Monographie de produit - Auro-Mycophenolic Acid
Modifications importantes apportées récemment à la monographie
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Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................................ 2
Table des matières ........................................................................................................................ 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4
- 1.
Indications ......................................................................................................................... 4
1.1. Enfants ............................................................................................................................................ 4
1.2. Personnes âgées .............................................................................................................................. 4
- 2. Contre-indications .............................................................................................................. 4
- 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ................................................ 4
- 4.
Posologie et administration ............................................................................................... 5
4.1. Considérations posologiques .......................................................................................................... 5
4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................................... 5
4.3. Reconstitution ................................................................................................................................ 6
4.4. Administration ................................................................................................................................ 6
4.5. Dose omise ..................................................................................................................................... 6
- 5. Surdose ............................................................................................................................. 6
- 6. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage ..................................... 7
- 7.
Mises en garde et précautions ........................................................................................... 7
7.1. Populations particulières .............................................................................................................. 11
7.1.1. Grossesse ................................................................................................................................... 11
7.1.2. Allaitement ................................................................................................................................ 11
7.1.3. Enfants ....................................................................................................................................... 12
7.1.4. Personnes âgées ........................................................................................................................ 12
- 8.
Effets indésirables ........................................................................................................... 12
8.1. Aperçu des effets indésirables ...................................................................................................... 12
8.2. Effets indésirables observés dans les études cliniques ................................................................ 12
8.5. Effets indésirables observés après la mise en marché .................................................................. 16
- 9.
Interactions médicamenteuses ........................................................................................ 18
9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................................. 18
9.4. Interactions médicament-médicament ........................................................................................ 18
9.5. Interactions médicament-aliment ................................................................................................ 21
9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................... 21
9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ...................................................................... 21
- 10.
Pharmacologie clinique .................................................................................................. 21
10.1. Mode d’action ............................................................................................................................. 21
10.2. Pharmacodynamie ...................................................................................................................... 22
10.3. Pharmacocinétique .................................................................................................................... 22
- 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................ 25
- 12. Particularités de manipulation du produit ..................................................................... 25
Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 26
- 13. Renseignements pharmaceutiques ................................................................................ 26
- 14.
Études cliniques ............................................................................................................. 28
14.1. Plan et caractéristiques démographiques de l’étude ................................................................. 28
14.2. Résultats de l’étude .................................................................................................................... 28
14.3. Études de biodisponibilité comparatives ................................................................................... 30
- 15. Microbiologie ................................................................................................................. 32
- 16. Toxicologie non clinique ................................................................................................. 32
- 17. Monographies de produits à l'appui ............................................................................... 33
Renseignements destinés aux patients ................................................................................ 35
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1. Indications
Auro-Mycophenolic Acid (comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique) est indiqué pour :
- la prévention du rejet du greffon chez le receveur d’une greffe de rein allogénique, en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes.
1.1. Enfants
L’innocuité et l’efficacité d’Auro-Mycophenolic Acid n’ont pas été établies chez l’enfant. Il y a peu de données sur le comportement pharmacocinétique d’Auro-Mycophenolic Acid chez l’enfant receveur d’une greffe de rein (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants).
1.2. Personnes âgées
En général, l’immunosuppression peut entraîner un plus grand risque de réactions indésirables chez le patient âgé de plus de 65 ans. D’après les résultats des études cliniques contrôlées ayant porté sur comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, le risque de réactions indésirables n’est pas plus élevé chez les patients de plus de 65 ans qui reçoivent comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs que chez des sujets plus jeunes.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.
2. Contre-indications
Auro-Mycophenolic Acid (comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique)
est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au mycophénolate sodique, à l’acide mycophénolique, au mycophénolate mofétil ou à tout ingrédient qui entre dans la composition du produit (voir la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).
- Auro-Mycophenolic Acid est contre-indiqué durant la grossesse, en raison de son pouvoir mutagène et tératogène.
- Auro-Mycophenolic Acid est contre-indiqué chez les femmes aptes à procréer qui n’emploient aucun moyen contraceptif très efficace (voir la section 7.1.1.Grossesse).
- Le traitement par Auro-Mycophenolic Acid ne doit pas être amorcé chez les femmes aptes à procréer sans l’obtention au préalable d’un résultat de test de grossesse propre à éviter l’utilisation non intentionnelle du produit durant la grossesse.
- Auro-Mycophenolic Acid est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
- Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes
- L’immunosuppression peut accroître la sensibilité aux infections et comporte un risque de développement d’un lymphome et d’autres néoplasmes. Les comprimés à libération retardée Auro-Mycophenolic Acid (comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique) ne doivent être prescrits que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppressif et la prise en charge des receveurs de greffe. Le patient qui reçoit ce médicament doit être traité dans un centre dûment pourvu en matériel et en personnel de laboratoire compétent, et offrant les ressources de soutien médical nécessaires. Le médecin responsable du traitement d’entretien doit avoir en main toute l’information nécessaire au suivi du patient.
- La femme apte à procréer doit utiliser une méthode contraceptive. L’utilisation d’Auro-Mycophenolic Acid pendant la grossesse est associée à une augmentation du risque de perte de grossesse et de malformations.
4. Posologie et administration
Remarque : Auro-Mycophenolic Acid fabriqué par Auro Pharma Inc. n’est disponible qu’à la concentration de 360 mg.
4.1. Considérations posologiques
- Auro-Mycophenolic Acid doit être pris en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes.
- Auro-Mycophenolic Acid doit être pris à jeun, une heure avant les repas ou deux heures après (voir la section 9.5 Interactions médicament-aliment).
4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique
- La posologie recommandée chez l’adulte s’établit à 720 mg (2 comprimés à 360 mg), 2 fois par jour (dose quotidienne totale de 1,440 g).
Emploi chez le patient âgé : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet
âgé. La posologie recommandée s’établit à 720 mg, 2 fois par jour.
- Emploi chez l’enfant : L’innocuité et l’efficacité d’Auro-Mycophenolic Acid n’ont pas été établies chez l’enfant. Il y a peu de données sur le comportement pharmacocinétique d’Auro-Mycophenolic Acid chez l’enfant receveur d’une greffe de rein (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants).
- Emploi durant le rejet : Le rejet du greffon rénal n’entraîne pas de modification du comportement pharmacocinétique de l’acide mycophénolique (AMP); il n’est donc pas nécessaire de réduire la dose d’Auro-Mycophenolic Acid ou d’interrompre le traitement.
- Emploi chez l’insuffisant rénal : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le receveur dont le greffon rénal met du temps à devenir fonctionnel (retard de la reprise de la fonction du greffon). En cas d’insuffisance rénale chronique grave (filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), une surveillance étroite s’impose.
- Emploi chez l’insuffisant hépatique : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le receveur de rein atteint d’une maladie du parenchyme hépatique.
Emploi en cas de neutropénie : En cas de neutropénie survenant durant le traitement
(taux absolu de neutrophiles < 1,3 × 103/µL), il faut suspendre le traitement par Auro-Mycophenolic Acid ou en réduire la dose, effectuer les épreuves diagnostiques appropriées et traiter le patient en conséquence (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Hématologique).
4.3. Reconstitution
Sans objet
4.4. Administration
- Il faut dire au patient de prendre les comprimés Auro-Mycophenolic Acid entiers, sans les écraser, les croquer ou les couper, afin de préserver l’intégrité de la pellicule entérosoluble.
4.5. Dose omise
- Sans objet
5. Surdose
On a signalé des cas isolés de prise volontaire ou accidentelle d’une surdose de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique; les effets indésirables d’une surdose n’ont pas été observés chez tous les patients.
Dans les cas où des réactions indésirables ont été signalées, ces dernières correspondaient au profil d’innocuité établi de la classe. Ainsi, une surdose de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique peut entraîner une immunosuppression excessive et, du coup, augmenter la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, ainsi qu’aux infections mortelles et à la septicémie. En cas de dyscrasies sanguines (p. ex., neutropénie [taux absolu de neutrophiles < 1,5 × 103/µL] ou anémie), un arrêt temporaire ou définitif du traitement par Auro-Mycophenolic Acid peut être indiqué (voir les sections 7 Mises en garde ET précautions, Hématologique et 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques).
Les signes et symptômes éventuels d’un surdosage aigu pourraient comprendre les suivants : anomalies des paramètres hématologiques telles que leucopénie et neutropénie, et manifestations digestives comme des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, des vomissements et une dyspepsie. Dans tous les cas de surdosage, il convient d’assurer les soins de soutien généraux et de traiter les symptômes. Si la dialyse peut servir à extraire le métabolite inactif (glucuronide de l’acide mycophénolique ou GAMP) du sang, elle ne permet pas d’extraire l’AMP en quantité notable sur le plan clinique, en grande partie à cause de la forte affinité de l’AMP pour les protéines plasmatiques (98 %). Comme il s’oppose à la circulation entéro-hépatique de l’AMP, l’emploi de charbon activé ou de chélateurs des acides biliaires comme la cholestyramine peut entraîner une diminution de l’exposition générale à l’AMP.
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844
POISON-X (1-844-764-7669).
6. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition
| Voie d’administration | Forme posologique / | Ingrédients non médicinaux |
| concentration / composition | ||
| Orale | Delayed-Release Tablets / 360 mg mycophenolic acid (as mycophenolate sodium) | Silice colloïdale anhydre, crospovidone, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, lactose, stéarate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, povidone, bicarbonate de sodium, laurylsulfate de sodium, amidon prégélatinisé, talc, dioxyde de titane, citrate de triéthyle. L'encre d'impression est composée de vernis gomme-laque, d'oxyde de fer noir, de propylène glycol et d'hydroxyde d'ammonium. |
Les comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique Auro sont disponibles dans les dosages suivants, équivalents à 360 mg d'acide mycophénolique :
Comprimés à libération prolongée de 360 mg : comprimés ovales, de couleur rose à rose pâle, mesurant environ 17,1 x 6,7 mm, portant l’inscription « M 360 » sur une face et lisses sur l’autre. Conditionnés en plaquettes thermoformées de 12 x 10 comprimés et en flacons PEHD de 30, 100, 120 et 500 comprimés.
7. Mises en garde et précautions
Il faut dire au patient qui reçoit Auro-Mycophenolic Acid de rapporter immédiatement tout signe d’infection, tout saignement, toute ecchymose inexpliquée ou autre manifestation de suppression de la fonction médullaire.
Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement par le mycophénolate ni dans les 6 semaines suivant l’arrêt de ce dernier. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement par le mycophénolate ni dans les 90 jours suivant l’arrêt de ce dernier.
Cancérogenèse et génotoxicité
Les patients recevant un traitement immunosuppressif comportant l’association de plusieurs produits, dont Auro-Mycophenolic Acid, sont exposés à un risque accru de lymphome et d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées. Le risque semble lié à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’emploi d’un agent en particulier. Pour réduire au minimum le risque de cancer de la peau, il est généralement conseillé de limiter l’exposition aux rayons UV et à la lumière du soleil en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un écran solaire à facteur de protection solaire élevé.
Endocrinien/métabolisme
Théoriquement, étant donné qu’Auro-Mycophenolic Acid est un inhibiteur de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), il ne doit pas être administré en cas de déficit héréditaire rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), tel que les syndromes de Lesch-Nyhan et de Kelley-Seegmiller.
Gastro-intestinal
Étant donné que l’emploi des dérivés de l’AMP a été lié à une incidence accrue d’effets indésirables d’ordre digestif, y compris de rares cas d’ulcération, d’hémorragie et de perforation des voies digestives, l’emploi d’Auro-Mycophenolic Acid en cas de maladie gastro-intestinale évolutive grave exige la prudence. Les effets indésirables reliés au système gastro-intestinal sont fréquents chez les patients recevant un traitement à l’AMP. Au cours des études cliniques, de rares cas d’hémorragie digestive (exigeant l’hospitalisation), ainsi que de rares cas de perforation et d’ulcération des voies digestives ont été rapportés durant l’emploi des comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique chez les receveurs d’une première greffe de rein ou des patients qui recevaient cet agent dans le cadre du traitement d’entretien. La plupart des patients qui recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique prenaient également d’autres médicaments réputés pour entraîner ce genre de complications. Les candidats atteints d’un ulcère gastroduodénal évolutif ont été exclus des études portant sur comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique.
Hématologique
Des cas d’érythroblastopénie chronique acquise ont été signalés chez des patients traités par comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou par du mycophénolate mofétil (MMF) utilisés en association avec d’autres agents immunosuppresseurs (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). On ne connaît pas le mécanisme expliquant l’association entre l’érythroblastopénie chronique acquise et comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou le MMF, ni la contribution relative d’autres immunosuppresseurs et de leur association dans le cadre d’un schéma immunosuppressif. Dans certains cas, l’érythroblastopénie chronique acquise s’est révélée réversible après diminution de la dose ou interruption du traitement par comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique. Chez les greffés, cependant, une immunosuppression réduite pourrait poser un risque pour le greffon, et toute modification apportée au traitement par Auro-Mycophenolic Acid doit faire l’objet d’une supervision appropriée afin de réduire au minimum le risque de rejet du greffon.
Il faut surveiller l’apparition de dyscrasies sanguines (p. ex., neutropénie ou anémie) durant le traitement par Auro-Mycophenolic Acid (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire). Le développement de la neutropénie peut être lié à l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, à la prise simultanée d’autres médicaments, à une infection virale ou à plusieurs de ces facteurs diversement associés. En cas de dyscrasies sanguines (p. ex., neutropénie [taux absolu de neutrophiles < 1,5 × 103/µL] ou anémie), il faut suspendre le traitement par Auro-Mycophenolic Acid ou en réduire la dose, effectuer les épreuves diagnostiques appropriées et traiter le patient en conséquence
(voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
Hépatique/biliaire/pancréatique
L’emploi simultané de la cholestyramine et de l’AMP entraîne la diminution importante de l’aire sous la courbe (ASC) de celui-ci. Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante d’Auro-Mycophenolic Acid et d’agents qui s’opposent à la recirculation entéro-hépatique à cause du risque de réduction de l’efficacité d’Auro-Mycophenolic Acid.
Immunitaire
Une immunosuppression excessive peut augmenter la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, ainsi qu’aux infections mortelles et à la septicémie.
Des cas, parfois mortels, de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients traités par le comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et le mycophénolate mofétil (MMF), qui sont tous deux transformés en une même forme active dans l’organisme, l’acide mycophénolique (AMP). Les manifestations cliniques suivantes ont été les plus fréquentes : hémiparésie, apathie, confusion, déficits cognitifs et ataxie. Ces patients présentaient généralement des facteurs de risque de LEMP, dont la prise d’immunosuppresseurs et une altération de la fonction immunitaire. Dans le cas des patients immunodéprimés qui font état de symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager la LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel et une consultation auprès d’un neurologue si cela est indiqué sur le plan clinique. Chez les patients immunodéprimés dont la fonction rénale se détériore, la néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), et plus particulièrement celle due à une infection par le virus BK (néphropathie associée au polyomavirus causée par le virus BK), doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Les médecins doivent songer à réduire l’effet immunosuppressif chez les patients atteints de LEMP ou de PVAN. Chez les greffés, les médecins doivent également tenir compte du risque qu’entraîne une immunosuppression réduite pour le greffon.
La PVAN et la PVAN causée par le virus BK sont associées à des issues graves, entraînant parfois la perte du greffon (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). La surveillance des
patients peut aider à dépister les sujets exposés à un risque de néphropathie associée au polyomavirus ou au virus BK.
Une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) a été rapportée chez des patients traités à l’aide d’immunosuppresseurs, y compris les dérivés de l’acide mycophénolique que sont comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et le MMF. Il est recommandé de surveiller l’apparition de tout signe clinique et biologique d’infection évolutive par le VHB ou le VHC chez les patients qui en sont porteurs.
Surveillance et examens de laboratoire
Il faut réaliser un hémogramme toutes les semaines au cours du premier mois de traitement, toutes les 2 semaines au cours des 2 mois suivants, puis tous les mois durant la première année. En cas de neutropénie (taux absolu de neutrophiles < 1,3 × 103/mcL), il faut suspendre le
traitement par Auro-Mycophenolic Acid ou en réduire la dose, effectuer les épreuves appropriées et traiter le patient en conséquence (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Hématologique).
Rénale
Chez le sujet atteint d’insuffisance rénale chronique grave (filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), l’ASC des concentrations plasmatiques de GAMP peut être plus élevée que chez l’insuffisant rénal moins gravement atteint ou le sujet volontaire sain. On ne possède aucune donnée sur l’innocuité d’une exposition de longue durée à de tels taux de GAMP.
Durant l’étude portant sur des receveurs d’une première greffe, le rein greffé a mis plus de temps à devenir fonctionnel (retard de la reprise de la fonction du greffon) chez 18,3 et 16,7 % des patients qui recevaient respectivement comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et du MMF. Chez les patients ayant une fonction rénale retardée, la fréquence de certains effets indésirables était plus élevée, notamment l’anémie, la leucopénie et l’hyperkaliémie, que chez ceux dont le rein s’était rapidement mis à fonctionner, mais ces effets n’étaient pas plus fréquents selon que les patients recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou le MMF. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients; toutefois, il convient d’assurer une surveillance étroite de ces derniers (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
Santé reproductive
- Fertilité
Chez le rat mâle, la prise orale de doses de mycophénolate sodique atteignant 40 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur la fertilité. À cette dose, l’exposition générale correspond à environ 9 fois l’exposition liée à l’emploi de la dose clinique de 1,44 g/jour mise à l’essai. Aucun effet sur la fertilité des rates n’a été observé après la prise de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique jusqu’à concurrence de 20 mg/kg/jour, dose qui s’était déjà révélée toxique pour les mères et les embryons et qui entraîne une exposition comparable à celle qui est liée à l’emploi de la dose clinique maximale recommandée.
- Contraception
Avant le début du traitement, les hommes et les femmes aptes à procréer doivent être informés du risque accru de perte de grossesse et de malformations, et on doit les conseiller en matière de prévention et de planification de la grossesse. Les femmes aptes à procréer doivent utiliser simultanément deux moyens de contraception fiables, dont au moins une méthode très efficace, avant d’entreprendre le traitement par Auro-Mycophenolic Acid, pendant le traitement et dans les 6 semaines suivant l’arrêt de celui-ci, sauf si l’abstinence est le moyen de contraception adopté.
Avant l’amorce du traitement par Auro-Mycophenolic Acid, la femme apte à procréer doit s’assurer qu’elle n’est pas enceinte en passant deux tests sanguins ou urinaires de grossesse offrant une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL; le second test, dans la mesure du possible, doit être effectué de 8 à 10 jours après le premier, immédiatement avant le début du traitement par Auro-Mycophenolic Acid. On devra répéter les tests de grossesse au cours des visites de suivi
systématique. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent faire l’objet d’une discussion avec la patiente. On doit demander aux patientes de consulter leur médecin immédiatement en cas de grossesse.
On recommande aux hommes actifs sexuellement d’utiliser des condoms pendant le traitement et pour une période d’au moins 90 jours suivant l’arrêt de celui-ci. L’utilisation du condom s’applique tant aux hommes fertiles qu’à ceux qui ont subi une vasectomie, car les risques associés au transfert de liquide séminal touchent également les hommes vasectomisés. En outre, on recommande aux partenaires sexuelles de ces hommes d’employer un moyen de contraception très efficace pendant le traitement ainsi que dans les 90 jours suivant l’administration de la dernière dose d’Auro-Mycophenolic Acid (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une grossesse survient durant le traitement, médecin et patient devront décider s’il est souhaitable de mener la grossesse à terme.
Sensibilité/résistance
Vaccination : On doit avertir le patient traité par Auro-Mycophenolic Acid que la vaccination peut être moins efficace et qu’il ne doit pas recevoir de vaccins vivants atténués. Cependant, le vaccin antigrippal peut se révéler utile. Le prescripteur doit se reporter aux recommandations nationales sur la vaccination antigrippale.
7.1. Populations particulières
7.1.1. Grossesse
Auro-Mycophenolic Acid est contre-indiqué pendant la grossesse, de même que chez la femme apte à procréer qui n’utilise pas de moyens contraceptifs très efficaces. Le traitement par Auro-Mycophenolic Acid ne doit pas être amorcé chez les femmes aptes à procréer sans l’obtention au préalable d’un résultat de test de grossesse propre à éviter l’utilisation non intentionnelle du produit durant la grossesse (voir les sections 2 Contre-indications et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique possède un puissant pouvoir mutagène et tératogène. Des avortements spontanés (à un taux se situant entre 45 et 49 % comparativement à un taux rapporté entre 12 et 33 % chez les patientes ayant subi une transplantation d’organe solide qui sont traitées par d’autres immunosuppresseurs) et des malformations (à un taux estimé entre 23 et 27 %) ont été rapportés à la suite d’une exposition au mycophénolate mofétil (MMF) durant la grossesse. À titre comparatif, le risque de malformations est estimé à environ 2 % des naissances vivantes dans la population générale, et à environ de 4 à 5 % chez les patientes ayant subi une transplantation d’organe solide qui sont traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).
La toxicité d’Auro-Mycophenolic Acid pour la fonction de reproduction a été mise au jour dans le cadre d’études sur des animaux (voir la section 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
7.1.2. Allaitement
Auro-Mycophenolic Acid est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent étant donné le risque
de réactions indésirables graves auquel est exposé le nourrisson (voir la section 2 Contre-indications). Des études ont démontré que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait des rates. On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel humain.
7.1.3. Enfants
Voir la section 1.1 Enfants.
7.1.4. Personnes âgées
Voir la section 1.2 Personnes âgées.
8. Effets indésirables
8.1. Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables observés le plus souvent (fréquence d’au moins 25 %) durant l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique dans le cadre de l’étude portant sur des receveurs d’une première greffe de rein comprenaient la constipation, les nausées et les infections des voies urinaires. Durant l’étude clinique portant sur le traitement d’entretien, les nausées, la diarrhée et la rhinopharyngite ont été les effets indésirables le plus souvent liés à l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique (fréquence d’au moins 15 %). De rares cas d’infection mortelle ont été observés chez les participants aux études cliniques contrôlées qui recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique (0,5 %).
8.2. Effets indésirables observés dans les études cliniques
Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’études cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
La fréquence des effets indésirables liés à l’emploi des comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique a été établie dans le cadre d’études avec répartition aléatoire, à double insu et à double placebo, comportant une comparaison avec des agents actifs, dans la prévention du rejet aigu d’une première greffe de rein et le traitement d’entretien.
Le tableau 2 résume les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients qui recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou du MMF en association avec de la cyclosporine pendant l’étude portant sur les receveurs d’une première greffe de rein et l’étude portant sur le traitement d’entretien, toutes deux d’une durée de 12 mois. Dans ces deux études, l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et du MMF a entraîné des fréquences comparables d’effets indésirables.
Tableau 2 : Effets indésirables (%) rapportés chez au moins 10 % des patients au cours des études portant sur une première greffe de rein et le traitement d’entretien
| Première greffe de rein | Traitement d’entretien | |||
| Comprimés à | MMF | Comprimés à | MMF | |
| libération | 2 g/jour | libération | 2 g/jour | |
| prolongée d'acide | prolongée d'acide | |||
| (n = 210) | (n = 163) | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/jour | |||
| (n = 213) | (n = 159) | |||
| Troubles sanguins et lymphatiques | ||||
| Anémie | 21,6 | 21,9 | - | - |
| Leucopénie | 19,2 | 20,5 | - | - |
| Troubles digestifs | ||||
| Constipation | 38,0 | 39,5 | - | - |
| Nausées | 29,1 | 27,1 | 24,5 | 19,0 |
| Diarrhée | 23,5 | 24,8 | 21,4 | 24,5 |
| Vomissements | 23,0 | 20,0 | 15,1 | 12,9 |
| Dyspepsie | 22,5 | 19,0 | 13,8 | 14,7 |
| Douleurs épigastriques | 14,1 | 14,3 | - | - |
| Troubles généraux et au point d’administration | ||||
| Œdème | 16,9 | 17,6 | - | - |
| Œdème des membres inférieurs | 15,5 | 17,1 | - | - |
| Œdème périphérique | - | - | 10,7 | 12,3 |
| Pyrexie | 1,7 | 18,6 | - | - |
| Douleur | 13,6 | 8,6 | - | - |
| Infections et infestations | ||||
| Infections des voies urinaires | 29,1 | 33,3 | 10,1 | 11,7 |
| Infections à cytomégalovirus | 20,2 | 18,1 | ||
| Rhinopharyngite | - | - | 16,4 | 19,6 |
| Infections des voies respiratoires supérieures | - | - | 12,6 | 9,8 |
| Paramètres biologiques | ||||
| Élévation de la créatininémie | 14,6 | 10,0 | - | - |
| Troubles métaboliques et nutritionnels | ||||
| Hypocalcémie | 11,3 | 15,2 | - | - |
| Hyperuricémie | 12,7 | 13,3 | - | - |
| Hyperlipidémie | 12,2 | 9,5 | - | - |
| Hypokaliémie | 12,7 | 9,0 | - | - |
| Hypophosphatémie | 10,8 | 8,6 | - | - |
| Troubles locomoteurs, osseux et du tissu conjonctif | ||||
| Dorsalgie | 11,7 | 6,2 | - | - |
| Arthralgie | - | - | 13,8 | 9,8 |
| Troubles du système nerveux | ||||
| Insomnie | 23,5 | 23,8 | - | - |
| Tremblements | 11,7 | 14,3 | - | - |
| Céphalées | 13,1 | 11,0 | 17,6 | 16,6 |
| Première greffe de rein | Traitement d’entretien | |||
| Comprimés à | MMF | Comprimés à | MMF | |
| libération | 2 g/jour | libération | 2 g/jour | |
| prolongée d'acide | prolongée d'acide | |||
| (n = 210) | (n = 163) | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/jour | |||
| (n = 213) | (n = 159) | |||
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
| Toux | - | - | 11,3 | 8,0 |
| Interventions médicales et chirurgicales | ||||
| Douleur postopératoire | 23,9 | 18,6 | - | - |
| Troubles vasculaires | ||||
| Hypertension artérielle | 18,3 | 18,1 | - | - |
Le tableau 3 résume les fréquences d’infections opportunistes survenues durant l’étude portant sur les receveurs d’une première greffe de rein et l’étude portant sur le traitement d’entretien; ces fréquences étaient comparables dans les 2 groupes traités.
Tableau 3 : Infections virales et fongiques (%) rapportées sur une période de 0 à 12 mois
| Première greffe de rein | Traitement d’entretien | |||
| Comprimés à | MMF | Comprimés à | MMF | |
| libération | 2 g/jour | libération | 2 g/jour | |
| prolongée d'acide | prolongée | |||
| (n = 210) | (n = 163) | |||
| mycophénolique | d'acide | |||
| 1,44 g/jour | mycophénolique | |||
| (n = 213) | 1,44 g/jour | |||
| (n = 159) | ||||
| (%) | (%) | (%) | (%) | |
Toute infection à cytomégalovirus
| 21,6 4,7 | 20,5 4,3 | 1,9 0 | 1,8 0,6 |
| Herpès | 8,0 | 6,2 | 1,3 | 2,5 |
| Zona | 4,7 | 3,8 | 1,9 | 3,1 |
Toute infection fongique
| 10,8 5,6 2,3 | 11,9 6,2 3,8 | 2,5 0 0,6 | 1,8 1,8 0 |
n.s.a. : non spécifiée ailleurs
Aucune variation inattendue du type ou de la fréquence des effets indésirables, dont les infections et les néoplasies, n’a été observée durant l’administration de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique à long terme (jusqu’à 30 mois).
Le tableau 4 expose les effets indésirables survenus chez de 3 à moins de 10 % des patients qui recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes durant l’étude portant sur les receveurs d’une première greffe de rein et celle sur le traitement d’entretien.
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés chez de 3 à moins de 10 % des patients qui recevaient comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes
| Première greffe de rein | Traitement d’entretien | |
| Troubles sanguins et lymphatiques | Lymphocèle, thrombocytopénie | Leucopénie, anémie |
| Troubles cardiaques | Tachycardie | - |
| Troubles oculaires | Vision floue | - |
| Troubles endocriniens | Syndrome cushingoïde, hirsutisme | - |
| Troubles digestifs | Flatulences, ballonnements, maux de gorge, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales, hyperplasie gingivale, selles molles | Douleurs abdominales, constipation, reflux gastro- œsophagien, selles molles, flatulences, douleurs épigastriques |
| Troubles généraux et au point d’administration | Fatigue, œdème périphérique, douleurs thoraciques | Fatigue, pyrexie, œdème, douleurs thoraciques |
| Infections et infestations | Rhinopharyngite, herpès, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, zona, sinusite, infection de la plaie, infection du greffon, pneumonie | Grippe, sinusite |
| Lésions, empoisonnement et complications opératoires | Intoxication par le médicament | Douleurs postopératoires |
| Paramètres biologiques | Baisse de l’hémoglobinémie, élévation de la tension artérielle, anomalies de la fonction hépatique | Élévation de la créatininémie, gain pondéral |
| Troubles métaboliques et nutritionnels | Hypercholestérolémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, diabète, hyperphosphatémie, déshydratation, surcharge liquidienne, hyperglycémie, hypercalcémie | Déshydratation, hypokaliémie, hypercholestérolémie |
| Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif | Arthralgie, douleurs dans les membres, crampes musculaires, myalgie | Douleurs dans les membres, dorsalgie, crampes musculaires, œdème périphérique, myalgie |
| Troubles du système nerveux | Étourdissements (sauf vertige) | Étourdissements |
| Troubles mentaux | Anxiété | Insomnie, dépression |
| Troubles rénaux et urinaires | Néphrite interstitielle, atteinte rénale, dysurie, hématurie, hydronéphrose, spasmes vésicaux, rétention urinaire | - |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Toux, dyspnée, dyspnée d’effort | Dyspnée, douleur pharyngo- laryngienne, congestion des sinus |
| Troubles cutanés et sous-cutanés | Acné, prurit | Éruption cutanée, contusions |
| Interventions médicales et chirurgicales | Complications de la greffe, complications postopératoires, complications postopératoires liées à la plaie | - |
| Troubles vasculaires | Aggravation de l’hypertension artérielle, hypotension | Hypertension |
Des infections causées par les germes opportunistes Aspergillus et Cryptococcus sont survenues, bien que rarement, durant ces deux études contrôlées.
Les fréquences de néoplasie et de lymphome concordaient avec les fréquences rapportées dans la littérature médicale chez ce type de patients. Un lymphome s’est développé chez 2 receveurs d’une première greffe (0,9 %) (dans un cas, diagnostic posé 9 jours après le début du traitement) et 2 patients qui recevaient le traitement d’entretien (1,3 %) (dont un cas lié au sida) et qui étaient traités par comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et d’autres immunosuppresseurs durant les études contrôlées d’une durée de 12 mois. Un cancer de la peau non mélanique a touché 0,9 % des receveurs d’une première greffe et 1,8 % des patients recevant le traitement d’entretien. D’autres types de cancers ont touché 0,5 et 0,6 % respectivement des receveurs de première greffe et des patients recevant le traitement d’entretien.
Effets indésirables liés à l’emploi de l’AMP
Les effets indésirables suivants ont été associés à l’emploi de l’AMP (et du MMF) :
Gastro-intestinal : colite (parfois due à l’infection par le cytomégalovirus), pancréatite, œsophagite, perforation intestinale, hémorragie digestive, ulcères gastriques, ulcères duodénaux et iléus.
Respiratoire : Bien que non rapportés durant l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, quelques cas de troubles pulmonaires interstitiels, dont une fibrose mortelle, ont été liés à l’emploi de l’AMP sous forme de MMF et doivent être pris en compte dans le cadre du diagnostic différentiel des symptômes pulmonaires allant de la dyspnée à l’insuffisance respiratoire chez le receveur de greffe qui reçoit des dérivés de l’AMP.
Infections et infestations : Des cas, parfois mortels, de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients traités par le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil (MMF) (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Immunitaire).
La néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), et plus particulièrement celle due à une infection par le virus BK, est attribuée aux composés de l’acide mycophénolique (y compris comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique) en tant qu’effet de classe (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Immunitaire).
Troubles hématologiques et du système lymphatique : agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d’érythroblastopénie chronique acquise ont été signalés chez des patients traités par des composés de l’acide mycophénolique (y compris comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique) utilisés en association avec d’autres agents immunosuppresseurs (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Hématologique).
8.5. Effets indésirables observés après la mise en marché
Les données de pharmacovigilance recueillies auprès de femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil (MMF) indiquent que l’emploi d’AMP pendant la grossesse est associé à un risque accru de troubles congénitaux et de perte de grossesse durant le premier trimestre.
Troubles congénitaux :
Des anomalies congénitales, y compris des malformations multiples, ont été signalées après la commercialisation du produit, chez des enfants de patientes exposées à l’AMP en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.
Les anomalies ci-dessous ont été le plus fréquemment signalées :
- Malformations du visage, telles que bec-de-lièvre, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites
Anomalies des oreilles (p. ex., malformation ou absence de l’oreille externe ou moyenne)
et des yeux (p. ex., colobomes, microphtalmie)
- Malformations des doigts (p. ex., polydactylie, syndactylie, brachydactylie)
- Anomalies cardiaques, telles que communication interauriculaire ou interventriculaire
- Malformations de l’œsophage (p. ex., atrésie de l’œsophage)
- Malformations du système nerveux central (p. ex., spina bifida)
Dans la littérature médicale, des malformations chez des enfants de patientes exposées à l’AMP pendant la grossesse ont été signalées dans 23 à 27 % des cas de naissances vivantes. À titre comparatif, le risque de malformations est estimé à environ 2 % des naissances vivantes dans la population générale et à environ de 4 à 5 % chez les patientes ayant subi une transplantation d’organe solide qui sont traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate.
Troubles liés à la grossesse, à la puerpéralité et à la périnatalité :
Des cas d’avortements spontanés ont été signalés chez des patientes exposées à l’AMP, principalement au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans la littérature médicale, le risque d’avortement spontané a été estimé entre 45 et 49 % à la suite d’une exposition à l’AMP, comparativement à un taux rapporté entre 12 et 33 % chez les patientes ayant subi une transplantation d’organe solide qui sont traitées par d’autres immunosuppresseurs.
Troubles cutanés et sous-cutanés :
Des effets indésirables se manifestant sous forme d’éruptions cutanées ont été signalés lors d’études cliniques réalisées après l’homologation du produit, au cours de la pharmacovigilance et dans des déclarations spontanées.
Troubles généraux et réactions au point d’administration : syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines
Troubles du système immunitaire :
Réactions d'hypersensibilité (y compris l'anaphylaxie)
Hypogammaglobulinémie :
Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été signalés chez des patients adultes traités par le mycophénolate mofétil ou l’acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs. Chez les patients qui développent des infections récurrentes, on doit envisager de mesurer et de surveiller le taux sérique d’immunoglobulines au besoin.
Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif : asthénie
Troubles respiratoires :
Bronchectasie :
Chez les greffés traités par comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs, des cas de bronchectasie ont été signalés. Chez les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants tels que la toux, la dyspnée ou des infections respiratoires récurrentes, on doit envisager de procéder à des épreuves visant à déterminer s’il s’agit bel et bien d’une bronchectasie.
9. Interactions médicamenteuses
9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses
Comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique a été administré en association avec les agents suivants dans le cadre des études cliniques : immunoglobulines antilymphocytaires ou antithymocytaires, SimulectMD (basiliximab), daclizumab, muromonab, cyclosporine, Prograf* (tacrolimus) et corticostéroïdes. L’efficacité et l’innocuité de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs n’ont pas été étudiées.
9.4. Interactions médicament-médicament
Tableau 5 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles
| Médicament | Référence | Effet | Observations cliniques |
Antiacides/ antiacides contenant de l’hydroxyde de magnésium et d’aluminium | Administration d’une seule dose de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, seule ou en association avec 30 mL de Maalox*, à 12 receveurs de rein dans un état stable | Baisse de l’absorption de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique après administration de cet agent avec une dose de 30 mL de Maalox*; la Cmax et l’ASC(0-T) de l’AMP ont été 25 % et 37 % plus basses que lorsque comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique était employé seul. | L’emploi intermittent (plusieurs doses/semaine) d’antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium est possible en cas de dyspepsie occasionnelle. Cependant, l’emploi quotidien de ces agents sur une longue période durant le traitement par Auro-Mycophenolic Acid est déconseillé à cause du risque de diminution de l’exposition à l’AMP. |
| Médicament | Référence | Effet | Observations cliniques |
Antibiotiques éliminant la bactérie productrice de β-glucuronidase dans l’intestin (p. ex., aminoglycosides, céphalosporine, fluoroquinolone et pénicilline) | Cellcept* | Ces types d’antibiotiques pourraient s’opposer à la recirculation entéro- hépatique du GAMP/de l’AMP, ce qui réduirait l’exposition générale à l’AMP. | La pertinence clinique est incertaine. |
| Cyclosporine | Receveurs de rein dans un état stable | Le comportement pharmacocinétique de la cyclosporine n’a pas été modifié par l’emploi de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique à l’état d’équilibre. | -- |
| Acyclovir | Renseignements posologiques sur Cellcept* | En cas d’insuffisance rénale, risque d’élévation des taux plasmatiques du GAMP et de l’acyclovir | Possibilité de compétition entre ces 2 agents pour la sécrétion par les tubes urinifères, entraînant l’élévation des taux de GAMP et d’acyclovir. Dans un tel cas, assurer le suivi étroit du patient. |
| Gancyclovir | Renseignements posologiques sur Cellcept* | Le comportement pharmacocinétique de l’AMP et du GAMP n’est pas modifié par l’ajout de gancyclovir. La clairance du gancyclovir ne varie pas durant l’exposition à des doses thérapeutiques d’AMP. | En cas d’insuffisance rénale et d’emploi concomitant d’Auro-Mycophenolic Acid et de gancyclovir, respecter les recommandations posologiques relatives au gancyclovir et surveiller étroitement le patient. |
| Tacrolimus/ NeoralMD | Étude croisée avec des inhibiteurs de la calcineurine menée chez des receveurs de rein dans un état stable | L’ASC moyenne de l’AMP a augmenté de 19 %, et sa Cmax moyenne a diminué d’environ 20 %. L’ASC et la Cmax moyennes du GAMP ont été environ 30 % plus faibles avec le tacrolimus qu’avec NeoralMD. | -- |
| Médicament | Référence | Effet | Observations cliniques |
| Azathioprine- mycophénolate mofétil (MMF) | Renseignements posologiques sur Cellcept* | Inhibition de la biotransformation des purines | Comme l’azathioprine et le MMF inhibent la biotransformation des purines, l’emploi simultané d’Auro-Mycophenolic Acid et d’azathioprine ou de MMF est déconseillé. |
| Cholestyramine et résines fixatrices d’acides biliaires | Renseignements posologiques sur Cellcept* | L’emploi simultané de cholestyramine et d’AMP entraîne la diminution de l’ASC de l’AMP. | L’emploi concomitant d’Auro-Mycophenolic Acid et d’agents fixateurs des acides biliaires (p. ex., chélateurs ou charbon activé à prise orale) exige la prudence, à cause du risque de réduction de l’efficacité d’Auro- Mycophenolic Acid. |
| Contraceptifs oraux | Renseignements posologiques sur Cellcept* | Aucun | Bien qu’aucune étude clinique n’ait porté sur ce point, aucune interaction ne devrait survenir, car comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et les contraceptifs oraux sont métabolisés différemment. Toutefois, comme on ignore l’effet à long terme d’un traitement par comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique sur les paramètres pharmacocinétiques des contraceptifs oraux, il est possible que l’efficacité de ces derniers soit diminuée. |
| Inhibiteurs de la pompe à protons | Rapport clinique d’expert | Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques de l’AMP n’a été observée après l’administration comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et de pantoprazole chez des |
| Médicament | Référence | Effet | Observations cliniques |
| volontaires en bonne santé. |
* Toutes les marques de commerce et marques déposées sont la propriété de leurs propriétaires respectifs. SIMULECT et NEORAL sont des marques déposées.
9.5. Interactions médicament-aliment
L’exposition générale (ASC) à l’AMP s’est révélée comparable après l’administration de 720 mg de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique avec un repas riche en lipides (55 g de lipides, 1000 calories) ou à jeun. Cela dit, on a observé une diminution de 33 % de la concentration maximale d’AMP (Cmax) et un retard considérable au niveau de l’absorption de ce dernier (Tmax retardé jusqu’à 20 heures) après la prise d’Auro-Mycophenolic Acid avec un repas riche en lipides. Pour éviter des variations dans l’absorption de l’AMP entre deux doses, Auro-Mycophenolic Acid doit toujours être pris à jeun (voir la section 4.1 Considérations posologiques).
9.6. Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire
Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.
10. Pharmacologie clinique
10.1. Mode d’action
L’ingrédient actif libéré par Auro-Mycophenolic Acid (Comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique) est l’acide mycophénolique (AMP). L’AMP est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la voie de synthèse de novo du nucléotide dérivé de la guanosine sans incorporation dans l’ADN. Comme la prolifération des lymphocytes T et des lymphocytes B dépend étroitement de la synthèse de novo des purines, alors que celle d’autres cellules peut emprunter des voies de récupération, l’AMP à de puissants effets cytostatiques sur les lymphocytes. Ce mode d’action complète donc celui des inhibiteurs de la calcineurine qui nuisent à la transcription des cytokines et aux lymphocytes T quiescents.
Il a été démontré que le mycophénolate sodique, employé seul ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, permet de prévenir le rejet aigu dans des modèles d’allogreffe rénale et
cardiaque, ainsi que d’hétérogreffe cardiaque. Il a également inhibé l’artériopathie proliférative dans des modèles expérimentaux d’allogreffe d’aorte chez le rat, de même que la production d’anticorps chez la souris.
10.2. Pharmacodynamie
Ces données n’étaient pas disponibles au moment où l’autorisation de mise en marché de ce produit a été accordée.
10.3. Pharmacocinétique
Tableau 6 : Valeur moyenne (± ET) des paramètres pharmacocinétiques de l’AMP après la prise orale de Comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique par des receveurs de rein traités également par la cyclosporine
| Patients | Dose de Comprimés à libération | N | Dose | Tmax* (h) | Cmax (µg/mL) | ASC0-12h |
| prolongée d'acide mycophénolique | (mg) | (µg•h/mL) | ||||
| Adulte | Dose unique | 24 | 720 | 2,0 (0,8 – 8) | 26,1 ± 12,0 | 66,5 ± 22,6** |
| Enfant*** | Dose unique | 10 | 450/m2 | 2,5 (1,5 – 24) | 36,3 ± 20,9 | 74,3 ± 22,5** |
| Adulte | Doses multiples, 2 f.p.j., 6 jours | 10 | 720 | 2,0 (1,5 – 3,0) | 37,0 ± 13,3 | 67,9 ± 20,3 |
| Adulte | Doses multiples, 2 f.p.j., 28 jours | 36 | 720 | 2,5 (1,5 – 8) | 31,2 ± 18,1 | 71,2 ± 26,3 |
| Adulte | Doses multiples, longue durée, 2 f.p.j. | |||||
| 2 semaines après la greffe | 12 | 720 | 1,8 (1,0 – 5,3) | 15,0 ± 10,7 | 28,6 ± 11,5 | |
| 3 mois après la greffe | 12 | 720 | 2,0 (0,5 – 2,5) | 26,2 ± 12,7 | 52,3 ± 17,4 | |
| 6 mois après la greffe | 12 | 720 | 2,0 (0 – 3,0) | 24,1 ± 9,6 | 57,2 ± 15,3 | |
| Adulte | Doses multiples, longue durée, 2 f.p.j. | 18 | 720 | 1,5 (0 – 6) | 18,9 ± 7,9 | 57,4 ± 15,0 |
ET : écart-type
* Médiane (extrêmes), ** ASC0-8, *** De 5 à 16 ans
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l’AMP observées après l’administration de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique à des receveurs de rein qui prenaient également de la cyclosporine dans le cadre d’un traitement immunosuppressif sont illustrées au tableau 6. On peut prévoir le comportement pharmacocinétique de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique pris en doses multiples à partir du comportement observé après la prise de doses uniques. Cependant, durant la période qui suivait de peu la greffe, les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax relatives à l’AMP correspondaient à environ la moitié des valeurs obtenues 6 mois après la greffe.
Après l’administration de doses pratiquement équimolaires de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique (720 mg, 2 f.p.j.) et de MMF (1000 mg, 2 f.p.j.) dans le cadre d’études croisées portant sur l’emploi de doses uniques et multiples, l’exposition générale moyenne à l’AMP s’est révélée comparable.
Absorption
Durant les études in vitro, les comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique n’ont pas libéré l’AMP dans des milieux d’acidité comparable à celle de l’estomac (pH < 5), mais se sont révélés très solubles dans les milieux à pH neutre, comparable au pH intestinal. Après la prise orale de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique sans aliments, la médiane du temps écoulé avant l’obtention de la concentration maximale (Tmax) d’AMP allait de 1,5 à 2,5 heures (extrêmes : 1,5 et 8 heures), ce qui était normal pour cette préparation entérosoluble, comparativement à 1 heure (extrêmes : 0,5 et 3 heures) dans le cas du MMF. Chez le receveur de greffe de rein dans un état stable, qui a reçu de la cyclosporine dans le cadre d’un traitement immunosuppressif, 93 % de la dose d’AMP a été absorbée par voie gastro-intestinale, et la biodisponibilité absolue de l’AMP s’est élevée à 71 %. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique sont proportionnelles à la dose administrée, dans l’éventail des doses allant de 180 à 2160mg.
Effets des aliments sur l’absorption : L’exposition générale (ASC) à l’AMP s’est révélée comparable après l’administration de 720 mg de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique avec un repas riche en lipides (55 g de lipides, 1000 calories) ou à jeun. Cela dit, on a observé une diminution de 33 % de la concentration maximale d’AMP et un retard considérable au niveau de l’absorption de ce dernier (Tmax retardé jusqu’à 20 heures) après la prise d’Auro-Mycophenolic Acid avec un repas riche en lipides. Pour éviter des variations dans l’absorption de l’AMP entre deux doses, Auro-Mycophenolic Acid doit toujours être pris à jeun (voir la section 4.1 Considérations posologiques).
Distribution :
Le volume de distribution de l’AMP à l’état d’équilibre est de 54,3 L (± 25,2). L’AMP se lie fortement à l’albumine dans une proportion de plus de 98 %. Son métabolite, le glucuronide de l’acide mycophénolique (GAMP), se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 82 %. Le taux de la fraction d’AMP libre peut augmenter lorsque la liaison aux protéines est réduite (urémie, insuffisance hépatique et hypoalbuminémie). Une telle situation peut exposer davantage le patient aux effets indésirables liés à l’AMP.
Métabolisme :
La demi-vie de l’AMP est de 11,7 h (± 3,2) et sa clairance, de 8,4 L/h (± 1,8). L’AMP est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase, qui le convertit en dérivé phénolique glucuronide de l’acide mycophénolique (GAMP). Principal métabolite de l’AMP, le GAMP est dépourvu d’activité pharmacologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppressif à base de cyclosporine, environ 28 % de la dose de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique prise par voie orale sont transformés en GAMP avant d’arriver dans la circulation générale. Le GAMP a une demi-vie plus longue que l’AMP, soit d’environ 15,7 h (± 3,9), et sa clairance est de 0,45 L/h (± 0,15).
Élimination
La plus grande partie de la dose d’AMP (> 60 %) est éliminée par voie urinaire, surtout sous forme de GAMP, moins de 3 % de la dose étant récupérés dans les urines sous forme inchangée. Le GAMP sécrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. L’AMP obtenu à la suite de cette déconjugaison peut être réabsorbé. Environ de 6 à 8 heures après la prise de
comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, on peut donc observer un deuxième pic d’AMP correspondant à la réabsorption du produit déconjugué.
Populations et états pathologiques particuliers
- Enfants : L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez l’enfant. Il y a peu de données sur le comportement pharmacocinétique de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique chez l’enfant. Il y a également peu de données sur l’utilisation de doses de 450 mg/m2 de surface corporelle chez l’enfant. Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l’AMP après l’administration d’Auro-Mycophenolic Acid chez l’enfant receveur de rein dans un état stable, âgé de 5 à 16 ans, et recevant également de la cyclosporine sont indiquées au tableau 6. À la suite de l’administration d’une dose équivalente à celle d’Auro-Mycophenolic Acid chez l’adulte établie d’après la surface corporelle, on a observé une augmentation des valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC de l’AMP de 33 % et de 18 %, respectivement. L’effet clinique consécutif à une augmentation de l’exposition à l’AMP n’est pas connu.
- Personnes âgées : Le comportement pharmacocinétique chez les personnes âgées n'a pas fait l'objet d'études formelles.
- Sexe : Le sexe du patient n’a pas d’effet notable sur le comportement pharmacocinétique de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique.
- Origine ethnique : Après l’administration d’une dose unique de 720 mg de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique à 18 sujets sains d’origine japonaise ou caucasienne, l’exposition (ASCinf) à l’AMP et au GAMP a été respectivement 15 et 22 % moins élevée chez les patients d’origine japonaise que chez les sujets de race blanche. Les concentrations maximales (Cmax) du GAMP étaient semblables dans ces deux populations, mais la Cmax de l’AMP était 9,6 % plus élevée chez les sujets japonais. Ces résultats ne laissent pas entrevoir de différence pertinente sur le plan clinique.
Insuffisance hépatique : Durant une étude comportant l’emploi d’une dose unique (1 g)
de MMF chez 18 volontaires atteints d’une cirrhose alcoolique et 6 volontaires sains, les processus de glucuronidation hépatique de l’AMP ont semblé relativement inchangés en cas d’atteinte du parenchyme hépatique, comme en témoignaient les valeurs comparables des paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains et cirrhotiques. Toutefois, il convient de souligner que, pour des raisons inexpliquées, l’ASC était d’environ 50 % plus faible chez les volontaires sains de cette étude par rapport à celle des participants sains d’autres études; il est donc difficile de comparer les volontaires cirrhotiques aux volontaires sains. Les effets des hépatopathies sur la glucuronidation dépendent probablement de l’atteinte en question. Les hépatopathies ayant d’autres causes peuvent avoir des effets différents.
Insuffisance rénale : Aucune étude sur le comportement pharmacocinétique de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique n’a été menée chez le patient atteint d’insuffisance rénale. Selon les études sur le mycophénolate mofétil, le comportement pharmacocinétique de l’AMP est resté le même, que la fonction rénale ait été normale, légèrement, modérément ou gravement altérée. En revanche,
l’exposition au GAMP a augmenté à mesure que la fonction rénale diminuait; elle était environ 8 fois plus importante en cas d’anurie. Si la dialyse peut servir à extraire le métabolite inactif (GAMP) du sang, elle ne permet pas d’extraire l’AMP en quantité notable sur le plan clinique, en grande partie à cause de la forte affinité de l’AMP pour les protéines plasmatiques.
11. Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à une température allant de 15 à 30 °C, à l’abri de l’humidité. Remettre dans un contenant étanche.
- 12. Particularités de manipulation du produit
Ne pas écraser ni couper les comprimés.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13. Renseignements pharmaceutiques
Substance pharmaceutique
Nom propre : mycophénolate sodique
Nom chimique : Sodium(4E)-6-(4-hydroxy-6-méthoxy -7-méthyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-méthylhex-4-enoate
Ou
acide 6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-méthoxy-7-méthyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-méthylmonosidum sel, (E)- acide 4-hexanoïque
Formule moléculaire et masse moléculaire : C17H19O6Na ; 342,3 g/mol
Formule structurelle :
Propriétés physico-chimiques :
Forme physique : Poudre cristalline blanche ou presque blanche.
Solubilité : Légèrement soluble dans l'eau et dans l'éthanol anhydre, très légèrement soluble dans l'heptane.
La solubilité approximative du mycophénolate sodique dans divers solvants est la suivante.
| Solvant | Solubilité (mg/ml) à 25 °C | Termes de solubilité |
| Eau | 1,008 | Légèrement soluble |
| Éthanol anhydre | 1,005 | Légèrement soluble |
| Heptane | 0,101 | Très légèrement soluble |
| Méthanol | 80 | Soluble |
| Chloroforme | 0,040 | Pratiquement insoluble |
| Acétate d'éthyle | 0,037 | Pratiquement insoluble |
Éther diisopropylique | 0,007 | Pratiquement insoluble |
| 0,1 N HCl | 0,10 | Pratiquement insoluble |
La solubilité du mycophénolate sodique en milieu aqueux à différents pH est la suivante.
| pH de la solution aqueuse | Solubilité à 25 °C |
| 1,5 | 2,6 mg/ml |
| 3,0 | 6,0 mg/ml |
| 4,6 | 11,2 mg/ml |
| 6,8 | 82,5 mg/ml |
| 8,0 | 97,9 mg/ml |
Plage du point de fusion : 183 °C - 190 °C.
Isomérie : Forme trans isomérique. Lors d'une exposition prolongée à la lumière actinique, on observe la formation de l'isomère Z.
Chiralité : Absent
Polymorphisme : Forme cristalline M2
pKa : 8,32 et 8,14
Hygroscopicité : Non hygroscopique
14. Études cliniques
14.1. Plan et caractéristiques démographiques de l’étude
On a évalué l’efficacité et l’innocuité de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes dans la prévention du rejet du greffon, dans le cadre de deux études multicentriques à double insu et avec répartition aléatoire, dont une portait sur les receveurs d’une première greffe de rein et l’autre, sur le traitement d’entretien des receveurs d’une greffe de rein. Le MMF était l’agent de comparaison durant ces deux études.
14.2. Résultats de l’étude
L’étude portant sur 423 receveurs d’une première greffe de rein (âgés de 18 à 75 ans) visait à confirmer l’équivalence de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et du MMF sur le plan thérapeutique.
Les patients ont commencé à recevoir 1,44 g/jour de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou 2 g/jour de MMF dans les 48 heures suivant la greffe, en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes; ce traitement s’est poursuivi durant 12 mois. Des traitements d’induction par anticorps ont été administrés à 39,4 % et 42,9 % des patients qui recevaient respectivement comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et le MMF. Le paramètre d’efficacité principal réunissait les fréquences de rejet aigu objectivé par biopsie, de perte du greffon, de mort ou d’interruption du suivi des sujets (patients perdus de vue) à 6 mois. Toutes ces fréquences se sont révélées comparables dans les 2 groupes traités à 6 mois et répondaient aux critères déterminants de l’équivalence thérapeutique de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique et du MMF, les fréquences obtenues à 12 mois étant similaires (tableau 7).
Tableau 7 : Efficacité d’Auro-Mycophenolic Acid et du MMF, administrés en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes, à 6 et à 12 mois chez des receveurs d’une première greffe de rein (pourcentage des patients)
| Paramètres d’évaluation | Comprimés à | MMF | Différence de | IC à 95 % |
| libération | (N = 210) | fréquence | (Comprimés à | |
| prolongée d'acide | n (%) | (Comprimés à | libération | |
| mycophénolique | libération | prolongée d'acide | ||
| (N = 213) | prolongée d'acide | mycophénolique - | ||
| n (%) | mycophénolique - | MMF) | ||
| MMF) | ||||
| Paramètres d’efficacité principaux à 6 mois | ||||
| Rejet aigu objectivé par biopsie, perte du greffon, mort, interruption du suivi | 55 (25,8) | 55 (26,2) | −0,4 % | (−8,7; 8,0) |
| Rejet aigu objectivé par biopsie | 46 (21,6) | 48 (22,9) | −1,3 % | (−9,2; 6,7) |
| Perte du greffon ou mort | 8 (3,8) | 11 (5,2) | −1,5 % | (−5,4; 2,5) |
| Perte du griffon | 7 (3,3) | 9 (4,3) | −1,0 % | (−4,6; 2,6) |
| Mort | 1 (0,5) | 2 (1,0) | −0,5 % | -- |
| Interruption du suivi1 | 3 (1,4) | 0 | 1,4 % | -- |
| Paramètres d’efficacité à 12 mois |
| Paramètres d’évaluation | Comprimés à | MMF | Différence de | IC à 95 % |
| libération | (N = 210) | fréquence | (Comprimés à | |
| prolongée d'acide | n (%) | (Comprimés à | libération | |
| mycophénolique | libération | prolongée d'acide | ||
| (N = 213) | prolongée d'acide | mycophénolique - | ||
| n (%) | mycophénolique - | MMF) | ||
| MMF) | ||||
| Rejet aigu objectivé par biopsie, perte du greffon, mort, interruption du suivi | 61 (28,6) | 59 (28,1) | 0,5 % | (−8,0; 9,1) |
| Perte du greffon, mort, interruption du suivi | 20 (9,4) | 18 (8,6) | 0,8 % | (−4,6; 6,3) |
| Rejet aigu objectivé par biopsie | 48 (22,5) | 51 (24,3) | −1,8 % | (−9,8; 6,3) |
| Perte du greffon ou mort | 11 (5,2) | 14 (6,7) | −1,5 % | (−6,0; 3,0) |
| Perte du griffon | 9 (4,2) | 9 (4,3) | −0,1 % | (−3,9; 3,8) |
| Mort | 2 (0,9) | 5 (2,4) | −1,4 % | -- |
| Interruption du suivi 1 | 5 (2,3) | 0 | 2,3 % | -- |
| 1 Paramètre « interruption du suivi » calculé pour le paramètre combiné principal (rejet aigu objectivé par biopsie, perte du greffon, mort ou interruption du suivi). | ||||
L’étude portant sur le traitement d’entretien a été menée chez 322 patients (âgés de 18 à 75 ans) qui avaient reçu un rein depuis au moins 6 mois et qui recevaient 2 g/jour de MMF en association avec de la cyclosporine, avec ou sans corticostéroïdes, depuis au moins 4 semaines avant leur recrutement. Suivant la répartition aléatoire, les patients ont reçu 1,44 g/jour de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique ou 2 g/jour de MMF durant 12 mois. Le paramètre d’efficacité réunissait les fréquences de rejet aigu objectivé par biopsie, de perte du greffon, de mort ou d’interruption du suivi des sujets (patients perdus de vue) à 6 et à 12 mois. Chez les membres des 2 groupes traités par MMF et comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, toutes ces fréquences étaient comparables à 12 mois (tableau 8).
Tableau 8 : Efficacité d’Auro-Mycophenolic Acid et du MMF, administrés en association avec de la cyclosporine, avec ou sans corticostéroïdes, à 6 et à 12 mois, chez des patients suivant un traitement d’entretien (pourcentage des patients)
| Mois 0 à 6 | Mois 0 à 12 | |||
| Comprimés à | MMF | Comprimés à | MMF | |
| libération | libération prolongée | |||
| (N = 163) | (N = 163) | |||
| prolongée d'acide | d'acide | |||
| Paramètres d’évaluation | mycophénolique | n (%) | mycophénolique | n (%) |
| (N = 159) | (N = 159) | |||
| n (%) | n (%) | |||
| Rejet aigu objectivé par biopsie, perte du greffon, mort, interruption du suivi | 6 (3,8) | 10 (6,1) | 12 (7,5) | 20 (12,3) |
| Rejet aigu objectivé par biopsie, rejet chronique objectivé par biopsie, perte du greffon, mort, interruption du suivi | 9 (5,7) | 11 (6,7) | 17 (10,7) | 22 (13,5) |
| Perte du greffon, mort, interruption du suivi | n.d. | n.d. | 10 (6,3) | 17 (10,4) |
| Mois 0 à 6 | Mois 0 à 12 | |||
| Comprimés à | MMF | Comprimés à | MMF | |
| libération | libération prolongée | |||
| (N = 163) | (N = 163) | |||
| prolongée d'acide | d'acide | |||
| Paramètres d’évaluation | mycophénolique | n (%) | mycophénolique | n (%) |
| (N = 159) | (N = 159) | |||
| n (%) | n (%) | |||
| Rejet aigu objectivé par biopsie | 2 (1,3) | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 5 (3,1) |
| Rejet aigu | 2 (1,3) | 3 (1,8) | 2 (1,3) | 6 (3,7) |
| Rejet aigu traité | 2 (1,3) | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 3 (1,8) |
| Rejet aigu exigeant l’emploi d’anticorps | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Rejet chronique objectivé par biopsie | 4 (2,5) | 4 (2,5) | 6 (3,8) | 8 (4,9) |
| Perte du greffon | 0 | 1 (0,6) | 0 | 1 (0,6) |
| Mort1 | 0 | 1 (0,6) | 2 (1,3) | 4 (2,5) |
| Interruption du suivi2 | 4 (2,5) | 6 (3,7) | 8 (5,0) | 12 (7,4) |
| Perte du griffon ou mort | 0 | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 5 (3,1) |
n.d. : non disponible 1 En outre, un patient (groupe MMF) a retiré son consentement le 273e jour et a été rayé de l’étude; ce patient, mort le 290e jour, a été inclus dans le paramètre combiné à titre de sujet dont le suivi a été interrompu. 2 Paramètre « interruption du suivi » calculé pour le paramètre combiné principal (rejet aigu objectivé par biopsie, perte du greffon, mort ou interruption du suivi). | ||||
14.3. Études de biodisponibilité comparatives
Conditions de jeûne
Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à dose unique (1 x 360), à deux traitements, sur quatre périodes et à répétition complète, comparant les Comprimés à libération prolongée Auro-Mycophenolic Acid (Auro Pharma Inc.) et les Comprimés à libération prolongée PrMYFORTIC® (Novartis Pharmaceutics Canada Inc.), a été menée chez 36 sujets indiens asiatiques adultes en bonne santé, de sexe masculin, à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité des 35 sujets inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques est présenté dans le tableau suivant.
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ
Acide mycophénolique (1 x 360 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||
| Paramètres | Test1 | Référence2 | % Rapport des moyennes géométriques | intervalle de confiance à 90 % |
ASCT (ng⋅h/mL) | 27974,03 28939,61 (24,75) | 29216,93 28148,42 (27,16) | 103,2 | 100,1 - 106,4 |
ASCI (ng⋅h/mL) | 29972,53 30894,59 (23,90) | 27097,79 30184,35 (25,06) | 102,6 | 99,7 - 105,6 |
Cmax (ng/mL) | 15462,26 16517,13 (33,34) | 13227,44 14714,45 (40,14) | 116,9 | 102,2 - 133,7 |
Tmax3 (h) | 2,00 (0,50 - 6,00) | 3,000 (1,50 - 6,00) | ||
T½ 4 (h) | 11,25 (43,11) | 11,34 (40,76) | ||
1 Comprimés à libération prolongée Auro-Mycophenolic Acid (acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate de sodium)), 360 mg (Auro Pharma Inc).
2 comprimés à libération prolongée PrMYFORTIC® (acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate de sodium)), 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.).
3 Exprimé en médiane (intervalle) uniquement
4 Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) uniquement
Condition sous-alimentation
Une étude comparative de biodisponibilité, randomisée, à dose unique (1 x 360), à deux traitements, à quatre périodes et avec réplication complète, a été menée chez 36 hommes adultes d'origine indienne, en bonne santé et après un repas. Cette étude comparait les comprimés à libération prolongée Auro-Mycophenolic Acid (Auro Pharma Inc.) et les comprimés à libération prolongée de PrMYFORTIC® (Novartis Pharmaceutics Canada Inc.). Un résumé des données de biodisponibilité des 34 sujets inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques est présenté dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ
Acide mycophénolique (1 x 360 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||
| Paramètres | Test1 | Référence2 | % Rapport des moyennes géométriques | intervalle de confiance à 90 % |
ASCT (ng⋅h/mL) | 21818,93 22921,97 (34,01) | 21644,28 23241,67 (43,71) | 100,8 | 93,3 - 108,9 |
Acide mycophénolique (1 x 360 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||
| Paramètres | Test1 | Référence2 | % Rapport des moyennes géométriques | intervalle de confiance à 90 % |
ASCI (ng⋅h/mL) | 23962,47 25389,29 (37,86) | 24410,52 26317,24 (45,98) | 98,2 | 90,5 - 106,4 |
Cmax (ng/mL) | 6306,01 7828,67 (62,38) | 5327,85 6891,07 (66,52) | 118,4 | 96,7 - 144,8 |
Tmax3 (h) | 6,50 (1,00 - 30,00) | 14,00 (2,00 - 4,00) | ||
T½ 4 (h) | 11,17 (44,20) | 13,79 (101,96) | ||
1 Comprimés à libération prolongée Auro-Mycophenolic Acid (acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate de sodium)), 360 mg (Auro Pharma Inc).
2 comprimés à libération prolongée PrMYFORTIC® (acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate de sodium)), 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.). 3 Exprimé en médiane (intervalle) uniquement
4 Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) uniquement
15. Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16. Toxicologie non clinique
Toxicologie générale :
Toxicité et pharmacologie chez l’animal
Les organes hématopoïétiques et lymphoïdes ont été les principales cibles du mycophénolate sodique durant les études de toxicologie menées sur le rat et la souris. Chez les rongeurs exposés à l’AMP, l’effet toxique limitant la dose a été l’anémie aplastique régénérative. Les myélogrammes ont révélé une diminution marquée des érythrocytes (érythroblastes polychromatophiles et normoblastes) ainsi qu’une splénomégalie et une hématopoïèse extramédullaire accrue liées à la dose. Les effets observés sont survenus après une exposition générale équivalente ou inférieure à l’exposition clinique consécutive à l’administration de la dose recommandée de 1,44 g/jour de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique chez le receveur d’une greffe de rein.
Le tableau de toxicité non clinique du mycophénolate sodique semble concorder avec le tableau des effets indésirables observés chez les humains exposés à l’AMP, qui constitue maintenant une source de données sur l’innocuité plus pertinente pour la population visée (voir la section 8 Effets indésirables). L’AMP pris par voie orale en doses uniques a été modérément bien toléré par les rats (DL50 de 350 à 700 mg/kg), bien toléré par les souris et les singes (DL50 de plus de
1000 mg/kg) et extrêmement bien toléré par les lapins (DL50 de plus de 6000 mg/kg).
Cancérogénicité : Durant une étude de cancérogénicité de 104 semaines, le mycophénolate sodique administré à des rats en doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg (la plus forte dose évaluée) s’est révélé dépourvu de pouvoir tumorigène. À la plus forte dose, l’exposition correspondait à environ 0,6 à
1,2 fois l’exposition générale observée chez des receveurs de rein qui prennent la dose recommandée de 1,44 g/jour. On a relevé des résultats semblables durant une étude parallèle sur des rats qui recevaient du MMF. Durant une étude de cancérogénicité de 26 semaines menée sur un modèle de souris transgénique P53± (hétérozygote), le mycophénolate sodique administré par voie orale à des doses atteignant 200 mg/kg/jour s’est révélé non tumorigène. La plus forte dose mise à l’essai s’élevait à 200 mg/kg et correspondait à environ 5 fois l’exposition générale observée chez des receveurs de rein (1,44 g/jour).
Génotoxicité : On a évalué le pouvoir génotoxique du mycophénolate sodique dans le cadre de 5 tests. Les résultats du test de mutation génique au locus thymidine kinase sur cellules de lymphome murin, du test du micronoyau de cellules V79 de hamster chinois et du test in vivo du micronoyau de souris indiquent que l’AMP est génotoxique. Le mycophénolate sodique s’est révélé non génotoxique durant le test de mutation sur bactéries ou le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains. Durant le test du micronoyau de moelle osseuse de souris, la plus faible dose génotoxique correspondait à environ 3 fois l’exposition générale (ASC ou Cmax) observée chez des receveurs de greffe de rein qui avaient reçu 1,44 g de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique par jour durant les études cliniques. Il est probable que l’activité mutagène observée ait été attribuable à un changement dans l’abondance relative des nucléotides dans le groupe de cellules qui ont servi à la synthèse de l’ADN.
Toxicologie pour la reproduction et le développement : Chez le rat mâle, la prise orale de doses de mycophénolate sodique atteignant 40 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur la fertilité. À cette dose, l’exposition générale correspond à environ 9 fois l’exposition liée à l’emploi de la dose clinique de 1,44 g/jour mise à l’essai. Aucun effet sur la fertilité des rates n’a été observé après la prise de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique jusqu’à concurrence de 20 mg/kg/jour, dose qui s’était déjà révélée toxique pour les mères et les embryons.
Durant une étude de tératologie menée sur des rates, l’emploi de doses de mycophénolate sodique d’à peine 1 mg/kg a entraîné des malformations chez les ratons, dont l’anophtalmie, l’exencéphalie et la hernie ombilicale. L’exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l’exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique. Enfin, lors d’une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles) à la dose la plus forte, soit 3 mg/kg.
- 17. Monographies de produits à l'appui
- 1. MYFORTIC® (Comprimés à libération prolongée d'acide mycophénolique, 180 mg et 360 mg), numéro de contrôle de la présentation 300487, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (08 janvier 2026).