Aviane 21 : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées .............................................................................................................. 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................ 5 4.4 Administration ................................................................................................................. 6 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................... 8 5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 10

7.1 Cas particuliers .............................................................................................................. 20

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 20 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 20 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 20 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 20 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 20

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 20 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................... 23 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................... 25 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 25 9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................... 27 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................ 27 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................... 30 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ............................................................. 31 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...................................................... 31 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 32

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 33 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 33

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 35

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 35

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 37

14.2 Résultats d’étude ........................................................................................................ 37 14.3 Études de biodisponibilité comparative...................................................................... 40 15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 41

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 41

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ............................................................. 46

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTES ............................. 47

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AVIANE 21 et AVIANE 28 (lévonorgestrel et éthinylœstradiol) en comprimés sont indiqués pour :

• la prévention de la grossesse ;
• dans le traitement de l’acné vulgaire d’intensité modérée chez les femmes de 14 ans ou plus qui ne présentent aucune contre-indication aux contraceptifs oraux, qui désirent une mesure contraceptive et qui ont déjà eu leurs premières règles.

1.1 Enfants

Enfants (< 16 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, Santé Canada a autorisé une indication chez les femmes en âge de procréer. L’utilisation de ce produit avant les premières règles n’est pas indiquée (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.2 Personnes âgées

AVIANE 21 et AVIANE 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le lévonorgestrel et l’éthinylœstradiol sont contre-indiqués chez les patientes hypersensibles à ces médicaments, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, reportez-vous à la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

L’emploi de contraceptifs oraux combinés (COC) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Épisode actuel ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques.
• Épisode actuel ou antécédents de troubles cérébrovasculaires.
• Épisode actuel ou antécédents d’infarctus du myocarde ou de coronaropathie.
• Épisode actuel ou antécédents de thrombose veineuse profonde.
• Épisode actuel ou antécédents de valvulopathies ou dysrythmies thrombogènes.
• Thrombophilie héréditaire ou acquise.
• Épisode actuel ou antécédents de migraines accompagnées de symptômes neurologiques en foyer, et notamment d’aura.
• Hépatopathie évolutive ou résultats anormaux aux épreuves de fonctionnement hépatique.
• Épisode actuel ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.
• Cancer du sein avéré ou présumé.
• Néoplasie œstrogénodépendante connue ou soupçonnée.
• Saignement vaginal anormal de cause inconnue.
• Ictère stéroïdodépendant, ictère cholestatique ou antécédents d’ictère gestationnel.
• Toute lésion oculaire causée par une maladie vasculaire ophtalmique, telle que perte partielle ou totale de la vue ou anomalie des champs visuels.
• Grossesse confirmée ou soupçonnée.
• Diabète accompagné d’angiopathie.
• Hypertension non maîtrisée.

• Épisode actuel ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie grave.

  Traitement de l’hépatite C par une association d’anti-VHC (virus de l’hépatite C) composée de l’ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et 9.4 Interactions médicament-médicament).

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Le tabagisme augmente le risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves. Le risque augmente avec l’âge et devient important chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux de plus de 35 ans qui fument. Il faut conseiller aux femmes de ne pas fumer (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).
• On doit informer les patientes que les contraceptifs oraux NE PROTÈGENT PAS contre les maladies transmises sexuellement (MTS), y compris l’infection à VIH et le sida. Pour se prémunir contre les MTS, il est recommandé d’utiliser des condoms en latex ou en polyuréthane EN MÊME TEMPS qu’un contraceptif oral.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• MÉTHODE DE CONTRACEPTION

AVIANE – RÉGIME DE 21 JOURS

Chaque cycle consiste en 21 jours de médication et en un intervalle de 7 jours sans médication (3 semaines de comprimés, une semaine sans comprimés).

Le régime de 21 jours consiste en un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs pour chaque cycle menstruel, de la manière prescrite. Pour le premier cycle de médication, on avise la patiente de prendre un comprimé AVIANE par jour durant 21 jours consécutifs, en commençant le Jour 1 de son cycle menstruel, le Jour 5 ou le premier dimanche après le début des menstruations. (Pour le premier cycle seulement, le premier jour du flux menstruel est considéré comme le Jour 1.) Les comprimés sont ensuite interrompus pendant 7 jours (une semaine). L’hémorragie de retrait se produit habituellement dans les 3 jours qui suivent l’arrêt du traitement par AVIANE.

La patiente commencera sa prochaine série de 21 comprimés AVIANE 21, ainsi que tous les traitements successifs, le même jour de la semaine que pour sa première série et en suivant le même schéma de 21 jours de comprimés et de 7 jours sans comprimés. Elle devra commencer à prendre ses comprimés 7 jours après l’interruption du traitement, que l’hémorragie de retrait soit terminée ou non.

AVIANE – RÉGIME DE 28 JOURS

Chaque cycle consiste en 21 jours de comprimés orange AVIANE (comprimés actifs), suivis par 7 jours de comprimés inactifs AVIANE vert pâle (3 semaines de comprimés AVIANE, une semaine de comprimés inactifs).

Le régime de 28 jours consiste en un comprimé actif par jour pendant 21 jours consécutifs pour chaque cycle menstruel, de la manière prescrite, suivis par la prise d’un comprimé inactif pendant 7 jours consécutifs, tel que prescrit. Pour le premier cycle de médication, on avise la patiente de prendre un comprimé orange par jour durant 21 jours consécutifs, en commençant le Jour 1 de son cycle menstruel, le Jour 5 ou le premier dimanche après le début des menstruations. (Pour le premier cycle seulement, le premier jour du flux menstruel est considéré comme le Jour 1.) Il faudra ensuite prendre un comprimé vert pâle par jour pendant les 7 jours consécutifs suivants. L’hémorragie de retrait se produit habituellement dans les 3 jours qui suivent l’arrêt des comprimés orange AVIANE, c’est-à-dire durant la semaine où la patiente prend les comprimés inactifs vert pâle.

La patiente commencera sa prochaine série de 28 jours de comprimés, ainsi que tous les traitements successifs, le même jour de la semaine que pour sa première série. Elle continuera sa prochaine série de 28 comprimés immédiatement après la dernière série, que l’hémorragie de retrait soit terminée ou non. Puisqu’il n’existe pas de jours sans comprimé, la patiente n’a pas besoin de compter les jours entre les cycles.

ACNÉ

Le moment du début du traitement de l’acné par AVIANE 21 ou AVIANE 28 doit être conforme aux directives sur l’emploi d’AVIANE 21 et d’AVIANE 28 à des fins contraceptives (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique, MÉTHODE DE CONTRACEPTION).

4.4 Administration

Comprimés à prise orale.

RECOMMANDATIONS SPÉCIALES CONCERNANT L’ADMINISTRATION

Administration

On recommande de prendre les comprimés AVIANE 21 ou AVIANE 28 à la même heure tous les jours, de préférence après le souper ou au coucher.

AVIANE 21 et AVIANE 28 sont efficaces à partir du premier jour de traitement si les comprimés sont pris dès le premier jour du cycle menstruel.

Si la prise des comprimés AVIANE 21 ou AVIANE 28 débute en post-partum (elle ne devrait pas débuter avant le 28^e jour suivant l’accouchement, chez une mère qui n’allaite pas) ou après le premier jour du premier cycle menstruel, il ne faut pas se fier à l’action contraceptive d’AVIANE 21 et d’AVIANE 28 tant que ne sont pas terminés les 7 premiers jours consécutifs d’administration. La possibilité d’ovulation et de conception avant le début du traitement est à envisager. Par conséquent, des méthodes contraceptives non hormonales (comme les condoms avec spermicide) devraient être utilisées au cours des 7 premiers jours de la prise des comprimés.

La patiente est priée de poursuivre le traitement si elle présente une métrorragie ou une microrragie. Ce type de saignement est habituellement transitoire et négligeable ; toutefois, si le saignement persiste ou se prolonge, elle devrait consulter son médecin.

Conseils en cas de vomissements ou de diarrhée

En cas de vomissements ou de diarrhée survenant dans les 4 heures suivant la prise d’un comprimé, l’absorption pourrait être incomplète. Dans un tel cas, la marche à suivre indiquée au tableau précédent s’applique.

La femme doit prendre les comprimés actifs additionnels nécessaires dans un autre distributeur.

Lorsqu’aucun contraceptif hormonal n’était employé au cours du mois précédent

La femme devrait commencer la prise des comprimés le premier jour de son cycle menstruel normal (c.-à-d. le premier jour des règles). Elle peut commencer à prendre les comprimés du 2^e au 7^e jour de son cycle menstruel, mais il est alors conseillé d’utiliser une méthode de contraception auxiliaire non hormonale telle qu’un condom avec spermicide pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Pour remplacer un autre COC

La femme devrait commencer la prise d’AVIANE 21 ou d’AVIANE 28 de préférence le lendemain de l’administration du dernier comprimé actif de son COC antérieur, ou au plus tard, le lendemain de la fin de l’intervalle habituel sans médication ou avec comprimés inactifs.

Pour remplacer une méthode à base de progestatif seulement (pilule, implant, dispositif intra-utérin [DIU ou stérilet] ou injection)

La femme peut interrompre n’importe quand une méthode à base de comprimés renfermant uniquement un progestatif et commencer dès le lendemain la prise d’AVIANE 21 ou d’AVIANE 28. Elle doit commencer à prendre AVIANE 21 ou AVIANE 28 le jour même du retrait d’un implant ou d’un dispositif intra-utérin renfermant uniquement un progestatif ou, si elle utilise un contraceptif injectable, le jour où devrait avoir lieu l’injection suivante. Dans tous les cas, il faut conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Après un avortement au premier trimestre

La femme peut commencer immédiatement la prise d’AVIANE 21 ou d’AVIANE 28. Des mesures contraceptives additionnelles ne sont pas nécessaires.

Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse

Puisque la période qui suit immédiatement l’accouchement est associée à une augmentation du risque de thromboembolie, la prise de contraceptifs oraux ne devrait pas débuter avant le 28e jour suivant l’accouchement, chez une mère qui n’allaite pas, ou suivant un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse. Il faut conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Si, toutefois, la femme a déjà eu des rapports sexuels, il faut éliminer la possibilité de grossesse avant le début de la prise de COC ou attendre la manifestation de la première menstruation.

4.5 Dose oubliée

Les femmes sont priées de suivre les instructions énoncées ci-dessous si elles ont oublié de prendre un ou plusieurs comprimés. Il faut leur dire de faire correspondre le nombre de comprimés omis et le moment où elles commencent à prendre les comprimés en fonction du type de régime qu’elles utilisent (21 ou 28 jours).

1. 3.

   Utilisez une méthode de contraception auxiliaire non

   hormonale si vous avez des relations sexuelles moins de

   sept jours après l’oubli.

2. 4. Vous pourriez ne pas être menstruée ce mois-là.

Si vous n’êtes pas menstruée deux mois de suite, contactez

votre professionnel de la santé ou votre clinique.

sept jours après l’oubli.

1. 3. Vous pourriez ne pas être menstruée ce mois-là.

Si vous n’êtes pas menstruée deux mois de suite, contactez votre professionnel de la santé ou votre clinique.

La fiabilité des contraceptifs peut être réduite s’il y a omission de comprimés actifs et, en particulier, si l’omission se trouve à accroître l’intervalle sans médication. S’il y a coït au cours de la semaine précédant l’omission de comprimés actifs, il convient d’envisager la possibilité d’une grossesse.

5 SURDOSAGE

Les symptômes d’un surdosage de COC chez l’adulte et chez l’enfant peuvent comprendre : nausées, vomissements, douleur mammaire, étourdissements, douleur abdominale, somnolence et fatigue ; une hémorragie de retrait peut survenir chez la femme. Il n’existe aucun antidote spécifique et le traitement complémentaire d’un surdosage, le cas échéant, porte sur les symptômes.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Les comprimés AVIANE (lévonorgestrel et éthinylœstradiol) peuvent être pris selon un régime de 21 jours (AVIANE 21) ou de 28 jours (AVIANE 28).

Chaque plaquette contient 21 comprimés orange AVIANE, chacun renfermant 0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol. La plaquette pour le régime de 28 jours contient en outre 7 comprimés vert pâle renfermant des ingrédients inactifs.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Quelle que soit l’association œstroprogestative, la préparation prescrite doit contenir la plus faible quantité d’œstrogène et de progestatif qui soit compatible avec un faible taux d’échec et les besoins particuliers de la patiente. Les nouvelles utilisatrices de COC devraient commencer par des préparations contenant moins de 50 mcg d’œstrogène.

Interrompre le traitement au premier signe de l'une des manifestations suivantes :

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires, tels que : thrombophlébite, embolie pulmonaire, trouble vasculaire cérébral, ischémie myocardique, ischémie mésentérique, thrombose mésentérique et thrombose rétinienne.

B. États qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire (p. ex., immobilisation après un accident ou alitement imputable à une longue maladie). D’autres méthodes de contraception non hormonales doivent être employées jusqu’à ce que l’utilisatrice reprenne ses activités normales. En ce qui a trait à l’emploi des contraceptifs oraux lorsqu’on envisage une intervention chirurgicale, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires.

C. Troubles visuels, partiels ou complets.

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques.

E. Céphalée intense d’origine inconnue ou aggravation des migraines ou apparition d’une nouvelle migraine.

F. Augmentation des crises épileptiques.

Les renseignements qui suivent sont issus d’études sur les contraceptifs oraux combinés.

La prise de contraceptifs hormonaux combinés est associée à une augmentation du risque de certaines affections graves, notamment : infarctus du myocarde, thromboembolie, accident vasculaire cérébral, néoplasie hépatique et maladie de la vésicule biliaire. Le risque de morbidité grave et de mortalité est toutefois faible chez les femmes en bonne santé ne présentant aucun facteur de risque sous-jacent, mais augmente de façon significative en présence de facteurs de risque tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité ou le diabète.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a indiqué la présence d’une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes qui prennent des COC comparativement à celles qui n’en ont jamais utilisé. Cette augmentation s’atténue graduellement au cours des 10 années suivant l’arrêt de l’utilisation du COC. Ces études ne fournissent pas de preuve de relation de cause à effet. Le modèle observé de l’augmentation du risque de cancer du sein peut être attribuable à un dépistage plus précoce de ce cancer chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC, ou à ces deux facteurs réunis. Puisque le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre accru de diagnostics parmi les utilisatrices récentes ou actuelles de COC est minime par rapport au risque de cancer du sein au cours de la vie. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant déjà pris des contraceptifs oraux ont tendance à être moins avancés sur le plan clinique que ceux détectés chez les femmes n’ayant jamais pris de contraceptifs oraux.

L’âge et des antécédents familiaux très marqués sont les principaux facteurs de risque de cancer du sein. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l’obésité, la nulliparité et une première grossesse menée à terme à un âge avancé. Les groupes de femmes qui risqueraient davantage d’être atteintes d’un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de COC (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. Chez un petit nombre de femmes, la prise de COC peut accélérer la croissance d’un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme l’accroissement du risque potentiel lié à l’utilisation des COC est faible, il n’y a pas lieu pour l’instant de modifier les règles de prescription.

On devrait montrer aux femmes qui prennent des COC comment pratiquer l’auto-examen des seins et leur demander de prévenir leur médecin dès qu’elles décèlent une masse quelconque. On recommande également un examen clinique annuel des seins, car si un cancer du sein apparaît, la prise de médicaments contenant de l’œstrogène risque de faire progresser rapidement la tumeur.

Cancer du col utérin

Une infection persistante par le virus du papillome humain est le plus important facteur de risque de cancer du col utérin. Certaines études épidémiologiques ont indiqué que l’utilisation de longue durée de COC pourrait contribuer à augmenter ce risque. On ne s’entend cependant pas sur la portée que pourraient avoir certains facteurs de confusion, tels que le dépistage du cancer du col et le comportement sexuel, notamment l’utilisation de méthodes contraceptives de barrière.

Carcinomes hépatocellulaires

AVIANE 21 et AVIANE 28 sont contre-indiqués en présence ou en cas d’antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.

Des carcinomes hépatocellulaires peuvent être associés à l’utilisation de COC. Le risque semble s’accroître avec la durée de l’utilisation des COC. Toutefois, le risque de cancer du foie attribuable à l’utilisation de CO (l’incidence excédentaire) est extrêmement faible.

Système cardiovasculaire

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente les risques de maladie cardiovasculaire grave et de mortalité reliés à l’usage des COC. Ces risques augmentent avec l’âge et selon l’intensité du tabagisme. Des données scientifiques probantes permettent d’établir à 35 ans la limite d’âge pour l’utilisation des contraceptifs oraux dans le cas des fumeuses.

D’autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d’hypertension, d’obésité ou d’anomalies du métabolisme des lipides, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. On ne sait pas exactement si les COC augmentent ou non ce risque.

Chez les non-fumeuses à faible risque de n’importe quel âge, les avantages de l’utilisation des contraceptifs oraux l’emportent sur les risques possibles de maladie cardiovasculaire liés aux préparations à faible teneur hormonale. Par conséquent, on peut prescrire des contraceptifs oraux à ces femmes jusqu’à l’âge de la ménopause.

Hypertension

La prise de COC est contre-indiquée en présence d’hypertension non maîtrisée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patientes qui présentent une hypertension essentielle maîtrisée peuvent prendre un COC, mais seulement sous surveillance médicale étroite. Une hausse importante de la tension artérielle à n’importe quel moment au cours de la prise de COC, chez une femme préalablement normotendue ou hypertendue, impose l’arrêt du traitement.

Des hausses de la tension artérielle ont été observées chez des utilisatrices de COC. En général, la hausse des chiffres tensionnels régresse et la tension artérielle retourne aux valeurs initiales après l’arrêt des COC. Il ne semble y avoir aucune différence dans l’incidence d’hypertension, que la femme ait déjà pris ou non des contraceptifs oraux.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète

Des cas d’intolérance au glucose ont été rapportés parmi les utilisatrices de COC. Les COC actuels à faible dose n’exercent qu’un effet minime sur le métabolisme du glucose. Les diabétiques ou les femmes ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler toute altération du métabolisme des glucides. Les femmes diabétiques, prédisposées au diabète ou présentant une intolérance au glucose doivent faire l’objet d’une étroite surveillance si elles prennent un COC. Les jeunes diabétiques dont la maladie est récente et bien maîtrisée, et qui ne présentent pas d’hypertension ni de manifestations d’atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d’œil, doivent être examinées plus fréquemment lorsqu’elles utilisent des contraceptifs oraux.

Effets sur les lipides et autres effets métaboliques

Une faible proportion de femmes présenteront des anomalies du bilan lipidique pendant qu’elles prennent des contraceptifs oraux. Une méthode de contraception non hormonale doit être envisagée chez les femmes présentant une dyslipidémie non maîtrisée. Une hypertriglycéridémie persistante peut survenir chez une faible proportion d’utilisatrices de COC. Des hausses des triglycérides plasmatiques peuvent entraîner une pancréatite ou d’autres complications.

Les femmes en traitement hypolipidémiant doivent être suivies de près si elles choisissent de prendre des COC.

Appareil digestif

Selon les résultats publiés d’études épidémiologiques, il pourrait y avoir un lien entre l’utilisation de COC et la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse. Ce lien n’a toutefois pas été clairement établi.

Absorption

Les vomissements ou la diarrhée peuvent réduire l’absorption des contraceptifs oraux, ce qui entraîne une diminution des concentrations sériques et, par conséquent, peut réduire l’efficacité contraceptive. Les médecins devraient donc recommander à leurs patientes d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire si elles présentent ces troubles gastro-intestinaux.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Il faut rechercher la cause des saignements vaginaux irréguliers et persistants afin d’exclure une affection sous-jacente (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes).

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Une augmentation soudaine du volume des fibromes, la douleur et la sensibilité au toucher nécessitent l’interruption de l’usage des COC.

Système sanguin

Thrombose ou thromboembolie veineuses ou artérielles

L’usage des COC est lié à un risque accru de thrombose et de thromboembolie veineuses et artérielles.

Thrombose ou thromboembolie veineuses

Selon les résultats d’études épidémiologiques, l’incidence de thromboembolie veineuse chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux renfermant une faible dose d’œstrogène (moins de 50 mcg d’éthinylœstradiol) est de 20 à 40 cas par 100 000 années-femmes ; le risque évalué varie en fonction du progestatif. Cette incidence est comparable à celle que l’on observe chez les femmes qui n’ont jamais utilisé de contraceptifs oraux, soit 5 à 10 cas par 100 000 années-femmes.

Les utilisatrices de COC s’exposent à un risque accru de thrombose et de thromboembolie veineuses comparativement aux femmes qui n’en utilisent pas. On a signalé des cas de thrombose veineuse profonde, de thrombophlébite, d’embolie pulmonaire et de thrombose mésentérique. L’augmentation du risque est plus forte au cours de la première année d’utilisation d’un COC. Ce risque demeure toutefois inférieur à celui qui est associé à la grossesse, ce dernier étant évalué à 60 cas par 100 000 années-femmes. La thromboembolie veineuse est mortelle dans 1 à 2 % des cas.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse

Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent entre autres des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’un cas chez un proche parent à un âge relativement jeune évoque une prédisposition génétique), une obésité sévère (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge. Par ailleurs, une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure, un traumatisme, un accouchement récent ou un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Les patientes ayant une jambe dans le plâtre devraient faire l’objet d’un suivi étroit.

Si une prédisposition héréditaire ou acquise à la thromboembolie veineuse est soupçonnée, on devrait adresser la patiente à un spécialiste qui l’aidera à décider si elle devrait ou non utiliser un COC.

Thrombose et thromboembolie artérielles

L’usage d’un COC accroît le risque de thrombose et de thromboembolie artérielles. On a signalé des cas d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux (accidents ischémiques et hémorragiques, ischémie cérébrale transitoire). Pour des renseignements sur la thrombose vasculaire rétinienne, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie.

Le risque de thrombose et de thromboembolie artérielles s’accroît encore plus chez les femmes qui présentent des facteurs de risque sous-jacents. Les facteurs de risque de thrombose et de thromboembolie artérielles sont entre autres le tabagisme, l’hypertension, les hyperlipidémies, l’obésité et le vieillissement. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des COC à ces femmes.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Fonction hépatique

AVIANE 21 et AVIANE 28 sont contre-indiqués en présence d’hépatopathie évolutive ou de résultats anormaux aux épreuves du fonctionnement hépatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-épreuves de laboratoire).

Les patientes qui présentent une perturbation de la fonction hépatique aiguë ou chronique doivent cesser d’utiliser des COC jusqu’au retour à la normale des marqueurs de la fonction hépatique.

Hépatite C

Au cours des essais cliniques menés chez des patientes infectées par le virus de l’hépatite C et recevant un traitement associant l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, on a observé une fréquence significativement plus importante de l’élévation du taux de transaminases (ALT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez les femmes qui prenaient des médicaments renfermant de l’éthinylœstradiol, comme les COC. Par conséquent, AVIANE 21 and AVIANE 28 sont contre-indiqués chez les patientes recevant un traitement par ces médicaments contre l’hépatite C (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maladie de la vésicule biliaire

Chez les femmes atteintes d’une maladie de la vésicule biliaire qui présentent des symptômes, on doit s’assurer que les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques ; l’utilisation d’un COC peut aggraver une maladie existante.

Ictère

On devrait prescrire avec une grande prudence et sous une étroite surveillance des contraceptifs oraux aux femmes ayant des antécédents d’ictère. Des cas de cholestase liée à l’emploi de contraceptifs oraux ont été signalés chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. L’utilisation de contraceptifs hormonaux pourrait déclencher un nouvel épisode de cholestase chez les femmes qui en ont déjà souffert. Le cas échéant, elles doivent cesser de prendre AVIANE 21 et AVIANE 28.

L’apparition d’un prurit généralisé intense ou d’un ictère commande l’interruption des contraceptifs oraux jusqu’à ce que le trouble ait disparu.

Si une femme développe un ictère qui se révèle de type cholestatique, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs oraux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, des modifications de la composition de la bile peuvent survenir et une augmentation de l’incidence des calculs biliaires a été signalée.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénomes et hyperplasie nodulaire focale), surtout après une utilisation prolongée des contraceptifs oraux. Bien que ces nodules soient extrêmement rares, ils ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et doivent être pris en considération en présence d’une masse abdominale, d’une douleur aiguë à l’abdomen ou de signes d’hémorragie intra-abdominale.

Des lésions hépatocellulaires ont été signalées avec l’utilisation de contraceptifs oraux combinés. L’identification précoce de ces lésions iatrogéniques peut contribuer à réduire l’hépatotoxicité quand la patiente cesse de prendre les contraceptifs oraux. Dans les cas où un diagnostic de lésion hépatocellulaire est posé, les patientes doivent cesser de prendre les contraceptifs oraux combinés, utiliser une méthode contraceptive non hormonale et consulter leur professionnel de la santé.

Fonction pancréatique

Voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Système endocrinien et métabolisme, Effets sur les lipides et autres effets métaboliques.

Système immunitaire

Œdème de Quincke

Les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver des symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes atteintes d’œdème angioneurotique héréditaire.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Examen physique et suivi

Avant de prescrire un contraceptif oral, il faut effectuer une anamnèse, en notant soigneusement les antécédents familiaux, ainsi qu’un examen physique complet, y compris une mesure de la tension artérielle. De plus, la possibilité d’une perturbation du système de coagulation doit être écartée si un membre de la famille a déjà souffert d’un trouble thromboembolique (p. ex. thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) à un jeune âge. On doit également examiner les seins, le foie, les extrémités et les organes pelviens. On réalisera un test de Papanicolaou (PAP) si l’examen est indiqué, notamment chez les femmes ayant une vie sexuelle active.

Le premier examen de suivi doit être réalisé 3 mois après la prescription des contraceptifs oraux. Par la suite, on effectuera un examen au moins une fois par année, ou plus souvent, s’il y a lieu. L’examen annuel doit comporter les mêmes éléments que l’examen initial (décrit ci-dessus) ou être conforme aux recommandations du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs.

Prélèvement des tissus

L’anatomopathologiste qui examine un frottis vaginal ou un fragment de tissu prélevé par chirurgie doit savoir que le spécimen provient d’une femme sous contraceptif oral.

Neurologie

Migraines et céphalées

L’apparition ou l’exacerbation de migraines ou l’apparition de céphalées inhabituelles, récurrentes, persistantes ou intenses commandent l’interruption de la prise des COC et l’évaluation des causes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Le risque d’accident vasculaire cérébral peut être plus élevé lorsque la femme atteinte de migraines prend des contraceptifs oraux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologie

Les femmes enceintes ou qui prennent des COC peuvent faire de l’œdème de la cornée, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance à l’égard des lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de difficulté. En présence de troubles oculaires ou d’une tolérance réduite à l’égard des lentilles cornéennes, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles.

Lors de l’usage de COC, on a signalé des cas de thrombose des vaisseaux rétiniens pouvant entraîner une perte partielle ou complète de la vue. En présence de signes ou de symptômes tels que changements de la vue, début de proptose ou de diplopie, œdème papillaire ou lésions des vaisseaux rétiniens, il y a lieu d’interrompre les COC et de chercher immédiatement la cause du trouble.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques postchirurgicales

Chez les utilisatrices de COC, il y a un risque accru de complications thromboemboliques à la suite d’une intervention chirurgicale majeure. Il faut, si possible, interrompre l’utilisation des COC et recourir à une autre méthode de contraception au moins un mois avant une intervention chirurgicale élective lourde et pendant les périodes d’immobilisation prolongée. Il faut attendre au moins deux semaines après l’intervention chirurgicale et la première menstruation qui suit le départ de l’hôpital avant de reprendre la contraception orale.

Santé mentale

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l’émotivité, surtout de type dépressif, sont plus sujettes à une rechute si elles prennent des COC. Il faut surveiller de près les utilisatrices de COC ayant des antécédents de dépression et interrompre le médicament en cas de manifestation grave d’un nouvel épisode de dépression. Lorsqu’une dépression importante survient pendant la prise de COC, il faut interrompre la médication et recourir à une autre méthode contraceptive afin de déterminer si le trouble est relié au médicament. Les femmes atteintes du syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs oraux, allant de l’atténuation des symptômes à l’aggravation du trouble.

Fonction rénale

Rétention aqueuse

Les contraceptifs hormonaux peuvent provoquer une certaine rétention aqueuse.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fécondité

  Après avoir cessé de prendre des contraceptifs oraux, la femme devrait attendre au moins une première menstruation normale avant de chercher à devenir enceinte, afin que l’âge gestationnel puisse être déterminé. Dans l’intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée.

• Saignements vaginaux

  Des épisodes de métrorragie ou de microrragie peuvent survenir lors de la prise de COC, en particulier durant les trois premiers mois du traitement. Si les saignements persistent ou réapparaissent, on doit envisager les causes non hormonales et prendre les mesures diagnostiques nécessaires pour écarter la possibilité de grossesse, d’infection, de tumeur maligne ou de toute autre affection. Il faut rechercher la cause des saignements vaginaux irréguliers et persistants afin d’exclure une affection sous-jacente. Si toute possibilité d’atteinte sous-jacente a été éliminée (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancer du col utérin), l’usage soutenu du COC ou le changement pour une autre préparation est susceptible de résoudre le problème.

• Aménorrhée

  Chez certaines femmes, l’hémorragie de retrait peut ne pas survenir durant l’intervalle sans prise de comprimés. Si la femme a pris le COC conformément aux directives, il est peu probable qu’elle soit enceinte. Toutefois, si la femme n’a pas pris le COC conformément aux directives avant la première absence d’hémorragie de retrait ou manifeste deux absences d’hémorragie de retrait consécutives, elle doit cesser de prendre les comprimés et employer une méthode de contraception non hormonale jusqu’à ce que la possibilité d’une grossesse soit écartée. Il faut éliminer la possibilité de grossesse avant de reprendre l’utilisation du COC.

  Les femmes ayant des antécédents d’oligoménorrhée, d’aménorrhée secondaire ou d’irrégularité menstruelle peuvent continuer d’avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après un traitement œstroprogestatif.

  L’aménorrhée qui persiste six mois ou plus après l’arrêt du traitement nécessite un examen attentif de la fonction hypothalamo-hypophysaire, surtout si elle s’accompagne d’une sécrétion mammaire.

• Réduction de l’efficacité

  L’efficacité des COC peut être réduite en cas d’oubli de comprimés, de troubles gastro-intestinaux ou d’utilisation concomitante de certains médicaments (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut parfois causer un chloasma, particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes qui sont plus susceptibles d’être atteintes d’un chloasma devraient éviter d’exposer les régions normalement touchées au soleil et aux rayons ultraviolets pendant qu’elles prennent des contraceptifs hormonaux.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

La femme enceinte ne doit pas prendre de contraceptifs oraux. Si une femme devient enceinte au cours de son traitement par AVIANE 21 et AVIANE 28, elle devrait cesser ce dernier. Toutefois, lorsqu’une grossesse accidentelle survient durant la prise d’un contraceptif oral, rien n’indique de façon concluante que l’œstrogène et le progestatif contenus dans le contraceptif nuiront au développement de l’enfant.

7.1.2 Allaitement

On sait que les constituants hormonaux des contraceptifs oraux passent dans le lait maternel et peuvent en réduire la quantité et la qualité. Des études dont les résultats ont été publiés indiquent qu’au cours de la lactation, 0,1 % de la dose quotidienne de lévonorgestrel maternel et 0,02 % de la dose quotidienne d’éthinylœstradiol maternel peuvent passer dans le lait ingéré par le nourrisson.

On a signalé des effets indésirables chez le nourrisson, dont la jaunisse et la distension mammaire.

On doit conseiller à la femme qui allaite d’utiliser une autre méthode contraceptive que les contraceptifs oraux, et ce, tant que le nourrisson n’a pas été sevré.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans)

AVIANE 21 et AVIANE 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’utilisation des COC a été associée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivants :

• Thromboembolie artérielle
• Cancer du sein
• Tumeurs bénignes du foie (p. ex. hyperplasie nodulaire focale ou adénomes hépatiques)
• Hémorragie cérébrale
• Thrombose cérébrale
• Cancer du col utérin
• Néoplasie intraépithéliale du col de l’utérus
• Affections de la vésicule biliaire, y compris les calculs biliaires*
• Carcinomes hépatocellulaires
• Hypertension
• Maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Thrombose mésentérique
• Infarctus du myocarde
• Lésions neuro-oculaires, p. ex. thrombose rétinienne
• Embolie pulmonaire
• AVC
• Ischémie cérébrale transitoire
• Thrombophlébite
• Thrombose veineuse

*Les COC peuvent aggraver des calculs biliaires existants ou accélérer la constitution de ce trouble chez des femmes qui ne présentaient aucun symptôme avant le début du traitement.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés chez les femmes qui prennent des COC : des nausées et des vomissements, qui sont les effets indésirables les plus fréquents, surviennent chez environ 10 % ou moins des femmes au cours du premier cycle. Les autres réactions sont en général moins fréquentes ou occasionnelles.

Les réactions indésirables suivantes, que l’on croit reliées à la prise du médicament, ont également été signalées chez des femmes prenant des COC :

• Aménorrhée
• Métrorragie
• Changements mammaires : douleur, sensibilité, distension, sécrétion
• Ectropion du col utérin et changement de la sécrétion cervicale
• Accentuation de la courbure de la cornée
• Changement du flux menstruel
• Modifications du poids (gain ou perte)
• Chloasma (mélasme) pouvant persister
• Ictère cholestatique
• Diminution de la lactation lors de l’administration immédiatement après l’accouchement
• Dysménorrhée
• Rétention aqueuse ou œdème
• Symptômes gastro-intestinaux (tels que douleur abdominale, crampes et ballonnement)
• Céphalées, y compris migraines
• Lésion hépatocellulaire (p. ex. hépatite, dysfonctionnement hépatique)
• Intolérance aux lentilles cornéennes
• Troubles de l’humeur, y compris dépression
• Éruption cutanée (allergique)
• Diminution de la tolérance aux glucides
• Thrombose rétinienne
• Microrragie
• Stérilité temporaire après arrêt du traitement
• Vaginite, y compris candidose

Les réactions indésirables suivantes ont également été signalées chez des utilisatrices de COC, mais leur association avec le médicament n’a été ni confirmée ni écartée :

• Acné
• Aggravation des varices
• Réactions anaphylactiques (réactions anaphylactoïdes, dont de très rares cas d’urticaire, d’œdème de Quincke et de réactions graves accompagnées de symptômes respiratoires et circulatoires)
• Syndrome de Budd-Chiari
• Cataractes
• Maladies cérébrovasculaires associées à un prolapsus de la valve mitrale
• Modifications de l’appétit (augmentation ou diminution)
• Changement de la libido
• Changements des taux de lipides sériques, dont hypertriglycéridémie
• Colite
• Anomalies congénitales
• Syndrome rappelant une cystite
• Diminution du taux sérique de folates**
• Étourdissements
• Érythème polymorphe
• Érythème noueux
• Exacerbation de la chorée
• Exacerbation de la porphyrie
• Exacerbation du lupus érythémateux aigu disséminé
• Syndrome hémolytique et urémique
• Éruption hémorragique
• Adénomes hépatiques
• Carcinomes hépatocellulaires
• Hirsutisme
• Altération de la fonction rénale
• Colite ischémique
• Perte de cheveux
• Syndrome lupoïde
• Nervosité
• Névrite optique***
• Pancréatite
• Syndrome prémenstruel
• Drépanocytose
• Vaginite

**Le traitement par des COC peut diminuer les taux sériques de folates. ***La névrite optique peut entraîner une perte partielle ou complète de la vue.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Contraception orale

Dans le cadre d’une étude, les effets apparus pendant le traitement ont été analysés chez 1 477 patientes recevant le médicament étudié pendant un total de 7 870 cycles. On a signalé au moins un effet chez 1 106 patientes (75 %). Le Tableau 2 indique la fréquence des effets signalés chez au moins 2 % des participantes.

Tableau 2 – Fréquence des effets indésirables apparus pendant le traitement chez ≥ 2 % des participantes

Un total de 133 (9 %) participantes ont cessé de prendre le médicament en raison des effets indésirables. Certains effets durant l’étude ayant mené à l’abandon de la participante ont été considérés par un moniteur d’étude comme potentiellement graves : céphalée (21), hypertension (7), migraine (3), phlébite (1), palpitations (1), varices (1), troubles vasculaires (1), hypercholestérolémie ou hyperlipidémie (6), dépression ou labilité émotionnelle (16), hypo-esthésie (1), vision anormale (2), anomalie du champ visuel (1), aménorrhée (8), dysménorrhée (4), ménorragie (6), saignement irrégulier (1), ballonnement menstruel (1), métrorragie (1), développement d’un fibrome (1).

Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude multicentrique.

Acné

Le profil d’innocuité des comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol a été comparé avec celui d’un placebo dans deux études sur l’acné (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Le Tableau 3 énumère les effets indésirables apparus pendant le traitement et signalés par au moins 2 % des participantes de l’un ou l’autre groupe de traitement.

Tableau 3 – Effets indésirables apparus pendant le traitement chez au moins 2 % (≥ 2 %) des participantes de l’un ou l’autre groupe de traitement des études 0858A1-900 901

Comme on s’y attendait, les effets liés aux règles ont été plus fréquents chez les femmes ayant reçu les comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol que chez celles ayant reçu un placebo. Par contre, d’autres effets indésirables souvent associés aux contraceptifs oraux, comme les nausées, les vomissements, la mastalgie, les céphalées, la migraine et le gain pondéral, sont survenus à des taux similaires dans les deux groupes de traitement.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Observations dans les essais cliniques

Voir 14 ESSAIS CLINIQUES.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’administration simultanée de COC et d’autres substances peut modifier la réaction prévue envers l’un ou l’autre des agents. Une diminution de la concentration sérique d’éthinylœstradiol (EE) peut faire augmenter l’incidence de métrorragie et d’irrégularités menstruelles et pourrait réduire l’efficacité du COC. Pendant la coadministration de produits renfermant de l’EE et de substances pouvant entraîner une diminution de la concentration sérique d’EE, on recommande d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale (comme des condoms et un spermicide) en plus de la prise régulière d’AVIANE 21 ou d’AVIANE 28. En cas d’usage prolongé de telles substances, il ne faudrait pas considérer les COC comme agent contraceptif principal.

Après l’arrêt de substances pouvant entraîner une diminution de la concentration sérique d’EE, on recommande l’utilisation d’une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant au moins 7 jours. L’usage plus long d’une méthode contraceptive auxiliaire est souhaitable après l’arrêt de substances ayant entraîné l’induction d’enzymes microsomales hépatiques et, de ce fait, la diminution de la concentration sérique d’EE. Selon la posologie, la durée d’utilisation et la vitesse d’élimination de la substance inductrice, la suppression complète de l’induction enzymatique peut parfois prendre plusieurs semaines.

La réduction de l’efficacité des COC, si elle se produit, touchera plus vraisemblablement les préparations à faible teneur hormonale. Il est important de vérifier tous les médicaments d’ordonnance ou en vente libre que prend une femme avant de lui prescrire des COC.

Exemples de substances pouvant diminuer la concentration sérique d’EE :

• Toute substance qui accélère le transit intestinal.
• Le millepertuis (Hypericum perforatum) et le ritonavir (possiblement par induction d’enzymes microsomales hépatiques).
• Les substances inductrices d’enzymes microsomales hépatiques, comme la rifampicine, la rifabutine, les barbituriques, la primidone, la phénylbutazone, la phénytoïne, la dexaméthasone, la griséofulvine, le topiramate, certaines antiprotéases et le modafinil.

Exemples de substances pouvant augmenter la concentration sérique d’EE :

• L’atorvastatine.
• Les substances qui inhibent par compétition la sulfatation dans la paroi gastro-intestinale, comme l’acide ascorbique (vitamine C) et l’acétaminophène (paracétamol).
• Les substances qui inhibent les isoenzymes 3A4 du cytochrome P450, comme l’indinavir, le fluconazole et la troléandomycine.
• L’administration concomitante de troléandomycine et d’un COC peut accroître le risque de cholestase intrahépatique.

L’éthinylœstradiol peut entraver le métabolisme d’autres médicaments en inhibant les enzymes microsomales du foie ou en provoquant une conjugaison hépatique, en particulier une glucuronoconjugaison. Par conséquent, les concentrations plasmatiques ou tissulaires de certains médicaments peuvent augmenter (p. ex. cyclosporine, théophylline, corticostéroïdes) ou diminuer (p. ex. lamotrigine).

Chez les patientes traitées par la flunarizine, l’emploi de contraceptifs oraux a été associé à une augmentation du risque de galactorrhée.

On a signalé des cas de grossesse lorsqu’un COC était administré en concomitance avec certains antibiotiques (p. ex. ampicilline et autres pénicillines, tétracyclines).

L’emploi concomitant du traitement associant l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut accroître le risque d’élévation du taux d’ALT (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). En conséquence, les utilisatrices de COC doivent opter pour une autre méthode de contraception (p. ex. des contraceptifs contenant uniquement un progestatif ou des méthodes non hormonales) avant d’entreprendre un traitement par des anti-VHC en association tels que l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir, avec ou sans ribavirine. La prise de COC peut reprendre 2 semaines après la fin du traitement anti-VHC.

On doit consulter les renseignements thérapeutiques des médicaments que l’on prescrit en même temps pour connaître les interactions possibles.

Pour connaître les interactions médicamenteuses possibles avec les COC, voir les tableaux 4 et 5 sous 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir l’encadré sur le tabagisme à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Les contraceptifs oraux peuvent amplifier les effets de la caféine, car ils peuvent en perturber le métabolisme hépatique. La prudence est de mise. Une augmentation des concentrations d’éthanol ou d’acétaldéhyde est possible lors de la prise concomitante d’alcool. La prudence est donc de mise.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

* Adapté de Dickey, R.P., (éd.) : «Managing Contraceptives Pill Patients», 5^e édition, Creative Informatics Inc., Durant, OK, 1987. ** Voir Contraceptifs oraux, rapport 1994, Rapport du Comité consultatif spécial sur la physiologie de la reproduction présenté à la Direction des médicaments, Direction générale de la protection de la santé, Santé Canada.

* Adapté de Dickey, R.P., (éd.) : «Managing Contraceptives Pill Patients», 5^e édition, Creative Informatics Inc., Durant, OK, 1987.

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Le millepertuis (Hypericum perforatum) réduit la concentration sérique d’éthinylœstradiol, probablement par induction des enzymes microsomales hépatiques.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’interprétation des résultats des analyses de laboratoire doit tenir compte de la prise de COC par la patiente. Les paramètres suivants sont modifiés :

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Études chez l’être humain

Les progestatifs peuvent aussi exercer une activité œstrogénique, antiœstrogénique et androgénique. Lorsqu’il est combiné à un œstrogène, le progestatif influe de manière marquée sur l’activité biologique globale en produisant un effet synergique, cumulatif ou réducteur. Les comparaisons de l’activité progestative ne sont pas jugées scientifiquement valides, car il est impossible de comparer directement les effets d’un progestatif à ceux d’un autre.

Une étude menée sur l’hormone lutéinisante (LH), l’hormone folliculo-stimulante (FSH), la progestérone et le 17β-œstradiol chez des patientes prenant des contraceptifs oraux à faible dose a démontré la réduction ou l’élimination du pic ovulatoire en milieu de cycle ainsi que des taux post-ovulatoires souvent associés à ces hormones et aux gonadotrophines respectivement.

Les biopsies d’endomètre prises au cours du traitement par 250 mcg de d-norgestrel (500 mcg du racémate dl) plus 50 mcg d’éthinylœstradiol ont révélé une séquence histologique au cours du cycle menstruel de stimulation épithéliale glandulaire précoce suivie plus tard d’une inhibition après la première moitié du cycle menstruel.

Les études portant sur la glaire cervicale menées avec 250 mcg de d-norgestrel (500 mcg du racémate dl) plus 50 mcg d’éthinylœstradiol, et 37,5 mcg de d-norgestrel (75 mcg du racémate dl) sembleraient indiquer une action similaire des comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol sur la glaire cervicale, c’est-à-dire une absence de cristallisation en feuille de fougère de la glaire cervicale et une filance diminuée, indiquant des conditions impropres à la pénétration et à la migration des spermatozoïdes.

Les résultats des essais sur la prolactine chez un groupe de 11 femmes ovulant normalement à qui on a administré 150 mcg de d-norgestrel (300 mcg du racémate dl) plus 30 mcg d’éthinylœstradiol durant une période continue de trois mois n’ont indiqué aucune augmentation ou diminution cliniquement ou statistiquement significative des taux d’hormones au cours de la période d’utilisation du médicament, ni au cours du premier cycle après le traitement.

Une étude sur le métabolisme du norgestrel marqué au ¹⁴C a révélé que la plus grande partie de l’élimination du norgestrel par voie urinaire avait lieu le premier jour. Aucune différence n’a été observée dans le taux d’élimination du norgestrel administré par voie orale ou par voie intraveineuse. Le taux de radioactivité dans le plasma a rapidement baissé pendant les premières heures et, au bout de deux jours, seules de petites quantités étaient présentes. Cette étude et d’autres menées avec du norgestrel marqué et non marqué au ¹⁴C ont démontré que la saturation de la double liaison en position 4,5, avec ou sans réduction concomitante du groupe 3-carbonyle en groupe 3-hydroxyle, est une réaction importante dans le métabolisme du produit.

10.1 Mode d’action

Contraception orale

AVIANE 21 et AVIANE 28 agissent surtout par suppression des gonadotrophines résultant de l’activité œstrogénique et progestative de ses composantes ; il inhibe ainsi l’ovulation, ce qui assure la contraception. Certaines études ont révélé des modifications de l’endomètre et de la glaire cervicale liées à l’utilisation de contraceptifs hormonaux. D’autres recherches devront toutefois être effectuées afin de déterminer de manière quantitative si ces modifications de l’endomètre et de la glaire cervicale observées lors de l’utilisation des contraceptifs oraux combinés jouent un rôle dans la prévention de la grossesse.

Acné

L’acné est une maladie du follicule pilosébacé caractérisée par l’hyperkératinisation, l’hypersécrétion sébacée et la prolifération bactérienne. L’étiologie de l’acné est multifactorielle, mais il y a lieu de croire qu’une action androgène, notamment la stimulation des glandes sébacées, est nécessaire à l’apparition de l’acné. La suppression des gonadotrophines par AVIANE 21 et AVIANE 28 entraîne une réduction de la sécrétion ovarienne d’androgènes, y compris l’androstènedione. De plus, AVIANE 21 et AVIANE 28 réduisent significativement la quantité de testostérone sérique biodisponible en maintenant les élévations de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG, Sex Hormone Binding Globulin) causées par les œstrogènes. AVIANE 21 et AVIANE 28 diminuent en outre les taux sériques du glucuronide de 3β-androstanediol (un marqueur de l’activité périphérique de la 5β-réductase). Ces changements biochimiques produits par l’administration simultanée de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol sont compatibles avec une atténuation de l’acné chez les femmes par ailleurs en bonne santé.

Populations et cas particuliers

• Enfants (< 16 ans)

  L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

• Personnes âgées (> 65 ans)

  AVIANE 21 et AVIANE 28 ne sont pas indiqués chez les femmes ménopausées.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver dans l’emballage d’origine entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux domestiques.

Une fois entamées, les plaquettes d’AVIANE 21 et d’AVIANE 28 doivent être protégées de la lumière au moyen de l’étui protecteur fourni.

Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment vous débarrasser des médicaments dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures visent à protéger l’environnement.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénominations communes : Lévonorgestrel

Éthinylœstradiol

Dénominations systématiques : Lévonorgestrel : (17α)-(-)-13-Éthyl-17-hydroxy-18,19- dinorpregn-4-én-20-yn-3-one Éthinylœstradiol : (17α)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trién-20-yne-

3,17-diol

Formule et masse moléculaires : Lévonorgestrel : C₂₁H₂₈O₂ ; 312,46

Éthinylœstradiol : C₂₀H₂₄O₂ ; 296,41

Formule de structure :

LÉNONORGESTREL ÉTHINYLŒSTRADIOL

Propriétés physicochimiques :

Description : Lévonorgestrel : Poudre cristalline blanche ou blanc cassé.

Éthinylœstradiol : Poudre cristalline blanche à blanc crème.

Solubilité : Lévonorgestrel : Légèrement soluble dans l’alcool ; pratiquement insoluble dans l’eau (Classification USP).

Éthinylœstradiol : Insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool, le chloroforme, l’éther, les huiles végétales et les solutions d’hydroxydes alcalins fixes.

Point de fusion : Lévonorgestrel : 232 °C – 239 °C

Éthinylœstradiol : 180 °C – 186 °C

Propriétés biologiques : Lévonorgestrel : Progestatif unique, totalement synthétique.

Lévonorgestrel est le nom international, non breveté, de l’énantiomère d biologiquement actif du norgestrel.

Éthinylœstradiol : Œstrogène semi-synthétique. La présence du groupement éthinyle en C17 sur le cycle D du noyau stéroïdien empêche la dégradation enzymatique de la molécule d’œstradiol, ce qui donne un composé actif par voie orale.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Résultats d’étude

CONTRACEPTION ORALE

Au total, 1477 patientes ont terminé 7720 cycles avec le médicament administré durant plus de 15 mois. Dans cette étude, on a signalé 5 grossesses pouvant être attribuables au manque d’efficacité du médicament. Basé sur 13 cycles par année, l’indice de Pearl a été de 0,84. Quatre autres patientes sont devenues enceintes avant de recevoir le médicament à l’étude. Cinq autres grossesses ont été associées à l’omission de comprimés durant plus de trois jours consécutifs avec le médicament à l’étude ou à l’arrêt du médicament (retour à la fécondité).

La durée moyenne du cycle, excluant le cycle 1, a été de 29,1 jours, et 90 % des cycles ont duré en moyenne de 26 à 30 jours. La période d’hémorragie de retrait durant ce traitement monophasique a été de 3 à 7 jours dans 86 % des cycles, et les saignements étaient, en moyenne, d’intensité légère pendant les épisodes de durée usuelle (entre 4 et 6 jours).

On a observé une métrorragie seule et une microrragie seule dans 4,3 % et 12,1 % des cycles, respectivement. Une métrorragie conjointement avec une microrragie se sont produites dans 11,0 % des cycles, tandis qu’une métrorragie ou des microrragies, ou les deux à la fois, sont survenues dans 27,3 % des cycles. L’administration du médicament ne devrait pas être interrompue durant la métrorragie. Si le saignement persiste, on devrait prendre les mesures diagnostiques habituelles pour déterminer la cause du saignement vaginal.

L’incidence de l’aménorrhée a été faible après l’emploi des comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Tableau 2). Cependant, s’il y a absence de règles, les mesures de diagnostic appropriées devraient être prises pour écarter la possibilité d’une grossesse. De plus, on devrait interrompre l’administration du médicament durant cette période et utiliser une méthode contraceptive de remplacement.

Des valeurs hors norme obtenues lors de tests menés en laboratoire clinique ont été notées dans la base de données et examinées par les moniteurs d’étude pour en évaluer l’importance clinique. La plupart des valeurs anormales au cours du traitement représentaient des changements transitoires ou minimes par rapport aux valeurs de base et n’avaient aucune importance clinique.

Biopsie d’endomètre : Les biopsies d’endomètre ont eu lieu durant la phase lutéale tardive (7 derniers jours) du cycle précédant le traitement et durant les jours 15 à 21 des cycles de traitement spécifiés. Des 27 participantes ayant subi une biopsie, 24 présentaient un endomètre sécrétoire ou prolifératif avant le traitement. Durant le traitement, la plupart des spécimens de biopsie étaient caractérisés comme sécrétoires, prolifératifs ou hypoplasiques. Aucune des participantes n’a souffert d’hyperplasie endométriale. Les résultats de cette étude ont démontré que les effets du schéma monophasique de lévonorgestrel/éthinylœstradiol à 100 mcg/20 mcg sur l’endomètre étaient compatibles avec ceux observés avec d’autres contraceptifs à faible dose.

Résultats des études de frottis vaginaux : Des 1 477 participantes, 1 240 (84 %) ont présenté un test de Papanicolaou normal lors de l’évaluation initiale. Durant l’étude et durant n’importe quelle période subséquente (même après l’étude), le pourcentage des participantes présentant un frottis normal était toujours supérieur à 75 %. Les anomalies épithéliales observées durant l’étude étaient surtout des frottis de cellules malpighiennes atypiques à caractère non déterminé, dont quelques-uns indiquaient une lésion intra-épithéliale malpighienne de bas grade. Deux participantes ont développé une lésion intra-épithéliale malpighienne de haut grade durant l’étude et ont été dirigées vers un spécialiste à des fins d’évaluation et de traitement. Ces deux participantes ont été retirées de l’étude, conformément au protocole. Une autre participante a été atteinte d’un néoplasme du col utérin. Cinq mois plus tard, le test de Papanicolaou effectué chez cette femme était normal.

Aucun cancer micro-invasif ni invasif n’a été signalé tout au long de l’étude.

Signes vitaux et gain pondéral : Plus de 97 % des participantes avaient une tension artérielle normale (TA systolique ≤ 140 mm Hg ; TA diastolique ≤ 90 mm Hg) lors de l’évaluation initiale et durant le traitement. Sept participantes (< 1 %) se sont retirées en raison de leur tension artérielle élevée.

Sur les 6 participantes ayant abandonné l’étude en raison du gain pondéral, une seule a accusé une augmentation de poids de plus de 10 % par rapport à son poids avant l’étude. Quarante et une participantes ont accusé un gain pondéral de plus de 10 % par rapport à leur poids initial, tandis que 17 ont perdu plus de 10 % de leur poids. Ces fluctuations de poids corporel n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

ACNÉ

Deux essais cliniques multicentriques, randomisés, contrôlés par placebo, de 6 cycles ont regroupé 721 femmes atteintes d’acné d’intensité modérée. Chez les 359 femmes ayant reçu les comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol, le traitement a produit des taux de réduction moyens significatifs pour le nombre de lésions inflammatoires et le nombre total de lésions comparativement au placebo (Figure 1).

Figure 1. Réduction du nombre total de lésions dans l’effectif global en ITT.

Par ailleurs, l’amélioration de l’évaluation globale de l’acné par le clinicien à la fin de l’étude était également plus importante chez les patientes ayant reçu l’association lévonorgestrel plus éthinylœstradiol que chez les patientes sous placebo (voir 14 ESSAIS CLINIQUES, ACNÉ – Tableau 6).

Tableau 6 – Analyse de l’évaluation globale de l’acné par le clinicien au 6^e cycle et à la fin de l’étude, chez l’ensemble des participantes selon l’intention de traiter

a : Report en aval de la dernière observation (RADO).

Pendant ces études sur l’acné, le changement de poids mesuré et l’incidence de quelques manifestations indésirables couramment attribuées aux contraceptifs oraux (comme les nausées, la douleur mammaire et les céphalées) étaient similaires chez les femmes traitées par les comprimés de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol et chez celles sous placebo (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Tableau 3).

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de 0,10 mg de lévonorgestrel et de 0,02 mg d’éthinylœstradiol — AVIANE et Alesse^MD —, mesurés lors d’une étude de biodisponibilité croisée à deux permutations menée chez des femmes adultes en bonne santé ayant reçu une dose unique (2 x 0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol) en condition de jeûne.

Les tableaux ci-dessous résument les résultats pour le lévonorgestrel et pour l’éthinylœstradiol, obtenus chez 20 sujets inclus dans l’analyse statistique.

Lévonorgestrel (2 × 0,10 mg)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

¹ Comprimés AVIANE (0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol) ; autorisation de mise sur le marché détenue par Teva Canada Ltée.

² Comprimés Alesse^MD (0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol) ; autorisation de mise sur le marché détenue par Wyeth Canada.

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Éthinylœstradiol (2 × 0,02 mg)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

¹ Comprimés AVIANE (0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol) ; autorisation de mise sur le marché détenue par Teva Canada Ltée.

² Comprimés Alesse^MD (0,10 mg de lévonorgestrel et 0,02 mg d’éthinylœstradiol) ; autorisation de mise sur le marché détenue par Wyeth Canada.

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

AVIANE 21 et AVIANE 28 n’ont pas fait l’objet de vastes essais cliniques, c’est pourquoi l’index de Pearl spécifique d’AVIANE est inconnu.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études chez l’animal

Le norgestrel est un racémate, soit un mélange équimoléculaire des énantiomères dextrogyre (d) et lévogyre (l). L’énantiomère l a été mis au banc d’essai dans un large éventail d’analyses biologiques, et son inactivité a été confirmée. L’énantiomère d (appelé lévonorgestrel) est responsable de toute l’activité biologique du norgestrel, puisque le lévonorgestrel s’est révélé deux fois plus puissant que le racémate dans les essais où le norgestrel a été efficace.

De nombreuses expérimentations biologiques ont été réalisées avec le norgestrel, seul et en association avec l’éthinylœstradiol, chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le singe.

Lors des tests sur la modification de l’endomètre secondaire au progestatif chez le lapin, le norgestrel administré par voie sous-cutanée s’est révélé environ neuf fois plus actif que la progestérone et environ 100 fois plus actif que la noréthistérone par voie orale ou sous-cutanée. Contrairement à la noréthistérone, qui est inactive, le norgestrel maintient la gestation chez des rates de laboratoire ovariectomisées et provoque le développement des glandes de l’endomètre chez les lapines, s’il est administré directement dans la lumière utérine. Les activités du norgestrel sont semblables à celles de la progestérone dans une batterie de tests biologiques. Bien que certains effets androgéniques, caractéristiques de nombreux produits apparentés à la 19-nortestostérone, soient évidents aux doses élevées, le norgestrel est dépourvu de tels effets aux doses habituellement employées en clinique, et la marge séparant les effets progestatifs des effets androgènes est plus notable pour le norgestrel que pour les composés apparentés. Le norgestrel n’est pas un composé œstrogénique et n’est apparemment pas transformé en œstrogène in vivo ; c’est un antiœstrogène extrêmement puissant. Administré en association avec l’éthinylœstradiol, le norgestrel a tendance à augmenter les effets de l’œstrogène, tandis que l’œstrogène modifie les effets du progestatif. Chez la rate, la suppression de la fertilité provoquée par l’association norgestrel-éthinylœstradiol est suivie du retour à la normale de la fertilité et de la fécondité. D’autres expériences ont été menées chez des animaux de laboratoire en vue d’évaluer les effets endocriniens et l’innocuité de l’association norgestrel-éthinylœstradiol administrée à des doses approchant celles des posologies utilisées en clinique (en mg/kg). Des effets métrotrophiques (développement et croissance des glandes utérines) ont été très clairement démontrés. Le blocage des gonadotrophines hypophysaires peut être provoqué par la seule composante œstrogénique à la gamme posologique employée en clinique ; cet effet hypophysaire ne semble pas être modifié par l’ajout du progestatif.

Les propriétés suivantes, observées avec des doses élevées de norgestrel ou de l’association norgestrel-éthinylœstradiol, étaient absentes aux doses se rapprochant de la gamme posologique clinique : maintien de la gestation chez les rates ovariectomisées ; retard de la mise bas chez les rates gravides ; modifications liées à l’œstrogène sur les frottis vaginaux de la souris ; effets antiœstrogéniques sur la croissance de l’utérus ou les frottis vaginaux de la souris ; effets androgéniques, myotrophiques ou de masculinité fœtale chez la rate ; effets antinidatoires chez la rate ; involution thymolymphatique chez la souris ; effets minéralocorticoïdes chez la rate et la chienne et effets antiminéralocorticoïdes chez la rate. Aucun effet glucocorticoïde (glycogène hépatique de la rate) ni anti-inflammatoire (poche de Selye, induction de l’arthrite par la tuberculine, induction de granulome par implants) n’a été observé aux doses administrées.

Toxicité aiguë

Des études ont été menées sur la toxicité aiguë avec l’administration par voie orale, intrapéritonéale et sous-cutanée de lévonorgestrel seul, d’éthinylœstradiol seul et des deux médicaments associés dans un rapport 5:1 respectivement. Les résultats sont présentés au tableau suivant.

Tableau 7 – Toxicité aiguë

ESPÈCE VOIE

D’ADMI-

NISTRATION

DL50

DL50

LÉVONORGESTREL

+

ÉTHINYLŒSTRADIOL

(5+1)

LÉVONORGESTREL ÉTHINYLŒSTRADIOL Souris orale > 4,0 g/kg > 2,5 g/kg > 2,5 g/kg Souris i.p. > 3,9 g/kg 0,69 g/kg 1,32-1,65 g/kg Souris s.c > 4,0 g/kg > 2,6 g/kg > 2,5 g/kg Rats orale > 4,0 g/kg susp. > 5,0 g/kg

sol. 1,5 g/kg

> 2 g/kg

Rats i.p. > 5,0 g/kg 0,97 g/kg approx. 2 g/kg Rats s.c. > 4,0 g/kg

chute de poils

> 2 g/kg

Chiens orale > 1,0 g/kg

Les deux composés se sont révélés pratiquement non toxiques lors des études de toxicité aiguë.

Tableau 8 – Toxicité chronique

ESPÈCE

MÉDICAMENTS – DOSE ET VOIE

D’ADMINISTRATION

DURÉE D’ADMINISTRATION

SYMPTÔMES

HISTOPATHOLOGIE

RAT

16/sexe/groupe

Norgestrel

Orale – mg/kg

0,0001 % ; 0,0005 % ; 0,0025 %

Lévonorgestrel

Orale – mg/kg

0,00005 % ; 0,00025 % ; 0,00125 %

26 semaines

Aucun signe ni symptôme de toxicité.

Aucune modification histopathologique

26 semaines

Prise de poids significativement moindre chez les femelles avec la faible dose ; aucun autre signe de toxicité.

Aucune anomalie histopathologique

CHIEN

6/sexe/groupe

Lévonorgestrel

Orale – mg/kg

0,05 ; 0,1 ; 0,5

26 semaines

Absence d’œstrus chez le chien ; grossissement des glandes mammaires chez tous les chiens sauf 2 femelles et 8 mâles. Rubéfaction et gonflement du clitoris fonction de la dose. Diminution significative du taux de cholestérol chez tous les groupes.

Aucun effet associé au médicament en ce qui concerne les yeux, l’ECG, les fonctions hémostatiques, l’analyse des urines ou le poids des organes.

CHIEN

16 femelles/dose

Norgestrel

Orale – mg/kg

0,0 ; 0,003 ; 0,015 ; 0,0375

Lévonorgestrel

Orale – mg/kg

0,5

En continu

7 ans

Œstrus inhibé chez tous les groupes sauf celui recevant la faible dose. Agrandissement de l’utérus et hyperplasie de l’endomètre à 0,015 et 0,0375 mg/kg.

Dose de 0,0375 mg : Kystes et absence de phase lutéale chez de nombreuses chiennes ; cancer des glandes mammaires chez une chienne (0,0375).

7 ans, cyclique

Gonflement du clitoris chez la plupart des chiennes. Faibles taux d’hématocrite, d’hémoglobine ou augmentation significative du SGPT. Hausse du fibrinogène.

Augmentation des adénomes mammaires bénins. Un cas d’adénocarcinome. Nombreux kystes vaginaux et absence de phase lutéale.

CHIEN

16 femelles/dose

Lévonorgestrel

Orale – mg/kg

0,01 ; 0,05 ; 0,125

7 ans, cyclique

Aucune observation inattendue. Des effets associés au médicament ont été observés uniquement aux fortes doses. Ces effets touchaient le système endocrinien et ont été jugés en relation avec les effets pharmacologiques recherchés d’un progestatif.

Ces effets touchaient le système endocrinien et ont été jugés en relation avec les effets pharmacologiques recherchés d’un progestatif. Aucun changement associé au médicament constaté lors de la nécropsie.

SINGE RHÉSUS

16 femelles/dose

Norgestrel

Orale – mg/kg

0,0 ; 0,003 ; 0,015 ; 0,075

Lévonorgestrel

Orale – mg/kg

1,0

En continu

10 ans

(120 mois)

Écoulement vaginal rouge moins fréquent chez les groupes recevant 0,015 et 0,075 mg/kg.

Nodules mammaires chez trois animaux à la dose de 0,075 mg/kg, un à la dose de 0,003 mg/kg et un à la dose de 0,015 mg/kg.

21 jours, cyclique 10 ans (120 mois)

Écoulement vaginal rouge plus fréquent durant la période sans hormones. Hausse du taux de fibrinogène.

Nodule mammaire chez un animal.

SOURIS

40/sexe/dose

I Norgestrel

II Éthinylœstradiol

III Norgestrel +

Éthinylœstradiol (10+1) Orale – mg/kg

80 semaines

Éthinylœstradiol : Diminution du gain de poids dans les groupes recevant les trois plus fortes doses. Association : Diminution du gain de poids dans les groupes recevant les trois plus fortes doses. Norgestrel : Aucun effet.

Éthinylœstradiol : Augmentation significative de tumeurs malignes ; lymphocarcinomes chez les mâles ; tumeurs interstitielles chez les femelles. Association : aucune différence. Norgestrel : Aucun effet tumorigène significatif.

Tableau 8 – Toxicité chronique

ESPÈCE

MÉDICAMENTS – DOSE ET VOIE

D’ADMINISTRATION

DURÉE

D’ADMINISTRATION

SYMPTÔMES

HISTOPATHOLOGIE

0,02 + 0,002

0,7 + 0,07

2,0 + 0,2

3,0 + 0,3

RAT

40/sexe/dose

I Norgestrel

II Éthinylœstradiol III Norgestrel + Éthinylœstradiol (10+1) Orale – mg/kg

0,02 + 0,002

0,5 + 0,05

2,0 + 0,2

104 semaines

Norgestrel : Aucun effet. Éthinylœstradiol : Diminution du gain de poids fonction de la dose. Association : Diminution du gain de poids fonction de la dose.

Augmentation significative de tumeurs mammaires malignes et bénignes par rapport aux animaux témoins chez les mâles et les femelles recevant les deux plus fortes doses d’EE seul ou combiné au norgestrel. Altérations hématologiques : un cas de leucémie dans le groupe recevant la faible dose de l’association.

CHIEN

12 femelles/dose

I Norgestrel

II Éthinylœstradiol III Norgestrel + Éthinylœstradiol Orale – mg/kg

I 0,1 – 0,25

II 0,01

III 0,1 + 0,025

0,1 + 0,01

0,25 + 0,025

7 ans

Norgestrel : Augmentation du poids corporel à la dose de 0,1 mg/kg. Hausse légère ou moyenne du taux de SGPT dans les groupes traités ; augmentation du taux de fibrinogène chez certains animaux. Inhibition de l’œstrus avec le norgestrel seul ou combiné à l’éthinylœstradiol.

Norgestrel : Augmentation d’adénomes mammaires fonction de la dose. Indication possible d’une augmentation d’adénomes bénins et de papillomes intracanalaires après l’administration de fortes doses de norgestrel.

SINGE

RHÉSUS

16 femelles/dose

I Norgestrel

II Éthinylœstradiol III Norgestrel + Éthinylœstradiol Orale – mg/kg

I 0,02 ; 0,1 ; 0,5 II 0,002 ; 0,02 ; 0,05 10 ans

0,1 + 0,01

0,5 + 0,05

10 ans

Augmentation de l’accroissement pondéral dans le groupe recevant 0,5 mg/kg de norgestrel. Hausse du taux de fibrinogène chez les singes recevant le norgestrel seul ou en association avec l’éthinylœstradiol. Incidence plus élevée de dépigmentation rétinienne dans les groupes traités par l’éthinylœstradiol seul ou combiné au norgestrel.

Aucune anomalie.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

À la gamme posologique employée en clinique, le norgestrel, l’éthinylœstradiol et les deux médicaments combinés n’ont pas exercé d’effets manifestes sur les rates gravides, leur gestation, leur progéniture ou la fonction de reproduction de leurs descendants.

Aux doses se rapprochant de la gamme posologique clinique, ni le norgestrel, ni l’éthinylœstradiol, seuls ou jumelés, n’ont eu d’effets manifestes sur les rates en lactation, le processus de lactation ou les ratons allaités.

Aux doses cliniques ou dépassant la gamme posologique clinique, on a observé une faible augmentation liée à la dose du nombre de fœtus anormaux chez les souris traitées pendant la gestation avec des combinaisons de norgestrel-éthinylœstradiol dans un ratio de 5:1. Les anomalies comprenaient : yeux restés ouverts, fissure de la voûte palatine, exencéphalie et hernie ombilicale. Chez les lapines ayant reçu au cours de la gestation des doses de norgestrel et d’éthinylœstradiol à l’intérieur de la gamme clinique et au-delà, le médicament n’a démontré aucun pouvoir tératogène.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie d’Alesse^MD 21 et Alesse^MD 28, Comprimés de 100 mcg de lévonorgestrel et de 20 mcg d’éthinylœstradiol, Numéro de contrôle de la présentation : 278783, T. M. Wyeth Canada, 16 janvier 2024