Apo-Mometasone : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Table des matières

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ....................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .......................................................... 3

INDICATIONS ....................................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................. 3

EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 8

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 9

SURDOSAGE ....................................................................................................................... 11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................ 11

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .......................................................................................... 12

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................. 12

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................ 14

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 14

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 14

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE......................................................................................... 22

TOXICOLOGIE .................................................................................................................... 24

RÉFÉRENCES ...................................................................................................................... 28

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES CONSOMMATEURS ...................................... 30

^PrAPO-MOMETASONE

Suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS

APO-MOMETASONE (suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone) est indiqué :

• pour soulager les symptômes de la rhinite allergique saisonnière et ceux de la rhinite allergique apériodique chez les enfants âgés de 3 à 11 ans;
• chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, comme traitement adjuvant à l’antibiothérapie pour traiter les accès de rhinosinusite en présence de signes ou de symptômes d’infection bactérienne;
• chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus dans le traitement des symptômes associés aux formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée en l’absence de signes ou de symptômes d’infection bactérienne;
• pour le traitement des polypes nasaux chez les patients âgés de 18 ans ou plus.

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

APO-MOMETASONE doit être utilisé avec prudence si on décide d’y avoir recours chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente, ainsi que chez des patients qui présentent une infection fongique ou bactérienne, une infection générale d’origine virale ou un herpès oculaire, et qui n’ont pas encore été traités pour cette infection.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Certains patients qui passent d’une corticothérapie par voie générale à un traitement avec la

suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone, bien que soulagés de leurs symptômes nasaux, peuvent éprouver des symptômes de sevrage secondaires à l’interruption de la corticothérapie par voie générale (tels que douleurs musculaires ou articulaires, lassitude et dépression). Par ailleurs, le changement de traitement peut également révéler une affection allergique, comme une conjonctivite allergique ou un eczéma, que la corticothérapie générale avait masquée.

Rhinosinusite aiguë

En cas d’infection bactérienne des sinus avérée ou soupçonnée, l’APO-MOMETASONE ne doit pas être administrée sans une antibiothérapie adjuvante.

L’APO-MOMETASONE n’est pas indiquée dans le traitement des symptômes du rhume. Les formes légère à modérée de la rhinosinusite aiguë se distinguent du rhume par la persistance ou l’aggravation des symptômes durant une période minimale de sept jours. Il importe de faire cette distinction avant d’entreprendre le traitement avec l’APO-MOMETASONE.

Si des signes ou des symptômes d’infection bactérienne grave (comme la fièvre, une douleur unilatérale persistante et intense au visage ou aux dents, une enflure orbitale ou péri-orbitale, ou une aggravation des symptômes suivant une amélioration initiale) se manifestent au cours du traitement, le patient doit consulter sans délai son médecin, lequel lui conseillera peut-être d’interrompre le traitement avec l’APO-MOMETASONE.

L’innocuité et l’efficacité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’ont pas été évaluées dans le cadre d’un traitement de plus de 15 jours des symptômes associés aux formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée.

Oreilles/nez/gorge

On ne doit pas utiliser l’APO-MOMETASONE en présence d’une infection localisée et non traitée de la muqueuse nasale.

En raison de l’effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la cicatrisation des plaies, les patients qui ont subi récemment une intervention chirurgicale ou un traumatisme au nez doivent éviter d’utiliser un corticostéroïde par voie nasale jusqu’à ce que leur plaie soit cicatrisée.

Aucun signe d’atrophie de la muqueuse nasale n’a été observé à la suite d’un traitement d’une durée de 12 mois avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone. Par ailleurs, on a observé que le furoate de mométasone avait tendance à rétablir le phénotype histologique normal de la muqueuse nasale. Comme dans le cas de tout traitement de longue durée, on doit prendre soin d’examiner périodiquement les patients qui utilisent l’APO-MOMETASONE durant plusieurs mois afin de dépister toute altération de la muqueuse nasale. Il peut être nécessaire de mettre fin au traitement avec l’APO-MOMETASONE ou d’amorcer un traitement approprié si l’on constate la présence d’une infection fongique localisée au nez ou au pharynx. L’interruption du traitement avec l’APO-MOMETASONE pourrait être indiquée en présence d’une irritation persistante de la muqueuse rhinopharyngienne.

On a rapporté quelques très rares cas de perforation de la cloison des fosses nasales chez des patients ayant fait usage de corticostéroïdes en aérosol pour administration nasale.

Système endocrinien/métabolisme

On n’a constaté aucun signe d’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) à la suite d’un traitement de longue durée (12 mois) avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone. Néanmoins, on doit surveiller étroitement les patients qui ont suivi une corticothérapie de longue durée par voie générale et qui l’abandonnent pour la remplacer par un traitement avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone. En effet, le retrait, chez ces patients, du corticostéroïde administré par voie générale peut entraîner une insuffisance surrénalienne durant un certain nombre de mois, jusqu’au rétablissement de la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne. En présence des signes et des symptômes d’une insuffisance surrénalienne, on devra reprendre l’administration des corticostéroïdes par voie générale, prendre les mesures appropriées et envisager un autre mode de traitement.

Système immunitaire

On doit informer les patients qui sont traités avec des corticostéroïdes et qui sont susceptibles d’être immunodéprimés, des risques que comporte une exposition à certaines infections (comme la varicelle ou la rougeole) et de l’importance de consulter un médecin si une telle exposition se produit.

Troubles ophtalmiques

On a rapporté quelques très rares cas d’augmentation de la pression intraoculaire chez des patients ayant fait usage de corticostéroïdes en aérosol pour administration nasale.

Des cas de troubles de la vue peuvent être rapportés à la suite de l’utilisation de corticostéroïdes à action générale et topiques (y compris des corticostéroïdes intranasaux, inhalés et intraoculaires). Si un patient présente des symptômes, comme une vision brouillée ou d’autres troubles visuels, il faut envisager de référer le patient à un ophtalmologiste afin que ce dernier puisse procéder à une évaluation des causes possibles des troubles de la vue qui pourraient comprendre une cataracte, un glaucome ou une maladie rare, comme la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes à action générale et topiques.

Populations particulières

Grossesse et allaitement

On ne dispose pas d’études pertinentes ou rigoureusement contrôlées chez la femme enceinte ou qui allaite.

Comme dans le cas de tout autre corticostéroïde pour inhalation nasale, on ne doit administrer l’APO-MOMETASONE à la femme enceinte, qui allaite, ou en âge de procréer, que si les avantages escomptés du traitement l’emportent sur les risques qu’il pourrait comporter pour la mère, le fœtus ou le nourrisson. On doit surveiller étroitement l’apparition de tout signe

d’insuffisance surrénalienne chez les nouveau-nés de mères qui ont suivi une corticothérapie durant la grossesse.

Enfants

On a observé une croissance normale chez les enfants ayant participé à une étude clinique contrôlée par placebo au cours de laquelle ils ont reçu la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone à raison d’une dose de 100 mcg par jour pendant un an.

L’efficacité et l’innocuité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’ont pas été évaluées comme traitement adjuvant à l’antibiothérapie pour traiter les accès de rhinosinusite chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

L’innocuité et l’efficacité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’ont pas été évaluées dans le traitement des symptômes associés aux formes légère à modérée de la rhinosinusite aiguë non compliquée chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

L’innocuité et l’efficacité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’ont pas été évaluées dans le traitement des polypes nasaux chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Quoique rares, des réactions d’hypersensibilité immédiate (p. ex., bronchospasme, dyspnée) peuvent se produire après l’administration de furoate de mométasone par voie nasale. De très rares cas d’anaphylaxie et d’angiœdème ont également été signalés.

De très rares cas d’altération du goût et de l’odorat ont été signalés.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Rhinite allergique

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus : le tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables associés à la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone provenant des données regroupées des études cliniques.

Tableau 1 Effets indésirables reliés au traitement survenus à une fréquence ≥ 1 % et plus souvent qu’avec le placebo

Effets indésirables

* 50 mcg à 800 mcg de furoate de mométasone par jour

Les effets indésirables locaux reliés au traitement, soit céphalées, épistaxis (saignements francs, mucus teinté de sang et taches de sang), pharyngite et ulcération nasale, sont typiques d’un traitement avec un corticostéroïde en vaporisateur nasal. On a aussi observé les effets indésirables suivants survenus à une fréquence égale ou inférieure à celle du placebo : sensation de brûlure nasale (2 % vs 3 %) et irritation nasale (2 % vs 2 %), respectivement.

Elles se sont produites à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo (5 %), mais à une fréquence égale ou inférieure à celle observée avec les corticostéroïdes pour voie nasale administrés comme témoins dans ces études (jusqu’à 15 %). La fréquence de tous les autres effets indésirables était comparable à celle observée avec le placebo.

Enfants âgés de 3 à 11 ans : chez les enfants, la fréquence des effets indésirables, soit les céphalées (3 %), les épistaxis (6 %), l’irritation nasale (2 %) et les éternuements (2 %), était comparable à celle observée avec le placebo.

Rhinosinusite aiguë (comme traitement adjuvant à l’antibiothérapie)

Chez les adultes et les adolescents ayant utilisé la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone comme traitement adjuvant à une antibiothérapie pour traiter un accès de rhinosinusite aiguë, les effets indésirables liés au traitement, dont l’incidence a été comparable à celle observée chez les témoins ayant reçu un placebo, ont été les suivants : céphalées (2 %), pharyngite (1 %), sensation de brûlure nasale (1 %) et irritation nasale (1 %). On a signalé également des cas bénins d’épistaxis et la fréquence de cet effet indésirable était comparable à celle observée avec le placebo (5 % et 4 %, respectivement).

Formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée

La fréquence globale des effets indésirables chez les patients atteints des formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë était comparable à celle observée avec le placebo, et semblable à celle observée chez les patients atteints de rhinite allergique.

Polypes nasaux

Dans les cas de polypes nasaux, la fréquence globale des effets indésirables était comparable à celle observée avec le placebo et semblable à celle observée chez les personnes atteintes de rhinite allergique.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

D’autres effets indésirables reliés au traitement ont été signalés dans les études cliniques chez les patients traités avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone, à une fréquence < 1 % et plus souvent qu’avec le placebo* :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : palpitation, tachycardie

Troubles oculaires : larmoiement, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision anormale Troubles auditifs et labyrinthiques : otalgie, acouphène

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, constipation, diarrhée, gastrite, nausées, affection de la langue, affection des dents

Troubles généraux et au site d’administration : sécheresse buccale, aggravation de l’allergie, douleur thoracique, œdème, œdème du visage, fièvre, symptômes pseudogrippaux, soif, altération du goût

Infections et infestations : herpès labial non herpétique, infection, infection bactérienne Investigations : élévation des enzymes hépatiques

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, myalgie Troubles du système nerveux : tremblements, vertiges, migraine

Troubles psychiatriques : dépression, paronirie, somnolence

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie, bronchite, dyspnée, laryngite, ulcération de la cloison des fosses nasales, sinusite, respiration sifflante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, dermatite, éruption érythémateuse Troubles vasculaires : hypertension

* Effets rapportés par plus d’un patient

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de la période qui a suivi la commercialisation de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone : anaphylaxie et œdème angioneurotique, altération de l’odorat, perforation de la cloison des fosses nasales et vision brouillée. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone et de la loratadine n’a eu aucun effet apparent sur les concentrations plasmatiques de la loratadine ou de son principal métabolite. Dans ces études, on n’a pas réussi à quantifier les concentrations plasmatiques du furoate de mométasone malgré l’utilisation d’une méthode de dosage ayant un seuil de détection de 50 pg/mL. Ce traitement d’association a été bien toléré.

Inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 : des études ont démontré que, chez toutes les espèces étudiées, le furoate de mométasone est surtout métabolisé dans le foie où il subit une dégradation importante formant de nombreux métabolites. Le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4. Après l’administration par voie orale de kétoconazole, un puissant

inhibiteur du CYP3A4, la concentration plasmatique moyenne du furoate de mométasone administré par inhalation orale a augmenté et le taux plasmatique de cortisol a semblé diminuer.

Il est attendu qu’un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A (p. ex., le kétoconazole, l’itraconazole, la clarithromycine, l’atazanavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, le ritonavir et les produits à base de cobicistat) augmente le risque d’effets indésirables généraux. Un tel traitement concomitant devrait être évité à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur le risque accru d’effets indésirables généraux associés aux corticostéroïdes; on doit, le cas échéant, surveiller les patients afin de déceler la présence de tels effets.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les effets thérapeutiques des corticostéroïdes, contrairement à ceux des décongestionnants, ne se font pas sentir immédiatement. Comme les effets thérapeutiques de l’APO-MOMETASONE dépendent de la régularité de son emploi, il est important de recommander au patient de prendre son médicament à intervalles réguliers et non quand il ressent le besoin d’être soulagé, comme c’est le cas avec les autres vaporisateurs pour voie nasale.

En présence de sécrétions muqueuses abondantes ou d’œdème de la muqueuse nasale, il est possible que le médicament atteigne difficilement le lieu d’action. Dans de tels cas, on conseille l’usage préalable d’un vasoconstricteur nasal durant 2 ou 3 jours, avant d’amorcer le traitement avec l’APO-MOMETASONE.

Dose recommandée et réglage de la posologie

Traitement de la rhinite allergique saisonnière ou de la rhinite allergique apériodique :

Enfants âgés de 3 à 11 ans : la dose habituellement recommandée est d’une vaporisation (50 mcg/vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose totale de 100 mcg).

Les jeunes enfants doivent se faire aider par un adulte.

Le médicament peut commencer à agir de façon marquée sur le plan clinique 12 heures seulement après l’administration de la première dose.

Traitement adjuvant à l’antibiothérapie pour traiter les accès de rhinosinusite aiguë :

On ne doit pas utiliser l’APO-MOMETASONE en présence d’une infection localisée et non traitée de la muqueuse nasale.

Adultes (y compris les personnes âgées) et enfants âgés de 12 ans et plus : La dose habituellement recommandée est de deux vaporisations (50 mcg/vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose totale de 400 mcg).

Si l’on ne parvient pas à maîtriser suffisamment les symptômes, on peut augmenter la posologie jusqu’à quatre vaporisations dans chaque narine, une fois par jour (soit une dose totale de

800 mcg).

Traitement des formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée

En cas d’infection bactérienne des sinus avérée ou soupçonnée, l’APO-MOMETASONE ne doit pas être administrée sans une antibiothérapie adjuvante.

Adultes (y compris les personnes âgées) et enfants âgés de 12 ans et plus : la dose habituellement recommandée est de deux vaporisations (50 mcg/vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose totale de 400 mcg).

Si des signes ou des symptômes d’infection bactérienne grave (comme la fièvre, une douleur unilatérale persistante et intense au visage ou aux dents, une enflure orbitale ou péri-orbitale, ou une aggravation des symptômes suivant une amélioration initiale) se manifestent au cours du traitement, le patient doit consulter sans délai son médecin, lequel lui conseillera peut-être d’interrompre le traitement avec l’APO-MOMETASONE.

L’innocuité et l’efficacité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’ont pas été évaluées dans le cadre du traitement de plus de 15 jours des symptômes associés aux formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée.

Traitement des polypes nasaux

Adultes (y compris les personnes âgées) et adolescents âgés de 18 ans et plus : la dose habituellement recommandée est de deux vaporisations (50 mcg/vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose totale de 400 mcg).

Une fois les symptômes maîtrisés, on peut réduire la posologie à deux vaporisations (50 mcg/vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose totale de 200 mcg) pour maintenir l’efficacité du traitement.

Les études portant sur l’efficacité et l’innocuité de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone dans le traitement des polypes nasaux ont duré quatre mois.

Administration

Chaque vaporisation libère environ 100 mg d’une suspension de furoate de mométasone renfermant 50 mcg de furoate de mométasone. Avant l’administration de l’APO-MOMETASONE il faut amorcer la pompe en appuyant à 10 reprises (pour obtenir une vaporisation uniforme). Si la pompe du vaporisateur n’a pas été utilisée depuis 14 jours ou plus, il faut la réamorcer en appuyant à deux reprises, jusqu’à l’obtention d’une vaporisation uniforme, avant de l’utiliser.

BIEN AGITER LE VAPORISATEUR AVANT CHAQUE UTILISATION.

On doit indiquer au patient la bonne méthode d’utilisation du vaporisateur, laquelle consiste à se moucher, puis à insérer l’embout du vaporisateur délicatement dans une narine en bouchant l’autre, et à activer la pompe tout en inspirant par le nez en prenant soin de garder la bouche fermée.

SURDOSAGE

Étant donné que la biodisponibilité générale de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone est < 1 % (en utilisant une technique de dosage sensible avec un seuil de détection minimal de 0,25 pg/mL) après l’administration de furoate de mométasone avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone, il est fort peu probable qu’un surdosage nécessite la mise en œuvre de mesures autres qu’une simple observation suivie de la reprise du traitement selon la posologie prescrite.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le furoate de mométasone est un glucocorticostéroïde topique doté de propriétés anti-inflammatoires locales dont l’action systémique est minime quand il est pris selon les doses recommandées.

Pharmacodynamie

À l’issue de deux études cliniques portant sur des tests de provocation nasale, on a démontré les propriétés anti-inflammatoires de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone, tant dans la réaction allergique immédiate que dans la réaction allergique retardée. Ces propriétés ont été démontrées par la diminution (par rapport au placebo) de l’activité histaminique et éosinophile, de même que par une diminution (par rapport aux valeurs initiales) des taux d’éosinophiles, de neutrophiles et de protéines d’adhésion des cellules épithéliales. On ne connaît pas la portée de ces résultats sur le plan clinique.

Les résultats de deux études de phase I réalisées dans le but d’évaluer le profil de tolérance de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone et l’exposition générale à ce médicament chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ont permis de conclure que la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone n’entraînait aucune exposition générale significative sur le plan clinique et qu’elle était bien tolérée. Dans le cadre d’une troisième étude de phase I réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, on a observé, à court terme, un taux de croissance normal de la partie inférieure de la jambe.

Les résultats des études de phase II et de phase III n’ont révélé aucun signe d’inhibition de l’axe HHS (hypothalomo-hypophyso-surrénalien) à la suite d’un traitement avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone et ont permis de démontrer que ce médicament peut soulager les symptômes d’allergies chez les enfants âgés de 3 à 12 ans atteints de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique.

Pharmacocinétique

Absorption :

Administré sous forme de suspension aqueuse en vaporisateur nasal, le furoate de mométasone a une biodisponibilité générale < 1 % dans le plasma, en utilisant une technique de dosage sensible avec un seuil de détection minimal de 0,25 pg/mL. La suspension de furoate de mométasone est très peu absorbée dans les voies digestives, et la petite quantité de médicament qui pourrait être avalée et absorbée subit un important métabolisme de premier passage hépatique avant d’être excrétée dans l’urine et la bile.

Distribution :

La liaison aux protéines constatée in vitro pour le furoate de mométasone est de 98 % à 99 % aux concentrations comprises entre 5 et 500 ng/mL.

Métabolisme :

Des études ont démontré que toute portion d’une dose de furoate de mométasone avalée et absorbée subit une biotransformation importante formant de nombreux métabolites. Aucun des métabolites principaux n’est décelable dans le plasma. Après incubation in vitro, l’un des métabolites mineurs produit est le furoate de 6-ß-hydroxy-mométasone. Dans les microsomes hépatiques humains, la formation du métabolite est régie par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).

Élimination :

Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination plasmatique effective du furoate de mométasone est de 5,8 heures. Toute dose de médicament absorbée est excrétée sous forme de métabolites, principalement dans la bile et, dans une moindre mesure, dans l’urine.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

APO-MOMETASONE doit être conservé à une température se situant entre 2 °C et 25 °C, à l’abri de la lumière. Ne le congelez pas.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

APO-MOMETASONE se présente sous la forme d’une suspension aqueuse pour administration nasale, dans un vaporisateur-doseur dont la pompe est actionnée à la main et qui contient une quantité suffisante de solution pour 140 vaporisations de 50 mcg de furoate de mométasone.

Composition

Chaque vaporisation libère environ 100 mg d’une suspension de furoate de mométasone renfermant l’équivalent de 50 mcg de furoate de mométasone.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : acide citrique, cellulose microcristalline et carboxyméthylcellulose sodique, chlorure de benzalkonium, citrate de sodium dihydraté, eau purifiée, glycérol et polysorbate 80.

Conditionnement

APO-MOMETASONE est offert en emballage simple (1 flacon).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : furoate de mométasone

Nom chimique : 1) Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 9,21-dichloro-17-[(2-furanylcarbonyl)

oxy]-11-hydroxy-16-methyl-, (11 β, 16α)-

1. 2)

   9,21-Dichloro-11β, 17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-

   3,20 -dione 17-(2-furoate)

2. 3)

   9,21-Dichloro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien

   -17-yl furan-2-carboxylate

Formule moléculaire : C₂₇H₃₀Cl₂O₆

Masse moléculaire : 521,43 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique : Poudre blanche à blanc cassé

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool méthylique, l’alcool éthylique (96 %) et l’alcool isopropylique, soluble dans l’acétone, le chloroforme et chlorure de méthylène, et franchement soluble dans le tétrahydrofuranne.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Entre août et novembre 2005, on a effectué une étude clinique sur l’efficacité afin de démontrer la bioéquivalence. L’étude était un essai clinique à double insu, multicentrique, contrôlée par

O

O

O

Cl

O

O

CH₃

OH

CH₃

Cl

CH₃

H

H

placebo, en groupes parallèles et à répartition aléatoire. Sur les 559 sujets (hommes et femmes) qui ont terminé la période de prétraitement sous placebo (Période 1) et qui ont été aléatoirement assignés à l’un des trois traitements (Période 2), 506 sujets ont pu être inclus dans l’analyse de l’équivalence clinique, et 555 sujets ont été inclus dans l’analyse de l’efficacité clinique. Les profils de concentration du médicament en fonction du temps et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été détermines lors de cette étude.

Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité et de l’équivalence reposaient sur la moyenne des valeurs mesurées le matin et le soir du score total réflectif des symptômes nasaux TNSS (incluant les éternuements, la congestion nasale, les écoulements et les démangeaisons). Le critère d’évaluation correspondait à la variation du score TNSS réflectif entre le début et la moyenne des quatorze jours de traitement.

Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité et de l’équivalence reposaient sur la moyenne des valeurs mesurées le matin et le soir du score total instantané des symptômes nasaux TNSS (incluant les éternuements, la congestion nasale, les écoulements et les démangeaisons). Le critère d’évaluation correspondait à la variation du score TNSS instantané entre le début et la moyenne des quatorze jours de traitement. Le tableau suivant résume les résultats de l’étude clinique :

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, à doubles croisements, menée auprès d’hommes et femmes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et l’étendue d’absorption de furoate de mométasone ont été mesurées et comparées suivant l'administration par voie nasale d'une dose de 200 mcg (quatre vaporisations de 50 mcg, deux dans chaque narine) d’APO-MOMETASONE (furoate de mométasone) 50 mcg/vaporisation dosée (Apotex Inc.) et NASONEX^® (furoate de mométasone) 50 mcg (Schering Corporation) à 94 volontaires. Les résultats des données mesurées pour 90 volontaires sont résumés comme suit :

Traitement de la rhinite allergique

Rhinite allergique saisonnière chez les adolescents et les adultes

L’innocuité et l’efficacité d’APO-MOMETASONE ont été évaluées dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez des patients âgés de 12 ans et plus, et ce, dans le cadre de six études cliniques. En tout, ces études comptaient 2 544 patients, parmi lesquels 718 ont été répartis au hasard pour recevoir le traitement avec APO-MOMETASONE à raison de 200 mcg une fois par jour.

Le tableau 2 présente les résultats de trois études cliniques de phase III (d’une durée de 14 ou de 28 jours) auxquelles ont participé un total de 788 patients, qui ont reçu APO-MOMETASONE ou un placebo pour fin d’évaluation de l’efficacité. Dans l’étude I92-200, le paramètre d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs de départ, de l’indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par les médecins après une semaine de traitement. Dans les études C93-013 et I94-001, le paramètre d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN évalué par les patients au cours des jours 1 à 15.

Tableau 2 Effet de suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière dans le cadre d’études de phase III, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo

MFNS Suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

* p < 0,01 vs placebo.

¹ Indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par les médecins. Total des symptômes nasaux individuels regroupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de notation suivant : 0 = absence, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave.

² Indice total des symptômes nasaux (ITSN) évalué par les patients. Total des symptômes nasaux individuels regroupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de notation suivant : 0 = absence, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave.

³ La variation en pourcentage correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, multipliée par 100.

Rhinite allergique apériodique chez les adolescents et les adultes

L’innocuité et l’efficacité de suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone dans le traitement de la rhinite allergique apériodique chez des patients âgés de 12 ans et plus ont été examinées dans le cadre de trois études cliniques de phase III d’une durée de 12 semaines regroupant 875 patients ayant reçu suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone ou un placebo pour fin d’évaluation de l’efficacité.

Le paramètre d’efficacité principal était la variation, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN évalué par les patients au cours des jours 1 à 15. Les résultats de ces études sont présentés au tableau 3.

Tableau 3 Résultats obtenus pour l’indice total des symptômes nasaux¹ (ITSN) évalué par les patients dans le cadre d’études menées auprès de patients atteints de rhinite allergique apériodique

MFNS : suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

* p = 0,01 vs placebo; ** p < 0,01 vs placebo.

¹ Total des symptômes nasaux individuels regroupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de notation suivant : 0 = absence, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave.

² La variation en pourcentage correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, multipliée par 100.

Rhinite allergique saisonnière et rhinite allergique apériodique chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité de suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière et de la rhinite allergique apériodique chez des enfants ont été examinées dans le cadre de deux études cliniques regroupant 645 patients âgés de 3 à 11 ans ayant reçu suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone ou un placebo pour fin d’évaluation de l’efficacité. Dans chacune des études, l’une portant sur la rhinite allergique saisonnière et l’autre sur la rhinite allergique apériodique, les patients ont été traités pendant 4 semaines. Dans l’étude portant sur la rhinite allergique saisonnière, le paramètre d’efficacité principal était la variation moyenne, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN évalué par les médecins au jour 8. Dans l’étude portant sur la rhinite allergique apériodique, le paramètre d’efficacité principal était la variation moyenne, par rapport aux valeurs de départ, de l’ITSN évalué par les médecins au jour 15. Les résultats de ces études sont présentés au tableau 4.

Tableau 4 Résultats obtenus pour l’indice total des symptômes nasaux¹ (ITSN) évalué par les médecins dans le cadre d’études menées auprès d’enfants atteints de rhinite allergique

MFNS : suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

* p = 0,01 vs placebo; ** p = 0,02 vs placebo.

¹ Total des symptômes nasaux individuels regroupés (rhinorrhée, congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements). Les symptômes ont été classés selon le système de notation suivant : 0 = absence, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave.

² La variation en pourcentage correspond à la différence entre l’indice moyen à la fin du traitement et l’indice moyen au début du traitement, divisée par l’indice moyen au début du traitement, multipliée par 100.

Traitement des formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée

Dans le cadre de deux études cliniques menées auprès de 1 954 patients âgés de 12 ans et plus atteints d’une forme légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée, l’administration de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone à raison de 200 mcg deux fois par jour a procuré une amélioration significative des symptômes de la rhinosinusite aiguë, comparativement au placebo. L’efficacité du traitement a été déterminée au moyen du score MSS (Major Symptom Score), soit l’indice des principaux symptômes regroupés (douleur/pression/sensibilité faciales, céphalée causée par la sinusite, rhinorrhée, écoulement post-nasal et congestion nasale) au cours de la période de traitement de 15 jours (P02683 p < 0,001; P02692 p = 0,038). Par ailleurs, aucune différence significative n’était observée entre le groupe placebo et le groupe traité avec l’amoxicilline administrée à raison de 500 mg trois fois par jour concernant la réduction des symptômes des formes légère à modérée de rhinosinusite aiguë non compliquée, selon le score MMS (voir le tableau 5). Comparativement au groupe placebo, le groupe la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone à 200 mcg deux fois par jour comportait moins de cas considérés par le médecin traitant comme des échecs thérapeutiques.

Tableau 5 Sommaire des résultats concernant le score attribué aux principaux symptômes

MFNS : suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

*p < 0,05 vs placebo; ^p ≤ 0,05 vs amoxicilline; †p < 0,05 vs MFNS à 200 mcg 1 f.p.j. a : Les moyennes (méthode des moindres carrés) concernant les effets du traitement, la région du corps touchée par les symptômes et la persistance de ces derniers ont été obtenues à l’aide du modèle ANOVA (7 à 14 jours ou 15 à 28 jours).

b : Dans le cadre de l’étude P02683, les valeurs de départ ont été établies pendant une évaluation effectuée en cabinet par le sujet et le médecin. Dans le cadre de l’étude P02692, les valeurs de départ

correspondaient à la moyenne de l’évaluation de trois journaux de bord (évaluation effectuée par les sujets seulement).

c : La visite du jour 1 comprenait l’évaluation en après-midi pour les sujets de l’étude P02692 seulement.

De plus, un suivi post-traitement d’une durée de 14 jours a été effectué chez les patients des quatre groupes. Les résultats de l’étude ont révélé que le taux de récurrence de la rhinosinusite était comparable d’un groupe de traitement à l’autre.

Traitement des polypes nasaux

Lors d’études cliniques réalisées chez des sujets atteints de polypose nasale, la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone a provoqué des améliorations significatives (comparativement au placebo) pour les paramètres cliniques importants que sont la congestion et la taille des polypes nasaux (voir le tableau 6).

Tableau 6 Effet de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone lors de deux études à répartition aléatoire et contrôlées par placebo auprès de patients présentant des polypes nasaux

MFNS : suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone

¹ L’investigateur a évalué les polypes présents dans chaque fosse nasale par endoscopie, sur une échelle de 0 à 3, où 0 = aucun polype; 1 = polypes dans le méat moyen, sans extension au-delà du bord inférieur du cornet moyen; 2 = polypes s’étendant sous le bord inférieur du cornet moyen mais ne dépassant pas le bord inférieur du cornet inférieur; 3 = polypes atteignant ou dépassant le bord du cornet inférieur, ou polypes sur la face interne du cornet moyen (la note représente la somme de la situation observée dans les deux fosses nasales).

² La congestion et l’obstruction nasales ont été évaluées quotidiennement par les patients sur une échelle de 0 à 3, où 0 = aucun symptôme; 1 = symptômes légers; 2 = symptômes modérés et 3 = symptômes marqués.

³ Variation entre le début de l’étude et la dernière évaluation des quatre mois de traitement ⁴ Moyenne calculée pour le premier mois de traitement

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Données chez l’animal

Pharmacodynamie

Dans les cultures cellulaires, le furoate de mométasone a inhibé la synthèse ou la libération des cytokines IL-1 et IL-6 et TNFα dans une proportion au moins dix fois supérieure à l’inhibition réalisée par d’autres stéroïdes, y compris par le dipropionate de béclométhasone, la bétaméthasone, l’hydrocortisone et la dexaméthasone. Le furoate de mométasone (CI₅₀ = 0,12 nM) s’est révélé également au moins six fois plus puissant que le dipropionate de béclométhasone et que la bétaméthasone pour inhiber la synthèse de l’IL-5.

Lors d’une expérience chez l’animal, on a constaté que le médicament diminuait de façon marquée l’accumulation des éosinophiles au siège d’une réaction allergique. Ainsi, chez une souche de souris allergique présentant une réaction allergique déclenchée par les IgE,

l’inhalation de furoate de mométasone, à des doses aussi faibles que 13 mcg/kg, a inhibé l’infiltration éosinophile, comme on a pu le constater dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, les bronches et les bronchioles. Par ailleurs, le furoate de mométasone a aussi diminué la lymphocytose et les taux de l’ARNm servant à la synthèse des cytokines pro-allergiques IL-4 et IL-5.

Le furoate de mométasone est dépourvu d’effets androgéniques, antiandrogéniques, oestrogéniques et antioestrogéniques. Cependant, comme dans le cas d’autres glucocorticoïdes, on a constaté dans les modèles expérimentaux animaux que l’administration par voie orale de fortes doses (56 mg/kg/jour et 280 mg/kg/jour) exerçait une certaine action anti-utérotrophique et retardait l’ouverture du vagin. On n’a pas observé d’action minéralocorticoïde du furoate de mométasone dans les études de pharmacodynamie générales. Le furoate de mométasone n’a pas eu d’effets prononcés sur le système nerveux autonome ou central. Il n’a produit aucun effet cliniquement important sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque et l’ECG. Le furoate de mométasone n’a pas modifié la sécrétion d’acide gastrique, de pepsine ou de bile. Seule l’administration sous-cutanée de très fortes doses de furoate de mométasone s’est accompagnée d’une augmentation du volume des urines et de l’excrétion potassique. On n’a relevé aucun effet sur les principaux paramètres de la fonction respiratoire. L’ensemble de ces résultats indique que l’administration du furoate de mométasone n’est associée à aucun effet indésirable particulier ou touchant plus globalement un appareil ou une fonction.

Pharmacocinétique

À la suite de l’administration nasale de la suspension de furoate de mométasone, les concentrations plasmatiques de médicament étaient soit très faibles, proportionnelles à la dose et indépendantes du sexe, soit trop infimes pour être décelées. L’administration par voie nasale du médicament radiomarqué a donné des résultats semblables en ce qui a trait à la récupération de la dose totale de radioactivité.

Par rapport à l’ASC obtenue à la suite de l’administration du médicament par voie i.v., la biodisponibilité absolue du furoate de mométasone après son inhalation nasale était inférieure à 1 % chez le rat et chez le chien; après son administration par voie orale (suspension), elle se situait à 1,4 % chez le rat et à 1,7 % chez la souris. Chez le chien, on n’est pas parvenu, en général, à quantifier le furoate de mométasone dans le plasma à la suite de son administration par voie orale sous forme de suspension. La pharmacocinétique du furoate de mométasone décrite chez la souris et le rat et, plus particulièrement, chez le chien suit de près celle observée chez l’humain.

Données chez l’humain

Pharmacologie

Le furoate de mométasone inhibe de façon marquée la libération des leucotriènes par les leucocytes chez les patients allergiques. Il inhibe également la sécrétion des cytokines IL-4 et IL-5 par les lymphocytes T-CD4+ de type Th₂.

À l’issue de deux études cliniques portant sur des tests de provocation nasale, on a démontré les propriétés anti-inflammatoires de la suspension aqueuse de furoate de mométasone en vaporisateur nasal, tant dans la réaction allergique immédiate que dans la réaction allergique

retardée. On a objectivé ces propriétés par des baisses (par rapport au placebo) de l’activité histaminique et éosinophile, de même que par une diminution (par rapport aux chiffres préthérapeutiques) des taux d’éosinophiles, de neutrophiles et de protéines d’adhésion des cellules épithéliales. On ne connaît pas la portée clinique de ces résultats.

Chez des patients souffrant de rhinite allergique saisonnière, la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone a procuré un soulagement clinique marqué des symptômes 12 heures seulement après l’administration de la première dose.

Chez les enfants, le dosage du furoate de mométasone plasmatique à la suite de l’administration par voie nasale de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone dans le cadre d’une étude clinique de phase III et de deux études cliniques de phase I portant sur l’administration de doses multiples est venu confirmer l’absence de ce médicament dans le plasma.

Chez les patients atteints de rhinosinusite aiguë accompagnée de signes ou de symptômes d’infection bactérienne, l’utilisation de la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone comme traitement adjuvant à l’antibiothérapie a donné lieu à une réduction significative des cotes attribuées à l’ensemble des symptômes, c’est-à-dire les symptômes nasaux (rhinorrhée purulente, écoulement post-nasal et congestion) et les symptômes non nasaux (céphalée causée par la sinusite, douleur/pression/sensibilité au visage et toux).

Des études cliniques menées auprès de patients atteints de rhinosinusite aiguë non compliquée sans signes ou symptômes d’infection bactérienne ont révélé que la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone était efficace en monothérapie. De plus, aucune donnée ne suggérait que le traitement favorisait la récurrence de la rhinosinusite ou que la prédisposition aux infections était accrue après l’interruption de la monothérapie avec la suspension aqueuse en vaporisateur nasal de furoate de mométasone.

Pharmacocinétique

Administré sous forme de suspension aqueuse en vaporisateur nasal, le furoate de mométasone a une biodisponibilité générale < 1 % dans le plasma, en utilisant une technique de dosage sensible avec un seuil de détection minimal de 0,25 pg/mL. La suspension de furoate de mométasone est très peu absorbée dans les voies digestives. Par ailleurs, la petite quantité de médicament qui pourrait être avalée et absorbée subit un important métabolisme de premier passage hépatique avant d’être excrétée dans l’urine et la bile.

TOXICOLOGIE

Une série d’études visant à maximiser l’exposition au furoate de mométasone n’a mis en évidence aucun résultat unique ou particulier avec les diverses voies d’administration et formes posologiques utilisées. Les observations faites dans le cadre des études de toxicité aiguë (avec une dose unique) et subaiguë (avec des doses multiples) et sur la reproduction étaient tout à fait caractéristiques des agents de la classe des glucocorticoïdes, et les effets pharmacologiques de la substance obéissaient aux relations dose-effet et dose-durée de l’effet typiquement observées avec les glucocorticoïdes. Les études sur la reproduction (segments I et III) ont mis en évidence

des parturitions prolongées et difficiles qui pourraient être liées aux effets progestatifs du furoate de mométasone. Ces études ont aussi fait ressortir les effets propres à la classe des glucocorticoïdes, comme une diminution du gain pondéral chez la mère, du poids des fœtus et de la viabilité de la progéniture, ainsi que la présence de malformations typiques et d’anomalies squelettiques (retard de l’ossification).

À la lumière des résultats des diverses études du pouvoir mutagène et de deux études du pouvoir cancérigène, l’une effectuée chez le rat et l’autre chez la souris, on ne s’attend pas à ce que le furoate de mométasone pose un risque génétique ou augmente le risque de cancer chez les patients exposés au médicament dans un cadre clinique. Plus précisément, dans les études du pouvoir cancérigène, on n’a observé aucune relation dose-effet statistiquement significative pour les différents types de tumeurs étudiés, tant chez le rat que chez la souris. Dans l’étude chez la souris, on a observé une hausse apparente des tumeurs mésenchymateuses de la vessie et des vésicules séminales, mais comme il s’agit d’un type de tumeur spécifique à l’espèce et à la souche qui n’a pas d’équivalent chez l’humain, on a considéré qu’elle était sans incidence sur l’évaluation du risque chez l’humain. Dans les groupes recevant les doses moyenne ou forte (soit 1,0 et 2,0 mcg/L, respectivement), on a constaté une hausse apparente du taux d’hyperplasie des cellules pancréatiques ainsi qu’une hausse des cellules néoplasiques des îlots de Langerhans chez les rats mâles recevant la dose élevée; on a attribué ce phénomène aux effets métaboliques bien établis des glucocorticoïdes administrés sur de longues périodes (augmentation de la glycémie, insulinorésistance, ou les deux). D’autres stéroïdes causent une hausse de la fréquence des tumeurs des cellules des îlots de Langerhans et il s’agit d’un phénomène non génotoxique survenant chez une espèce dotée d’une sensibilité endocrinologique toute particulière.

Toxicité aiguë

On a effectué deux études de toxicité aiguë par inhalation chez la souris et chez le rat (supposant une exposition de tout le corps durant 4 heures à de la poudre de furoate de mométasone pure micronisée). Dans la première étude, on a estimé que la dose moyenne absorbée était de 582 mg/kg chez la souris et de 394 mg/kg chez le rat en supposant un dépôt de 100 % de la substance. On n’a observé de signe clinique chez aucune des deux espèces durant la période de postobservation de 36 jours. Cependant, les animaux des deux espèces avaient un poids inférieur à celui relevé avant l’étude. Dans la seconde étude, effectuée uniquement chez le rat, les animaux ont subi une exposition de tout le corps pendant 4 heures à de la poudre de furoate de mométasone micronisée à raison de 0,68 mg/L. On a observé une perte pondérale au cours de la période de 3 semaines de postobservation; les principaux signes cliniques ont été des râles, des saignements ano-génitaux, des selles molles et une émaciation. Les autopsies ont révélé une décoloration des poumons chez plusieurs rats, des rates de petite taille et une dyschromie brune.

Toxicité de doses multiples

Le pouvoir irritant sur la muqueuse nasale de la suspension aqueuse de furoate de mométasone pour inhalation nasale a été évalué chez des chiens de race Beagle qui ont reçu des doses quotidiennes allant jusqu’à 4,0 mg/chien pendant trois jours, une semaine et un mois. Les suspensions aqueuses pour voie nasale n’ont pas causé d’irritation de la muqueuse nasale; on n’a observé aucune altération liée au médicament après un mois d’administration.

Les études de toxicité menées chez le rat et chez le chien durant des périodes de 6 mois ont montré que la suspension aqueuse de furoate de mométasone pour inhalation nasale était bien tolérée. Dans ces études, les rats ont reçu des doses allant jusqu’à 0,600 mg/kg (0,18 mg/jour; soit 70 fois la dose proposée pour l’humain); les chiens ont reçu des doses allant jusqu’à 0,15 mg/kg (2,0 mg/jour; soit 35 fois la dose proposée chez l’humain). Les rats traités avec 0,6 mg/kg ont présenté une alopécie localisée au dos durant les 5 dernières semaines, phénomène correspondant à une hypotrichose. Chez le rat, on a établi la dose sans effet pour les effets pharmacologiques à 0,050 mg/kg en fonction de gains pondéraux faibles avec l’administration des fortes doses. Chez les chiens traités avec 0,15 mg/kg, on a retrouvé un taux d’éosinophiles inférieur aux chiffres préthérapeutiques et aux chiffres des témoins après 4, 13 et 26 semaines de traitement. Par ailleurs, la réponse à l’ACTH dans les groupes ayant reçu 0,045 et 0,15 mg/kg était inférieure aux valeurs témoins. Les différences observées étaient proportionnelles à la dose et imputables au furoate de mométasone. On n’a relevé aucun signe d’irritation nasale dans les études chez le rat et chez le chien, quelle que soit la dose administrée. Dans ces deux études, on n’a pas identifié d’organe cible sur lequel s’exerceraient les effets toxiques du médicament.

La suspension aqueuse de furoate de mométasone en vaporisateur nasal a été bien tolérée à la suite de son administration nasale à des chiens durant 1 an à des doses allant jusqu’à 2,0 mg/jour. Dans le groupe ayant reçu 2,0 mg/jour, on a remarqué une fréquence plus élevée d’alopécie, des diminutions minimes des taux de lymphocytes et d’éosinophiles, une baisse du taux de cortisol avant et après l’épreuve à l’ACTH, une diminution du poids des surrénales, des surrénales atrophiées ou de petite taille, une atrophie de l’épiderme, une atrophie minime du tissu lymphoïde de la rate, un léger amincissement en foyer de l’épithélium des cornets et une rétention luminale du mucus. Chez les chiens traités avec des doses égales ou supérieures à 0,2 mg/jour, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose du taux d’amas lymphoïdes plus petits ou absents. À l’exception d’une légère augmentation de la rétention luminale du mucus dans le groupe recevant la plus forte dose de 2,0 mg/jour, on n’a pas noté d’irritation ou d’inflammation des cornets causée par le furoate de mométasone. On a donc conclu que les changements observés dans les amas lymphoïdes constituaient une réponse localisée et dépourvue de signification toxicologique à l’application du corticostéroïde.

Mutagenèse

On n’a pas observé d’effet mutagène du furoate de mométasone à la suite d’une épreuve sur des cellules de lymphome de souris ni de l’épreuve de mutagenèse sur Salmonella pratiquée avec des microsomes de mammifère. Par ailleurs, les résultats des épreuves suivantes ont tous été négatifs : test du micronoyau sur des érythrocytes de moelle osseuse de souris; analyse du potentiel clastogène sur des cellules de moelle osseuse de rat; recherche de synthèse d’ADN atypique dans des hépatocytes de rat; analyse du potentiel clastogène sur des cellules germinales à l’état mitotique de souris mâles; recherche des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois. Dans des cultures de cellules d’ovaire de hamster chinois, des doses cytotoxiques de furoate de mométasone ont causé des aberrations chromosomiques simples proportionnelles à la dose à la suite de leur exposition continue (7,5 heures) lors de la phase sans activation métabolique, mais pas en présence du fragment hépatique S9. On ne considère pas que cette observation ait une incidence sur l’évaluation des risques associés au furoate de mométasone, puisque la recherche d’aberrations chromosomiques en présence du fragment S9 et toutes les autres épreuves réalisées in vivo ont été négatives.

Carcinogenèse

On a étudié le pouvoir cancérigène du furoate de mométasone par inhalation (aérosol avec un agent propulseur CFC et un surfactant) à des concentrations allant de 0,25 à 2,0 mcg/L dans le cadre d’études de 24 mois chez la souris et le rat. On a relevé les effets typiques de la classe des glucocorticoïdes, notamment plusieurs lésions non néoplasiques. Il n’a pas été possible d’établir de relation dose-effet statistiquement significative pour aucune des tumeurs étudiées. On a observé une hausse apparente des tumeurs mésenchymateuses de la vessie et des vésicules séminales chez la souris, mais comme il s’agit d’un type de tumeur spécifique à l’espèce et à la souche qui n’a pas d’équivalent chez l’humain, on a considéré qu’elle était sans incidence sur l’évaluation du risque chez l’humain. Chez des rats mâles recevant des doses de 1,0 et de 2,0 mcg/L, on a constaté une fréquence plus élevée d’hyperplasie des cellules des îlots de Langerhans; on a attribué ce phénomène aux effets métaboliques bien établis des glucocorticoïdes administrés sur de longues périodes (augmentation de la glycémie, résistance à l’insuline, ou les deux). D’autres stéroïdes causent une hausse de la fréquence des tumeurs des cellules des îlots de Langerhans et il s’agit d’un phénomène non génotoxique survenant chez une espèce dotée d’une sensibilité endocrinologique tout à fait particulière.

Études toxicologiques sur la reproduction

Dans les études de segment I et III, l’injection sous-cutanée de furoate de mométasone à des doses allant jusqu’à 7,5 mcg/kg (soit 2,6 fois la dose nasale chez l’humain) a été bien tolérée. On a observé avec la dose de 15 mcg/kg une prolongation de la gestation, ainsi que des parturitions plus longues et difficiles accompagnées d’une baisse du gain pondéral et d’une diminution de la viabilité de la progéniture. On n’a pas observé d’effet sur la fertilité. Tout comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez les rongeurs et chez les lapins. On a procédé à des études de tératologie chez le rat, la souris et le lapin avec les voies d’administration orale, topique (dermique) ou sous-cutanée. Chez les rats recevant des doses égales ou supérieures à 600 mcg/kg par voie dermique, on a observé des hernies ombilicales; chez les souris recevant des doses de 180 mcg/kg par voie sous-cutanée, on a relevé des fentes palatines; chez les lapins recevant des doses égales ou supérieures à 150 mcg/kg par voie dermique, on a observé une agénésie de la vésicule biliaire, des hernies ombilicales et un

fléchissement des pattes avant. Au cours de ces études de tératologie, on a également observé chez le rat, le lapin et la souris une baisse du gain pondéral chez les mères, certains effets sur la croissance des fœtus (poids fœtal inférieur à la normale ou retard de l’ossification ou ces deux manifestations à la fois), de même qu’une diminution de la survie de la progéniture chez la souris.

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