l’exposition aux allergènes.

Bien que l’APO-FLUTICASONE permet de prendre en charge la rhinite allergique saisonnière dans la majorité des cas, l’exposition à des concentrations anormalement élevées d’allergènes durant l’été exigera, dans certains cas, un traitement d’appoint approprié.

Dans la plupart des cas, le traitement par des corticostéroïdes ne doit pas être interrompu soudainement, mais graduellement. Les patients doivent aviser les médecins consultés par la suite qu’ils ont déjà reçu des corticostéroïdes. (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT).

Afin d’assurer une posologie et une administration adéquates du médicament, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit indiquer au patient comment utiliser le propionate de fluticasone (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir Cancérogénicité et mutagénicité.

Oreille/nez/gorge

Épistaxis

Durant les essais cliniques d’une durée de 2 à 26 semaines, l’épistaxis a été observée plus souvent chez les sujets traités par propionate de fluticasone en vaporisation nasale que chez ceux recevant un placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Ulcération nasale

On a signalé des cas d’ulcération nasale chez des patients traités avec propionate de fluticasone après la mise sur le marché (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Infection à Candida

Lors d’essais cliniques avec le propionate de fluticasone administré par voie intranasale, des infections localisées du nez et du pharynx par Candida albicans ont eu lieu. Lorsqu’une telle infection survient, il peut être nécessaire d’avoir recours au traitement localisé approprié et d’arrêter le traitement avec l’APO-FLUTICASONE. Les patients utilisant l’APO-FLUTICASONE pour une période de plusieurs mois ou plus longtemps devraient être examinés régulièrement pour détecter la présence éventuelle d’une infection à Candida ou d’autres signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale.

Perforation de la cloison nasale

On a signalé des cas de perforation de la cloison nasale chez des patients traités avec propionate de fluticasone après la mise sur le marché (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Cicatrisation altérée des plaies

On doit surveiller les patients régulièrement à la recherche de signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale. Éviter l’utilisation chez les patients ayant eu récemment des ulcères nasaux, une intervention chirurgicale du nez ou un traumatisme nasal, en raison de l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation des plaies (voir Effet des corticostéroïdes sur la cicatrisation).

Endocrinien / métabolisme

Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne

Bien que les effets systémiques aient été minimes aux doses recommandées de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse, le risque potentiel s’accroît à de plus fortes doses. Par conséquent, on devrait éviter de dépasser les doses recommandées de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse.

Lorsque des personnes qui sont vulnérables aux doses recommandées utilisent de stéroïdes intranasaux à des doses dépassant les recommandations, cela peut entraîner des effets corticostéroïdes systémiques tels que l’hypercorticisme (syndrome de Cushing, traits cushingoïdes) et l’inhibition de la fonction de l’axe HHS. Il est moins probable que ces effets surviennent avec des corticostéroïdes intranasaux qu’avec des corticostéroïdes oraux.

Chez les patients ayant déjà pris des stéroïdes systémiques, soit sur des périodes prolongées ou en fortes doses, le remplacement par un corticostéroïde topique (p. ex., intranasal) peut s’accompagner de symptômes de retrait, notamment une douleur musculaire ou articulaire, la lassitude et la dépression, et dans les cas graves, une insuffisance surrénale peut survenir, qui nécessiterait une reprise temporaire de la stéroïdothérapie systémique.

Les patients antérieurement traités sur des périodes prolongées à l’aide de corticostéroïdes systémiques puis traités à l’aide de corticostéroïdes topiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes d’insuffisance surrénale aiguë en réponse au stress.

Effets sur la croissance

Une réduction du taux de croissance a été observée chez les enfants traités par des corticostéroïdes intranasaux. Par conséquent, chez les enfants et les adolescents, on doit administrer la dose la plus faible procurant une maîtrise adéquate des symptômes. Les médecins doivent suivre de près la croissance des enfants et des adolescents sous corticothérapie, quelle que soit la voie d’administration, et, advenant un ralentissement apparent de la croissance, soupeser les bienfaits des corticostéroïdes et le risque d’inhibition de la croissance associé à ces médicaments.

Hypothyroïdie

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie, les corticostéroïdes ont un effet plus marqué.

Hématologique

Usage de corticostéroïdes et d’acide acétylsalicylique

Dans les cas d’hypothrombinémie, l’association d’un corticostéroïde et de l’acide acétylsalicylique impose la prudence (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatique / biliaire / pancréatique

Une étude d’interactions médicamenteuses réalisée chez des sujets sains prenant du propionate de fluticasone par voie intranasale montre que le ritonavir (un inhibiteur très puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450) peut augmenter considérablement les concentrations plasmiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte baisse des concentrations sériques de cortisol. Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets systémiques corticostéroïdiens, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant concurremment du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) et du ritonavir. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits éventuels pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets secondaires systémiques liés aux corticostéroïdes.

Cirrhose

Chez les patients atteints de cirrhose, les corticostéroïdes ont un effet plus marqué.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie

On a signalé des réactions d’hypersensibilité (p. ex., anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire, dermatite de contact et éruption cutanée) après l’administration de propionate de fluticasone. En cas de telles réactions, cesser l’usage d’APO-FLUTICASONE (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Dans de rares cas, l’administration de propionate de fluticasone peut entraîner des réactions d’hypersensibilité immédiates.

Immunosuppression

Chez l’humain, les effets à long terme du propionate de fluticasone, en particulier ses effets locaux, demeurent inconnus. Il faut garder à l’esprit la possibilité que surviennent une rhinite atrophique et/ou une candidose pharyngée. Comme pour tous les médicaments contenant un corticostéroïde, on doit administrer propionate de fluticasone avec prudence, et seulement si nécessaire, chez les patients atteints d’infections tuberculeuses actives ou quiescentes des voies respiratoires; d’infections chroniques ou non traitées, telles que fongiques, bactériennes, virales ou parasitaires généralisées; ou d’herpès simplex oculaire.

Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection et de nouvelles infections peuvent survenir. Au cours de la corticothérapie, on a observé une diminution de la résistance aux infections locales; ce qui peut rendre nécessaire l’administration d’un traitement approprié ou de cesser l’administration de propionate de fluticasone.

Les patients qui reçoivent des immunodépresseurs sont plus vulnérables aux infections que les personnes en bonne santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir des répercussions plus graves et même mortelles chez les enfants et les adultes immunodéprimés prenant des corticostéroïdes. Chez ces enfants et adultes qui n’ont pas encore eu ces maladies, on doit prendre un soin particulier pour éviter de les y exposer. On ignore comment la dose, la voie d’administration et la durée d’une corticothérapie peuvent influer sur le risque de développer une infection disséminée. La contribution de l’affection sous-jacente ou d’une corticothérapie est également inconnue. Un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle- zona peut être indiqué dans le cas d’une exposition à la varicelle, tandis que l’exposition à la rougeole peut nécessiter l’administration par voie intramusculaire d’un mélange d’immunoglobulines à titre prophylactique. En présence de varicelle, on peut envisager un traitement antiviral.

Effet des corticostéroïdes sur la cicatrisation

Dans les cas d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme nasal récent, les corticostéroïdes intranasaux doivent être utilisés avec circonspection jusqu’à la cicatrisation de la plaie, étant donné l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation.

Surveillance et tests de laboratoires

Dans le cadre d’une thérapie à long terme, on doit évaluer la fonction de l’axe HHS et l’état hématologique.

Ophtalmologique

L’administration de corticostéroïdes par voie nasale et par inhalation peut entraîner le développement d’un glaucome, d’une cataracte et/ou de la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). La CRSC est une maladie du segment postérieur de l’œil qui se caractérise par le décollement séreux localisé et limité de la rétine neurosensorielle, souvent associé à un détachement focal de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Par conséquent, la surveillance étroite est justifiée chez les patients ayant une perturbation de la vision ou des antécédents de pression intraoculaire (PIO) accrue, de glaucome ou de cataracte (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Psychiatrique

Quoique rare, il existe un risque d’effets psychologiques et comportementaux, y compris l’hyperactivité, les troubles du sommeil, l’anxiété, la dépression ou l’agressivité, qui ont été signalés.

Respiratoire

On doit porter une attention particulière aux patients souffrant d’asthme ou d’un autre trouble clinique, chez qui une diminution rapide des stéroïdes systémiques peut causer une grave exacerbation des symptômes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Comme l’innocuité du propionate de fluticasone chez la femme enceinte n’a pas été établie, on doit soupeser les bienfaits attendus et le risque potentiel pour le fœtus, particulièrement durant le premier trimestre de la grossesse.

Comme c’est le cas avec les autres glucocorticostéroïdes, le propionate de fluticasone s’est révélé tératogène chez le rongeur (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les effets indésirables caractéristiques des corticostéroïdes puissants apparaissent uniquement à des niveaux élevés d’exposition systémique; l’application intranasale directe réduit au minimum l’exposition systémique. La pertinence de ces données chez l’humain n’a pas encore été établie. Chez les nourrissons nés de mères qui ont reçu des doses importantes de glucocorticostéroïdes au cours de la grossesse, on surveillera étroitement les signes d’insuffisance surrénale.

7.1.2 Allaitement

Les glucocorticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel humain. On ignore si le propionate de fluticasone est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Lorsque des concentrations plasmiques mesurables ont été obtenues chez des rates de laboratoire en lactation à la suite d’une administration sous-cutanée, on a constaté la présence de propionate de fluticasone dans le lait. Cependant, étant donné qu’après l’administration intranasale de ce médicament chez des primates, aucune trace n’a été décelée dans le plasma, la détection du propionate de fluticasone dans le lait semble peu probable. On doit cependant soupeser les bienfaits escomptés pour la mère et les dangers potentiels pour le nourrisson avant de traiter les mères qui allaitent avec le propionate de fluticasone.

7.1.3 Enfants

Enfants (4 à 11 ans) :

APO-FLUTICASONE est indiqué pour le traitement de courte durée chez les enfants de 4 à 11 ans. Cependant, tant qu’on n’aura pas acquis une plus grande expérience clinique, le traitement continu de longue durée chez les enfants de moins de 12 ans n’est pas recommandé.

Enfants (moins de 4 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de propionate de fluticasone n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 4 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’utilisation de corticostéroïdes locaux et systémiques peut entraîner (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• Épistaxis, ulcérations nasales, infection à Candida, perforation de la cloison nasale et cicatrisation altérée.
• Cataractes et glaucome
• Immunosuppression

• Effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), y compris :

  • Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne
  • Ralentissement de la croissance
• Effets psychologiques et comportementaux, y compris hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en

pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables observés dans le cadre d’essais cliniques contrôlés avec vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone concernent principalement l’irritation de la muqueuse nasale et correspondent à ceux prévus après l’application d’un médicament topique sur une membrane déjà enflammée. Les effets indésirables signalés par les patients traités avec vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone étaient semblables à ceux signalés par les patients recevant un placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 1 % dans tous les groupes traités) et que l’expert clinique considère comme étant potentiellement liés à vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone ou au placebo au cours des essais sur la rhinite allergique saisonnière sont énumérés dans le tableau ci-dessous (Tableau 2). Ces essais menés auprès de 948 adultes et de 499 enfants ont permis d’évaluer propionate de fluticasone administré aux doses recommandées durant 14 à 28 jours de traitement, en comparaison d’un placebo.

Tableau 2 Effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière

Études incluses : FLN203, FLN204, FLN305, FLN306, FLN320, FLN321.

Au cours de deux essais d’une durée de 6 mois, regroupant 831 patients âgés de 12 à 75 ans et souffrant de rhinite apériodique, le type et l’incidence des effets indésirables signalés par les patients traités avec le propionate de fluticasone étaient semblables à ceux qui ont été signalés dans les essais sur la rhinite saisonnière, à l’exception de l’épistaxis (≤ 13,3 %) et du mucus sanguinolent (≤ 8,3 %). En plus des effets signalés les plus fréquemment au cours des essais sur la rhinite saisonnière, les patients qui ont reçu propionate de fluticasone dans les essais de 6 mois ont signalé les effets suivants : rhinalgie (≤ 2,5 %), excoriation nasale (≤ 2,0 %), sinusite (≤ 1,6 %) et sécheresse nasale (≤ 1,3 %).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables du médicament moins fréquents au cours des essais cliniques (incidence de 0,1 à 1 % et supérieure au placebo)

Parmi les effets indésirables peu fréquents (incidence de 0,1 à 1 % et supérieure à celle du placebo) signalés par les patients recevant la vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée de 200 mcg (ou 100 mcg par jour pour les enfants de 4 à 11 ans) au cours des essais cliniques susmentionnés, on retrouve : irritation pharyngée, picotements nasaux, nausées et vomissements, goût ou odeur désagréable et céphalée due à la sinusite (0,3 %); larmoiement, irritation oculaire, xérostomie, toux, urticaire et éruption cutanée (0,2 %); et perforation de la cloison nasale (0,1 %).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les événements suivants ont été observés après l’approbation du propionate de fluticasone pour usage en clinique.

Généralités : on a signalé la céphalée et des réactions d’hypersensibilité, notamment : œdème de Quincke, éruption cutanée, œdème du visage ou de la langue, prurit, urticaire, bronchospasme, respiration sifflante, dyspnée et réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes. Par ailleurs, on a signalé de très rares cas d’ostéonécrose, particulièrement lors de l’emploi antérieur ou concomitant de stéroïdes systémiques (p. ex., par voie intraveineuse ou orale), et plus rarement, une gamme d’effets psychologiques ou comportementaux, notamment l’hyperactivité psychomotrice, les troubles du sommeil, l’anxiété, la dépression ou l’agressivité.

Oreille/nez/gorge : altération ou perte du goût ou de l’odorat et, rarement, perforation de la cloison nasale, ulcère nasal, maux de gorge, irritation et sécheresse de la gorge, toux, enrouement et modification de la voix.

Yeux : sécheresse et irritation oculaires, conjonctivite, vision brouillée et très rarement, glaucome, hausse de la pression intraoculaire et cataracte.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le propionate de fluticasone subit un important métabolisme de premier passage médié par le cytochrome P450 3A4 dans l’intestin et le foie.

Une étude d’interactions médicamenteuses réalisée chez des sujets sains prenant du propionate de fluticasone par voie intranasale montre que le ritonavir (un inhibiteur très puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450) peut augmenter considérablement les concentrations plasmiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte baisse des concentrations sériques de cortisol. Depuis que le produit est commercialisé, des interactions médicamenteuses d’importance clinique entraînant des effets systémiques corticostéroïdiens, y compris des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne, ont été signalées chez des patients recevant concurremment du propionate de fluticasone (par voie intranasale ou en inhalation) et du ritonavir. Par conséquent, l’utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que les bienfaits éventuels pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets secondaires systémiques liés aux corticostéroïdes.

L’étude montre également que d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 produisent des augmentations négligeables (érythromycine) ou légères (kétoconazole) de l’exposition systémique au propionate de fluticasone sans baisse notable des concentrations sériques de cortisol. Depuis la commercialisation du produit à l’échelle mondiale, il y a toutefois eu quelques cas d’inhibition de la fonction surrénalienne associée à l’emploi concomitant d’antifongiques de type azole et de propionate de fluticasone en inhalation. Par conséquent, on conseille la prudence lors de l’administration simultanée d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., le kétoconazole) étant donné le risque d’exposition systémique accrue au propionate de fluticasone.

Chez les patients atteints d’hypothrombinémie, l’association d’un corticostéroïde et de l’acide acétylsalicylique impose la prudence.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les informations sur les médicaments présentées dans ce tableau sont basées sur des rapports ou des études sur les interactions médicament-médicament, ou sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité attendues de l’interaction (c’est-à-dire les médicaments identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

CS – Énoncé sur la catégorie; EC = essai clinique ; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le propionate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré synthétique à action anti-inflammatoire. On a montré in vitro que le propionate de fluticasone présente une affinité de liaison pour le récepteur humain des glucocorticoïdes qui est 18 fois celle de la dexaméthasone, presque 2 fois celle du béclométhasone-17- monopropionate (BMP), le métabolite actif du dipropionate de béclométhasone et plus de 3 fois celle du budésonide. L’importance clinique de cette observation est inconnue.

Les stéroïdes topiques administrés par voie nasale agissent en réduisant les réactions allergiques tardives et la sécrétion de mucus, en inhibant la perméabilité vasculaire, en prévenant la formation d’éicosanoïdes, en inhibant la libération des médiateurs causée par les allergènes et en freinant l’infiltration des éosinophiles et des basophiles dans l’épithélium nasal. On a montré que les corticostéroïdes ont une variété d’effets sur de nombreux types de cellules (p. ex., mastocytes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages et lymphocytes) et médiateurs (p. ex., histamine, éicosanoïdes, leucotriènes et cytokines) intervenant dans l’inflammation. Le propionate de fluticasone contrôle de multiples substances inflammatoires clés (histamine, chimiokines, leucotriènes, cytokines, tryptases et prostaglandines) tandis que la plupart des médicaments contre les allergies sans ordonnance les plus courants n’agissent que sur l’histamine. Ces actions anti-inflammatoires des corticostéroïdes peuvent contribuer à leur efficacité pour traiter la rhinite. Dans le cadre de 7 essais menés auprès d’adultes, le propionate de fluticasone en vaporisation nasale a réduit le nombre d’éosinophiles dans la muqueuse nasale chez 66 % des patients (35 % pour le placebo) et de basophiles chez 39 % d’entre eux (28 % pour le placebo). Le lien direct de ces constatations avec le soulagement des symptômes à long terme n’est pas connu.

Son action n’est pas immédiate et 2 ou 3 jours de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir un soulagement maximal, car l’action anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est liée aux effets spécifiques de ces médicaments, qui mettent en jeu plusieurs phénomènes de nature biochimique, y compris la synthèse protéinique.

Après l’administration intranasale de propionate de fluticasone à des doses de 200 mcg/jour, les concentrations plasmiques maximales à l’état d’équilibre n’étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (< 0,01 ng/mL). La plus forte C_max observée atteignait 0,017 ng/mL. L’absorption directe par la muqueuse nasale est négligeable en raison de la faible solubilité

aqueuse du produit, la dose finissant par être avalée en très grande partie. L’exposition systémique au produit après son administration par voie orale est < 1 % en raison de sa faible absorption et de sa biotransformation hépatique pré-systémique. L’absorption systémique totale faisant suite à l’absorption nasale et à l’absorption orale de la dose avalée est par conséquent négligeable.

10.2 Pharmacodynamie

Des études chez l’humain ont montré que l’activité anti-inflammatoire du propionate de fluticasone administré par voie intranasale est locale plutôt que générale. Comme dans le cas d’autres glucocorticostéroïdes administrés par voie intranasale, le propionate de fluticasone se dépose surtout dans les voies nasales; une partie est chassée de la muqueuse nasale sous l’action mucociliaire, puis est avalée.

Chez des sujets humains sains, des doses orales uniques de propionate de fluticasone atteignant 16 mg n’ont eu aucun effet sur l’axe HHS, comme en témoignent les concentrations plasmiques de cortisol du matin.

Au cours d’une étude contrôlée par placebo portant sur l’emploi de doses orales croissantes, le cortisol plasmique du soir a diminué après l’administration de 20 mg par jour (10 mg 2 fois par jour) pendant 13 jours, mais aucun effet sur l’axe HHS n’a pu être confirmé par des variations parallèles des concentrations plasmiques du cortisol du matin ou dans les dosages du cortisol libre dans les urines de 24 heures. Des doses orales de 40 ou de 80 mg par jour administrées durant 10 jours ont inhibé les concentrations plasmiques du cortisol du matin.

L’administration intranasale de propionate de fluticasone à des doses de 2 mg par jour (1 mg 2 fois par jour, soit 10 fois la posologie thérapeutique usuelle recommandée) à des volontaires en santé durant 7,5 jours n’a eu aucun effet sur la fonction HHS, comme le révèlent les concentrations plasmiques du cortisol du soir et du matin et l’excrétion de cortisol libre dans les urines de 24 heures.

Après l’administration intranasale de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée (200 mcg) à des volontaires en santé pendant 4 jours, on n’a observé aucune variation significative des concentrations sériques de cortisol/24 heures, comparativement au placebo (ratio de 1,01, IC à 90 % : 0,9 à 1,14).

Au cours de 2 essais cliniques menés auprès de 394 patients recevant des doses intranasales quotidiennes de 50 à 1 600 mcg de propionate de fluticasone durant 2 à 4 semaines, les résultats du dosage du cortisol plasmique du matin, de l’épreuve de stimulation par l’ACTH synthétique et de la mesure du cortisol libre dans les urines de 24 heures ont également révélé que le traitement n’avait aucun effet sur l’axe HHS.

Les effets systémiques potentiels de fluticasone propionate sur l’axe HHS également été évalués avec fluticasone propionate administration de 200 mcg 1 fois par jour ou de 400 mcg 2 fois par jour comparée à avec le placebo ou de 7,5 ou 15 mg de prednisone par voie orale le matin. Fluticasone propionate à l’une ou l’autre des doses pendant 4 semaines n’a pas eu d’effet sur la réponse surrénalienne au test de stimulation de 6 heures à la cosyntrophine,

tandis que les 2 dosages de prednisone par voie orale ont considérablement diminué la réponse à la cosyntrophine.

Électrophysiologie cardiaque

Une étude spécialement conçue afin d’évaluer les effets de propionate de fluticasone sur l’intervalle QT n’a pas été menée.

10.3 Pharmacocinétique

Les résultats d’études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l’homme indiquent que la clairance est élevée en rapport avec le débit sanguin hépatique. Par conséquent, le métabolisme de premier passage est important et la biodisponibilité, après administration par voie orale, négligeable.

Absorption

Des études cliniques menées auprès de sujets humains normaux ont montré que l’administration par voie intranasale de propionate de fluticasone à la dose quotidienne recommandée de 200 mcg, les concentrations plasmiques n’étaient pas quantifiables chez la plupart des sujets (< 0,01 ng/mL). La plus forte C_max observée atteignait 0,017 ng/mL. L’absorption directe par la muqueuse nasale est négligeable en raison de la faible solubilité aqueuse du produit, la dose finissant par être avalée en très grande partie. L’exposition systémique au produit après son administration par voie orale est < 1 % en raison de sa faible absorption et de sa biotransformation hépatique pré-systémique. L’absorption systémique totale faisant suite à l’absorption nasale et à l’absorption orale de la dose avalée est par conséquent négligeable.

Distribution

Le propionate de fluticasone a un important volume de distribution à l’état d’équilibre (environ 318 L) et un taux de fixation aux protéines plasmatiques relativement élevé (91 %).

Métabolisme

Le propionate de fluticasone est rapidement éliminé de la circulation générale, principalement par métabolisme hépatique et transformé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 en un métabolite carboxylique inactif. La quantité de propionate de fluticasone qui est avalée subit également un important métabolisme de premier passage. Il faut faire preuve de prudence lors de la coadministration d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le kétoconazole et le ritonavir, étant donné le risque d’exposition systémique accrue au propionate de fluticasone.

Élimination

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques de 1 mg du médicament à des volontaires sains a permis de constater que sa vitesse d’élimination était linéaire pour des doses allant de 250 à 1 000 mcg et donnait lieu à une clairance plasmique élevée (CL = 1,1 l/min). Les concentrations plasmiques maximales étaient réduites d’environ 98 % en moins de 3 ou 4 heures, et seules de faibles concentrations plasmiques étaient associées à la

demi-vie terminale de 7,8 heures. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (< 0,2 %), et moins de 5 % de la dose est excrétée sous forme de métabolite carboxylique. La principale voie d’élimination du propionate de fluticasone et de ses métabolites est l’excrétion biliaire.

Populations et états pathologiques particuliers

La pharmacologie clinique dans des populations particulières n’a pas été évaluée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante de la pièce, entre 15 °C à 30 °C. Agiter doucement avant l’utilisation.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

S/O

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Propionate de fluticasone (BAN, INN, USAN).

Nom chimique : S-fluorométhyle 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-méthyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17β-carbothioate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₁F₃O₅S 500,6 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le propionate de fluticasone se présente sous forme de poudre blanche à blanc cassé, facilement soluble dans le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, partiellement soluble dans l’acétone, le dichlorométhane, l’acétate éthylique et le chloroforme, légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol à 95 %, et pratiquement insoluble dans l’eau. Le propionate de fluticasone se décompose sans fondre. Le début de la décomposition survient à environ 225 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

L’innocuité et l’efficacité de propionate de fluticasone ont été étudiées dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière, de la rhinite apériodique et de la douleur ou pression aux sinus causée par la rhinite allergique.

Rhinite allergique saisonnière

O

CH₃

HO

H₃C COSCH₂F

F

F

CH₃ OCOC₂H₅

L’efficacité et l’innocuité de propionate de fluticasone ont été évaluées chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière dans le cadre d’essais cliniques multicentriques à double insu avec répartition aléatoire, contrôle par placebo et groupes parallèles menés chez 771 adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans (FLN 203, FLN 204 et FLN 305) et 499 enfants de 4 à 11 ans (FLN_320 et FLN_321).

Organisation de l’essai et aspects démographiques

Tableau 4 Résumé de l’organisation et des données démographiques sur les patients dans le cadre d’essais cliniques clés de propionate de fluticasone menés auprès de patients souffrant de rhinite allergique saisonnière

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour;

Résultats chez les adultes et les adolescents

Les études menées auprès d’adultes et d’adolescents souffrant de rhinite allergique saisonnière FLN 203, FLN 204, FLN 305 ont démontré que le traitement avec propionate de fluticasone à des doses de 200 mcg 1 fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative des scores totaux des symptômes nasaux moyens (STSN; congestion nasale, rhinorrhée, éternuements, prurit nasal) comparé aux patients traités par placebo (Tableau 5).

Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative entre propionate de fluticasone administré à des doses de 100 mcg 2 fois par jour et propionate de fluticasone administré à des doses de 200 mcg 1 fois par jour n’a été constatée.

Tableau 5 Résultats des essais cliniques clés menés auprès de patients adultes et adolescents souffrant de rhinite allergique saisonnière – Scores totaux des symptômes nasaux (STSN)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour * Valeur p ≤ 0,001 par rapport au placebo

^† Valeur p ≤ 0,01 par rapport au placebo

^§ Valeur p ≤ 0,05

Les valeurs p sont fondées sur les différences à partir du départ (Jour 1) à l’aide de données du test van Elteren (non rajustées pour les comparaisons multiples).

L’étude menée auprès d’adultes et d’adolescents souffrant de rhinite allergique causée par l’herbe à poux FLIT18 a démontré que les patients traités avec propionate de fluticasone 200 mcg 1 fois par jour ont montré une amélioration statistiquement significative dans le nombre de jours sans symptômes nasaux (congestion nasale, éternuements, prurit nasal; p < 0,001) et oculaires (larmoiement/irritation; p = 0,006) par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Aucune différence statistiquement significative entre l’administration de 100 mcg 2 fois par jour de propionate de fluticasone et l’administration de 200 mcg 1 fois par jour de propionate de fluticasone n’a été constatée.

L’essai clinique sur la rhinite allergique causée par l’herbe à poux (FLNT48) a démontré que le pourcentage de jours sans symptômes était significativement plus élevé, notamment les symptômes nasaux (prurit nasal; p = 0,004) et oculaires (p = 0,004) chez les patients traités avec propionate de fluticasone 200 mcg 2 fois par jour vs 200 mcg 1 fois par jour. Aucune différence significative entre les régimes de traitement pour les autres symptômes évalués n’a été constatée.

Résultats chez les enfants

Les études FLN 320 et FLN 321 menées chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière ont révélé une amélioration statistique et/ou numérique des scores totaux moyens des symptômes nasaux évalués par le clinicien (congestion nasale, rhinorrhée, éternuements et démangeaison nasale) chez les patients recevant du propionate de

fluticasone à 100 mcg 1 f.p.j. et du propionate de fluticasone à 200 mcg 1 f.p.j. comparativement aux patients recevant le placebo (Tableau 6).

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée quant aux scores totaux des symptômes nasaux (STSN) ou à la réponse globale entre les patients traités par le propionate de fluticasone à 100 mcg 1 f.p.j. et ceux traités par le propionate de fluticasone à 200 mcg 1 f.p.j.

Tableau 6 Résultats des essais cliniques de base menés chez des enfants atteints de rhinite allergique saisonnière – STSN

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour * Valeur p ≤ 0,001 par rapport au placebo

^† Valeur p ≤ 0,01 par rapport au placebo

‡ Valeur de p ≤ 0,05 par rapport au placebo

Les valeurs p sont fondées sur les différences à partir du départ (Jour 1) à l’aide de données du test van Elteren (non rajustées pour les comparaisons multiples).

Rhinite apériodique

Des essais cliniques multicentriques, menés à double insu, avec répartition aléatoire, contrôle par placebo et groupes parallèles chez 1 453 adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans (FLN 310, FLN 311 et FLNT 43) et chez 510 enfants de 4 à 11 ans (FLNT60 et FLNT61) atteints de rhinite apériodique ont évalué l’efficacité et l’innocuité de propionate de fluticasone.

Organisation de l’essai et aspects démographiques

Tableau 7 Résumé de l’organisation et des données démographiques sur les patients dans le cadre d’essais cliniques clés de propionate de fluticasone menés auprès de patients souffrant de rhinite apériodique

BDPANS = vaporisation nasale aqueuse de dipropionate de béclométhasone; f.p.j. = fois par jour; VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone.. Seuls les résultats pour VNAPF et le placebo sont présentés.

Résultats chez les adultes et les adolescents

Les études FLN 310 et FLN 311 menées auprès d’adultes et d’adolescents souffrant de rhinite allergique apériodique démontrent que le traitement par propionate de fluticasone 100 mcg 2 fois par jour et propionate de fluticasone 200 mcg 1 fois par jour a entraîné une amélioration importante du score total des symptômes nasaux (STSN) évalués par le clinicien (congestion nasale, rhinorrhée, éternuements, prurit nasal) (Tableau 8).

Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative entre propionate de fluticasone administré à des doses de 100 mcg 2 fois par jour et propionate de fluticasone administré à des doses de 200 mcg 1 fois par jour n’a été constatée.

Tableau 8 Résultats des essais cliniques de base menés chez des patients atteints de rhinite apériodique –Scores totaux des symptômes nasaux (STSN)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour ^*Valeur p ≤ 0,001 par rapport au placebo

Les valeurs p sont fondées sur les différences à partir du prétraitement à l’aide de comparaisons par paire fondées sur la plus petite différence significative (p.p.d.s.) à l’aide de l’erreur quadratique moyenne des analyses de variance ou de covariance. Les valeurs p ne sont pas rajustées pour les comparaisons multiples.

L’étude FLNT43 a démontré que les patients traités avec propionate de fluticasone à des doses de 200 mcg 1 fois par jour et de 200 mcg 2 fois par jour ont vu des améliorations significatives du pourcentage de jours sans symptômes comme la rhinorrhée (p ≤ 0,002 pour les 2 concentrations) et les éternuements (p ≤ 0,001 pour les 2 concentrations), ainsi que de l’évaluation globale des symptômes (p < 0,05 pour les 2 concentrations), par rapport aux patients recevant le placebo. Il y a eu des différences entre les régimes de traitement de la congestion nasale au réveil et durant la journée.

Résultats chez les enfants

L’étude FLNT_60 menée chez des enfants atteints de rhinite apériodique a révélé que le propionate de fluticasone à 100 mcg 1 f.p.j. et le propionate de fluticasone à 200 mcg 1 f.p.j. entraînait une amélioration statistique et/ou numérique de la maîtrise des symptômes comparativement au placebo (Tableau 9).

En général, aucune différence n’a été décelée quant à la maîtrise des symptômes entre les schémas posologiques du propionate de fluticasone utilisés dans l’étude FLNT_60 (Tableau 9) et ceux utilisés dans l’étude FLNT_61.

Tableau 9 Étude FLNT_60 – Pourcentage moyen de jours sans symptômes (jours 1 à 28)

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone

* Valeur de p < 0,05 comparativement au placebo

Douleur et pression aux sinus attribuables à la rhinite allergique

L’efficacité et l’innocuité du propionate de fluticasone chez les adultes et les adolescents éprouvant une douleur et pression aux sinus associées à la congestion nasale attribuable à la rhinite allergique ont été évaluées dans le cadre de 2 essais cliniques multicentriques randomisés à double insu contre placebo, en groupes parallèles (FNM40184 et FNM40185). Organisation de l’essai et aspects démographiques

Tableau 10 Résumé de l’organisation et des données démographiques sur les patients dans le cadre d’essais cliniques clés de propionate de fluticasone menés auprès de patients éprouvant de la douleur et de la pression aux sinus

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour

Résultats

Le traitement par propionate de fluticasone propionate 200 mcg 1 fois par jour a entraîné une amélioration significative de la douleur et pression aux sinus évaluées par le patient et associées à la congestion nasale chez les patients souffrant de rhinite allergique à la semaine 2 (Tableau 11).

Tableau 11 Études FNM40184, FNM40185 – Score moyen de la douleur et pression aux sinus évaluées par le patient, échelle visuelle analogue 0-100

VNAPF = vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone; f.p.j = fois par jour

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à doubles croisements, menée auprès de 100 hommes et (ou) femmes volontaires en bonne santé et à jeun, afin de comparer la biodisponibilité relative d’APO-FLUTICASONE en vaporisation nasale, à raison de 50 mcg/vaporisation dosée (Apotex Inc.) et de Flonase^MD (GlaxoSmithKline, États-Unis) en vaporisation nasale, à raison de 50 mcg/vaporisation après administration de 4 vaporisations de 50 mcg (2 par narine). Le tableau suivant énumère les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’étude :

* Vaporisation nasale de propionate de fluticasone (Apotex Inc.)

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

# D’après les estimations des moindres carrés.

† Flonase^MD vaporisation nasale (GlaxoSmithKline, États-Unis) a été acheté aux États-Unis.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Des études ont été menées chez le rongeur afin de quantifier et de comparer l’activité anti-inflammatoire du propionate de fluticasone après administration topique, ainsi que sa capacité à produire des effets stéroïdiens systémiques précis après administration topique, orale ou parentérale. L’activité anti-inflammatoire locale a été évaluée chez le rat et la souris par la mesure de la réaction inflammatoire à l’application locale d’huile de croton sur l’oreille. Les résultats ont indiqué que le propionate de fluticasone était essentiellement aussi puissant que l’acétonide de fluocinolone chez le rat et la souris. Les effets systémiques à des applications topiques répétées de propionate de fluticasone ont également été évalués par la mesure du degré d’involution du thymus et de réduction de la concentration de corticostérone plasmique provoquée par le stress (inhibition de l’axe HHS) chez le rat et la souris, et par la mesure de l’atrophie surrénalienne chez le rat. Dans le cadre de ces tests, le propionate de fluticasone était de 50 à 100 fois moins puissant que l’acétonide de fluocinolone chez le rat (indice

thérapeutique 56 fois supérieur) et 100 fois moins puissant chez la souris (indice thérapeutique relatif de 91). Par conséquent, chez ces deux espèces, la différence entre l’activité anti-inflammatoire topique et l’action systémique après l’application topique a été nettement favorable au propionate de fluticasone.

Les résultats d’études de toxicité aiguë avec le propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie orale, sous-cutanée ou intraveineuse ont montré une grande marge d’innocuité par rapport à la dose quotidienne maximale chez l’humain qui est de 400 mcg/jour.

Des études de toxicité subaiguë ont été menées chez des rats jeunes et adultes durant des périodes allant jusqu’à 35 jours, ainsi que chez des chiens Beagle durant des périodes allant jusqu’à 44 jours. Des études ont été menées en utilisant des voies d’administration orale, sous-cutanée et par inhalation. Les observations cliniques étaient similaires pour toutes les voies d'administration chez les deux espèces. Il s'agissait d'une réduction de la prise de poids et d'une perte générale de l'état de santé. Les études d'inhalation chez le chien ont entraîné des signes cliniques associés à l'administration d'un glucocorticoïde puissant et consistent aux symptômes du syndrome de Cushing canin.

Cancérogénicité

Aucun effet attribuable au médicament n’a été observé relativement au type ou à l’incidence des néoplasies dans le cadre d’une étude de 18 mois menée sur des souris ayant reçu des doses de propionate de fluticasone par voie orale (gavage) atteignant 1 mg/kg/jour. Toutefois, au cours d’une étude longitudinale (2 ans) réalisée sur des rats ayant reçu du propionate de fluticasone par inhalation par le museau seulement à des doses allant jusqu’à 57 mcg/kg/jour, une augmentation de l’incidence des tumeurs de la glande mammaire, du foie et du pancréas a été observée, mais celles-ci n’ont pas été considérées comme un effet oncogène du propionate de fluticasone, compte tenu de l’absence de preuve statistique d’une augmentation de l’incidence des tumeurs et des données antérieures sur l’incidence des tumeurs.

Mutagénicité

Le propionate de fluticasone n’a pas entraîné de mutation génique dans les cellules microbiennes procaryotiques. Aucun signe de toxicité ou d’activité de mutation génique n’a été observé dans les cellules eucaryotiques de hamsters chinois, in vitro. La substance n’a pas causé de mutation ponctuelle au cours de l’épreuve de fluctuation, ni d’activité de conversion génique dans les levures. Aucun effet clastogène important n’a été observé dans les cultures de lymphocytes périphériques humains, in vitro; le test sur micronoyau de souris ayant reçu de fortes doses de propionate de fluticasone par voie orale ou sous-cutanée n’a pas révélé d’effets clastogènes. De plus, le médicament n’a pas retardé la division érythroblastique dans la moelle osseuse.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études sur le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée chez la souris et le rat, à des doses de 150 et de 100 mcg/kg/jour respectivement, ont révélé une toxicité pour le fœtus et la mère, caractéristique des glucocorticostéroïdes puissants, et qui s’est manifestée par une diminution du gain pondéral chez la femelle gestante, un retard de croissance embryonnaire, une augmentation de la fréquence de retard d’ossification crânienne, et une augmentation de la fréquence d’hernie ombilicale et de fissures palatines chez le rat et la souris, respectivement.

Chez la lapine, la gestation n’a pu être menée à terme à partir des doses sous-cutanées de 30 mcg/kg/jour; un tel effet n’est pas surprenant, étant donné la sensibilité particulière de cette espèce aux glucocorticostéroïdes.

Ces doses parentérales sont approximativement 10 à 100 fois supérieures aux doses intranasales recommandées chez l’humain (200 mcg/jour).

L’administration de propionate de fluticasone par voie orale à des lapines, à des doses atteignant 300 mcg/kg, n’a entraîné aucun effet chez la femelle gestante ni d’accroissement de la fréquence des anomalies externes, viscérales ou squelettiques du fœtus. Une infime partie de la dose (< 0,005 %) a traversé la barrière placentaire chez des rates et des lapines ayant reçu par voie orale des doses de 100 mcg/kg/jour et 300 mcg/kg/jour, respectivement.

Toxicologie particulière – Tolérance locale

L’administration intranasale de propionate de fluticasone en vaporisation nasale aqueuse à des macaques de Buffon durant 28 jours, à des doses de 400 mcg/jour, n’a pas causé d’irritation locale au niveau des fosses nasales ou des voies respiratoires, ni de toxicité systémique.

L’administration de propionate de fluticasone micronisé n’a pas entraîné d’irritation oculaire chez le lapin selon les résultats de l’épreuve de Draize modifiée; chez le cobaye, l’épreuve de sensibilité de contact à l’adjuvant incomplet a donné des résultats entièrement négatifs.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 FLONASE^MD (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone, 50 mcg par vaporisation dosée), numéro de contrôle de la présentation : 194417, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (26 août 2016)

2 FLONASE SOULAGEMENT DES ALLERGIES (vaporisation nasale aqueuse de propionate de fluticasone, 50 mcg par vaporisation dosée), numéro de contrôle de la présentation : 282043, monographie de produit, Haleon Canada ULC (17 juillet 2024)