Apo-Irbesartan/HCTZ : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO-IRBESARTAN/HCTZ (comprimés d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide) est indiqué :

• dans le traitement de l’hypertension essentielle lorsqu’un traitement d’association est approprié (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION);

• dans le traitement initial de l’hypertension essentielle grave (TAD en position assise

  ≥ 110 mm Hg), chez les patients pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’amorce d’un traitement d’association (voir 14 ESSAIS CLINIQUES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

APO-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas indiqué dans le traitement initial de l’hypertension essentielle légère à modérée.

1.1 Enfants

Pédiatrie (enfants < 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de comprimés d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide n’ont pas été établies chez ces patients; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.1 Populations particulières).

1.2 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : dans le cadre d’études cliniques, on n’a observé aucune différence globale en ce qui a trait à l’innocuité ou à l’efficacité entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-IRBESARTAN/HCTZ E est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant; pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres médicaments dérivés des sulfamides, car il contient de l’hydrochlorothiazide;
• chez les patients souffrant d’anurie;
• chez les femmes enceintes (voir7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières);
• les femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières);
• en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• en association avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

L’administration des antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA) pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. En cas de grossesse, on devrait interrompre le plus tôt possible l’administration d’APO-IRBESARTAN/HCTZ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient.
• L’association à dose fixe n’est pas destinée au traitement initial, sauf en cas d’hypertension grave.
• La dose d’APO-IRBESARTAN/HCTZ doit être établie par l’adaptation des doses individuelles de chacun des composants.
• L’utilisation d’APO-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

• Une adaptation posologique peut s’avérer nécessaire chez les patients sous hémodialyse

  (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

On peut administrer, une fois par jour, un comprimé d’APO-IRBESARTAN/HCTZ à 150/12,5 mg, à 300/12,5 mg ou à 300/25 mg chez les patients dont la tension artérielle a pu être stabilisée à l’aide des deux agents, administrés séparément, aux doses correspondant à celles de l’association fixe irbesartan/hydrochlorothiazide.

Irbesartan en monothérapie

La dose recommandée d’irbesartan est de 150 mg, une fois par jour. Chez les patients dont l’hypertension n’est pas adéquatement maîtrisée, on peut augmenter la dose à 300 mg.

HYPERTENSION GRAVE (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg)

Dans le traitement initial de l’hypertension grave, la dose initiale d’APO-IRBESARTAN/HCTZ est d’un comprimé à 150/12,5 mg, une fois par jour (voir 1 INDICATIONS et 14 ESSAIS CLINIQUES). Après 2 à 4 semaines de traitement, on peut augmenter la dose jusqu’à un maximum de 300/25 mg une fois par jour. APO-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas recommandé comme traitement initial en cas de déplétion volumique intravasculaire (voir.7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

ADAPTATION POSOLOGIQUE CHEZ LES POPULATIONS PARTICULIÈRES

Patients traités par un diurétique

Puisque les patients recevant des diurétiques peuvent présenter une déplétion volumique et donc plus susceptibles de souffrir d'hypotension après l’amorce d’un traitement antihypertenseur additionnel, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on commence le traitement par l’irbesartan. Lorsque cela est possible, il faut cesser l’administration de tout diurétique 2 ou 3 jours avant le début du traitement par l’irbesartan afin de réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne le permet pas, on doit faire preuve de prudence et surveiller la tension artérielle de près. La dose initiale recommandée d’irbesartan est de 75 mg, une fois par jour, chez les patients hypovolémiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire). Par la suite, on peut adapter la dose selon la réponse de chaque patient.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique de l’irbesartan n’est nécessaire chez la plupart des personnes âgées. Toutefois, en prescrivant le médicament à cette population, il faut prendre les précautions qui s’imposent, puisque les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets du médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, bien qu’en raison d’une apparente sensibilité accrue des patients sous hémodialyse, il soit recommandé d’administrer à ces patients une dose initiale de 75 mg.

On peut administrer APO-IRBESARTAN/HCTZ à la posologie habituelle si le patient présente une clairance de la créatinine > 30 mL/min. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale plus grave, les diurétiques de l’anse sont plus appropriés que les diurétiques thiazidiques. APO-IRBESARTAN/HCTZ n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique initiale de l’irbesartan n’est en général nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Puisque les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher le coma hépatique, l’utilisation d’une association fixe, comme APO-IRBESARTAN/HCTZ, n’est pas recommandée.

4.4 Administration

APO-IRBESARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans aliments, mais toujours de façon constante à cet égard.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose d’APO-IRBESARTAN/HCTZ, il faut lui indiquer de ne pas doubler la dose suivante. Il doit continuer de prendre son médicament comme d’habitude.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucune donnée précise concernant le traitement du surdosage par APO-IRBESARTAN/HCTZ. Le cas échéant, on doit surveiller le patient de près et amorcer un traitement symptomatique et de soutien, y compris la rééquilibration hydroélectrolytique.

Irbesartan

Il n’existe aucune donnée concernant le surdosage chez l’être humain.

Les manifestations les plus probables du surdosage seraient l’hypotension et/ou la tachycardie; la bradycardie pourrait aussi se manifester dans ce cas-là. L’irbesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes le plus couramment observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation attribuable à une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques.

Il n’a pas été établi dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 - Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Les comprimés APO-IRBESARTAN/HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) à 150/12,5 mg sont de couleur pêche, pelliculés, de forme ovale et biconvexes. Ils portent l’inscription « APO » sur un côté et l’inscription « 150/12,5 » sur l’autre côté.

Les comprimés APO-IRBESARTAN/HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) à 300/12,5 mg sont de couleur pêche, pelliculés, de forme ovale et biconvexes. Ils portent l’inscription « APO » sur un côté et l’inscription « 300/12,5 » sur l’autre côté.

Les comprimés APO-IRBESARTAN/HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) à 300/25 mg sont de couleur rose, pelliculés, de forme ovale et biconvexes. Ils portent l’inscription « APO » sur un côté et l’inscription « 300/25 » sur l’autre côté.

Les comprimés APO-IRBESARTAN/HCTZ à 150/12,5 mg et à 300/12,5 mg sont offerts en bouteilles de 100 et de 500 comprimés, alors que les comprimés à 300/25 mg sont offerts en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cancérogénicité et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinoma basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] à la suite d’un traitement par l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans quelques études épidémiologiques. Le risque peut être plus élevé en cas d’utilisation cumulative accrue (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE, Cancérogénicité et mutagenèse).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. Ils devraient être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement toute nouvelle lésion suspecte ou tout changement à des lésions existantes à leur professionnel de la santé. Il faut également aviser les patients de limiter leur exposition au soleil, d’éviter l’utilisation d’équipement de bronzage artificiel et d’utiliser une protection adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS d’au moins 30, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils sont exposés à la lumière du soleil ou à la lumière UV pour minimiser le risque de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être considéré pour les patients qui sont à haut risque de CPAM (p. ex. peau pâle, histoire personnelle ou familiale de cancer de la peau, traitement immunosuppresseur en cours, etc.) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

On a signalé, à l’occasion, une hypotension symptomatique après l’administration d’irbesartan et, dans certains cas, après la prise de la première dose. L’hypotension surviendra plus vraisemblablement chez des patients qui présentent une déplétion volumique induite par des diurétiques, un régime hyposodé, la dialyse, la diarrhée ou des vomissements. Chez ces patients, on devrait instaurer le traitement sous étroite surveillance médicale en raison du risque de chute de la tension artérielle (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des considérations de même ordre s’appliquent aux patients atteints d’ischémie cardiaque ou d’une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

En raison de certaines présomptions théoriques, on peut se préoccuper du fait que les patients souffrant d’une sténose aortique pourraient être particulièrement exposés au risque d’une irrigation coronarienne réduite lorsqu’ils sont traités par des vasodilatateurs parce que, dans leur cas, on n’assiste pas à une réduction aussi marquée de la postcharge.

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données probantes semblent indiquer que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), comme APO-IRBESARTAN/HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en concomitance avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation d’APO-IRBESARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation d’APO-IRBESARTAN/HCTZ en association avec un IECA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris le composant irbesartan d’APO-IRBESARTAN/HCTZ, et d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments à base d’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, puisque ce traitement a été associé à une augmentation de l’incidence d’hypotension grave, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Les effets de l’irbesartan sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas été étudiés, mais compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbesartan altère cette capacité. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des vertiges ou une fatigue peuvent parfois survenir pendant le traitement de l'hypertension.

Endocrinologie et métabolisme

Les diurétiques thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Une détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à des intervalles appropriés

Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion de calcium, ce qui peut entraîner une légère élévation intermittente des concentrations sériques de calcium. Si on prescrit du calcium ou un médicament d’épargne calcique (p. ex. un traitement à la vitamine D), on doit contrôler les taux sériques de calcium et adapter la dose de calcium en conséquence. L’hypercalcémie marquée évoque la possibilité d’une hyperparathyroïdie. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

On a démontré que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut favoriser l’hypomagnésémie.

Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques entraînent l’hyperuricémie et peuvent déclencher une crise aiguë de goutte.

Le traitement par un diurétique thiazidique peut s’accompagner d’élévations des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser les concentrations sériques de PBI sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

APO-IRBESARTAN/HCTZ peut provoquer une hypoglycémie, surtout chez les patients qui reçoivent un traitement contre le diabète. Par conséquent, la dose de l’antidiabétique (p. ex. répaglinide) ou de l’insuline pourrait devoir être ajustée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Lors du traitement par un diurétique thiazidique, les besoins en insuline des patients diabétiques peuvent être modifiés, et un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence aux patients souffrant d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique évolutive, puisque de légères modifications de l’équilibre hydroélectrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Les patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide

Lupus érythémateux disséminé

On a signalé que les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner l’exacerbation ou l’activation du lupus érythémateux disséminé.

Ophtalmologie

Épanchement choroïdien, glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou myopie aiguë

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfonamides et les dérivés du sulfonamide peuvent causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien, un glaucome aigu à angle fermé secondaire et/ou une myopie aiguë transitoire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle, une vision trouble ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principal traitement consiste à cesser le le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Fonction rénale

Azotémie

L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver l’azotémie. Les effets du médicament peuvent s’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Si l’azotémie et l’oligurie s’aggravent au cours du traitement d’une insuffisance rénale évolutive grave, on doit cesser l’administration du diurétique.

Insuffisance rénale

Par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des modifications de la fonction rénale chez les sujets prédisposés. En effet, chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, par exemple, ceux présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose unilatérale dans le cas d’un rein solitaire ou ceux souffrant d’insuffisance cardiaque grave, on a associé le traitement par des médicaments qui inhibent ce système à l’apparition d’une oligurie ou d’une azotémie évolutive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les sujets prédisposés, l’administration concomitante d’un diurétique pourrait accroître le risque.

L’emploi d’ARA, y compris le composant irbesartan d’APO-IRBESARTAN/HCTZ, ou d’IECA avec des médicaments renfermant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’emploi d’ARA, y compris le composant irbesartan d’APO-IRBESARTAN/HCTZ, en association avec un IECA est également contre-indiqué chez les patients présentant une néphropathie diabétique en raison du risque d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lors du traitement par l’irbesartan, une évaluation appropriée de la fonction rénale s’impose.

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence.

Puisqu’il renferme de l’hydrochlorothiazide, APO-IRBESARTAN/HCTZ n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Respiratoire

Effets toxiques aigus sur l’appareil respiratoire

Des cas graves d’effets toxiques aigus sur l’appareil respiratoire, y compris des syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. Un œdème pulmonaire apparaît généralement dans les minutes ou les heures suivant la prise d’hydrochlorothiazide. Les premiers symptômes comprennent une dyspnée, de la fièvre, une détérioration de la fonction pulmonaire et de l’hypotension. Si l’on suspecte la présence d’un SDRA, il convient d’interrompre le traitement par APO-IRBESARTAN/HCTZ et de traiter le patient en fonction de son tableau clinique. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée aux patients chez qui l’hydrochlorothiazide ou tout autre diurétique thiazidique a entraîné un SDRA.

Peau

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement doit être cessé.

Psoriasis

Chez les patients qui présentent des lésions psoriasiques ou qui ont des antécédents de psoriasis, il importe d’évaluer soigneusement les bienfaits et les risques liés à l’emploi d’APO-IRBESARTAN/HCTZ, étant donné que ce médicament peut exacerber les symptômes de la maladie.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine (SRA), administrés à des femmes enceintes, peuvent entraîner, chez le fœtus ou le nouveau- né, la morbidité et même la mort. En cas de grossesse, on doit interrompre le plus tôt possible l’administration d’APO-IRBESARTAN/HCTZ.

L’utilisation d’un ARA est contre-indiquée pendant la grossesse. Les données épidémiologiques sur le risque de tératogénicité suivant l’exposition aux IECA (une autre classe de médicaments agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Étant donné les données actuellement disponibles sur le risque pendant le traitement par un ARA, des risques semblables pourraient exister avec cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent prendre un traitement antihypertenseur de rechange, dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse, le traitement par des ARA doit être interrompu immédiatement, et, le cas échéant, un traitement de rechange doit être instauré.

L’utilisation d’ARA au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse est associée à une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification du crâne, retard) et à une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On devrait suivre de près l’état des nourrissons ayant été exposés in utero à un ARA pour déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut porter une attention particulière à la tension artérielle et à la perfusion rénale. Une exsanguinotransfusion peut s’avérer nécessaire pour neutraliser l’hypotension et/ou compenser l’insuffisance rénale. Cependant, l’expérience limitée avec ces procédures n’a pas montré de bienfait clinique significatif. L’irbesartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. L’utilisation régulière des diurétiques chez les femmes enceintes en bonne santé n’est pas recommandée et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, dont une jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, une thrombocytopénie et possiblement d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes. Les diurétiques ne préviennent pas l’apparition de toxémie durant la grossesse, et aucune donnée satisfaisante ne prouve qu’ils soient utiles dans le traitement de cette affection.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si l’irbesartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, on a décelé des taux importants de radioactivité dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques, quant à eux, sont excrétés dans le lait maternel. L’administration de doses élevées de diurétiques thiazidiques entraînant une diurèse intense peut inhiber la production de lait.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que le risque d’affecter gravement le nourrisson allaité au sein est possible, le médecin doit décider s’il faut arrêter l’allaitement au sein ou l’administration du médicament, compte tenu de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Pédiatrie (< 18 ans) : l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : parmi les 2 650 patients hypertendus ayant reçu l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide pendant les études cliniques, 618 patients étaient âgés ≥ 65 ans. On n’a observé aucune différence globale liée à l’âge, en ce qui a trait aux effets secondaires; toutefois, on ne peut écarter le risque d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 2 746 patients atteints d’hypertension essentielle, dont 968 ont été traités pendant ≥ 1 an.

Les céphalées ont été l’effet indésirable (EI) le plus couramment signalé (11 %), chez ≥ 10 % des patients traités par l’association irbesartan et hydrochlorothiazide, et elles se sont manifestées plus fréquemment dans le groupe sous placebo (16,1 %).

Les EI entraînant le plus couramment une intervention clinique (abandon du traitement) ont été les étourdissements (0,7 %) et les céphalées (0,7 %). L’hypotension se manifeste plus vraisemblablement chez des patients qui présentent une déplétion volumique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

La syncope et l’hypotension, effets indésirables potentiellement graves, ont été rarement signalées chez les sujets recevant l’irbesartan lors d’études cliniques contrôlées.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être compares aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrentutiles pour la déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Hypertension

Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo, on a interrompu le traitement en raison d’un EI, observé en clinique ou en laboratoire, chez 3,6 % des patients traités par l’irbesartan et hydrochlorothiazide, par rapport à 6,8 % des patients recevant le placebo.

Les EI, quel qu’en soit le lien avec le médicament, qui se sont manifestés lors des essais cliniques contrôlés par placebo, chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide, sont les suivants :

Tableau 2 : effets indésirables, quel qu’en soit le lien avec le médicament, qui se sont manifestés lors des essais cliniques contrôlés par placebo, chez ≥ 1 % des patients ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique menée chez des patients souffrant d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mm Hg), les EI signalés au cours du suivi d’une durée de sept semaines étaient, dans l’ensemble, similaires à ceux des patients ayant reçu un traitement initial par l’association irbesartan et hydrochlorothiazide ou par l’irbesartan.

Tableau 3 : effets indésirables les plus courants, quel qu’en soit le lien avec le médicament, qui se sont manifestés lors des essais cliniques contrôlés chez ≥ 1 % des patients souffrant d’hypertension grave ayant reçu l’association irbesartan et hydrochlorothiazide

Les fréquences des EI prédéfinis ont été les suivantes dans le groupe sous irbesartan/hydrochlorothiazide et dans le groupe sous irbesartan, respectivement : syncope, 0 %, dans les deux groupes; hypotension, 0,6 % et 0 %; étourdissements, 3,6 % et 4,0 %; céphalées, 4,3 % et 6,6 %; hyperkaliémie, 0,2 % et 0 % et hypokaliémie, 0,6 % et 0,4 %.

Le taux d’abandons en raison des EI a été de 1,9 % dans le groupe sous irbesartan/hydrochlorothiazide et de 2,2 % dans celui sous irbesartan.

Irbesartan en monothérapie

De plus, on a noté, chez < 1 % des patients recevant l’irbesartan, les effets suivants qui pourraient être importants et qui pourraient ou non être liés au médicament :

Organisme entier : frissons, œdème facial, fièvre, œdème des membres supérieurs;

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmies et troubles de la conduction, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, bouffées vasomotrices, insuffisance cardiaque, hypertension, crise hypertensive, infarctus du myocarde, syncope;

Peau : dermatite, ecchymose, érythème, érythème facial, photosensibilité, prurit, urticaire;

Glandes endocrines : goutte, modification de la libido, dysfonctionnement sexuel;

Appareil gastro-intestinal : distension abdominale, constipation, flatulence, gastroentérite, hépatite;

Sang : anémie, lymphocytopénie et thrombocytopénie;

Tests d’exploration : élévation de la créatine-kinase (CPK);

Appareil locomoteur : arthrite, bursite, enflure des membres, raideur des articulations, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique au thorax, trauma musculo-squelettique, myalgie;

Système nerveux : accident vasculaire cérébral, dépression, troubles émotionnels, engourdissement, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, accès ischémique transitoire, tremblements, vertiges;

Reins et appareil génito-urinaire : miction anormale, affection de la prostate;

Appareil respiratoire : congestion, dyspnée, épistaxis, congestion pulmonaire, trachéobronchite, respiration sifflante;

Organes des sens : conjonctivite, otite, otalgie, baisse de l’acuité auditive, altération du goût, troubles de la vision.

Hydrochlorothiazide en monothérapie

Voici d’autres effets indésirables qui ont été signalés pendant le traitement par l’hydrochlorothiazide, avec ou sans lien avec le médicament :

Organisme entier : faiblesse;

Appareil gastro-intestinal : crampes, irritation gastrique, ictère (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialoadénite;

Sang : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie;

Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, fièvre, angéite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), photosensibilité, purpura, détresse respiratoire (y compris la pneumonie et l’œdème pulmonaire), urticaire;

Métabolisme : glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie;

Appareil locomoteur : spasmes musculaires;

Système nerveux/psychiatrie : agitation;

Reins : néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale;

Peau : érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), dermatite exfoliatrice (y compris le syndrome de Lyell);

Organes des sens : vision trouble transitoire, xanthopsie.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Créatinine et azote uréique du sang : on a observé de légères élévations de l’azote uréique du sang ou de la créatinine sérique chez 2,3 % des patients. L’élévation de l’azote uréique n’a entraîné l’arrêt du traitement chez aucun patient. On a interrompu le traitement chez un patient présentant une légère élévation des concentrations de créatinine sérique.

Épreuves de la fonction hépatique : on a noté, à l’occasion, des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique. Parmi les patients souffrant d’hypertension essentielle qui ont reçu l’irbesartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie, un seul a abandonné le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.

IRBESARTAN

Créatine kinase : Dans le cadre d’une étude de prolongation menée en mode ouvert, des élévations significatives du taux plasmatique de créatine kinase ont fréquemment été observées chez des patients traités par l’irbesartan (1,6 %).

Créatinine et azote uréique du sang : on a observé de légères élévations de l’azotémie ou de la créatinine sérique chez moins de 0,7 % des patients souffrant d’hypertension essentielle traités par l’irbesartan seul, par rapport à 0,9 % des patients recevant le placebo.

Hémoglobine : des diminutions moyennes de l’hémoglobine de 0,16 g/dl ont été observées chez des patients recevant l’irbesartan. Aucun patient n’a dû abandonner le traitement en raison d’une anémie.

Hyperkaliémie : lors d’essais contrôlés par placebo, on a signalé une élévation des taux sériques de potassium supérieure à 10 %, chez 0,4 % des patients prenant l’irbesartan par rapport à 0,5% de ceux recevant le placebo.

Épreuves de la fonction hépatique : lors d’essais contrôlés par placebo, on a noté une élévation d’au moins trois fois la limite supérieure de la normale des concentrations d’aspartate aminotransférase (AST) et d’alanine-transaminase (ALT) chez 0,1% et 0,2%, respectivement, des patients traités par l’irbesartan, et chez 0,3% et 0,3%, respectivement, de ceux recevant le placebo. Chez les patients traités par l’irbesartan pendant une durée moyenne de > 1 an, l’incidence cumulative des élévations d’au moins trois fois la limite supérieure de la normale des concentrations d’AST et/ou d’ALT a été de 0,4%.

Neutropénie : une neutropénie (< 1 000 cellules/mm³) a été observée chez 0,3% des patients traités par l’irbesartan, par rapport à 0,5% de ceux recevant le placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du produit :

Liés à l’association irbesartan et hydrochlorothiazide

Organisme entier : asthénie, syncope;

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : troubles hépatobiliaires (hépatite aiguë, hépatite cholostatique ou cytolytique), résultats élevés aux épreuves de la fonction hépatique, jaunisse;

Système immunitaire : réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, œdème de Quincke (se manifestant par l’enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue) dans de rares cas;

Appareil locomoteur : myalgie;

Reins : dysfonctionnement rénal, y compris des cas d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

l’irbesartan seul

Système endocrinien et métabolisme : hypoglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Sang : anémie (des cas confirmés par l'arrêt et la reprise du traitement ont été signalés après lacommercialisation du produit), thrombocytopénie (y compris purpura thrombocytopénique);

Appareil locomoteur : des cas de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients recevant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Liés à l’hydrochlorothiazide

Oreille/nez/gorge : acouphène;

Appareil gastro-intestinal : anorexie, irritation gastrique, sialoadénite;

Sang : agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie (y compris un purpura thrombopénique);

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : pancréatite;

Système immunitaire : angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), photosensibilité;

Yeux : troubles oculaires (, glaucome aigu à angle fermé secondaire myopie aiguë, épanchement choroïdien; fréquence inconnue), xanthopsie;

Reins : néphrite interstitielle;

Appareil respiratoire : détresse respiratoire (y compris une pneumonie et un œdème pulmonaire), syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Peau : psoriasis (et exacerbation du psoriasis), syndrome de Lyell.

Cancer de la peau autre que le mélanome : certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de carcinome spinocellulaire (CSC) et basocellulaire (CBC) avec une utilisation plus prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide. Les résultats d’une méta-analyse et d’un examen systématique menés par Santé Canada semblent indiquer, avec un important degré d’incertitude, que l’utilisation d’hydrochlorothiazide sur plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 %; de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1 000 patients traités comparativement aux patients non traités par l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (IC à 95 %; de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients non traités par l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’irbesartan ne stimule ni n’inhibe de façon notable les isoenzymes suivantes : CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6 et 2E1. On n’a observé aucune stimulation ou inhibition du CYP3A4.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 4 : interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ECS = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments n’a entraîné aucun effet statistiquement significatif sur la C_max, l’ASC_(inf) ou la t½ de l’irbesartan ni sur l’ASC_(inf) ou la t_½ de l’hydrochlorothiazide. À jeun ou avec de la nourriture, le T_max de l’irbesartan est passé de 1 à 2 heures et celui de l’hydrochlorothiazide, de 1,5 à 3,5 heures. La C_max de l’hydrochlorothiazide des sujets ayant pris des aliments a diminué de 21 % comparativement à celle des sujets à jeun. Aucun de ces changements n’a été considéré comme significatif sur le plan clinique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions possibles entre les médicaments à base d’herbes médicinales et d’irbesartan/hydrochlorothiazide.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-IRBESARTAN/HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) allie l’action de l’irbesartan, un antagoniste des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (ARA), à celle de l’hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique.

Irbesartan

L’irbesartan inhibe les effets de l’angiotensine II par blocage des récepteurs AT₁.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine (SRA). Ses effets incluent la vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale.

L’irbesartan inhibe les effets de vasoconstriction et de sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II, en bloquant de façon sélective et non compétitive sa liaison aux récepteurs AT₁ qui se trouvent dans de nombreux tissus. L’irbesartan n’exerce aucune activité agoniste sur les récepteurs AT₁. Les récepteurs AT₂ se trouvent, eux aussi, dans de nombreux tissus, mais, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à l’homéostasie cardiovasculaire. L’irbesartan n’a essentiellement aucune affinité pour les récepteurs AT₂.

L’irbesartan n’inhibe pas l’action de l’ECA, ou kininase II, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et qui décompose la bradykinine. Il ne bloque pas non plus l’effet de la rénine ou d’autres récepteurs d’hormones ou canaux ioniques qui jouent un rôle dans la régulation cardiovasculaire de la tension artérielle et de l’homéostasie du sodium.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les diurétiques thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités à peu près égales. De façon indirecte, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et, par conséquent, accroît l’activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone et la perte de potassium dans l’urine, et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est régi par l’angiotensine II, donc, l’administration concomitante d’un ARA tend à renverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel les diurétiques thiazidiques exercent leur effet antihypertenseur.

10.2 Pharmacodynamie

Irbesartan

Chez des sujets en bonne santé, l’administration par voie orale d’une seule dose d’irbesartan de ≤ 300 mg, a entraîné une inhibition, dépendante de la dose, de l’effet vasopresseur de l’angiotensine II (en perfusion). L’inhibition a été totale (100 %) 4 heures après l’administration par voie orale d’une dose de 150 mg ou de 300 mg. Une inhibition partielle de 40 % et de 60 % était toujours présente 24 heures après l’administration de 150 mg et de 300 mg d’irbesartan, respectivement.

Chez les patients hypertendus, l’inhibition des récepteurs de l’angiotensine II, suivant l’administration prolongée d’irbesartan, a élevé de 1,5 à 2 fois les concentrations plasmatiques d’angiotensine II et de 2 à 3 fois les taux plasmatiques de rénine. En général, les concentrations plasmatiques d’aldostérone ont diminué après l’administration de l’irbesartan. Toutefois, aux doses recommandées, les concentrations sériques de potassium n’ont pas été modifiées de façon significative.

Au cours des études cliniques, on n’a noté qu’une hausse minime de l’effet hypotenseur à des doses > 300 mg.

L’effet antihypertenseur de l’irbesartan s’est manifesté après l’administration de la première dose et il était très notable après 1 à 2 semaines, l’effet maximal se produisant dans les 4 à 6 semaines. Lors d’études prolongées, l’effet de l’irbesartan a semblé se maintenir pendant plus d’un an. Des essais contrôlés ont révélé que la fréquence cardiaque moyenne est restée essentiellement inchangée chez les patients traités par l’irbesartan.

On n’a constaté aucun effet rebond après l’arrêt du traitement par l’irbesartan.

Chez les patients hypertendus de race noire, la réponse de la tension artérielle à la monothérapie par l’irbesartan a été plus faible que chez les patients de race blanche.

On n’a noté aucune différence marquée sur le plan de la tension artérielle en fonction d l’âge ou du sexe des patients.

Hydrochlorothiazide

Après l’administration par voie orale, l’action diurétique s’est manifestée en l’espace de 2 heures et l’effet maximal, en l’espace de 4 heures environ. L’effet diurétique dure entre 6 et 12 heures environ.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les composants d’irbesartan/hydrochlorothiazide se sont avérés capables d’exercer un effet additif sur la réduction de la tension artérielle. En effet, leur efficacité antihypertensive combinée a été supérieure à leur efficacité individuelle.

L’effet antihypertenseur de l’irbesartan associé à l’hydrochlorothiazide a été apparent après la première dose et il a été notable en l’espace de 1 à 2 semaines, l’effet maximal se produisant après 6 à 8 semaines. Lors des études de suivi à long terme, l’effet de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide s’est maintenu pendant > 1 an.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 : paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan

Tableau 6 : paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide

Irbesartan

Après l’administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbesartan marqué au ¹⁴C, plus de 80 % de la radioactivité plasmatique circulante était attribuable au médicament inchangé. Le principal métabolite circulant était le glycuroconjugué inactif d’irbesartan (environ 6 %). Les métabolites oxydants restants n’ont pas augmenté de manière appréciable l’activité pharmacologique de l’agent.

Les études in vitro portant sur l’irbesartan ont montré que l’oxydation de l’irbesartan se faisait principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P-450; la métabolisation par le CYP3A4 était négligeable. L’irbesartan n’a pas été métabolisé par les isoenzymes suivantes, et il ne les a pas stimulées ou inhibées de façon marquée : CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1. On n’a pas observé de stimulation ou d’inhibition du CYP3A4.

Absorption

L’irbesartan est un agent actif lorsqu’il est administré par voie orale. Son absorption, après l’administration par voie orale, est rapide et totale, et sa biodisponibilité absolue moyenne se situe entre 60 et 80 %. Après l’administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’irbesartan sont atteintes en 1,5 à 2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 3 jours.

Distribution :

Le volume moyen de distribution de l’irbesartan se situe entre 53 et 93 litres.

L’irbesartan se fixe aux protéines plasmatiques à environ 96 %, surtout à l’albumine et à l’acide α1-glycoprotéinique.

Biotransformation :

L’irbesartan est métabolisé par glycuroconjugaison et par oxydation par le système du cytochrome P-450.

Élimination

L’irbesartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaire et rénale. Après une administration par voie orale ou intraveineuse de l’irbesartan marqué au ¹⁴C, environ 20 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine et le reste, dans les selles. Une fraction inférieure à 2 % de la dose est excrétée dans l’urine, à l’état inchangé. La pharmacocinétique de l’irbesartan est linéaire sur tout l’intervalle des doses thérapeutiques, et sa demi-vie d’élimination finale est en moyenne de 11 à 15 heures.

Les clairances rénale et plasmatique totales se situent entre 3,0 et 3,5 mL/minute et entre 157 et 176 mL/minute, respectivement.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’a pas été métabolisé, mais il a été éliminé rapidement par les reins. On a noté que la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures lorsqu’on pouvait surveiller les concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale a été éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures.

Absorption

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé depuis le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité se situe entre 65 et 70 %.

Distribution :

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais non la barrière hémato-encéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation :

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Elimination

L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins. Une fraction d’au moins 61 % de la dose administrée par voie orale est éliminée à l’état inchangé en l’espace de 24 heures. On a noté que la demi-vie plasmatique est variable, oscillant entre 5, 6 et 14, 8 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

  Chez les patients de > 65 ans, la demi-vie d’élimination de l’irbesartan n’a pas été modifiée de façon significative, mais les valeurs de l’ASC et de la C_max étaient environ 20 à 50 % plus élevées que celles notées chez les jeunes.

• Insuffisance rénale

  Les valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max n’ont pas été modifiées chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, de quelque gravité que ce soit, y compris chez les patients sous hémodialyse. Toutefois, on a noté des variations marquées chez les patients présentant une insuffisance rénale grave.

• Insuffisance hépatique

  On n’a pas observé de changements significatifs de la pharmacocinétique de l’irbesartan après l’administration répétée de doses orales à des patients souffrant de cirrhose du foie légère à modérée. Il n’existe aucune donnée chez les patients atteints de maladie hépatique grave.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Les comprimés APO-IRBESARTAN/HCTZ peuvent être entreposés à une température se situant entre 15 et 30 °C.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTSPHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : irbesartan et hydrochlorothiazide

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Méthodologie et aspects démographiques de l’étude

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Les effets antihypertenseurs de l’irbesartan-hydrochlorothiazide en comprimés ont été évalués lors de 4 études contrôlées par placebo, d’une durée de 8 à 12 semaines, chez des patients souffrant d’hypertension légère à modérée. Ces essais comptaient 1 914 patients randomisés pour recevoir une association à dose fixe d’irbesartan (37,5 à 300 mg) et d’hydrochlorothiazide (6,25 à 25 mg). Lors d’une étude factorielle, on a comparé toutes les associations avec l’irbesartan (37,5, 100 et 300 mg ou un placebo) et l’hydrochlorothiazide (6,25, 12,5 et 25 mg ou un placebo). Lors d’une autre étude, on a comparé les associations

irbesartan/hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) à ces mêmes agents administrés en monothérapie et au placebo. Dans une troisième étude, on a évalué la tension artérielle en ambulatoire après 8 semaines de traitement par l’association irbesartan/hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150/12,5 mg) ou un placebo. Une autre étude a porté sur les effets de l’ajout de l’irbesartan (75 mg) chez des patients recevant l’hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée.

Lors des essais contrôlés, l’ajout d’irbesartan à 150 ou à 300 mg à des doses de 6,25, 12,5 ou 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis d’obtenir des baisses plus importantes de la tension artérielle, associées à la dose, de 8 à 10/3 à 6 mm Hg, que la même dose d’irbesartan en monothérapie. L’ajout de l’hydrochlorothiazide à l’irbesartan a entraîné des baisses accrues, associées à la dose, de la tension artérielle mesurée au creux (24 heures après l’administration de la dose), de 5 à 6/2 à 3 mm Hg (12,5 mg) et de 7 à 11/4 à 5 mm Hg (25 mg), par rapport à l’irbesartan ou à l’hydrochlorothiazide en monothérapie. On a noté, après l’administration d’une dose uniquotidienne de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide de 150/12,5 mg, de 300/12,5 mg ou de 300/25 mg, des baisses moyennes de la tension artérielle mesurée au creux, adaptées selon le placebo (24 heures après l’administration de la dose), d’environ 13 à 15/7 à 9, 14/9 à 12 et 19 à 21/11 à 12 mm Hg, respectivement. L’effet maximal a été atteint en 3 à 6 heures, les rapports creux:pic étant > 65 %.

Dans une autre étude, les patients sous hydrochlorothiazide en monothérapie (25 mg) dont la tension artérielle n’était pas maîtrisée (TA diastolique en position assise de 93 à 120 mm Hg) ont reçu en association l’irbesartan (75 à 150 mg) ou un placebo. L’ajout de l’irbesartan (75 à 150 mg) a entraîné une baisse accrue de la tension artérielle (systolique/diastolique) au creux (24 heures après l’administration de la dose) de 11/7 mm Hg.

L’effet antihypertenseur a été le même chez les hommes et les femmes de même que chez les patients âgés de plus ou de moins de 65 ans. Chez les patients de race noire, l’effet antihypertenseur de l’hydrochlorothiazide a été plus marqué que chez les patients de race blanche, alors que celui de l’irbesartan a été moins important. La réponse globale à l’association était similaire chez les patients noirs et chez les patients non noirs.

Hypertension grave

Lors d’une étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, d’une durée de 7 semaines, on a évalué l’efficacité de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (définie par une tension artérielle diastolique [TAD] moyenne en position assise ≥ 110 mm Hg, confirmée par 2 mesures prises à différentes occasions, en l’absence de traitement antihypertenseur). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide (150/12,5 mg) ou l’irbesartan (150 mg), une fois par jour. On a suivi ces patients afin d’évaluer la réponse de la tension artérielle. Après une semaine, la dose initiale de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide a été augmentée à 300/25 mg et celle de l’irbesartan, à 300 mg. Le critère d’évaluation principal était une comparaison, à 5 semaines, du pourcentage de patients ayant atteint une TAD en position assise < 90 mm Hg au creux. Un critère d’évaluation additionnel à l’appui reposait sur la comparaison, dans chaque groupe de traitement, de la proportion de patients dont la tension artérielle était maîtrisée, définie par l’atteinte simultanée d’une TAD en position assise < 90 mm Hg et d’une TAS < 140 mm Hg.

Données démographiques et méthodologie de l’étude

Lors de cette étude, 697 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement d’association (irbesartan et hydrochlorothiazide : n = 468) ou l’irbesartan en monothérapie (n = 229). De ce nombre, 296 (42 %) étaient des femmes, 101 (14 %), des personnes de race noire et 92 (13 %), des personnes âgées de 65 ans ou plus. La moyenne d’âge était de 52 ans. La tension artérielle moyenne initiale de la population totale était de 172/113 mm Hg.

Tableau 7 : Résumé des données démographiques de l’étude clinique sur l’association irbesartan/hydrochlorothiazide menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave

No de

l’étude

Sexe

CV131 1 76

Homm es 57,5 %

Femm es 42,5 %

No de l’étude

Sexe

14.2 Résultats de l’étude

Un résumé des résultats de l’étude est présenté au tableau 7.

Après 5 semaines de traitement, la TAD et la TAS moyennes en position assise étaient inférieures de 4,7 mmHg (p ≤ 0,0001) et de 9,7 mmHg (p < 0,0001) dans le groupe sous irbesartan/hydrochlorothiazide, comparativement à celles du groupe sous irbesartan. Les réductions moyennes de la TAD et de la TAS en position assise, mesurées au creux, par rapport aux valeurs initiales, ont été, respectivement, de 24,0 mmHg et de 30,8 mmHg, chez les patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide, et de 19,3 mmHg et de 21,1 mmHg, chez ceux sous irbesartan. Un pourcentage plusélevé de patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide ont atteint une TAD < 90 mmHg (47,2 % sous irbesartan/hydrochlorothiazide, 33,2 % sous irbesartan; p = 0,0005) et ont obtenu la maîtrise simultanée de la TAS (< 140 mmHg) et de la TAD (< 90 mmHg) en position assise (34,6 % par rapport à 19,2 %; p < 0,0001). Des résultats similaires ont été observés lorsque les patients étaient regroupés selon le sexe, la race ou l’âge (< 65 ans, ≥ 65 ans). Chez les patients sous irbesartan/hydrochlorothiazide, les pourcentages des sujets présentant chaque semaine de la période à double insu, une maîtrise de la TAD en position assise et unemaîtrise simultanée de la TAD et de la TAS en position assise, ont été constamment plus élevés et plus importants de façon significative sur le plan statistique, comparativement aux patients sous irbesartan.

Tableau 8 : résultats à la 5^e semaine de l’étude clinique sur l’association irbesartan/hydrochlorothiazide, menée chez des sujets souffrant d’hypertension grave

Critères d’évaluation

Valeu r p

Critère d’évaluation principal :

Pourcentage de sujets, dans chaque groupe de traitement, dont la TAD en position assise a été maîtrisée (< 90 mmHg)

0,0005

Autres critères d’évaluation :

• Pourcentage de sujets dont la

  TA a été maîtrisée (atteinte simultanée d’une TAD et d’une

< 0,0001 Critères d’évaluation

Valeu r p

TAS en position assise < 90 mm Hg et < 140 mm Hg, respectivement)

• Variation moyenne par

  rapport aux valeurs initiales, mesurées au creux

  TAD en position assise

< 0,0001 TAS en position assise

< 0,0001

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et avec permutation, a été menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et le degré d’absorption de l’irbesartan et de l’hydrochlorothiazide ont été mesurés après l’administration d’une seule dose orale (1 comprimé de 300/25 mg) d’APO-IRBESARTAN/HCTZ (irbesartan et hydrochlorothiazide) et comparés à ceux des comprimés d’Avalide^MD (irbesartan et hydrochlorothiazide) chez 19 volontaires. Les résultats des paramètres mesurés sont résumés dans les tableaux ci-dessous.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicité aiguë

Irbesartan

Tableau 9 : toxicité aiguë de l’irbesartan

Après l’administration d’une seule dose, la toxicité a été légère, sans qu’aucun organe cible n’ait été touché. On n’a noté que très peu d’effets toxiques, caractérisés par une pilo-érection ou la somnolence, lors de l’administration de 2 000 mg/kg par voie orale, de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 50 mg/kg par voie intraveineuse. Les études de toxicité aiguë sur l’administration de l’irbesartan par voie orale, menées chez des rats et des souris, ont indiqué que les doses létales étaient supérieures à 2 000 mg/kg, donc qu’elles étaient environ 25 à 50 fois supérieures à la dose maximale administrée chez l’humain (300 mg) sur une base de calcul en mg/m².

Irbesartan/hydrochlorothiazide

Tableau 10 : toxicité aiguë de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide

Aucun décès n’est survenu après l’administration de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à la dose la plus élevée d’irbesartan et d’hydrochlorothiazide (2 000/4 000 mg/kg chez les souris ou 3 000/500 mg/kg chez les rats). On n’a observé aucun signe clinique ni modification du poids corporel lié au traitement. Au moment de la nécropsie, effectuée à la fin de la période d’observation de 14 jours, les examens pathologiques n’ont pas révélé de modifications induites par le traitement.

Toxicité subaiguë et chronique

Irbesartan

Tableau 11 : toxicité subaiguë et chronique de l’irbesartan

Après l’administration par voie orale de doses répétées pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, la plupart des effets liés au traitement, notés chez toutes les espèces, sont associés à l’activité pharmacologique de l’irbesartan. On peut considérer le rein comme principal organe cible. L’hyperplasie et l’hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire, qui ont été observées chez toutes les espèces, découlent directement de l’interaction avec le système rénine-angiotensine. L’irbesartan a également entraîné une certaine variation en ce qui a trait à l’hématologie (légère diminution des paramètres érythrocytaires) et à la biochimie du sang (légère élévation des taux d’urée, de créatinine, de phosphore, de potassium et de calcium), vraisemblablement due à une perturbation du débit sanguin rénal. On a également noté une légère diminution du poids du cœur, qui pourrait être le résultat d’une diminution de la charge de travail du cœur, attribuable à une plus faible résistance vasculaire périphérique. À des doses élevées (> 500 mg/kg/jour), on a noté une dégénérescence des reins, qui pourrait être secondaire à des effets hypotenseurs prolongés.

Toxicité subaiguë et chronique (suite)

Irbesartan/hydrochlorothiazide

Tableau 12 : toxicité subaiguë et chronique de l’association irbesartan/hydrochlorothiazide

Rat M (20)

F (20)

0^*/0^**, 10/10, 90/90

90/0, 0/90

orale 6 mois • L’exposition à l’HCTZ était plus marquée lorsque cet agent était administré en association avec l’irbesartan, que lorsqu’il était administré seul.

• Réduction légère et modérée du gain de poids chez les femelles et les mâles, respectivement, recevant une dose élevée (90/90 mg/kg).
• Légères diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et des érythrocytes chez les femelles ayant reçu la dose élevée du traitement d’association (90/90).
• Lors de l’administration de la dose élevée du traitement d’association, on a noté de légères élévations de l’azote uréique et de la phosphatase alcaline (mâles); de légères diminutions des concentrations sériques de potassium et de calcium (12e semaine); et des diminutions légères à modérées des taux sériques de cholestérol et de triglycérides.
• Lors de l’administration de la faible dose du traitement d’association, on a noté de légères diminutions des taux sériques de cholestérol, de triglycérides et de potassium.
• Légères élévations du pH de l’urine; concentrations nettement plus faibles des protéines urinaires chez le groupe recevant la dose élevée du traitement d’association.
• Baisse du poids du cœur chez les mâles et les femelles recevant des doses de

* Irbesartan

** Hydrochlorothiazide Reproduction et tératologie

Irbesartan

Les études menées chez des rats mâles et femelles ont montré que la fertilité et la reproduction n’ont pas été altérées, même à des doses orales d’irbesartan qui causent une toxicité prononcée (jusqu’à 650 mg/kg/jour). On n’a observé aucun effet important sur le nombre de corps jaunes, d’implantations embryonnaires ou de fœtus vivants. L’irbesartan n’a pas eu d’effet sur la survie, le développement ou la reproduction des rejetons, sauf pour ce qui est d’une légère diminution du gain pondéral au cours de la lactation, qui a été réversible après le sevrage.

Lors d’une étude portant sur des rates recevant des doses toxiques d’irbesartan (650 mg/kg/jour), on a observé des effets transitoires chez les fœtus, dont une fréquence accrue de la formation de cavernes au niveau du bassinet rénal, à des doses ≥ 50 mg/kg/jour, et d’œdème sous-cutané, à des doses ≥ 180 mg/kg/jour. On a noté de légères diminutions du gain pondéral (avant le sevrage) chez les rejetons de femelles recevant l’irbesartan à des doses ≥ 50 mg/kg/jour. Chez les lapines, des doses d’irbesartan toxiques pour la mère (30 mg/kg/jour) ont été associées à la mort de la mère et à l’expulsion des fœtus avant terme. Chez les femelles ayant survécu à l’administration de cette dose, on a noté une légère augmentation des résorptions précoces. Toutefois, on n’a signalé aucun effet tératogène. Par suite de l’administration par voie orale de doses d’irbesartan radiomarqué, on a noté la présence de radioactivité chez les fœtus de rats et de lapins au cours du dernier stade de la gestation, ainsi que dans le lait des rates. Ces résultats ont été attribués à l’exposition au médicament pendant la fin de la gestation et pendant la lactation.

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Lors d’une étude de tératologie de segment II menée chez des rats, l’administration d’une dose de l’association irbesartan et hydrochlorothiazide allant jusqu’à 150/150 mg par kg par jour n’a entraîné aucun effet tératogène. On a noté une baisse du poids des fœtus des rates ayant reçu 150/150 mg par kg par jour.

Cancérogénicité et mutagenèse

Irbesartan

On n’a observé aucun signe de cancérogénicité lorsqu’on a administré l’irbesartan, pendant deux ans, à des rats, à des doses de 500 et de 1 000 mg/kg/jour (chez les mâles et les femelles, respectivement) et à des souris, à une dose à 1 000 mg/kg/jour. À ces doses, le degré d’exposition systémique est 3,6 à 24,9 fois (rats) et 3,8 à 6,2 fois (souris) supérieur à celui auquel sont exposés les êtres humains qui reçoivent 300 mg par jour.

L’irbesartan n’a exercé aucun effet mutagène lors d’une batterie de tests in vitro (épreuve du dénombrement cellulaire Ames, épreuve de réparation de l’ADN des hépatocytes de rat, essais sur la mutation des gènes des cellules de mammifères V79). On a obtenu des résultats négatifs lors de plusieurs tests menés avec l’irbesartan sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro : test de typage des lymphocytes humains; in vivo : test des micronoyaux chez la souris).

Irbesartan et hydrochlorothiazide

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur l’association irbesartan et hydrochlorothiazide.

Lors des tests in vitro standard, l’irbesartan et l’hydrochlorothiazide n’ont exercé aucun effet mutagène (épreuve du dénombrement cellulaire Ames et essais sur la mutation des gènes de cellules mammifères d’hamsters chinois).

On a obtenu des résultats négatifs lors de tests menés avec l’association irbesartan et hydrochlorothiazide sur l’induction des aberrations chromosomiques (in vitro : test de typage des lymphocytes humains; in vivo : test des micronoyaux chez la souris).

Hydrochlorothiazide

D’après les données expérimentales disponibles, les signes de l’activité cancérogène de l’hydrochlorothiazide se sont révélés incohérents chez les rats et les souris. En effet, on a observé des données probantes contradictoires liées à des cas d’adénome hépatique chez les souris mâles à la dose la plus élevée. De plus, des cas de phéochromocytome surrénalien ont été signalés lors d’une étude chez le rat, mais pas dans une autre. Les données actuelles sont inadéquates pour tirer des conclusions claires vis-à-vis l’effet carcinogénique de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagène du médicament a été évalué dans le cadre d’une série de tests in vitro et in vivo. Certains résultats positifs ont été obtenus lors des tests in vitro. Cependant, toutes les études in vivo ont obtenu des résultats négatifs.

L’hydrochlorothiazide a favorisé la formation de dimères de pyrimidine induite par les rayons UVA in vitro et dans la peau des souris après un traitement oral. On a donc conclu que même s’il n’existe pas de potentiel mutagène pertinent in vivo, l’hydrochlorothiazide pourrait accroître les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque accru de cancer de la peau autre que le mélanome.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   AVALIDE^MD (en comprimés de 150/12,5 mg et 300/12,5 mg), numéro de contrôle 265405.

   Monographie de produit, Sanofi-Aventis Canada Inc., 30 janvier 2023.