Mylan-Candesartan : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MYLAN-CANDESARTAN est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle d’intensité légère à modérée.
  • MYLAN-CANDESARTAN peut être employé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques.
  • L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante avec un bloqueur calcique et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) restent à établir.

• Insuffisance cardiaque

  o Le traitement de l’insuffisance cardiaque de classes II et III, selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), avec une fraction d’éjection ≤40 %, comme ajout à un traitement standard, avec ou sans inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l'innocuité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et d'autres essais cliniques rapportés n'ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées. Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) :

• Hypertension

  MYLAN-CANDESARTAN est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans (voir ESSAIS CLINIQUES). • Insuffisance cardiaque

  L’innocuité et l’efficacité d’ dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Candesartan (candésartan cilexétil) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou tout composant du contenant (pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie).
• Enfants âgés de moins de 1 an.

• Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,

  Grossesse).

• Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers,

  Allaitement).

• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Troubles rénaux, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénineangiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L'administration des antagonistes des récepteurs (AT1) de l'angiotensine (ARA) pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Lorsqu'une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec MYLAN-CANDESARTAN (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).

Troubles cardiovasculaires

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels qu Mylan-Candesartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, l’utilisation Mylan-Candesartan, en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris Mylan-Candesartan, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

À l'occasion, une hypotension symptomatique est apparue après l'administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d'apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d'un traitement avec des diurétiques, d'un régime hyposodé, d'une dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d'une chute de la tension artérielle (TA), il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s'appliquent aux patients atteints d'ischémie cardiaque ou d'une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque : Les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui prennent du candésartan cilexétil présentent fréquemment une réduction de la TA. On doit faire preuve de prudence au moment d'entreprendre le traitement chez ces patients.

Une trithérapie comprenant Mylan-Candesartan, un inhibiteur de l’ECA et un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes dans l’insuffisance cardiaque n’est également pas recommandée. Le recours à une telle association doit se faire sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Sténose valvulaire

Pour des raisons d'ordre théorique, le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d'un traitement par des vasodilatateurs est plus grand chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n'est pas réduite autant que chez les autres patients.

Troubles endocriniens et métaboliques

Hyperkaliémie

Insuffisance cardiaque : Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque traités avec MYLAN-CANDESARTAN, une hyperkaliémie peut survenir. Pendant le traitement avec Mylan-Candesartan chez ces patients, il est recommandé de surveiller le potassium sérique à intervalles réguliers, en particulier lors de la prise concomitante Mylan-Candesartan, d'IECA et de diurétiques d'épargne potassique comme la spironolactone.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet MYLAN-CANDESARTAN sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques Mylan-Candesartan, il est peu probable que ce médicament ait un effet sur cette capacité. Si on conduit ou on fait fonctionner des machines, il faut savoir que des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement.

Troubles rénaux

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), on a noté des changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du SRAA, comme les patients atteints de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris Mylan-Candesartan, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant le traitement avec Mylan-Candesartan.

Insuffisance cardiaque : Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, des élévations de la créatinine sérique peuvent survenir. Il sera peut-être nécessaire de réduire la dose et/ou d’arrêter la prise du diurétique et/ou Mylan-Candesartan et/ou de restaurer la volémie. Il est recommandé de surveiller la créatinine sérique pendant l’augmentation de la dose et à intervalles réguliers par la suite.

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration d’candésartan cilexétil chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Cas particuliers

Grossesse :

Mylan-Candesartan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent directement sur le SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité chez le foetus et le nouveau-né. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec Mylan-Candesartan.

Des données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à un IECA durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès qu’une grossesse est détectée, il faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l'emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une toxicité foetale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios et retard de l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension et hyperkaliémie) chez l’humain.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie et le poids des foetus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement foetal n’ont été observés lorsque des doses ≤ 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

Allaitement : On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des niveaux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) :

Exposition in utero : Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut porter attention au soutien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale déficiente, quoique l'expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Données animales – Développement du coeur : Dans les études précliniques chez des rats nouveau-nés/jeunes normotensifs, le candésartan a causé une réduction du poids du coeur relatif et absolu. Comme chez les animaux adultes, ces effets ont été considérés comme une conséquence de l’action pharmacologique du candésartan. À la dose la plus faible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan a été de 7 à 54 fois plus élevée que chez les enfants et adolescents âgés de 6 à < 17 ans qui ont reçu 16 mg de candésartan cilexétil. Étant donné qu’il a été impossible d’établir une dose sans effet nocif observé (DSENO) dans ces études, la marge d’innocuité pour les effets sur le poids du coeur n’a pu être déterminée. La portée clinique de cette observation est inconnue.

Enfants de race noire : L’effet antihypertenseur du candésartan est moins prononcé chez les patients de race noire que chez les patients d’autres races.

Patients présentant une déplétion volumique : Pour les enfants qui pourraient présenter une déplétion du volume intravasculaire (p. ex. patients traités par des diurétiques, en particulier ceux dont la fonction rénale est altérée), le traitement avec Mylan-Candesartan ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale étroite et une dose de départ plus faible devrait être envisagée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants et adolescents).

Insuffisance rénale : Mylan-Candesartan n’a pas été évalué chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants et adolescents).

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’administration Mylan-Candesartan chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans qui ont reçu une greffe de rein.

Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune donnée sur les effets Mylan-Candesartan chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Diabète de type 1 : On ne dispose d’aucune expérience concernant l’administration Mylan-Candesartan chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans atteints de diabète de type 1.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés (> 65 ans) et les sujets plus jeunes. De plus, d’autres rapports d’expérience clinique n’ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu

Hypertension

Adultes

Les effets indésirables potentiellement graves signalés dans de rares cas avec le candésartan cilexétil dans des essais cliniques contrôlés ont été la syncope et l’hypotension.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) :

Le profil d’effets indésirables associé à Mylan-Candesartan dans le traitement de l’hypertension chez les enfants a semblé comparable à celui observé chez les adultes. Toutefois, la fréquence de toutes les manifestations indésirables semblait plus élevée.

Une arythmie sinusale, un effet qui n’a pas été signalé chez les adultes, a été observée chez 2,9 % et 2,0 % des patients ayant pris Mylan-Candesartan pendant 4 semaines et un an, respectivement.

Insuffisance cardiaque

Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés les patients adultes souffrant d’insuffisance cardiaque et traités par le candésartan cilexétil dans les essais cliniques contrôlés ont été l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que le taux des effets indésirables observés ne reflète pas le taux observé en pratique et il ne doit pas être comparé au taux observé dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées à ce médicament et pour l'approximation des taux.

Hypertension

Adultes

On a évalué l’innocuité Mylan-Candesartan (candésartan cilexétil) chez plus de 8700 patients traités pour hypertension, y compris 677 patients traités pendant 6 mois ou plus et 626 patients traités pendant un an ou plus. Parmi ces patients, 8694 étaient traités avec du candésartan cilexétil en monothérapie dans des essais cliniques contrôlés.

Dans des essais cliniques contrôlés par placebo, le taux d’arrêt du traitement en raison de manifestations indésirables était de 2,9 % et de 2,7 % chez les patients traités avec Mylan-Candesartan en monothérapie et les patients sous placebo, respectivement.

Dans les essais à double insu, contrôlés par placebo, la fréquence globale des manifestations indésirables n’a pas semblé reliée à la dose, à l’âge ou au sexe. Lors de ces essais, les manifestations indésirables suivantes rapportées avec le candésartan cilexétil se sont produites chez ≥ 1 % des patients, peu importe le lien avec le médicament :

Tableau 1 Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients, sans égard au lien de causalité

Candésartan cilexétil

n = 1388

Placebo n = 573 (%) (%)

Organisme entier

Dorsalgie 3,2 0,9 Fatigue 1,5 1,6 Douleurs abdominales 1,5 1,3 Œdème périphérique 1,0 0,7 Appareil digestif

Nausées 1,9 1,3 Diarrhée 1,5 1,9 Vomissements 1,0 1,2 Système nerveux/effets psychiatriques

Céphalées 10,4 10,3 Étourdissements 2,5 2,3 Appareil respiratoire

Infection des voies

respiratoires supérieures 5,1 3,8 Toux 1,6 1,1 Symptômes de type grippal 1,5 0,8 Pharyngite 1,1 0,4 Bronchite 1,0 2,2 Rhinite 1,0 0,4 Les essais cliniques dans lesquels des doses ≤ 32 mg ont été administrées n’ont pas donné lieu à une hausse significative des manifestations indésirables citées ci-dessus.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

On a évalué l’innocuité Mylan-Candesartan chez 240 enfants hypertendus âgés de 6 à 17 ans durant un essai clinique contrôlé par placebo de 4 semaines et chez 235 enfants dans une étude de prolongation ouverte d’un an. Au total, 213 enfants de l’essai contrôlé par placebo se sont inscrits à l’étude ouverte. Cent soixante-dix-huit patients ont été traités pendant au moins un an.

Le profil d’effets indésirables Mylan-Candesartan chez les enfants a semblé comparable à celui observé chez les adultes. Toutefois, la fréquence de toutes les manifestations indésirables semblait plus élevée.

Dans l’essai clinique contrôlé par placebo, les manifestations indésirables les plus fréquentes (≥ 3 % des patients) ont été la toux, les étourdissements, les céphalées, la douleur pharyngolaryngée et l’infection des voies respiratoires supérieures. Les étourdissements ont été la manifestation indésirable liée au médicament la plus fréquente.

Dans l’étude de prolongation ouverte, 3 des 240 enfants âgés de 6 à 17 ans ont présenté une aggravation de la maladie rénale. Une association entre le candésartan et l’exacerbation de l’affection sous-jacente ne peut être exclue.

Une arythmie sinusale, un effet qui n’a pas été signalé chez les adultes, a été observée chez 2,9 % et 2,0 % des enfants ayant pris Mylan-Candesartan pendant 4 semaines et un an, respectivement.

Insuffisance cardiaque

Le profil d’effets indésirables Mylan-Candesartan chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque correspond à la pharmacologie du médicament et à l’état de santé des patients. Dans les études CHARM-Alternative et CHARM-Added comparant Mylan-Candesartan administré à des doses quotidiennes totales ≤ 32 mg une fois par jour à un placebo, 23,2 % des patients sous Mylan-Candesartan et 18,4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur traitement en raison de manifestations indésirables.

Dans ces études, les manifestations indésirables suivantes signalées avec Mylan-Candesartan se sont produites chez ≥ 1 % des patients et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo, peu importe le lien avec le médicament :

Tableau 2 Manifestations indésirables signalées dans les études CHARMAlternative et CHARM-Added et survenues à une fréquence de 1 %, sans égard au lien de causalité avec le médicament

Effets indésirables moins courants signalés dans les essais cliniques (< 1 %)

Hypertension

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d'essais cliniques contrôlés (chez > 1 patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo) :

Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope.

Système cardiovasculaire : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite. Système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige. Appareil digestif : constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsia, mal de dents. Appareil auditif : acouphène.

Métabolisme et nutrition : diabète sucré, hyperkaliémie, hyponatrémie.

Appareil locomoteur : arthrite, arthropathie, myalgie, myopathie, douleurs squelettiques, troubles des tendons.

Hématologie : anémie, épistaxis.

Symptômes psychiatriques : dépression, impuissance, névrose.

Appareil reproducteur : symptômes de ménopause.

Mécanismes de résistance : otite.

Appareil respiratoire : laryngite.

Peau : eczéma, prurit, éruptions cutanées, problèmes cutanés, transpiration, (rarement) urticaire. Appareil urinaire : anomalies urinaires, cystite.

Organe de la vue : conjonctivite.

Dans des études où on a administré des doses > 16 mg par jour, les manifestations indésirables suivantes ont été signalées à un taux > 1 %, mais à une fréquence à peu près égale ou supérieure à celle rapportée avec le placebo : albuminurie, arthralgie, douleurs thoraciques et sinusite.

Parmi les manifestations indésirables rapportées à un taux ≥ 0,5 % chez > 3200 patients traités partout dans le monde, mentionnons : anxiété, dyspnée, fièvre, gastro-entérite, hématurie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, palpitations, somnolence, tachycardie et taux accrus de créatinine phosphokinase.

Insuffisance cardiaque

Les manifestations indésirables suivantes se sont produites chez < 1 % des patients traités avec Mylan-Candesartan, mais chez ≥ 2 patients et à une fréquence plus élevée dans le groupe Mylam-Candesartan que dans le groupe placebo (études CHARM-Alternative et CHARM-Added).

Troubles de la peau et des annexes cutanées : éruptions cutanées, oedème de Quincke, prurit. Troubles hépatiques et des voies biliaires : anomalies de la fonction hépatique. Troubles des leucocytes et des mécanismes de résistance : granulopénie, leucopénie.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Tests de laboratoire

Hypertension

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres normaux de laboratoire ont été rarement associés à l'administration Mylan-Candesartan.

Tests de la fonction hépatique : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses des taux d'AST et d'ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,3 et 0,5 %, respectivement, des patients traités avec Mylan-Candesartan en monothérapie, comparativement à 0,2 et 0,4 %, respectivement, des patients qui ont pris le placebo.

Potassium sérique : Une légère hausse (hausse moyenne de 0,1 mEq/L) a été observée chez des patients hypertendus traités avec Mylan-Candesartan en monothérapie, mais cette hausse avait rarement une importance clinique.

Créatinine, azote uréique du sang et sodium : De faibles hausses peu fréquentes de l'azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été observées, ainsi que des réductions du sodium.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé de légères baisses du taux d'hémoglobine et d'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,2 g/dL et 0,5 % de volume, respectivement) chez des patients traités avec Mylan-Candesartan en monothérapie, mais ces baisses étaient rarement d'importance clinique. Une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie ont chacune été associées au retrait d'un patient dans des essais cliniques.

Hyperuricémie : Des cas d'hyperuricémie ont été rarement signalés (0,6 % des patients traités avec Mylan-Candesartan et 0,5 % des patients ayant pris le placebo).

Insuffisance cardiaque

Des élévations des taux sériques de créatinine, de potassium et d'urée ainsi que des réductions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Dans le cadre des activités de pharmacovigilance, les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par Mylan-Candesartan :

Troubles associés aux systèmes sanguin et lymphatique : thrombocytopénie.

Troubles cardiovasculaires : bradycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, palpitations.

Troubles digestifs : anomalie de la fonction hépatique et hépatite.

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : douleurs thoraciques, malaise, mort subite.

Troubles hématologiques : agranulocytose, leucopénie et neutropénie.

Troubles immunologiques : hypersensibilité, oedème de Quincke, comprenant une enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue.

Infections et infestations : pneumonie.

Examens: chute, hausse de la créatininémie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperkaliémie et hyponatrémie.

Troubles musculo-squelettiques : douleur musculaire, faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, perte de conscience, présyncope.

Troubles psychiatriques : état confusionnel.

Troubles respiratoires : oedème pulmonaire, toux.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : éruption cutanée, prurit, urticaire.

Troubles du système génito-urinaire : atteinte rénale, y compris insuffisance rénale, chez des personnes âgées sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles rénaux, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Les études sur les interactions n’ont été réalisées que chez des adultes.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l'ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec le candésartan cilexétil

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec le candésartan cilexétil

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec le candésartan cilexétil

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec le candésartan cilexétil

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

MYLAN-CANDESARTAN se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de MYLAN-CANDESARTAN (candésartan cilexétil) doit être individualisée.

Posologie recommandée et ajustement posologique

MYLAN-CANDESARTAN doit être administré une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Hypertension

Adultes

Avant d'entreprendre le traitement avec le candésartan cilexétil, il faut prendre en considération les traitements antihypertensifs récents, le degré d'hypertension, la restriction sodée, et d'autres facteurs cliniques pertinents. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose des autres antihypertenseurs utilisés en concomitance avec lecandésartan cilexétil. La réponse de la tension artérielle est liée à la dose pour toute la gamme des doses de 4 à 32 mg.

La dose initiale recommandée de candésartan cilexétil utilisé en monothérapie est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de candésartan cilexétil devraient varier entre 8 et 32 mg. Des doses > 32 mg n'ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l'expérience avec de telles doses est relativement minime. L'effet antihypertensif est Presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire pourrait être réduit (p. ex. des patients traités avec des diurétiques, surtout ceux présentant une insuffisance rénale), il faut envisager l'administration d'une dose plus faible. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec MYLAN-CANDESARTAN en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamentmédicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec du candésartan cilexétil avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et pourraient donc être plus susceptibles de présenter de l'hypotension après le début d'un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement avec le candésartan cilexétil, afin de réduire la possibilité d'hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cardiovasculaires, Hypotension). Si l'état du patient ne permet pas d'interrompre le traitement aux diurétiques, il faut administrer le candésartan cilexétil avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

Insuffisance hépatique

Insuffisance hépatique légère à modérée : Aucun ajustement posologique n'est requis.

Insuffisance hépatique grave et/ou cholostase : L'expérience est limitée. Dans les cas d'insuffisance hépatique grave, il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg.

Insuffisance rénale

Insuffisance rénale légère : Aucun ajustement posologique n'est requis.

Insuffisance rénale modérée à grave ou patients devant subir une dialyse : Il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg. Insuffisance rénale

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

• Patients pesant < 50 kg : La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

  Chez certains patients dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée, la dose peut être portée à 8 mg une fois par jour.

  La dose quotidienne maximale est de 8 mg.

• Patients pesant ≥ 50 kg : La dose initiale recommandée est de 8 mg une fois par jour.

  Chez certains patients dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée, la dose peut être portée à 16 mg une fois par jour.

  La dose quotidienne maximale est de 16 mg.

La dose doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

L'effet antihypertensif est presque complet après 4 semaines de traitement.

Les doses > 32 mg n’ont pas été évaluées chez les enfants.

Pour les enfants qui pourraient présenter une déplétion du volume intravasculaire (p. ex. patients traités par des diurétiques, en particulier ceux dont la fonction rénale est altérée), le traitement avec Mylan-Candesartan ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale étroite et une dose de départ plus faible que la dose initiale générale indiquée ci-dessus devrait être envisagée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Cas particuliers, Enfants et adolescents).

Insuffisance cardiaque

Adultes

La dose initiale habituellement recommandée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque est de 4 mg une fois par jour. La dose cible de 32 mg une fois par jour est obtenue en doublant la dose à intervalles de 2 semaines environ, selon la tolérance du patient. MYLAN-CANDESARTAN peut être administré en concomitance avec d'autres agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, notamment les IECA, les β-bloquants, les diurétiques, la digoxine et/ou la spironolactone.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients âgés ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

L’innocuité et l’efficacité Mylan-Candesartan dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose Mylan-Candesartan et s'en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l'horaire régulier. Toutefois, s'il s'est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu'il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu'à l'heure prévue pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose Mylan-Candesartan pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probables du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage (≤ 672 mg de candésartan cilexétil) que les patients s’étaient bien rétablis.

Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution isotonique salée, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le candésartan cilexétil s'oppose à l'angiotensine II en bloquant le récepteur de type un (AT₁) de l'angiotensine II. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans bien des tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT2 dans bien des tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le solide lien entre le candésartan et le récepteur AT1 est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Pharmacodynamique

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures.

Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets sujets sains, à des patients hypertendus et à des patients présentant une insuffisance cardiaque. On a observé une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Pharmacocinétique

Absorption : On a évalué que la biodisponibilité absolue du candésartan après une administration orale de candésartan cilexétil sous forme de comprimé était d'environ 15 %. Après l’ingestion d’un comprimé, la concentration sérique maximale (C_max) est atteinte en 3 à 4 heures. L’ingestion d’aliments n’a pas d'effet sur la biodisponibilité du candésartan après l’administration de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison protéique est uniforme à des concentrations plasmatiques de candésartan bien audelà des valeurs atteintes avec les doses recommandées. On a démontré que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat. On a aussi démontré, chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et qu’il se distribue chez le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, et la clairance rénale est de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de candésartan. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie (t_½) d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Cas particuliers

Personnes âgées : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la Cmax était plus élevée d'environ 50 %, et l'ASC, d'environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n'y a pas eu d'accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uniquotidiennes répétées.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) : Des enfants hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) qui ont reçu une dose de 16 mg de candésartan cilexétil ont présenté une exposition au médicament semblable à celle des adultes à qui l’on a administré la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax et ASC) n’ont pas été modifiés par l’âge, le sexe ou le poids corporel. Les études de détermination de la dose de candésartan cilexétil ont révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de candésartan liée à la dose.

La pharmacocinétique Mylan-Candesartan n’a pas été établie chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints d’insuffisance rénale.

Sexe : Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique :

Insuffisance hépatique légère à modérée : On a noté une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du candésartan. Il n'y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

Insuffisance hépatique modérée à grave : Les valeurs de la Cmax et de l'ASC ont augmenté jusqu'à 5 fois dans un très petit groupe de patients, après la prise d'une dose unique de 16 mg de candésartan (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

Insuffisance rénale légère à modérée (Clcréat de 31 à 60 mL/min/1,73 m2) : La Cmax et l'ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t½ n'a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Clcréat > 60 mL/min/1,73 m2). Aucune accumulation plasmatique du médicament n'a été observée.

Insuffisance rénale grave (Clcréat de 15 à 30 mL/min/1,73 m2) : Les hausses de la Cmax et de l'ASC ont été de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t½ terminale du candésartan était à peu près doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (Garder entre 15 °C et 30 °C).

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

MYLAN-CANDESARTAN (candésartan cilexétil) se présente sous forme de comprimés à 4 mg, à 8 mg, à 16 mg et à 32 mg.

Composition

Chaque comprimé contient 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de candésartan cilexétil. Chaque comprimé contient également les éléments suivants ingrédients non médicinaux suivants : calcium carmellose, hydroxypropyl cellulose, mannitol, monohydrate de lactose, oxyde de fer rouge (sauf dans les comprimés à 4 mg) et stéarate de magnésium.

Conditionnement

Les comprimés Mylan-Candesartan à 4 mg sont blancs, à blanc cassé, ronds, biconvexes, avec l'inscription « M sur C1 » d'un côté et une simple rainure de l'autre côté; ils sont disponibles en plaquettes thermoformées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés Mylan-Candesartan à 8 mg sont de couleur rose marbré, ronds, biconvexes, avec l'inscription « M sur C2 » d'un côté et une simple rainure de l'autre côté; ils sont disponibles en plaquettes thermoformées de 30 comprimés et en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés Mylan-Candesartan à 16 mg sont de couleur rose marbré, ronds, biconvexes, avec l'inscription « M sur C3 » sur un côté et une simple rainure de l'autre côté; ils sont disponibles en plaquettes thermoformées de 30 comprimés et en flacons de 100. Les comprimés Mylan-Candesartan à 32 mg sont de couleur rose marbré, ronds, biconvexes, avec l'inscription « M sur C4 » sur un côté et une simple rainure de l'autre côté; ils sont disponibles en plaquettes thermoformées de 30 comprimés ou en flacons de 100 comprimés.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : candésartan cilexétil

Nom chimique : (±)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-éthoxy-1-[[2’-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1Hbenzimidazole-7-carboxylate

Formule moléculaire et massemoléculaire : C₃₃H₃₄N₆O₆

610,66 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description physique (par exemple, l'aspect, couleur, état physique):

Poudre blanche à blanc cassé.

Solubilités (par exemple, dans les solvants communs, profil de solubilité aqueuse / non aqueuse):

pH : (suspension aqueuse à 1 %): environ 5,40

pK_a : 5,9

Autres (par exemple, les coefficients de partage, la fusion ou le point d'ébullition, la rotation optique, l'indice de réfraction (pour un liquide), hygroscopicité, absorption UV maxima et absorptivité molaire):

Intervalle de fusion : 161,2-164,8 ^oC

Maxima d'absorption UV : ~212 nm

Pouvoir rotatoire : +0,5º to -0,5º

Hygroscopicité : non hygroscopique

Coefficient de partage :

K = Concentration de l'API dans la couche organique

Concentration de l'API dans la couche aqueuse ÉTUDES CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de type croisée, à double insu, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes a été menée dans le but de comparer la biodisponibilité orale des comprimés Mylan-Candesartan (candésartan cilexétil) de 32 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) et ^PrMylan-Candesartan^® (candésartan cilexétil) en comprimés de 32 mg (AstraZeneca Canada Inc.) auprès de 27 hommes adultes en bonne santé et à jeun.

SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

* Comprimés Mylan-Candesartan (candésartan cilexétil) 32 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) ^† Comprimés ^PrMylan-Candesartan^® (candésartan cilexétil) 32 mg (AstraZeneca Canada Inc) achetés au Canada. § Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

€ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV%).

Hypertension

Adultes

Le candésartan cilexétil entraîne une réduction de la tension artérielle proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale est réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas modifiés de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était presque complet après 2 semaines de traitement et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement > 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients < 65 ans et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la tension artérielle de façon efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée ≤ 1 an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil a réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez des patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, l candésartan cilexétil n’a eu aucun effet sur l’HbA1c moyenne à des doses allant de 8 à 16 mg.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

L’effet antihypertensif du candésartan a été évalué chez des enfants hypertendus âgés de 6 à < 17 ans dans une étude multicentrique de détermination de la dose, randomisée, à double insu et d’une durée de 4 semaines. Au total, 240 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose faible (2/4 mg), intermédiaire (8/16 mg) ou élevée (16/32 mg) de candésartan cilexétil selon un rapport de 1:2:2:2. Chez les enfants qui pesaient < 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour. Chez les enfants qui pesaient ≥ 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Parmi les sujets recrutés, 47 % étaient de race noire et 29 %, de sexe féminin; l’âge moyen ± écart type était de 12,9 ± 2,6 ans. De plus, la plupart des patients se situaient dans le 95e percentile ou plus pour l’indice de masse corporelle (IMC) (68,8 %) et souffraient d’hypertension artérielle essentielle (90,2 %).

Une fois soustraite la valeur pour le placebo, l’effet des différentes doses sur la tension artérielle systolique et diastolique en position assise pendant le creux allait de 4,9/3,0 à 7,5/6,2 mm Hg.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, l’effet sur la tension artérielle avait tendance à être moins marqué chez les patients de race noire que chez les sujets d’autres races.

Comparaison

L'efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration candesartan cilexetil a entraîné une augmentation liée à la dose de l’activité de la rénine plasmatique et de la concentration plasmatique d’angiotensine II ainsi qu’une diminution du taux d’aldostérone.

Les effets candesartan sur la mortalité et les hospitalisations pour ICC ont été évalués dans deux études, CHARM-Alternative et CHARM-Added. Ces études multinationales, à double insu et contrôlées par placebo ont été menées chez des patients présentant une ICC de classe II à IV selon la classification de la NYHA. Dans chacune de ces études, seulement 3 % des patients présentaient une ICC de classe IV avant le traitement. CHARM-Alternative (n = 2028) incluait des patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % qui n'étaient pas traités par un IECA en raison d'une intolérance. CHARM-Added (n = 2548) a été mené auprès de patients ayant une FEVG ≤ 40 % qui toléraient les IECA et étaient traités avec ces agents. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit candesartan cilexetil comme ajout à un traitement standard. La dose Mylan-Candesartan est passée de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour à 32 mg une fois par jour (moyenne de 23 mg) ou à la dose tolérée la plus élevée. Les patients ont été suivis pendant ≤ 4 ans (médiane de 40 mois). Le traitement standard comprenait : diurétiques, β-bloquants, IECA, digoxine et spironolactone.

Le principal critère d’évaluation combiné, soit la mortalité cardiovasculaire (CV) ou la première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec candesartan comparativement au placebo dans CHARM-Alternative (rapport des risques instantanés (RRI) : 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,67-0,89; p < 0,001) et CHARM-Added (RRI : 0,85; IC à 95 % : 0,75-0,96; p = 0,011). Ces données correspondaient à une réduction du risque relatif de 23 % et de 15 %, respectivement.

Tableau 4 CHARM-Alternative : Principal critère d’évaluation et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Alternative, il a fallu traiter 14 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 34 mois) pour prévenir le décès d'un patient dû à un événement CV ou l’hospitalisation d'un patient pour le traitement de l’IC.

Tableau 5 CHARM-Added : Principal critère d’évaluation et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Added, il a fallu traiter 23 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 41 mois) pour prévenir le décès d'un patient dû à un événement CV ou l’hospitalisation d'un patient pour le traitement de l’IC.

The secondary composite endpoint of all-cause mortality or first CHF hospitalisation was also significantly reduced with candesartan cilexetil in CHARM-Alternative (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92,

p=0.001) and CHARM-Added (HR 0.87, 95% CI 0.78-0.98, p=0.021). This corresponded to a relative risk reduction of 20% and 13%, respectively.

Treatment with candesartan cilexetil resulted in improved NYHA functional class in CHARMAlternative (p=0.008) and CHARM-Added (p=0.020).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans des bandes aortiques de lapins isolées de forme hélicoïdale, le candésartan à une concentration de 3 x 10^-11 à 10^-9 M a réduit la réponse contractile maximale produite par l’angiotensine II. Le candésartan à une concentration de 1 nM a complètement inhibé la réponse à l’angiotensine II à une concentration de 10^-10 à 10^-7 M, une concentration d’angiotensine II qui produit une pleine courbe de réponse en fonction de la concentration en l’absence de candésartan. Le taux de dissociation de la liaison du candésartan marqué au ³H des membranes de cortex surrénalien de bovin, in vitro, était 5 fois plus lent (t_½ = 66 min) que la dissociation de la liaison de l’angiotensine II marquée au ¹²⁵I (t_½ = 12 min).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 6 Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période allant jusqu’à 26 semaines chez le rat et un an chez le chien. On a conclu que les niveaux posologiques «sans effet toxique» étaient de 10 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le chien.

Tableau 7 Toxicité après administration répétée de doses orales

Études sur la reproduction et le développement

Fertilité

Dans des études sur la fertilité de rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été noté sur les organes reproducteurs. Les résultats concernant la capacité d'accouplement, la fertilité et la nécropsie n'étaient pas modifiés par le traitement de mâles avec du candésartan cilexétil à 0-300 mg/kg/jour pendant une période allant de neuf semaines avant l'accouplement jusqu'au jour précédant la nécropsie, et des résultats semblables ont été observés chez les femelles traitées de la deuxième semaine avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la gestation. Les fœtus n'ont présenté aucune anomalie liée au traitement quant à la mortalité, au poids, au rapport des sexes, au placenta et à l'examen externe, viscéral et squelettique.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions foetales tardives et néonatales dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels Mylan-Candesartan, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, Mylan-Candesartan, est contreindiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Des études in vitro (pouvoir mutagène bactérien, mutation génétique dans les cellules de mammifère [souris]), et des tests cytogéniques (cellules pulmonaires de hamsters) ont montré que le candésartan cilexétil n'a aucune activité mutagène dans ces systèmes. Une étude aux doses supérieures des métabolites du candésartan (2,5 et 5 mM dans la série des traitements de 24 heures, et 1,25 et 2,5 mM dans la série des traitements de 48 heures) a semblé indiquer une activité clastogène par l'intermédiaire d'une cytotoxicité comme mécanisme pour les effets observés d'aberrations chromosomiques de type rupture. Des études in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de la synthèse d'ADN non programmée chez le rat) indiquent que le candésartan cilexétil et ses métabolites n'ont aucun pouvoir mutagène ou clastogène.

Pouvoir cancérogène

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après ingestion avec des aliments pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n'a été observée. Une étude de deux ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n'a été notée dans le profil tumoral.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Bell TP, DeQuattro V, Lasseter KC, Ruff D, Hardison JD, Cushing D, Kezer AE, Michelson

   EL. Effective dose range of candesartan cilexetil for systemic hypertension. Am J of Cardiology 1999; 83: 272-275.

2. 2.

   Delacrétaz E, Nussberger J, Biollaz J, Waeber B, Brunner HR.

   Characterization of the angiotensin II receptor antagonist TCV- 116 in healthy volunteers. Hypertension 1995; 25: 14-21.

3. 3.

   Gradman AH, Lewin A, Bowling BT, Tonkon M, Deedwania PC, Kezer AE, Hardison JD,

   Cushing DJ, Michelson EL. Comparative effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with systemic hypertension. Heart Disease 1999; 1: 52-57.

4. 4. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Östergren J, Pfeffer MA, Swedberg K, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARMAlternative trial. The Lancet 2003; 362 (9386): 772-776.
5. 5.

   Malerczyk C, Fuchs B, Belz GG, Roll S, Butzer R, Breithaupt-Grogler, Herrmann V,

   Magin SG, Högemann A, Voith B, Mutschler E. Angiotensin II antagonism and plasma radioreceptor-kinetics of candesartan in man. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 567-573.

6. 6. McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. The Lancet 2003; 362 (9386): 767-771.
7. 7.

   Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME.

   Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Medical Journal 2000; 321: 1440-1444.

8. 8. Trachtman H, Hainer JW, Sugg J, Teng R, Sorof JM, Radcliffe J, for the Candesartan in children with Hypertension (CINCH) Investigators. Efficacy, safety and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children aged 6 to 17 years. J Clin Hypertens 2008:10:743-50.
9. 9.

   Weir MR, Weber MA, Neutel JM, Vendetti J, Michelson EL, Wang RY.

   Efficacy of candesartan cilexetil as add-on therapy in hypertensive patients uncontrolled on background therapy: a clinical experience trial. Am J of Hypertension 2001; 14: 567-572.

10. 10. Monographie de produit ^PrMYLAN-CANDESARTAN^®, AstraZeneca Canada Inc., N^o de contrôle de la soumission: 187873, date de révision: 19 février 2016.