Apo-Losartan : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE .................. 2 TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4 1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ............................................................................................................ 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5 4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................ 5 4.4 Administration ............................................................................................................... 7 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................. 7 5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

...................................................................................................................................... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 8

7.1 Populations particulières ............................................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 10 7.1.2 Femmes qui allaitent .............................................................................................. 11 7.1.3 Enfants (6 à 16 ans) : .............................................................................................. 12 7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) : .................................................................................. 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 13 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ....................................... 13 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................. 15 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ........................................................... 15 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ........................... 16 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 17

9.1 Interactions médicamenteuses graves ....................................................................... 17 9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 17 9.5 Interactions médicament-aliment............................................................................... 23 9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ............................................................... 23 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................... 23 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................ 23

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 23 10.2 Pharmacodynamie....................................................................................................... 24 10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 25 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT............................................................... 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 29 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 29

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 29

14.1 Essais cliniques par indication ..................................................................................... 29 14.2 Études de biodisponibilité comparative ...................................................................... 42 15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 42

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 43

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................. 51

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 52

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Hypertension :

APO-LOSARTAN (losartan potassique) est indiqué :

• pour le traitement de l’hypertension essentielle;
• chez les patients présentant une hypertension essentielle et une hypertrophie ventriculaire gauche (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

APO-LOSARTAN peut être administré seul ou conjointement avec des diurétiques thiazidiques.

Dans les études cliniques contrôlées, une vaste majorité de patients atteints d’hypertension grave ont nécessité un traitement au moyen d’une association médicamenteuse. APO-LOSARTAN a été utilisé conjointement avec des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques, mais les données sur ce type d’association médicamenteuse sont limitées.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension :

APO-LOSARTAN est également indiqué :

• pour ralentir l’évolution de la néphropathie, évaluée par la survenue d’une augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique et d’une insuffisance rénale au stade terminal, et pour réduire la protéinurie (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants (6 à 16 ans) : Les effets antihypertenseurs d’APO-LOSARTAN ont été démontrés chez des enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans. L’utilisation d’APO-LOSARTAN dans ces groupes d’âge repose sur des données probantes issues d’études adéquates et bien contrôlées portant sur l’administration d’APO-LOSARTAN chez les enfants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité du losartan (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

2 CONTRE-INDICATIONS

• APO-LOSARTAN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont APO-LOSARTAN, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Rénal, et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskirène).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. En cas de grossesse, cesser l’administration d’APO-LOSARTAN dès que possible (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Avant d’amorcer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertenseur antérieur, du degré d’hypertension, de la restriction sodée et d’autres facteurs pertinents sur le plan clinique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs administrés conjointement avec APO-LOSARTAN.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension : La posologie d’APO-LOSARTAN doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.

Monothérapie : La posologie initiale habituelle d’APO-LOSARTAN est de 50 mg, une fois par jour.

La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertenseur maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle d’APO-LOSARTAN varie de 50 à 100 mg par jour, administrés en une seule dose. La dose uniquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet antihypertenseur additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertenseur se maintient chez la plupart des patients traités par APO-LOSARTAN à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose uniquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec APO-LOSARTAN seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets cardiovasculaire, Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant : Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le traitement par APO-LOSARTAN devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un traitement par APO-LOSARTAN afin de réduire les risques d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique, on doit alors administrer APO-LOSARTAN avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Il faudra ensuite ajuster la posologie en fonction de la réponse du patient.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension : La posologie initiale habituelle est de 50 mg, une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 100 mg, une fois par jour, en fonction de la réponse de la tension artérielle. APO-LOSARTAN peut être administré conjointement avec d’autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alphabloquants, bêtabloquants ou médicaments à action centrale) de même qu’avec de l’insuline ou d’autres hypoglycémiants couramment utilisés (sulfonylurées, glitazones et inhibiteurs de l’alpha-glucosidase).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Enfants (6 à 16 ans) : Patients capables d’avaler des comprimés – La dose recommandée est de 25 mg une fois par jour chez les sujets dont le poids se situe entre ≥ 20 et < 50 kg. Cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants dont le poids est > 50 kg, la dose de départ est de 50 mg une fois par jour. Cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 100 mg une fois par jour.

La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Chez les enfants qui présentent une hypovolémie intravasculaire, il faut corriger cet état avant d’administrer APO-LOSARTAN.

APO-LOSARTAN n’est pas recommandé chez les enfants qui ont un débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m², chez ceux qui présentent une insuffisance hépatique et chez les nouveau-nés, car nous ne disposons d’aucune donnée relative à ces populations.

Insuffisance rénale : En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Insuffisance hépatique : Une posologie initiale de 25 mg devrait être envisagée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou des antécédents d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

4.4 Administration

Le comprimé APO-LOSARTAN est destiné à l’administration par voie orale.

APO-LOSARTAN peut être pris avec ou sans aliments, mais de préférence toujours dans les mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments, à peu près à la même heure tous les jours.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose habituelle doit être prise.

5 SURDOSAGE

On ne possède que peu de données sur losartan potassique concernant le surdosage chez l’humain. Les manifestations les plus probables de surdosage seraient l’hypotension ou la tachycardie, voire ces deux troubles à la fois. Dans les cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement d’appoint.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimé APO-LOSARTAN à 25 mg : comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, portant l’inscription « APO » d’un côté et « L25 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Comprimé APO-LOSARTAN à 50 mg : comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, portant l’inscription « APO » d’un côté et « L » sur « 50 » séparés par une rainure de l’autre. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Comprimé APO-LOSARTAN à 100 mg : comprimé pelliculé blanc, en forme de larme, biconvexe, portant l’inscription « APO » d’un côté et « L100 » de l’autre. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés APO-LOSARTAN à 25 mg, 50 mg et 100 mg contiennent respectivement 2,12 mg (< 1 mmol), 4,24 mg (< 1 mmol), et 8,48 mg (< 1 mmol) de potassium.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Race : Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains traités par l’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) que les patients du même groupe ethnique traités par losartan potassique. D’après les résultats de l’étude LIFE, les bienfaits losartan potassique sur les événements composant le paramètre principal et les AVC, comparativement à ceux de l’aténolol, n’ont pas été observés chez les patients de race noire afro-américains atteints d’hypertension et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements se soient montrés efficaces pour abaisser la tension artérielle chez ces patients (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Cancérogénicité et mutagenèse

On n’a pas observé d’effet cancérogène ou mutagène associé au losartan (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Effets cardiovasculaires

Hypotension : Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC).

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement par des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine : Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels qu’APO-LOSARTAN, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation d’APO-LOSARTAN en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA (notamment APO-LOSARTAN) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant des antécédents de cette maladie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Système immunitaire

Hypersensibilité : Des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke(comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités par le losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke avec des inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vasculite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

Rénal

Insuffisance rénale : Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA APO-LOSARTAN ou d’IECA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskirène).

Le traitement par le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hyperkaliémie : Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, la fréquence d’hyperkaliémie a été plus élevée chez les patients traités par losartan potassique (9,9 %) que chez les patients recevant le placebo (3,4 %). Toutefois, seul un petit nombre de patients a dû interrompre le traitement en raison d’une hyperkaliémie. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de potassium sérique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalie des résultats en hématologie et en chimie clinique et 14 ESSAIS CLINIQUES).

L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Lorsqu’une grossesse est décelée, il faut cesser dès que possible l’administration d’APO-LOSARTAN.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque associé aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui planifient une grossesse doivent prendre un traitement antihypertenseur de rechange, dont le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi. En cas de grossesse, le traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II doit être interrompu sur-le-champ, et, le cas échéant, un traitement de rechange doit être instauré.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero à un ARA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été associée à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de lactation.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées dans le lait maternel de rates en lactation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants (6 à 16 ans) :

L’effet antihypertenseur a été démontré dans une étude sur la réponse en fonction de la dose d’une durée limitée de trois semaines, après quoi la moitié des patients ont poursuivi leur traitement selon la posologie désignée pour une période allant jusqu’à six semaines. Les réductions de la tension artérielle ont été maintenues chez les deux groupes de patients recevant les deux doses les plus élevées.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’effet losartan potassique sur la tension artérielle des enfants de moins de six ans et les nouveau-nés ou chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m².

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement par des médicaments qui inhibent ce système a été associé à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

Le traitement par le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet losartan potassique chez les enfants présentant une insuffisance hépatique.

L’innocuité à long terme a été évaluée chez les enfants dans le cadre d’une phase de prolongation de six mois de l’étude mentionnée ci-dessus portant sur la réponse en fonction de la dose.

La pharmacocinétique du losartan a été évaluée à la suite de l’administration d’une dose uniquotidienne orale d’environ 0,54 à 0,77 mg/kg de losartan (doses moyennes) chez 50 enfants hypertendus âgés de > 1 mois à < 16 ans. Le métabolite actif est formé à partir du losartan chez tous les groupes d’âge. Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données pharmacocinétiques historiques chez les adultes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 14 ESSAIS CLINIQUES).

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Aucune différence quant à l’innocuité du losartan n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments. Cette conclusion est fondée sur les résultats observés chez 391 des 2 085 (19 %) patients de 65 ans et plus qui ont reçu le losartan en monothérapie dans des études contrôlées sur l’hypertension. Les mêmes observations ont été rapportées dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant une protéinurie et une hypertension, dont 248 (33 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, ainsi que dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, dont 2 857 (62 %) étaient âgés de 65 ans ou plus (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité losartan potassique a été évaluée chez plus de 3 300 patients présentant une hypertension essentielle. De ces patients, 2 085 ont été traités par le losartan en monothérapie dans les études cliniques contrôlées.

Dans des études cliniques ouvertes, plus de 1 200 patients ont été traités par le losartan pendant plus de six mois et plus de 800 patients ont été traités pendant plus d’un an.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,3 % des patients traités par losartan potassique et 3,7 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été rapportés avec le losartan dans les études cliniques contrôlées : syncope et hypotension.

On n’a pas décelé de différence pertinente entre le profil des effets indésirables chez les enfants et celui rapporté antérieurement chez les adultes.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités par losartan potassique, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Tableau 2 – Effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients qui ont reçu Losartan

Potassique

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont constitué le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui a été rapporté à une fréquence plus grande chez les patients traités par le losartan (2,4 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (1,3 %).

Dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, losartan potassique a été généralement bien toléré. Les effets secondaires associés au médicament les plus fréquents ont été les suivants : asthénie/fatigue, étourdissements, hypotension et hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, les effets secondaires associés au médicament les plus fréquents ont été les suivants : étourdissements, asthénie/fatigue et vertiges.

Patients hypertendus présentant des antécédents de toux : Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités par losartan potassique a été semblable à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs études cliniques menées à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités par losartan potassique seul (n = 2 085; 3,1 %) ou losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n = 271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle menées à double insu, les effets indésirables survenus avec losartan potassique à une fréquence inférieure à 1 % indépendamment de la relation avec le médicament ont été les suivants :

Affections cardiaques : troubles orthostatiques

Affections de l’oreille, du nez et de la gorge : épistaxis, acouphène

Affections gastro-intestinales : constipation

Troubles généraux : malaise

Affections du système nerveux : somnolence, vertiges

Affections de la peau : éruptions cutanées

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Résultats des essais cliniques

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, des anomalies importantes sur le plan clinique concernant les paramètres physiologiques courants ont rarement été associées à l’administration losartan potassique.

Tests de la fonction hépatique : Dans des études cliniques à double insu menées auprès de patients hypertendus, on a constaté des élévations de l’AST et de l’ALT chez 1,1 % et 1,9 %, respectivement, des patients traités par le losartan en monothérapie et chez 0,8 % et 1,3 %, respectivement, des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, avec des élévations de l’AST et de l’ALT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, la fréquence s’est révélée semblable à celle observée avec le placebo.

Hyperkaliémie : Dans des études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, une hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez 1,5 % des patients traités par losartan potassique.

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, 9,9 % des patients traités par APO-LOSARTAN et 3,4 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté une hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Hyperkaliémie).

Créatinine, urée sanguine (USa) : On a observé une faible augmentation des taux d’urée sanguine ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités par losartan potassique seul. Aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie par losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’urée sanguine ou de créatinine sérique.

Hémoglobine et hématocrite : On a noté fréquemment une faible diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,11 g/100 mL et de 0,09 vol/100 mL, respectivement) chez des patients traités par losartan potassique seul, bien qu’elle ait eu rarement une importance clinique. Dans les études cliniques contrôlées, aucun patient n’a dû interrompre le traitement en raison d’une anémie. L’interruption du traitement par le losartan à cause d’une anémie a été rapportée après la commercialisation du produit.

Dans les études cliniques, les effets indésirables suivants se sont manifestés à une fréquence < 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament : thrombopénie, éosinophilie.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

D’autres effets indésirables ont été rapportés rarement au cours d’études ouvertes ou après la commercialisation du produit chez des patients atteints d’hypertension essentielle, indépendamment de la relation avec le médicament, y compris : anémie, thrombopénie (rarement), hépatite, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, vomissements, toux d’origine médicamenteuse, asthénie, diarrhée, migraine, dysgueusie, arthralgie, prurit, érythrodermie, troubles du goût, urticaire, malaise, dysfonction érectile/impuissance et photosensibilité. Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke (comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités par le losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème de Quincke avec des inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vasculite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont APO-LOSARTAN, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskirène est contre-indiquée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Rénal).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

APO-LOSARTAN peut être administré avec ou sans aliments.

Le jus de pamplemousse contient une substance qui inhibe le cytochrome P450 et qui peut entraîner une réduction des concentrations du métabolite actif d’APO-LOSARTAN et ainsi réduire son effet thérapeutique. Il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par APO-LOSARTAN.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Losartan s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT₁) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT₂, a été mis en évidence, mais, selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur AT₁, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

10.2 Pharmacodynamie

Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 %, et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités par le losartan.

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement le traitement par le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du losartan à la suite de l’administration de doses multiples chez des adultes hypertendus ayant reçu 50 mg une fois par jour pendant 7 jours (n = 12)

^a Moyenne ± écart-type

^b Moyenne harmonique ± écart-type

^c Valeur médiane

Absorption :

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie sous forme de métabolite actif bien que, chez environ 1 % des sujets, cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations plasmatiques maximales du losartan et de son métabolite actif sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Distribution :

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Métabolisme :

Le losartan est une substance active, administrée par voie orale, qui subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (E-3174), qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonise au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450 participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Élimination :

La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses uniquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont environ 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont environ 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif ont été généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données pharmacocinétiques historiques chez les adultes.

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du losartan à la suite de l’administration de doses multiples chez des sujets hypertendus regroupant nourrissons et jeunes enfants (groupe I : 3 à 23 mois), enfants d’âge préscolaire (groupe II : 2 à 5 ans), enfants d’âge scolaire (groupe III : 6 à 11 ans) et adolescents (groupe IV : 12 à 15 ans)

^a Moyenne géométrique ± écart-type

^b Moyenne harmonique ± écart-type

^c Valeur médiane ± écart-type

^† n = 12 : exclut AN 4051 qui a reçu une dose correspondant à 2,5 fois la dose prévue

Une étude pharmacocinétique a été menée en vue d’estimer les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et urinaires du losartan et de son métabolite actif, E-3174, chez les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants d’âge préscolaire, les enfants d’âge scolaire et les adolescents.

Dans cette étude, les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif, E-3174, étaient comparables dans tous les groupes d’âge étudiés. On a observé des différences significatives du point de vue statistique pour certains paramètres, en particulier ceux du métabolite actif, E-3174, lorsque les données des enfants d’âge préscolaire ont été comparées à celles des adolescents. Il est important de noter que les données des patients les plus jeunes étaient comparables à celles des enfants plus âgés et que le métabolite actif, E-3174, a été formé à partir du losartan dans tous les groupes d’âge étudiés.

Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

• Patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée

À la suite de l’administration orale d’APO-LOSARTAN chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été environ 5 fois et 1,7 fois, respectivement, plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Garder le flacon hermétiquement fermé, à l’abri de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières à respecter en ce qui a trait à l’utilisation ou à la manipulation de ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : losartan potassique

Nom chimique : sel monopotassique de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl)

[1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-méthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₂ClKN₆O 461,01 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le losartan potassique est une poudre cristalline fluide, blanche ou blanc cassé, très soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et légèrement soluble dans les solvants organiques courants (p. ex. acétonitrile et méthyléthylcétone).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hypertension chez les adultes

Tableau 6 – Résumé des caractéristiques démographiques des adultes hypertendus dans les

études cliniques à double insu et contrôlées par placebo

HCTZ : hydrochlorothiazide

Les effets antihypertenseurs losartan potassique ont été démontrés principalement dans cinq études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 12 semaines (études 011, 021, 050, 054 et 065) utilisant des posologies de 10 à 150 mg par jour administrées à des patients dont la tension artérielle diastolique de départ se situait entre 95 et 115 mm Hg. Ces études ont permis de comparer deux posologies (50-100 mg/jour) à raison d’une ou deux fois par jour, l’effet maximal et l’effet minimal et la réponse en fonction du sexe, de l’âge et de la race.

L’analyse des sous-groupes de patients selon l’âge, le sexe et la race a montré que les hommes et les femmes ainsi que les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans ont généralement des réponses similaires. L’effet losartan potassique a été légèrement moins prononcé chez les patients de race noire (une population qui présente généralement un faible taux de rénine).

L’effet du losartan est substantiel dès la première semaine du traitement, mais dans certaines études, l’effet maximal n’a été observé qu’après 3 à 6 semaines.

Tableau 7 – Résultats relatifs à l’efficacité du losartan par rapport au placebo dans des études contrôlées menées à double insu auprès de patients ambulatoires adultes hypertendus

NS : Différence non significative sur le plan statistique

* Différence significative sur le plan statistique, p ≤ 0,05

** Différence significative sur le plan statistique, p ≤ 0,01

TADass : tension artérielle diastolique en position assise

TADdéc : tension artérielle diastolique en décubitus

SATA : surveillance ambulatoire de la tension artérielle

1 f.p.j. : une fois par jour

2 f.p.j. : deux fois par jour

Patients atteints de diabète de type 2 et présentant une protéinurie et une hypertension (étude RENAAL)

Tableau 8 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et une protéinurie dans les études cliniques menées à double insu et contrôlées par placebo

L’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus [NIDDM] with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) était une vaste étude multicentrique, menée à l’échelle internationale, à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, auprès de 1 513 patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et une protéinurie (751 ont reçu losartan potassique). Le but de l’étude était de démontrer les effets protecteurs losartan potassique sur la fonction rénale indépendamment des bienfaits du médicament sur la maîtrise de la tension artérielle. En vue d’atteindre cet objectif, l’étude avait été conçue de façon à obtenir une maîtrise équivalente de la tension artérielle dans les deux groupes. Les patients présentant une protéinurie et un taux de créatinine sérique compris entre 1,3 et 3,0 mg/dL ont été répartis au hasard et ont reçu soit losartan potassique à la dose de 50 mg, une fois par jour, augmentée en fonction de la réponse de la tension artérielle, soit un placebo, en plus d’un traitement antihypertenseur classique excluant les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II. Les investigateurs ont été informés d’augmenter la dose du médicament à l’étude à 100 mg, une fois par jour, dans les cas appropriés; 72 % des patients ont pris la dose quotidienne de 100 mg pendant la plus grande partie du traitement par le médicament à l’étude. D’autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alphabloquants et bêtabloquants ou médicaments à action centrale) pouvaient être ajoutés au traitement dans les deux groupes selon les besoins. Les patients ont été suivis pendant environ 5 ans (moyenne de 3,4 ans).

Les principaux critères d’admission de l’étude RENAAL étaient les suivants : diabète de type 2 défini comme 1) un diabète diagnostiqué après l’âge de 30 ans, 2) pas de prise d’insuline durant les 6 mois suivant le diagnostic et 3) pas d’antécédents d’acidocétose. Les patients devaient être âgés de 31 à 70 ans, devaient présenter un taux de créatinine sérique entre 1,3 mg/dL (1,5 pour les hommes de plus de 60 kg) et 3,0 mg/dL, ainsi qu’un rapport albumine:créatinine des premières urines du matin ≥ 300 mg/g (ou une protéinurie > 500 mg/24 h). Les patients pouvaient être normotendus ou hypertendus.

Les principaux critères d’exclusion de l’étude RENAAL comprenaient le diabète de type 1, des antécédents d’insuffisance cardiaque, des antécédents d’infarctus du myocarde ou un pontage aortocoronarien au cours du dernier mois précédant l’étude, un accident vasculaire cérébral ou une angioplastie coronaire transluminale percutanée dans les 6 mois précédant l’étude ou un accident ischémique transitoire au cours de l’année précédant l’étude, des antécédents connus ou un diagnostic récent de néphropathie non diabétique comme une glomérulonéphrite chronique ou une polykystose rénale, et un diabète non maîtrisé (HbA_1c > 12 %).

Tableau 9 – Résultats de l’étude RENAAL contrôlée par placebo et menée à double insu chez des patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et une protéinurie exposés au losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

* Le paramètre principal correspondait au temps écoulé avant la survenue du premier événement parmi les suivants : augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale) ou décès.

Le paramètre principal de l’étude regroupait les éléments suivants : augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (nécessitant le recours à une hémodialyse ou à une transplantation rénale) ou décès. Les résultats de l’étude ont montré que le traitement par losartan potassique (327 événements, 43,5 %) comparativement au placebo (359 événements, 47,1 %) a entraîné une réduction de 16,1 % du risque de survenue des événements composant le paramètre principal (p = 0,022). Pour ce qui est des composantes individuelles du paramètre principal, les résultats ont également montré une réduction significative du risque chez les patients traités par losartan potassique comparativement au placebo, soit de 25,3 % pour l’augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique (21,6 % p/r à 26,0 %, p = 0,006) et de 28,6 % pour l’insuffisance rénale au stade terminal (19,6 % p/r à 25,5 %, p = 0,002). Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe losartan et le groupe placebo (21,0 % et 20,3 %, respectivement) quant à la mortalité toutes causes confondues.

Les paramètres secondaires de l’étude étaient les suivants : variation de la protéinurie, évolution de la néphropathie et événements regroupés de morbidité et de mortalité cardiovasculaires (hospitalisation pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable ou décès d’origine cardiovasculaire). Pour ce qui est de la variation de la protéinurie, les résultats ont montré une réduction moyenne de 34,3 % dans le groupe de patients traités par losartan potassique (p < 0,001) au cours d’une période moyenne de 3,4 ans. En ce qui concerne l’évolution de la néphropathie, le traitement par losartan potassique a entraîné une réduction de 13,9 % de la détérioration de la fonction rénale (p = 0,01) durant la phase de traitement, calculée d’après la valeur inverse de la créatinine sérique.

Dans cette étude, losartan potassique a été généralement bien toléré, comme en témoigne le taux d’abandon du traitement en raison d’événements indésirables qui est semblable à celui observé avec le placebo. L’étude comportait un paramètre tertiaire, soit l’évaluation de la qualité de vie. Les résultats de cette analyse permettent de supposer qu’il n’y a eu aucune différence entre les deux groupes quant à la qualité de vie.

Enfants atteints d’hypertension

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans une étude à double insu évaluant la réponse en fonction de la dose du losartan chez des enfants présentant une hypertension diastolique

Dans une étude clinique auprès de 177 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les sujets dont le poids se situait entre ≥ 20 kg et < 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 2,5, 25 ou 50 mg et ceux dont le poids était ≥ 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 5, 50 ou 100 mg. L’administration uniquotidienne de losartan a entraîné une réduction de la tension artérielle diastolique lors de l’effet minimal qui était proportionnelle à la dose. La réponse en fonction de la dose a été observée dans tous les sous-groupes (p. ex. âge, classification de Tanner, sexe et race). L’évaluation de la réponse en fonction de la dose moyenne ajustée en fonction du poids indique qu’une dose de départ de losartan de 0,75 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par jour est appropriée. Cependant, les doses évaluées les plus faibles, soit 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une posologie quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n’ont pas semblé procurer un effet antihypertenseur cohérent. Dans cette étude, losartan potassique à des doses pouvant atteindre une posologie moyenne quotidienne de 1,44 mg/kg (maximum de 100 mg) une fois par jour a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus.

Tableau 11 – Résultats de l’étude de la réponse en fonction de la dose de losartan chez des enfants : Résumé des réponses à la dose ajustée en fonction du poids (analyse selon l’intention de traiter)

N = Patients pour lesquels on avait des mesures au départ (jour 1) et après l’instauration du traitement

É-T = écart-type

Variation moyenne = Mesure au jour 15 (ou 22) moins mesure au jour 1 IC = Intervalle de confiance

TADass : tension artérielle diastolique en position assise

Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différences significatives quant à l’effet antihypertenseur du losartan lorsque les patients ont été évalués selon l’âge (< 12 ans et ≥ 12 ans) ou le sexe. Bien qu’on ait observé une réduction de la tension artérielle chez tous les groupes raciaux évalués, le nombre d’enfants de race autre que la race blanche inscrits à l’étude était trop faible pour qu’on puisse comparer la réponse en fonction de la dose dans les sous-groupes raciaux autres que la race blanche.

Étude LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) menée chez des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG

Tableau 12 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans une étude à double insu comparant le traitement à base losartan potassique au traitement à base d’aténolol chez des patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) est une étude multicentrique, à double insu et avec répartition aléatoire ayant comparé des traitements comportant la prise losartan potassique à celle de l’aténolol chez 9 193 patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG. Le paramètre principal de l’étude regroupait les événements suivants : décès d’origine cardiovasculaire, AVC non fatal et infarctus du myocarde (IM) non fatal. Une différence relative de 15 % au niveau du paramètre principal a été retenue pour démontrer la supériorité entre les groupes de traitement, avec une puissance de 80 %. Un événement composant le paramètre principal s’est produit chez 11 % des patients du groupe recevant losartan potassique et chez 13 % des patients du groupe recevant l’aténolol, entraînant une différence relative de 13 % (risque relatif ajusté de 0,87 [IC : 0,77- 0,98] et p = 0,021). Les composantes individuelles du paramètre principal n’ont pas uniformément confirmé le résultat global. La différence entre les groupes était principalement le résultat d’un effet du traitement sur l’AVC. Le traitement à base losartan potassique a réduit de 25 % le risque d’AVC, comparativement au traitement à base d’aténolol (p = 0,001) (voir la figure 1 et le tableau 13). Une tendance non significative en faveur du traitement à base losartan potassique a été observée pour la composante « mortalité cardiovasculaire ». Quant à la composante « infarctus du myocarde », une différence non significative a été observée en faveur du traitement à base d’aténolol. Même si les résultats de l’étude LIFE se sont révélés favorables à losartan potassique par rapport à l’aténolol pour ce qui est des événements regroupés du paramètre principal, aucune étude de confirmation ne vient corroborer ces résultats. D’après l’analyse selon le protocole, qui excluait les patients ayant enfreint gravement le protocole, et qui censurait les données des patients 14 jours après l’arrêt définitif du traitement à l’étude ou 14 jours après le début d’un traitement interdit, les résultats obtenus relatifs au paramètre principal concordaient sans toutefois atteindre le seuil de signification statistique (rapport des risques instantanés : 0,865; IC à 95 % : 0,748-1,002; p = 0,053). La puissance statistique de l’analyse selon le protocole était inférieure à celle de l’analyse selon l’intention de traiter, car environ un tiers des événements avaient été exclus.

Des patients hypertendus de 55 à 80 ans ayant reçu ou non un traitement antérieur contre l’hypertension et présentant des signes d’HVG à l’ECG ont été inclus dans l’étude. Selon l’étude NHANES III, la prévalence de l’HVG confirmée à l’ECG chez les patients hypertendus dans la population générale, qui était semblable à celle observée chez les sujets de l’étude LIFE, est de 12,8 % chez les patients de race blanche et de 26,8 % chez les patients de race noire. Les patients suivants ont été exclus de l’étude : patients atteints d’hypertension secondaire; patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un AVC au cours des six mois précédents; patients atteints d’angine de poitrine nécessitant un traitement au moyen d’un bêtabloquant ou d’un inhibiteur calcique; patients présentant une insuffisance cardiaque ou une fraction d’éjection du ventricule gauche de 40 % ou moins; patients présentant une affection qui, de l’avis du médecin traitant, nécessite un traitement au moyen du losartan ou d’un autre antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II de type I, de l’aténolol ou d’un autre bêtabloquant, d’hydrochlorothiazide ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir losartan potassique à 50 mg (n = 4 605) ou de l’aténolol à 50 mg (n = 4 588), une fois par jour. Dans les cas où les valeurs cibles de la tension artérielle (< 140/90 mm Hg) n’étaient pas atteintes, on a d’abord ajouté de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) puis, au besoin, on a augmenté la dose losartan potassique ou de l’aténolol à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, il était possible de recourir à d’autres traitements antihypertenseurs (p. ex. augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre diurétique, d’inhibiteurs calciques, d’alphabloquants ou de médicaments à action centrale, mais non d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de bêtabloquants) pour atteindre les valeurs cibles de la tension artérielle.

Parmi les 9 193 patients répartis au hasard, 54 % étaient des femmes et 6 % étaient de race noire. L’âge moyen était de 67 ans, 62 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au début de l’étude, 13 % des patients étaient diabétiques, 14 % étaient atteints d’hypertension systolique isolée, 16 %, d’une maladie coronarienne et 8 %, d’une maladie vasculaire cérébrale. On n’a observé aucune différence significative entre les deux groupes quant aux caractéristiques démographiques et cliniques et aux antécédents médicaux notés au début de l’étude. La tension artérielle moyenne initiale s’élevait à 174/98 mm Hg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne du suivi a été de 4,8 ans. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre principal, 77 % des patients appartenant au groupe recevant APO-LOSARTAN et 73 % de ceux appartenant au groupe recevant l’aténolol continuaient de prendre le médicament à l’étude. Parmi les patients ayant continué de prendre le médicament à l’étude, les doses moyennes losartan potassique et d’aténolol étaient toutes deux d’environ 80 mg/jour; 15 % des patients prenaient de l’aténolol ou du losartan en monothérapie et 77 % prenaient également de l’hydrochlorothiazide (à raison d’une dose moyenne de 20 mg/jour dans chaque groupe). La baisse de la tension artérielle mesurée lors de l’effet minimal du médicament était similaire dans les deux groupes de traitement; la tension artérielle n’a toutefois été mesurée à aucun autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre principal, la tension artérielle moyenne était de 144,1/81,3 mm Hg dans le groupe recevant le losartan et de 145,4/80,9 mm Hg dans celui recevant l’aténolol. La différence de 1,3 mm Hg quant à la tension artérielle systolique était significative (p < 0,001) alors que celle de 0,4 mm Hg quant à la tension artérielle diastolique ne l’était pas (p = 0,098).

Tableau 13 – Résultats des composantes regroupées du paramètre principal et des composantes du paramètre principal et paramètres secondaires de l’étude LIFE

† Ajusté en fonction de l’indice du risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG.

‡ Premier événement signalé; dans certains cas, le patient est décédé après le signalement de l’événement.

§ Décès causé par une insuffisance cardiaque, une maladie vasculaire non coronarienne ou une embolie pulmonaire, ou décès d’origine cardiovasculaire autre que l’AVC ou la maladie coronarienne.

Le tableau 13 illustre aussi les résultats obtenus pour les composantes regroupées du paramètre principal, les composantes du paramètre principal et celles des paramètres secondaires. On peut voir que les résultats des composantes regroupées du paramètre principal ont atteint le seuil de signification statistique, presque entièrement en raison de la composante « AVC ».

Les résultats obtenus pour les composantes regroupées du paramètre principal sont illustrés de manière graphique à la figure 1.

Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier (observation) — Composantes regroupées du paramètre principal

Figure 1. Estimations Kaplan-Meier des événements du paramètre principal quant au moment de la survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un AVC non fatal ou d’un infarctus du myocarde non fatal, dans les groupes ayant reçu losartan potassique ou de l’aténolol. La réduction du risque a été ajustée en fonction de l’indice de risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG.

Bien que les résultats de l’étude LIFE se soient révélés en faveur du traitement à base losartan potassique, par rapport au traitement à base d’aténolol, quant à l’AVC, il importe de rappeler que l’AVC était un paramètre secondaire dans l’étude LIFE. Une différence a été observée entre les groupes quant au nombre de patients ayant subi un AVC qui présentaient également une fibrillation auriculaire : 13,4 % dans le groupe ayant reçu losartan potassique et 20,5 % dans le groupe ayant reçu l’aténolol.

Les autres paramètres cliniques de l’étude LIFE étaient les suivants : mortalité totale, hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque ou d’une angine de poitrine, interventions de revascularisation coronarienne ou périphérique et arrêt cardiaque avec réanimation. Aucune différence significative n’a été observée quant à la fréquence de ces événements entre le groupe losartan potassique et le groupe aténolol.

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains ayant reçu un traitement à base d’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal que les patients du même groupe ethnique ayant reçu un traitement à base de losartan. Dans le sous-groupe de patients de race noire afro-américains (n = 533), on a observé 29 événements du paramètre principal chez les 263 patients ayant reçu l’aténolol (11 %, soit 26 pour 1 000 patients-années) et 46 événements du paramètre principal chez les 270 patients ayant reçu losartan potassique (17 %, soit 42 pour 1 000 patients-années). Ces résultats n’ont pas pu être expliqués par des différences autres que la race ou par un quelconque déséquilibre entre les groupes de traitement. De plus, la baisse de la tension artérielle obtenue dans les deux groupes de traitement était similaire chez les patients de race noire afro-américains et les patients appartenant à une autre race. Les résultats relatifs à l’AVC étaient en faveur du traitement à base d’aténolol chez les patients de race noire afro-américains. L’étude LIFE ne fournit aucune donnée probante montrant que les effets bénéfiques du traitement à base de losartan sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche s’appliquent aux patients de race noire afro-américains.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude comparative de biodisponibilité randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des comprimés d'APO-LOSARTAN 100 mg (Apotex Inc.) et des comprimés de COZAAR® 100 mg (Merck Frosst Canada Ltée) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 24 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 14 Résumé des études de biodisponibilité comparative

¹ APO-LOSARTAN (losartan potassique) Comprimés, 100 mg (Apotex Inc.)

² COZAAR^® (losartan potassique) Comprimés, 100 mg (Merck Frosst Canada Ltd.) ³ Valeurs exprimées sous forme de médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La DL₅₀ orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg/kg (6 744 mg/m²). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1 000 mg/kg (3 000 mg/m²) et de 2 000 mg/kg (11 800 mg/m²), respectivement (voir le tableau 15).

Tableau 15 – Toxicité aiguë

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. Aucune observation ne laisse présumer que l’administration aux doses thérapeutiques devrait être évitée (voir le tableau 16).

Tableau 16 – Toxicité chronique

1. a) Administration orale

Rat (Sprague-

Dawley Crl:CD

[SD] BR)

53

semaines

30 M + 30 F 0, 15, 45,

135

Doses élevées chez les mâles : légère diminution des paramètres de la numération érythrocytaire (25^e semaine); légère hausse du taux sérique de phosphore (25^e semaine); érosions en foyer de la muqueuse glandulaire de l’estomac (également observées chez un mâle ayant reçu une dose faible).

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

augmentation de l’urée sanguine; diminution du poids cardiaque et du poids du cœur par rapport au poids du cerveau (à

l’autopsie effectuée à la fin de l’étude), très légère hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires (à l’autopsie effectuée au

1. b) Administration intraveineuse

Rat (Sprague-Dawley Crl:CD [SD] BR)

15 jours 15 M + 15 F 0, 1, 5, 10^† Doses moyennes et doses élevées chez les mâles : légère diminution du poids corporel.

Tous les groupes : légère

^† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Cancérogénicité :

Le losartan potassique ne s’est pas révélé cancérogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Génotoxicité :

On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signe de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg (4 500 mg/m²). Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

La fertilité et la capacité de reproduction n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Tératologie

Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-158,641) au 20^e jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15^e jour de la gestation. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Monographie de COZAAR^® (losartan potassique comprimés, à 25 mg, 50 mg et 100 mg), numéro de contrôle de la présentation 260621, Organon Canada Inc. (06 juillet 2022)