Ortho 0.5/35 Tablets (21 Day) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) sont indiqués pour la prévention de la grossesse.

CONTRE-INDICATIONS

• Épisode actuel ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques • États thrombophiliques connus
• Épisode actuel ou antécédents d'affections vasculaires d’origine cérébrale incluant l’accident ischémique transitoire
• Épisode actuel ou antécédents d'infarctus du myocarde ou de coronaropathie incluant l’angine de poitrine
• Affection hépatique active, ou épisode actuel ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes
• Carcinome du sein connu ou présumé
• Carcinome de l’endomètre ou autre néoplasie œstrogéno-dépendante connue ou présumée • Saignement vaginal anormal d'étiologie inconnue
• Ictère stéroïdodépendant, ictère cholostatique ou antécédents d’ictère gravidique • Toute lésion oculaire provenant d'une affection vasculaire ophtalmique, comme la perte partielle ou totale de la vue ou une anomalie du champ visuel
• Grossesse établie ou soupçonnée
• Migraines avec aura focale ou antécédents de la même pathologie
• Cardiopathie valvulaire avec complications

• Épisode actuel ou antécédent de pancréatite si associée à une hypertriglycéridémie grave • Présence de facteur(s) de risque graves ou multiples de thrombose artérielle ou veineuse :

  • Hypertension grave (valeurs persistantes de tension artérielle systolique ≥ 160 mm Hg ou de tension artérielle diastolique ≥ 100 mm Hg),
  • Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle que la mutation du facteur V de Leiden avec résistance à la protéine C activée (PCA), un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, une hyperhomocystéinémie (p. ex. due aux mutations MTHER C677T ou A1298), une mutation G20210A du gène de la prothrombine ou la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique) o Dyslipoprotéinémie grave
  • Femme âgée de plus de 35 ans qui fume
  • Diabète sucré avec atteinte vasculaire
  • Chirurgie majeure associée à un risque accru de thromboembolie postopératoire o Immobilisation prolongée
• Hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. • Utilisation concomitante avec un traitement contre le virus de l’hépatite C (VHC) associant le paritaprévir, le ritonavir et l’ombitasvir, avec ou sans dasabuvir (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La cigarette augmente le risque d’événement cardiovasculaire grave associé à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés. Ce risque augmente avec l’âge, particulièrement chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Par conséquent, les femmes âgées de plus de 35 ans qui fument ne doivent pas utiliser des contraceptifs oraux combinés, y compris ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) (voir ci-dessous la section Cardiovasculaire).

Les contraceptifs oraux NE PROTÈGENT PAS contre les infections sexuellement transmissibles (IST), y compris le VIH/sida. Pour la protection contre les IST, il est conseillé d’utiliser des condoms en latex ou en polyuréthane EN MÊME TEMPS que les contraceptifs oraux.

Généralités

Interrompre la médication dès le premier signe de l'une ou l'autre des manifestations suivantes :

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires tels que : thrombophlébite, embolie pulmonaire, affection vasculaire cérébrale, ischémie myocardique, thrombose mésentérique ou thrombose rétinienne.

B. Les états qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire, p. ex., immobilisation après un accident ou alitement pendant une longue maladie. D'autres méthodes non hormonales de contraception devraient être utilisées jusqu'à ce que l'utilisatrice reprenne ses activités normales. Quant à l'utilisation des contraceptifs oraux lorsqu'on envisage une intervention chirurgicale, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations péri-opératoires.

C. Troubles visuels, partiels ou complets.

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques.

E. Céphalée intense d'étiologie inconnue ou aggravation des migraines.

F. Augmentation des crises d’épilepsie.

Les renseignements suivants proviennent d’études sur les contraceptifs oraux combinés (COC) :

Bien que le risque de morbidités graves et de mortalité soit réduit chez les femmes en bonne santé sans facteurs de risque sous-jacents, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés est associée à des risques accrus de plusieurs affections graves parmi lesquelles infarctus du myocarde, thromboembolie, accident vasculaire cérébral, néoplasie hépatique et affection de la vésicule biliaire. Ce risque de morbidités et de mortalité augmente de manière significative s’il est associé à d’autres facteurs de risque tels que l’hypertension, les hyperlipidémies, l’obésité et le diabète. D’autres exemples d’affections médicales qui ont été associées à des événements indésirables concernant le système circulatoire comprennent : lupus érythémateux disséminé⁽¹⁾, syndrome hémolytique et urémique^(2-4), maladie intestinale inflammatoire chronique (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)⁽⁵⁾, drépanocytose⁽⁶⁾, cardiopathie valvulaire et fibrillation auriculaire^(7,8).

La survenue ou l’aggravation des affections présentées ci-dessous ont été signalées durant la grossesse ou lors de la prise de COC, bien qu’un lien direct n’ait pas été clairement établi avec la prise de COC. Ces affections sont : porphyrie⁽⁹⁾, lupus érythémateux disséminé⁽¹⁰⁾, syndrome hémolytique et urémique⁽¹¹⁾, chorée de Sydenham^(12,13), herpes gestationis^(14,15) et perte auditive liée à l’otospongiose⁽¹⁶⁾.

Dans cette section, les renseignements proviennent principalement d’études conduites chez des femmes qui utilisaient des COC à plus forte teneur en œstrogènes et en progestatifs que ceux couramment utilisés aujourd’hui. L’effet de l’utilisation à long terme de contraceptifs hormonaux combinés moins dosés en œstrogènes comme en progestatifs et administrés oralement reste à déterminer.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Pour le cancer du sein, l'âge et des antécédents familiaux marqués constituent les facteurs de risque les plus importants. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l'obésité, la nulliparité et une première grossesse à terme tardive. Les groupes de femmes à risque accru de développer un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de contraceptifs oraux (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. Chez un petit nombre de femmes, l'usage des contraceptifs oraux peut accélérer la croissance d'un cancer du sein existant mais non diagnostiqué. Comme l'accroissement du risque potentiel lié à l'utilisation des contraceptifs oraux est faible, il n'y a pas lieu pour l'instant de modifier les règles de prescription.

On devrait montrer aux femmes qui prennent des contraceptifs oraux la façon de pratiquer l'auto-examen des seins. Leur médecin devrait être prévenu dès qu'elles décèlent une masse quelconque. Un examen clinique annuel des seins est également recommandé car si un cancer du sein apparaît les médicaments contenant de l'œstrogène peuvent provoquer une progression rapide du cancer.

Cancer du col

Pour le cancer du col de l’utérus, le facteur de risque le plus important est une infection persistante à papillomavirus humain (PVH). Des études épidémiologiques ont indiqué que l’utilisation à long terme des COC peut apporter une contribution supplémentaire à ce risque accru mais une controverse persiste quant à savoir dans quelle mesure cette constatation serait attribuable à des facteurs confusionnels, tels que le dépistage cervical ou les comportements sexuels, dont l’utilisation de contraceptifs de barrière.

Carcinome hépatocellulaire

Il peut exister un lien entre les contraceptifs oraux et le carcinome hépatocellulaire. Le risque semble augmenter avec la durée d’utilisation des contraceptifs hormonaux. Toutefois, le risque imputable (l’incidence excédentaire) de cancers du foie chez les utilisatrices de contraceptifs oraux est extrêmement faible. Voir la PARTIE II, TOXICOLOGIE de la monographie du produit pour discussion sur les données chez l’animal.

Cardiovasculaire

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente le risque d’effets secondaires cardiovasculaires graves et de mortalité. Les contraceptifs oraux combinés (COC) augmentent ce risque, notamment chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et en fonction du nombre de cigarettes fumées. Des données convaincantes permettent d'établir une limite d'âge supérieure de 35 ans pour l'utilisation des contraceptifs oraux chez les femmes qui fument. Par conséquent, les femmes âgées de plus de 35 ans qui fument ne doivent pas utiliser des COC, y compris ORTHO^® 0.5/35.

D'autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d'hypertension ou d'anomalies du métabolisme des lipides, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. On ignore si les contraceptifs oraux augmentent ou non ce risque.

Chez les femmes non fumeuses et à faible risque, de n'importe quel âge, les avantages de l'utilisation des contraceptifs oraux l'emportent sur le risque éventuel de maladie cardiovasculaire attribuable aux préparations à faible teneur en œstrogène. Par conséquent, on peut leur prescrire des contraceptifs oraux jusqu'à l'âge de la ménopause.

Hypertension

Les femmes atteintes d'hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs oraux, mais seulement si elles font l'objet d'une étroite surveillance médicale. S'il y a élévation significative persistante de la tension artérielle (TA) à quelque moment que ce soit au cours du traitement par contraceptifs oraux, il est nécessaire d’interrompre le traitement et de prescrire une autre méthode de contraception, qu’il s’agisse d’une femme qui avait jusque-là une TA normale ou d’une femme déjà hypertendue (voir CONTRE-INDICATIONS).

Une augmentation de la TA a été signalée chez des femmes prenant des COC, et cette augmentation est plus probable chez les femmes plus âgées et dans le cas d’une utilisation prolongée.

Endocrine et métabolique

Diabète

Les contraceptifs oraux actuels à faible teneur en œstrogène n'exercent qu'un effet minimal sur le métabolisme du glucose. Les diabétiques ou les femmes ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour déceler toute altération du métabolisme des glucides. Les femmes prédisposées au diabète peuvent utiliser les contraceptifs oraux à condition qu'elles puissent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Les jeunes patientes diabétiques, dont la maladie est récente et bien contrôlée et qui ne présentent pas d'hypertension ni de manifestations d'atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d'œil, doivent être examinées plus fréquemment lorsqu'elles prennent des contraceptifs oraux.

Lipides et autres effets métaboliques

Sous contraceptifs oraux, une petite proportion de femmes présenteront des modifications lipidiques indésirables. Chez les femmes aux dyslipidémies non maîtrisées, un autre type de contraception devrait être utilisé (voir CONTRE-INDICATIONS). Les élévations des triglycérides plasmatiques peuvent conduire à une pancréatite et à d’autres complications.

Gastro-intestinal

Bien que cela n’ait pas été formellement établi, des études épidémiologiques publiées suggèrent la possibilité d’une association entre l’utilisation de COC et le développement d’une maladie de Crohn ou d’une colite ulcéreuse^(17-22).

Génito-urinaire

Saignement vaginal

Les saignements vaginaux irréguliers et persistants doivent faire l’objet d’une investigation pour exclure une affection sous-jacente.

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Une augmentation soudaine du volume des fibromes, une douleur ou une sensibilité au toucher nécessitent l'interruption du traitement par contraceptifs oraux.

Hématologique

Thrombose et thromboembolie veineuses et artérielles

Thrombose et thromboembolie veineuses

Des études épidémiologiques ont montré que l’incidence de thromboembolie veineuse (TEV) chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en œstrogène (< 50 μg d’éthinylestradiol) varie de 20 à 40 cas environ pour 100 000 années-femmes, mais cette estimation du risque varie selon le progestatif. Ce risque est à comparer à celui de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes chez les non-utilisatrices.

Comparativement à sa non-utilisation, l’utilisation d’un contraceptif oral combiné (COC), quel qu’il soit, s’accompagne d’une augmentation du risque de TEV. Le risque supplémentaire de TEV est maximal durant la première année d’utilisation d’un COC ou lors de la réinstauration (après un intervalle sans pilule d’au moins 4 semaines) du même, ou d’un différent, COC. Ce risque accru est moindre que celui de TEV associé à la grossesse, lequel se situe à environ 60 cas pour 100 000 grossesses. La TEV est mortelle dans 1 à 2 % des cas⁽²³⁾.

Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la TEV, la patiente doit être adressée à un spécialiste pour conseil avant de décider d’utiliser un COC quelconque.

Thrombose et thromboembolie artérielles

L’utilisation des COC augmente le risque d’événements thrombotiques artériels et de thromboembolie artérielle (TEA). Les événements signalés incluent l’infarctus du myocarde et des événements vasculaires cérébraux (accident vasculaire ischémique ou hémorragique, accident ischémique transitoire).

Ce risque d’événements thrombotiques et thromboemboliques artériels augmente davantage chez les femmes présentant des facteurs de risque sous-jacents. Il faut être prudent lors de la prescription de COC chez les femmes présentant des facteurs de risque d’événements thrombotiques et thromboemboliques artériels.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse ou artérielle ou d’accident vasculaire cérébral

Les autres facteurs de risque global de thromboembolie veineuse ou artérielle comprennent, mais non exclusivement, l’âge, l’obésité grave (index de masse corporelle > 30 kg/m²), les antécédents personnels, les antécédents familiaux positifs (la survenue d’une TEV ou d’une TEA chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique) et le lupus érythémateux systémique. Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la thromboembolie veineuse ou artérielle, la patiente doit être adressée à un spécialiste pour conseil avant qu’une décision soit prise par rapport à l’utilisation d’un COC quelconque. Le risque de TEV/TEA peut augmenter temporairement en raison d’une immobilisation prolongée, d’une chirurgie majeure ou d’un traumatisme. Dans ces situations, il est conseillé d’interrompre l’administration de COC (au moins 4 semaines à l’avance dans le cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le traitement qu’après 2 semaines de reprise totale des activités. De même, les patientes présentant des varices ou ayant un plâtre à un membre inférieur doivent être étroitement surveillées. Les autres facteurs de risque comprennent tabagisme (un tabagisme important ainsi que l’âge accentuent encore plus ce risque, notamment chez les femmes de plus de 35 ans), dyslipoprotéinémie, hypertension, migraine, cardiopathie valvulaire et fibrillation auriculaire.

Les facteurs biochimiques pouvant indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle comprennent une résistance à la protéine C active (PCA), une hyperhomocystéinémie, un déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S et la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique).

Post-partum

Étant donné que le post-partum immédiat est aussi associé à un risque accru de thromboembolie, les contraceptifs oraux ne devraient être instaurés qu’à l’issue des quatre premières semaines suivant l’accouchement, chez les femmes qui choisissent de ne pas allaiter (voir POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI, Recommandations spéciales concernant l’administration).

Après un avortement/une fausse couche

Après un avortement provoqué ou spontané survenant à 20 semaines ou plus de gestation, les contraceptifs hormonaux peuvent être instaurés au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon ce qui vient d’abord (voir POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI, Recommandations spéciales concernant l’administration).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt du COC jusqu’à ce que les marqueurs de cette fonction soient revenus à la normale.

Ictère

Dans le cas des femmes ayant des antécédents d'ictère, y compris d'ictère cholostatique durant la grossesse, on ne devrait prescrire des contraceptifs oraux qu'avec grande précaution et sous étroite surveillance. Une cholestase liée aux contraceptifs oraux a été documentée chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. Chez les femmes ayant des antécédents de cholestase, cette affection peut se reproduire lors d’une utilisation subséquente de contraceptifs hormonaux.

La survenue d'un prurit généralisé intense ou d'un ictère exige l'interruption de la prise des contraceptifs oraux jusqu'à ce que le problème soit résolu.

Si une femme développe un ictère qui s'avère de type cholostatique, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs oraux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs oraux, on observe parfois des modifications de la composition de la bile ainsi qu'une incidence accrue de calculs biliaires.

Affection de la vésicule biliaire

Les patientes prenant des contraceptifs oraux ont un plus grand risque de développer une affection de la vésicule biliaire nécessitant une chirurgie au cours de la première année d’utilisation. Ce risque peut doubler après quatre ou cinq années d’utilisation. Des affections de la vésicule biliaire, y compris la cholécystite et la cholélithiase, ont été signalées avec l’utilisation de contraceptifs oraux.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénome et hyperplasie nodulaire focale), surtout après un usage prolongé des contraceptifs oraux. Bien qu’extrêmement rares, ces lésions ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et il s'agit d'un facteur à prendre en considération en présence d'une masse abdominale, d'une douleur aiguë à l'abdomen ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.

Hépatite C

L’utilisation d’ORTHO^® 0.5/35 doit être interrompue avant de commencer un traitement contre le virus de l’hépatite C (VHC) associant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Au cours d’études cliniques portant sur l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les cas de hausses du taux d’ALAT de 5 à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été significativement plus fréquents chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC prenant des médicaments à base d’éthinylestradiol tels que les COC. On conseille aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques des traitements contre le VHC associant l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir utilisés en concomitance pour en savoir plus sur comment reprendre ORTHO^® 0.5/35.

Immunitaire

Œdème de Quincke

Des œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber des symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes qui ont un œdème de Quincke héréditaire^(24-26).

Neurologique

Migraine et céphalée

La survenue ou l'exacerbation d'une migraine ou l'apparition d'une céphalée inhabituelle récurrente, persistante ou intense, exigent l'interruption de la prise de contraceptifs oraux et un bilan étiologique. Les femmes présentant des céphalées migraineuses et prenant des contraceptifs oraux peuvent être à risque accru d’accident vasculaire cérébral (voir CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologique

Lésions oculaires

On a signalé des cas cliniques de thrombose rétinienne associée à l’utilisation de contraceptifs oraux. Les contraceptifs oraux devraient être interrompus en cas de perte de vision transitoire, partielle ou complète inexpliquée, de survenue d’une exophtalmie ou d’une diplopie, d’un œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes. Un diagnostic devrait être immédiatement posé, et des mesures thérapeutiques adéquates entreprises.

Troubles oculaires

Les femmes enceintes ou qui prennent des contraceptifs oraux peuvent faire un œdème de la cornée, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance à l'égard des lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de problème. En présence de troubles oculaires ou d'une tolérance réduite à l'égard des lentilles, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles cornéennes.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques postchirurgicales

Une augmentation du risque relatif de complications thromboemboliques postopératoires (d’un facteur deux à quatre) a été signalée lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux. Le risque relatif de thrombose veineuse chez les femmes qui présentent des états prédisposants est le double de celui des femmes qui ne présentent pas de telles circonstances médicales.

Il faut interrompre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et recourir à une autre méthode de contraception au moins quatre semaines avant une intervention chirurgicale programmée de type à risque accru de thromboembolie et pendant une immobilisation prolongée. Après une intervention chirurgicale ou une immobilisation prolongée, il faut attendre la première menstruation qui suit le départ de l’hôpital avant de reprendre le traitement par contraceptifs hormonaux.

Psychiatrique

Troubles de l’émotivité

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l'émotivité, surtout de type dépressif, sont plus sujettes à une rechute si elles prennent des contraceptifs oraux. Dans les cas de rechute grave, l'essai d'une autre méthode de contraception devrait aider à déterminer s'il existe une relation de cause à effet. Les femmes atteintes de syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs oraux, allant de l'amélioration des symptômes à l'aggravation de l'affection.

Rénal

Rétention hydrique

Les contraceptifs hormonaux peuvent entraîner un certain degré de rétention hydrique. Chez les patientes dont l’état pourrait être aggravé par une rétention hydrique, ils devraient être prescrits avec prudence, et seulement sous une surveillance attentive.

Fonction sexuelle/reproduction

Retour à la fertilité

Après avoir cessé de prendre des contraceptifs oraux, la femme devrait attendre au moins jusqu'à la première menstruation normale spontanée avant d’envisager une grossesse, pour permettre de déterminer la date de conception. Dans l'intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée.

Aménorrhée

En cas d’aménorrhée, une grossesse doit être exclue.

Chez certaines femmes, le saignement de retrait peut ne pas survenir dans l’intervalle sans pilule. Si le COC a été pris selon les instructions, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n’a pas été pris selon les instructions avant la première absence de saignement de retrait, ou si deux saignements de retrait ne surviennent pas, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre la prise du COC.

Les femmes ayant des antécédents d'oligoménorrhée, d'aménorrhée secondaire ou d'irrégularité menstruelle peuvent continuer d'avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après que le traitement combiné aux œstro-progestatifs a pris fin.

L'aménorrhée qui persiste pendant six mois ou plus après l’interruption du traitement, surtout si elle s'accompagne de galactorrhée, justifie une évaluation approfondie de la fonction hypothalamo-hypophysaire.

Réduction d’efficacité

En cas de pilules oubliées, de vomissements, de diarrhée ou de médication concomitante, l’efficacité des COC peut être diminuée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Un chloasma peut parfois survenir lors de la prise de COC, particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes ayant une tendance au chloasma devraient éviter l’exposition au soleil ou aux ultraviolets quand elles prennent des COC. Bien souvent, le chloasma n’est pas complètement réversible.

Populations particulières

Femmes enceintes

ORTHO^® 0.5/35 est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant la prise d’ORTHO^® 0.5/35, il faut interrompre la prise de pilule. Toutefois, en cas de conception accidentelle au cours de l'utilisation de la pilule, aucune donnée concluante n'indique que l'œstrogène et le progestatif contenus dans le contraceptif oral affecteront le développement de l'enfant.

Allaitement

Chez la femme qui allaite, l'utilisation des contraceptifs oraux provoque l'excrétion des constituants hormonaux dans le lait maternel, ce qui peut en réduire la qualité et la quantité. Des études publiées concernant des progestatifs apparentés indiquent que, pendant la lactation, de petites quantités de la dose maternelle quotidienne de progestatif⁽²⁷⁾ et 0,02 % de la dose maternelle quotidienne d’éthinylestradiol⁽²⁸⁾ pourraient être transférés au nouveau-né par le lait. Des effets indésirables ont été signalés chez l’enfant, dont la jaunisse et le développement mammaire⁽²⁹⁾. Il faut conseiller à la femme qui allaite de ne pas utiliser de contraceptifs oraux mais de faire appel à d’autres formes de contraception jusqu’à ce qu’elle ait complètement sevré son enfant.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité d’ORTHO^® 0.5/35 ont été établies chez la femme en âge de procréer. Il n’est pas indiqué d’utiliser ce produit avant la survenue des menstruations.

Gériatrie

L’utilisation d’ORTHO^® 0.5/35 n’est pas indiquée chez la femme après la ménopause.

Surveillance et tests de laboratoire

Examen clinique et suivi

Avant toute utilisation de contraceptifs oraux, il faut effectuer une anamnèse et un examen clinique complets, y compris une lecture de la tension artérielle, et noter soigneusement les antécédents familiaux. De plus, il faut évaluer les perturbations du système de la coagulation si un parent du premier degré a présenté à un jeune âge une affection ou un événement thromboembolique (p. ex., thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). Les seins, le foie, les extrémités et les organes pelviens doivent être examinés. Un frottis de Papanicolaou doit être réalisé chez la femme sexuellement active.

Le premier examen de contrôle doit avoir lieu après trois mois d'utilisation des contraceptifs oraux. Par la suite, un examen doit être effectué au moins une fois par an, ou plus fréquemment si indiqué. L'examen annuel doit comporter les mêmes vérifications et tests effectués au moment de l'examen initial (décrit ci-dessus) ou être conforme aux recommandations du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs.

Prélèvements de tissus

Lorsqu'on demande à un anatomopathologiste d'examiner un frottis vaginal ou un prélèvement obtenu lors d'une intervention chirurgicale, on doit l'informer du fait que le prélèvement provient d'une femme qui prend des contraceptifs oraux.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L'utilisation des contraceptifs oraux a été liée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivants :

Thrombophlébite et thrombose veineuse avec ou sans embolie

Thromboembolie artérielle

Embolie pulmonaire

Thrombose mésentérique

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne)

Infarctus du myocarde

Thrombose cérébrale

Hémorragie cérébrale

Hypertension artérielle

Tumeurs bénignes du foie

Affections de la vésicule biliaire.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés chez les femmes prenant des contraceptifs oraux. Les nausées et les vomissements, effets indésirables généralement les plus fréquents, surviennent chez environ 10 pour cent ou moins des femmes au cours du premier cycle. En règle générale, d’autres effets indésirables surviennent moins fréquemment ou seulement à l'occasion et sont les suivants :

Appareil cardiovasculaire : Œdème

Élévation légère de la pression artérielle Génital : Saignements intermenstruels

Microrragies

Modification du flux menstruel

Dysménorrhée

Aménorrhée pendant et après le traitement Candidose vaginale

Syndrome rappelant le syndrome prémenstruel Stérilité temporaire après la cessation du traitement Vaginite

Hyperplasies endocervicales

Augmentation de l’érosion et des sécrétions du col de l’utérus

Pertes vaginales

Néoplasmes : Tumeurs hépatiques malignes

Cancer du col de l'utérus

Augmentation de la taille des léiomyomes utérins Cancer du sein

Seins : Douleur, sensibilité, grossissement et sécrétion

Diminution possible de la lactation si administrés immédiatement après l’accouchement Peau et tissus sous-cutanés : Chloasma ou mélasmes pouvant être persistants

Éruption cutanée (allergique)

Hirsutisme

Perte de cheveux

Érythème polymorphe

Érythème noueux

Phénomène de Raynaud

Éruption hémorragique

Porphyrie

Acné

Séborrhée

Pemphigoïde (herpes gestationis)

Urticaire

Œdème de Quincke

SNC : Migraine

Dépression mentale

Céphalées

Nervosité

Étourdissements

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation

Les effets indésirables du médicament qui ont d’abord été signalés dans le cadre de la surveillance après la commercialisation d’ORTHO^® (noréthindrone et éthinylestradiol) sont présentés ci-dessous.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et polypes) : cancer du sein, masse mammaire, néoplasme mammaire, carcinome du col utérin, dysplasie du col utérin, néoplasme hépatique malin, adénome hépatique

Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique/anaphylactoïde, hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition : dyslipidémie, intolérance au glucose Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral

Affections oculaires : thrombose vasculaire de la rétine

Affections cardiaques : infarctus du myocarde

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : embolie pulmonaire Affections gastro-intestinales : pancréatite, thrombose veineuse mésentérique Affections hépatobiliaires : hépatite, cholélithiase, syndrome de Budd-Chiari Affections de la peau et du tissu sous-cutané : angio-œdème, érythème noueux, urticaire, prurit, photosensibilité

Affections des organes de reproduction et du sein : galactorrhée, augmentation du volume des seins, inhibition de la montée laiteuse, sécheresse vulvo-vaginale, menstruations irrégulières Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, malaise INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L'administration simultanée de contraceptifs oraux et d'autres médicaments peut modifier la réaction prévue pour chacun des médicaments (voir Tableaux 1 et 2). La réduction de l'efficacité des contraceptifs oraux, le cas échéant, touchera plus vraisemblablement les préparations à faible dose.

Il est important de vérifier tous les médicaments, d'ordonnance ou en vente libre, y compris les préparations ou remèdes à base de plantes, que prend une femme avant de lui prescrire des contraceptifs oraux.

On conseille aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques des médicaments utilisés en concomitance pour en savoir plus sur les interactions avec les contraceptifs hormonaux ou la possibilité de modifications enzymatiques et l’ajustement éventuel de la posologie.

Consulter Contraceptifs oraux, rapport 1994 (chapitre 8), préparé par Santé Canada, pour d'autres renseignements sur les interactions médicamenteuses possibles avec les contraceptifs oraux⁽³⁰⁾.

TABLEAU 1 : Médicaments pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux

Autres

médicaments

Antibiotiques : On a signalé des cas de grossesse lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux en même temps que des antibiotiques, mais des études cliniques sur la pharmacocinétique n’ont pas montré d’effets concordants exercés par les antibiotiques sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

TABLEAU 2 : Modification de l'action d'autres médicaments par les contraceptifs oraux

On a étudié la coadministration de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir) et de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. névirapine) avec des contraceptifs hormonaux oraux combinés. Or des changements importants (augmentations et diminutions) de l’ASC moyenne de l’œstrogène et du progestatif, ainsi qu’un risque de modification du métabolisme hépatique, ont été notés dans certains cas. L’efficacité et l’innocuité des contraceptifs oraux peuvent être compromises. Les professionnels de la santé devraient consulter la monographie de chacun des inhibiteurs de la protéase du VIH pour de plus amples renseignements sur les interactions médicamenteuses de ces produits.

Augmentation des taux hormonaux plasmatiques liée à la coadministration d’autres médicaments : Certains médicaments et le jus de pamplemousse peuvent faire augmenter les taux plasmatiques d’éthinylestradiol s’ils sont administrés en concomitance. Parmi ceux-ci, on compte :

• l’acétaminophène
• l’acide ascorbique
• les inhibiteurs du CYP3A4 (dont l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole et le jus de pamplemousse)
• certains inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., atazanavir et indinavir) • les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (dont l’atorvastatine et la rosuvastatine) • certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex., étravirine).

Co-administration contre-indiquée

Il a été montré que l’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, avec ou sans dasabuvir (produits médicamenteux antiviraux à action directe) sont associés à une hausse du taux d’ALAT de 5 à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez les femmes en bonne santé et les femmes infectées par le VHC prenant des médicaments à base d’éthinylestradiol tels que les COC (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interaction avec la nourriture.

Interactions médicament-plante médicinale

Les produits de phytothérapie contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent avoir un effet inducteur sur les enzymes hépatiques (cytochrome P450) et sur la glycoprotéine P (transporteur) et réduire l’efficacité des stéroïdes contraceptifs. Cela peut aussi avoir pour conséquence des saignements intermenstruels.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les résultats des épreuves de laboratoire doivent être interprétés en tenant compte du fait que la personne prend des contraceptifs oraux. Les épreuves de laboratoire suivantes sont modifiées :

A. Fonction hépatique

Épreuve à la bromosulfophtaléine (BSP) Augmentation modérée AST (SGOT) et GGT Augmentation minime Phosphatase alcaline Augmentation variable Bilirubine sérique Augmentation, particulièrement en présence d’états favorisant ou associés à l'hyperbilirubinémie

B. Coagulation

Facteurs II, VII, IX, X, XII et XIII Augmentation

Facteur VIII Légère augmentation Agrégation et adhérence des plaquettes Légère augmentation en présence des agents agrégants courants

Fibrinogène Augmentation

Plasminogène Légère augmentation Antithrombine III Légère diminution Temps de Quick Augmentation

C. Fonction thyroïdienne

Iode protéique (PBI) Augmentation

Thyroxine sérique totale (T₄) Augmentation

Thyrotropine (TSH) Aucun changement Fixation de la T₃ sur résine

Concentration de T₄ libre

Diminution

Aucun changement

D. Exploration fonctionnelle cortico-surrénalienne

Cortisol plasmatique Augmentation

E. Divers

Folate sérique Diminution occasionnelle Hyperglycémie provoquée Diminution possible

Réponse insulinémique au glucose Augmentation légère à

modérée

Réponse du peptide C Augmentation légère à

modérée

Lipoprotéines

De petites modifications peuvent survenir au niveau des fractions lipoprotéiniques du cholestérol, dont la portée clinique n’a pas été démontrée.

Gonadotrophines

L’utilisation de contraceptifs oraux inhibe les taux de LH et de FSH. Attendre au moins deux semaines après l’arrêt des contraceptifs oraux pour les mesurer.

AVANTAGES NON CONTRACEPTIFS DES CONTRACEPTIFS ORAUX

Outre la contraception, on a signalé plusieurs avantages associés à l'utilisation des contraceptifs oraux.

1. 1. Les contraceptifs oraux combinés réduisent l'incidence du cancer de l'endomètre et des ovaires.
2. 2. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité des affections bénignes du sein, ce qui réduit le nombre de biopsies du sein.
3. 3. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité de kystes ovariens fonctionnels.
4. 4. Les utilisatrices de pilules perdent moins de sang au cours de leurs menstruations et ont des cycles plus réguliers, ce qui réduit les risques d'anémie ferriprive.
5. 5. L'utilisation des contraceptifs oraux peut réduire la sévérité de la dysménorrhée et du syndrome prémenstruel et atténuer l'acné vulgaire, l'hirsutisme et d'autres affections liées aux hormones androgènes.

POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI

Plaquette DISCRET de 21 jours Plaquette DISCRET de 28 jours

1. 3. Il pourrait être préférable d'utiliser une deuxième méthode de contraception (p. ex. des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) pendant les sept premiers jours du premier cycle d'utilisation de la pilule. Il s'agit là d'une méthode auxiliaire au cas où vous oublieriez de prendre vos pilules, le temps de vous y habituer.
2. 4. En cas de traitement médical quelconque, assurez-vous de dire à votre médecin que vous prenez des contraceptifs oraux.
3. 5.

   DE NOMBREUSES FEMMES ONT DE LÉGÈRES PERTES SANGUINES VAGINALES

   OU TACHETURES OU ONT LA NAUSÉE AU COURS DES TROIS PREMIERS MOIS.

   Si vous vous sentez malade, n'arrêtez pas de prendre la pilule; habituellement, la situation se corrige d'elle-même. Si la situation ne s'améliore pas, consultez votre médecin ou votre clinique.

4. 6.

   LE FAIT D'OMETTRE DE PRENDRE VOTRE PILULE PEUT ÉGALEMENT CAUSER

   DE LÉGÈRES PERTES SANGUINES VAGINALES OU TACHETURES, même si vous prenez plus tard les pilules manquantes. Vous pouvez également avoir la nausée les jours où vous prenez deux pilules pour rattraper les pilules omises.

5. 7.

   Sl VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES, À QUELQUE MOMENT QUE CE

   SOIT, VOUS POUVEZ DEVENIR ENCEINTE. VOUS COUREZ LE PLUS GRAND RISQUE DE DEVENIR ENCEINTE :

   • lorsque vous commencez un distributeur en retard;
   • lorsque vous omettez de prendre des pilules au début ou à la toute fin du distributeur.
6. 8.

   ASSUREZ-VOUS DE TOUJOURS AVOIR SOUS LA MAIN :

   • UNE MÉTHODE DE CONTRACEPTION AUXILIAIRE (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous omettez de prendre vos pilules;
   • UN AUTRE DISTRIBUTEUR PLEIN.
7. 9.

   SI VOUS AVEZ DES VOMISSEMENTS OU LA DIARRHÉE, OU SI VOUS PRENEZ

   CERTAINS MÉDICAMENTS, notamment des antibiotiques, vos pilules pourraient ne pas être aussi efficaces qu'elles devraient l’être. Utilisez une méthode auxiliaire, comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée, jusqu’à ce que vous puissiez consulter votre médecin ou votre clinique.

8. 10. SI VOUS OUBLIEZ PLUS D'UNE PILULE DEUX MOIS DE SUITE, discutez avec votre médecin, ou le personnel de votre clinique, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l'utilisation d'une autre méthode de contraception.
9. 11.

   SI VOUS NE TROUVEZ PAS ICI LA RÉPONSE À VOS QUESTIONS, CONSULTEZ

   VOTRE MÉDECIN OU VOTRE CLINIQUE.

QUAND COMMENCER LE PREMIER DISTRIBUTEUR DE PILULES

LISEZ CES INSTRUCTIONS :

• avant de commencer à prendre la pilule;
• chaque fois que vous n’êtes pas sûre de savoir quoi faire.

Décidez avec votre médecin, ou le personnel de votre clinique, du meilleur jour pour commencer votre premier distributeur de pilules. Ce dernier peut contenir 21 pilules (régime de 21 jours) ou 28 pilules (régime de 28 jours).

MODE D’EMPLOI DES DISTRIBUTEURS DE 21 ET DE 28 JOURS

Un distributeur de 28 JOURS :

Avec ce type de contraceptif, vous prenez 21 pilules qui contiennent des hormones et sept pilules qui n’en contiennent pas.

Prenez une pilule à peu près à la même heure tous les jours pendant 28 jours. Commencez un nouveau distributeur le lendemain en PRENANT SOIN DE NE PAS SAUTER DE JOURS. Votre menstruation devrait survenir au cours des sept derniers jours d’utilisation de ce distributeur.

MODE D'EMPLOI DE LA PLAQUETTE DISCRET DE 21 JOURS ET DE 28 JOURS

SUIVEZ CE MODE D'EMPLOI ATTENTIVEMENT :

1. 1.

   Début jour 1 : Sur la plaquette DISCRET, apposez

   l'étiquette de jours qui commence par le jour 1 de votre

   cycle menstruel (le jour 1 est la première journée de votre

   menstruation). Par exemple, si la première journée de votre

   menstruation est le mardi, apposez l'étiquette qui

   commence par MAR à l'endroit prévu à cette fin.

   Plaquette DISCRET de 21 jours

   Plaquette DISCRET de 28 jours OU

   Début jour 5 : Sur la plaquette DISCRET, apposez

   l'étiquette de jours qui commence par le jour qui représente

   le cinquième jour suivant le début de votre menstruation.

   (Comptez 5 jours, y compris la première journée de votre

   menstruation.) Par exemple, si la première journée de votre

   menstruation est samedi, apposez l'étiquette de jours qui

   commence par MER à l'endroit prévu à cette fin.

   OU

   Début le dimanche : Aucune étiquette de jours n’est

   nécessaire. La plaquette DISCRET est imprimée pour

   commencer un dimanche (le premier dimanche qui suit le

   début de votre menstruation; si votre menstruation

   commence un dimanche, commencez à prendre vos pilules

   ce jour-là).

2. 2.

   Apposez l'étiquette de jours là où vous lisez « Apposez ici

   l'étiquette des jours ». Le fait d'avoir l'étiquette affichant

   les jours de la semaine apposée sur la plaquette DISCRET

   vous rappellera qu'il faut prendre votre pilule tous les

   jours.

1. 1.

   PRENEZ UNE PILULE À PEU PRÈS À LA MÊME HEURE TOUS LES JOURS

   JUSQU’À CE QUE LE DISTRIBUTEUR SOIT VIDE.

   • Essayez d'associer la prise de votre pilule à une activité régulière comme prendre un repas ou aller au lit.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous avez des saignements entre les menstruations ou si vous avez la nausée.
   • Ne sautez pas de pilule même si vous n'avez pas de rapports sexuels fréquents.
2. 2.

   LORSQUE VOUS AVEZ TERMINÉ UN DISTRIBUTEUR

   • 21 PILULES

     ATTENDEZ SEPT JOURS avant d'en commencer un autre. Vous aurez votre menstruation durant cette semaine-là.

   • 28 PILULES

     Commencez le nouveau distributeur LE JOUR SUIVANT. Prenez une pilule tous les jours. Ne sautez pas de journée entre les deux distributeurs.

QUE FAIRE SI VOUS OMETTEZ DE PRENDRE VOS PILULES

Le texte suivant vous indique ce que vous devez faire s’il vous arrive d'oublier une ou plusieurs de vos pilules anticonceptionnelles. Faites correspondre le nombre de pilules omises et le moment où vous commencez à prendre la pilule selon le type de distributeur de pilules que vous avez.

NOTE : DISTRIBUTEUR DE 28 JOURS - S'il vous arrive d'oublier l'une des sept pilules inactives (sans hormones, servant simplement à vous faire garder l’habitude de prendre vos pilules) au cours de la quatrième semaine, vous n'avez qu'à jeter de manière sécuritaire la pilule omise. Puis, continuez à prendre une pilule chaque jour jusqu'à ce que le distributeur soit vide. Vous n'avez pas besoin de recourir à une méthode de contraception auxiliaire.

Assurez-vous de toujours avoir sous la main :

• une méthode de contraception auxiliaire (comme des condoms en latex ou en polyuréthane et un spermicide en mousse ou en gelée) que vous pourrez utiliser si vous oubliez de prendre vos pilules;
• un autre distributeur plein.

SI VOUS OUBLIEZ PLUS D'UNE PILULE DEUX MOIS DE SUlTE, DISCUTEZ AVEC VOTRE MÉDECIN, OU LE PERSONNEL DE VOTRE CLINIQUE, des moyens qui pourraient faciliter la prise de la pilule, ou encore de l'utilisation d'une autre méthode de contraception.

Recommandations spéciales concernant l’administration

Utilisation après une naissance

La prise du contraceptif ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) ne devrait être instaurée qu’à l’issue des quatre premières semaines post-partum chez les femmes qui choisissent de ne pas allaiter. Lorsque les comprimés sont administrés pendant la période de post-partum, l’augmentation du risque de maladie thromboembolique associé à cette période doit être prise en considération. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique). La possibilité d’une ovulation et d’une conception avant l’instauration du traitement doit être considérée.

Utilisation après un avortement ou une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant avant 20 semaines de gestation, la prise d’ORTHO^® 0.5/35 peut débuter immédiatement. Une méthode supplémentaire de contraception n’est pas nécessaire. À titre d’information, l’ovulation peut survenir dans les 10 jours qui suivent un avortement ou une fausse couche.

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines ou plus de gestation, ORTHO^® 0.5/35 peut être instauré au jour 21 après l’avortement ou au premier jour des premières menstruations spontanées, selon ce qui vient d’abord. Nous ne connaissons pas l’incidence d’une ovulation au jour 21 après l’avortement (à 20 semaines de gestation). Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée concomitamment au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le principal mécanisme d'action des comprimés ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) est l'inhibition de l'ovulation. De plus, d'autres effets du traitement (p. ex. une modification de l'endomètre et l'épaississement de la glaire cervicale) semblent entraver l'implantation de l'œuf et la conception.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Laisser le contenu dans son emballage protecteur jusqu'à son utilisation.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Les comprimés ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) sont présentés dans :

un distributeur de comprimés en plaquette DISCRET de 21 jours qui contient :

• 21 comprimés BLANCS contenant 0,5 mg de noréthindrone et

  0,035 mg d’éthinylestradiol.

un distributeur de comprimés en plaquette DISCRET de 28 jours qui contient :

• 21 comprimés BLANCS contenant 0,5 mg de noréthindrone et

  0,035 mg d’éthinylestradiol

• 7 comprimés VERTS contenant des ingrédients inertes.

Composition

Chaque comprimé ORTHO^® 0.5/35 (blanc, insécable, portant l’inscription « C535 » gravée de chaque côté) contient 0,5 mg de noréthindrone et 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Chaque comprimé blanc contient, en tant qu’ingrédients non médicamenteux, du lactose, du stéarate de magnésium et de l’amidon.

Dans le régime de 28 jours, les comprimés verts, portant l’inscription « C-C » gravée de chaque côté, contiennent des ingrédients inertes, à savoir de la laque d’aluminium au D&C jaune n° 10, de la laque d’aluminium au FD&C bleu n° 2, du lactose, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline et de l’amidon.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Noréthindrone :

Nom chimique : 17-hydroxy-19-nor-17α-prégn-4-en-20-yn-3-one

Formule développée :

Poids moléculaire : 298,42 Formule moléculaire : C₂₀H₂₆O₂

Description :

La noréthindrone est une poudre cristalline blanche à blanc crème, inodore, dont le point de fusion se situe entre 202 et 208 °C. Elle est pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans le chloroforme et le dioxanne, peu soluble dans l’alcool, et légèrement soluble dans l’éther.

Éthinylestradiol :

Nom chimique : 19-nor-17α-prégna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol.

Formule développée :

Poids moléculaire : 296,41 Formule moléculaire : C₂₀H₂₄O₂

Description :

L'éthinylestradiol est une poudre cristalline, inodore, blanche à blanc crème dont le point de fusion se situe entre 183 et 184 °C. Il est insoluble dans l'eau et soluble dans l'alcool, le chloroforme, l'éther, les huiles végétales et les solutions d'hydroxydes alcalins fixés.

ESSAIS CLINIQUES^{(21,31,37,38)}

La littérature médicale fait état d’une vaste expérience clinique avec les préparations à base de noréthindrone seule ou combinée au mestranol, ainsi qu’avec celles contenant 0,05 mg d'éthinylestradiol associé à divers progestatifs autres que la noréthindrone^(32-34). Ces préparations se sont révélées extrêmement efficaces dans la régulation de la conception, les préparations combinées donnant de meilleurs résultats que les produits à base de progestatif seul.

ÉVALUATION CLINIQUE DES COMPRIMÉS ORTHO^® 0.5/35

L'efficacité contraceptive et le profil des effets secondaires des comprimés ORTHO^® 0.5/35 (noréthindrone et éthinylestradiol) ont été évalués dans une étude ouverte, menée par un total combiné de 33 investigateurs en provenance des États-Unis, du Canada, du Mexique et de Porto Rico. Cette étude récemment terminée portait sur 1 168 femmes ayant complété au total 16 345 cycles d'utilisation avec un taux de grossesse de 0,22 pour cent années-femmes.

Efficacité contraceptive

Dans cette étude, seulement trois grossesses non planifiées ont été rapportées par des femmes en cours de traitement. Dans les trois cas, les comprimés n'avaient pas été pris selon la posologie recommandée, et ces grossesses ont été attribuées à la non-observance du traitement.

(a) FORMULE DE PEARL⁽³⁵⁾

Taux de grossesse = 0,22/100 années-femmes.

(b) ANALYSE D'APRÈS LA MÉTHODE DES TABLES DE FÉCONDITÉ⁽³⁶⁾

Cycles Nombre de Taux cumulatif de grossesse/ d'utilisation participantes 100 femmes

6 783 0,12 12 538 0,27 18 367 0,54 24 263 0,54 30 151 0,54 36 102 0,54 42 65 0,54 48 24 0,54 53 2 0,54 (c) IRRÉGULARITÉS MENSTRUELLES

Fréquence globale

(cycles)

Fréquence globale

(participantes)

Effets

Nombre de

cycles

% des cycles

Nombre de

participantes % de l'effectif

(a) Tachetures

intermenstruelles

992 6,1 426 36,5

(b) Saignements

intermenstruels (SI)

841 5,1 400 34,2

(c) Aménorrhée 126 1 105 9

(d) EFFETS DIVERS

Fréquence globale

(cycles)

Fréquence globale

(participantes)

Effets

Nombre de

cycles

% des cycles

Nombre de

participantes % de l'effectif

(a) Nausées 509 3,1 255 21,8

(b) Vomissements 66 0,4 47 4,0

(c) Autres effets gastro-

intestinaux

3 0,02 3 0,3

(d) Total des troubles gastro-

intestinaux

578 3,5 270 23,1

(e) Céphalées (y compris la

migraine)

710 4,3 234 20,0

Bien qu'elle ait été un peu plus élevée pendant le premier cycle, la fréquence des troubles menstruels et gastro-intestinaux a diminué au cours des cycles thérapeutiques ultérieurs, tel qu’indiqué dans les tableaux qui suivent. Contrairement aux saignements intermenstruels et aux tachetures intermenstruelles, qui ont été plus nombreux au cours du premier cycle, la fréquence de l'aménorrhée ne présentait aucun profil définitif, si ce n'est que son incidence était uniforme dans tous les cycles thérapeutiques.

(e) TACHETURES INTERMENSTRUELLES

Cycles

d'utilisation

Nombre de participantes / cycle

Nombre de

cycles où l'effet

est apparu

% des cycles

1 1 168 187 16

2 1 048 111 10,6

3 960 87 9,1

4 889 79 8,9

5 831 50 6

6 783 46 5,9

(f) SAIGNEMENTS INTERMENSTRUELS (SI)

Cycles

d'utilisation

Nombre de participantes / cycle

Nombre de

cycles où l'effet

est apparu

% des cycles

1 1 168 153 13,1

2 1 048 98 9,4

3 960 66 6,9

4 889 74 8,3

5 831 62 7,5

6 783 44 5,6

(g) TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX (TGI)

Cycles

d'utilisation

Nombre de

participantes /

cycle

Nombre de cycles où l’effet est apparu % des cycles Nausées Vomissement Divers Total

TGI

1 1 168 121 19 140 12 2 1 048 89 10 99 9,4 3 960 56 14 70 7,3 4 889 40 3 43 4,8 5 831 36 3 39 4,7 6 783 19 2 1 22 2,8

En ce qui concerne les céphalées survenues au cours du traitement, il est à noter que la majorité des femmes qui en souffraient étaient des Mexicaines suivies par deux investigateurs en particulier de cette étude multicentrique comptant plusieurs investigateurs.

Les données ci-après peuvent servir à démontrer que 73,1 % de toutes les utilisatrices ayant souffert de céphalée en cours de traitement étaient sous la surveillance des investigateurs 7 et 13, lesquels se chargeaient de 30,7 % seulement de l’effectif total des participantes. Bien qu’ils n’aient surveillé que 31,3 % de tous les cycles thérapeutiques achevés dans cette étude, ces investigateurs ont signalé 81,1 % de ceux au cours desquels les femmes ont présenté des céphalées. Une idée plus juste de la fréquence possible des céphalées se dégage de l’examen des chiffres apparaissant dans le tableau suivant, lorsqu’on ne tient pas compte des résultats obtenus par ces deux investigateurs.

Tous les

investigateurs

Investigateur n^o 7 Investigateur n^o 13 Tous les investigateurs sauf les investigateurs n^os 7 et 13

Nombre de cycles

achevés

16 345 569 2 546 11 230

Nombre de cycles

avec céphalées

710 129 447 134

% des cycles 4,3 5 17,6 1,2

Nombre de

participantes

1 168 161 198 809

Nombre de

participantes avec

céphalées

234 109 62 63

% de l’effectif de

participantes

20 67,7 31,3 7,8

Trente participantes, qui représentent 56,6 % des femmes ayant abandonné le traitement en raison de céphalées, étaient des Mexicaines suivies par deux investigateurs, dont relevaient seulement 30,7 % de l’effectif total des participantes (voir la section précédente traitant des céphalées). Une idée plus juste de la fréquence de l’abandon des patientes en raison de céphalées se dégage lorsqu’on ne tient pas compte des résultats obtenus par ces deux investigateurs. Cela conduit à évaluer à 2 % le taux d’abandon lié aux céphalées.

En général, les effets indésirables survenus durant le traitement étaient rarement assez graves pour inciter les participantes à cesser d’utiliser le contraceptif.

Tous les autres incidents signalés pendant le traitement ont été bénins, peu fréquents ou jugés comme n’étant pas liés au traitement.

Tolérance

(a) INTERRUPTION DU TRAITEMENT

Une vue d'ensemble de la tolérance des femmes à l'égard des effets signalés au cours de l'administration des comprimés renfermant 0,5 mg de noréthindrone et 0,035 mg d'éthinylestradiol peut être obtenue en examinant le taux d'abandon de l'étude en raison des effets indésirables énumérés ci-dessus.

Fréquence de l'effet

chez les participantes

Taux d'abandon lié à cet effet

Effets Nombre de

participantes

% de l'effectif Nombre de

participantes

% de l'effectif

(a) Tachetures

intermenstruelles

426 36,5 20 1,7

(b) Saignements

intermenstruels (SI)

400 34,2 66 5,7

(c) Aménorrhée 105 9 29 2,5

(d) Céphalées (y compris

la migraine)

234 20 53 4,5

(e) Total des troubles

gastro-intestinaux

(TGI)

270 23,1 41 3,4

(b) EXAMEN OPHTALMOLOGIQUE ET ÉPREUVES DE LABORATOIRE

On a choisi au hasard, parmi deux groupes de participantes, des candidates à un examen ophtalmologique et, parmi deux autres groupes, des candidates à une série d’épreuves de laboratoire (numération globulaire, examen d’urine, SMA-12, iode lié aux protéines et dosage de la T₃). Rien de particulier n’est ressorti de ces examens.

(c) BIOPSIE DE L'ENDOMÈTRE

Une étude clinique discrète portant sur des biopsies de l'endomètre a été effectuée au Mexique par un seul investigateur. La préparation des comprimés administrés aux femmes participant à cette étude renfermait 1 mg de noréthindrone et 0,035 mg d'éthinylestradiol. Les comprimés ORTHO^® 0.5/35 renferment 0,5 mg de noréthindrone en association avec 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Les biopsies de l’endomètre ont été exécutées avant le traitement, puis de nouveau au bout de six mois de prise du médicament. Les prélèvements réalisés sur les 23 femmes qui ont achevé l’étude n’ont révélé aucune modification pathologique significative. Cinq femmes ont présenté des saignements intermenstruels et sept autres des tachetures pendant le traitement.

Les autres données cliniques étaient sans particularité. Deux femmes se sont retirées de l’étude, l’une pour des raisons non médicales, et l’autre à la suite de saignements intermenstruels. L’étude a conclu que l’administration du comprimé en question ne causait aucune modification pathologique de l’endomètre.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La noréthindrone (NÉT) et l'éthinylestradiol (ÉE) ont tous deux été soumis à des recherches biologiques approfondies au cours des deux dernières décennies^(21-27). En utilisant la méthode de Clauberg sur le lapin femelle, on a estimé de différentes façons que la noréthindrone possède par voie orale une activité progestative au moins dix fois supérieure à celle de la progestérone injectable⁽²⁷⁾. Seules une légère activité œstrogénique et une certaine activité androgénique (9 % de celle de la méthyltestostérone) se sont manifestées. Il a été démontré que l'éthinylestradiol est légèrement plus actif que le 17β-œstradiol au moyen de l'épreuve de kératinisation vaginale chez le rat⁽²⁵⁾.

On a fait ingérer quotidiennement pendant 22 jours à des rats femelles un mélange de noréthindrone et d'éthinylestradiol dans un rapport de 1 à 0,035, à raison de 0,15 mg/kg. L'efficacité de cette association s'est manifestée par la diminution des portées alors que les femelles cohabitaient pendant 15 jours avec des mâles féconds. Ces femelles sont redevenues fécondes après la période thérapeutique.

Cette association se caractérise par un profil endocrinien présentant des propriétés œstrogéniques, progestatives et antigonadotrophiques. Chez la rate, un effet utérotrophique est nettement mis en évidence à une dose totale de 0,1 à 0,4 µg administrée par voie orale. Chez le lapin, on note un indice McPhail de 2,6 à une dose totale per os égale à 0,8 mg de cette association œstro-progestative. À une dose totale de 450 µg (d'après la teneur en ÉE), l'hypertrophie ovarienne compensatrice est complètement inhibée chez le rat femelle après castration unilatérale.

TOXICOLOGIE

Des travaux toxicologiques ont évalué l'action de la noréthindrone seule, et associée au mestranol, chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe^(21,28-30). L’éthinylestradiol a également fait l'objet d'évaluations, seul et en association avec des progestatifs stéroïdiens de synthèse chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe^(21,28-30). Les lésions macro- et microscopiques liées à l'administration de ces composés se sont avérées minimes et elles correspondent aux modifications pathologiques typiques survenant ordinairement lors de l'administration de progestatif et d'œstrogène.

Études de toxicité aiguë

La toxicité aiguë, par voie orale, de la noréthindrone associée à l'éthinylestradiol (1 / 0,035) a été déterminée chez des rats à capuchon de la lignée Long-Evans et chez des souris Swiss Webster des deux sexes. Une dose de 4 g/kg de cette association, administrée par voie orale, n'a provoqué aucune mortalité chez l'une ou l'autre de ces espèces. Les animaux ont été surveillés pendant 28 jours après le traitement.

De plus, la toxicité aiguë de l'éthinylestradiol seul administré par voie orale a été étudiée chez des souris Swiss Webster mâles et femelles, des rats Long-Evans mâles et femelles, ainsi que chez des beagles femelles.

Souris :

Dans le cadre de l'étude de la toxicité aiguë par voie orale, on a recherché la DL₅₀ de l'éthinylestradiol chez des souris des deux sexes. L'ÉE, mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,25 % et à une concentration de 166,67 mg/mL, a fait l'objet d'une étude destinée à déterminer un intervalle posologique, à des doses de 5, 4, 3, 2 et 1 g/kg administrées par voie orale à un mâle et à une femelle (administration faite pour chaque niveau de dose). L'ÉE, mis en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,25 % à une concentration de 166,67 mg/mL, a été administré à des doses orales différentes, à savoir 5, 4, 3, 2 et 1 g/kg à un mâle et à une femelle. Le volume de la dose s'élevait à 0,03 mL/g de poids corporel. La surveillance de ces souris pendant deux jours n'a permis de constater aucune mortalité ni aucun signe manifeste de toxicité. La concentration posologique la plus élevée, soit 5 g/kg, a été ensuite administrée par voie orale, sous la forme de la suspension d'ÉE de 166,67 mg/mL, à dix souris mâles et à dix souris femelles. Les animaux ont été en observation immédiatement après le traitement, puis une et quatre heures après, et enfin quotidiennement pendant 14 jours. Une période initiale de dépression, d'une durée approximative de deux heures, a été observée chez les mâles; toutefois, aucun autre signe manifeste de toxicité ni de mortalité n'a été remarqué chez les souris mâles et femelles pendant les 14 jours de surveillance.

Les autopsies effectuées à la fin de l'étude n'ont révélé aucune altération pathologique importante, à l'exception d'une légère augmentation du volume utérin chez les femelles.

En vertu des conditions de cette étude, on a conclu que la DL₅₀ de l'ÉE administré par voie orale chez les souris adultes HaM/1CR CD-1 des deux sexes était supérieure à 5 g/kg.

Rats :

Dans le cadre de l'étude de la toxicité aiguë par voie orale, on a recherché la DL₅₀ de l'éthinylestradiol chez des rats mâles et femelles de la lignée Long-Evans. Chaque animal a reçu par gavage de l'éthinylestradiol en suspension dans de la carboxyméthylcellulose sodique à 0,25 %. Des doses de 3,2; 4 et 5 g/kg ont été administrées. Chaque dose a été administrée une fois à dix rats mâles et à dix rats femelles. Les animaux ont été en observation immédiatement après le traitement, puis une et quatre heures après, et enfin quotidiennement pendant 14 jours. Tous ont été soumis à un examen macroscopique soit à leur mort durant l'étude, soit après avoir été sacrifiés à l'issue du délai d'observation de 14 jours.

Les signes de toxicité observés ont été la dépression, l'ataxie et l'exophtalmie, leur gravité et leur fréquence étant liées à l'augmentation des concentrations posologiques. Parmi les mâles, 10 % des décès sont survenus à 3,2 g/kg, aucun n'a eu lieu à 4 g/kg, et une mortalité de 50 % a été observée à la concentration posologique de 5 g/kg. Chez les femelles, la dose de 3,2 g/kg s'est accompagnée d'une mortalité de 50 %; à la dose de 4 g/kg, la mortalité était de 70 %, et à la dose de 5 g/kg, elle était de 90 %.

Aucune modification macroscopique d'origine médicamenteuse ni posologique n'a été constatée à l'autopsie.

En vertu des conditions de cette étude, la DL₅₀ de l'éthinylestradiol administré par voie orale chez de jeunes rats adultes de la lignée Long-Evans s'élevait à 5,3 g/kg pour les mâles et à 3,2 g/kg pour les femelles.

Chiens :

Une étude sur la toxicité aiguë de l'éthinylestradiol seul, administré par voie orale, a été menée chez des beagles femelles afin de déterminer la dose maximale tolérée par voie orale.

Les animaux ont reçu par gavage de l'éthinylestradiol en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,25 %. Pour chaque concentration posologique, deux chiennes ont reçu 1; 2,5 ou 5 g/kg du produit, et trois animaux n'ont reçu que l'excipient. Les doses avaient été divisées en deux ou trois prises administrées à deux ou trois heures d'intervalle. Les animaux ont été sous surveillance immédiatement après l'administration, et durant les 14 jours suivants. Le poids corporel des animaux a été noté avant le traitement et à la fin de la période d'observation. Une autopsie des chiens a été effectuée à la fin de l'étude.

Aucun décès n'a été signalé durant les 14 jours d'observation chez les animaux ayant reçu une dose d'éthinylestradiol par voie orale.

En vertu des conditions de cette étude, l'administration d'éthinylestradiol par voie orale à des beagles femelles à raison de 1; 2,5 ou 5 g/kg n'a causé aucun effet indésirable significatif. La dose maximale tolérée d'éthinylestradiol par voie orale dans la carboxyméthylcellulose s'élevait à plus de 5 g/kg chez les beagles femelles.

Études de toxicité chronique

Des études portant sur la toxicité chronique de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol en association ont été menées chez des souris et des rats des deux sexes.

Souris :

De jeunes souris adultes CFW (45 mâles et 45 femelles par groupe de dose) ont reçu pendant 80 semaines une association composée de NÉT et d'ÉE (20/1) à raison de 0,1 + 0,005; 0,6 + 0,03 et 2 + 0,1 mg/kg/jour. Le médicament a été mélangé à la nourriture, les concentrations étant ajustées durant toute l'épreuve selon les modifications du poids des animaux et leur consommation d'aliments.

Des modifications de l'état général, de l'apparence et du comportement ont été plus souvent remarquées chez les animaux des groupes recevant les doses moyenne et élevée. Bien que les changements observés sur le plan de la consommation alimentaire n’aient eu aucun lien avec la posologie, les animaux traités ont subi une perte de poids liée à la dose par rapport aux animaux du groupe témoin.

Quatre-vingt-neuf animaux ont succombé au traitement (28 femelles et 61 mâles). Chez les femelles, le nombre de décès était également réparti dans les différents groupes de l'étude, tandis que chez les mâles, le plus haut taux de mortalité provenait du groupe ayant reçu la dose élevée et du groupe témoin.

Lors de l'autopsie, l'analyse pondérale de l'utérus et des testicules a révélé une diminution du poids de ces organes dans tous les groupes traités. Le poids des ovaires et des surrénales chez les femelles, ainsi que celui de la prostate chez les mâles, étaient inférieurs dans les groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée. Chez les mâles traités, on a remarqué une augmentation pondérale de l'hypophyse et des surrénales.

L'examen histopathologique des tissus traités a montré des lésions non néoplasiques et néoplasiques spontanées. Aucune lésion non néoplasique n'a pu être reliée à l'association médicamenteuse, sauf pour ce qui est de certaines modifications observées dans les gonades et les organes sexuels secondaires. La distribution des lésions néoplasiques montrait une similarité avec celle signalée par le Comité britannique⁽²⁹⁾. Les mâles et les femelles du groupe traité avec la plus forte dose présentaient un carcinome vésical de cellules transitionnelles.

D'après les résultats de l'étude, la « dose à effet nul » chez les souris traitées pendant 80 semaines est supérieure à 0,1 mg de NÉT + 0,005 mg d'ÉE/kg/jour, mais inférieure à 0,6 mg de NÉT + 0,03 mg d'ÉE/kg/jour.

Rats :

De jeunes rats adultes à capuchon Blue Spruce Farms, de la lignée Long-Evans (45 femelles et 45 mâles par groupe de dose) ont reçu pendant 116 semaines une association composée de NÉT et d'ÉE (20/1) à raison de 0,1 + 0,005; 0,6 + 0,03 et 2 + 0,1 mg/kg/jour. L'administration du médicament se faisait par ajout à la nourriture, les concentrations étant ajustées pendant toute la durée de l'épreuve selon les modifications pondérales et la consommation alimentaire.

Les observations cliniques macroscopiques n'ont montré aucune altération inhabituelle, et la diminution prévue de la consommation alimentaire ainsi qu'un ralentissement de la croissance, proportionnels à la dose, se sont manifestés.

Cent cinquante-trois animaux (63 femelles et 90 mâles) ont succombé au traitement. Chez les femelles le plus haut taux de mortalité a été observé dans le groupe ayant reçu la dose forte et dans le groupe témoin. Le taux de mortalité le plus élevé chez les mâles a été constaté dans le groupe témoin et dans les groupes ayant reçu les doses faible et forte.

À l'autopsie, l'analyse pondérale de divers organes a révélé une diminution du poids des ovaires chez les animaux des groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée, une réduction du poids de l'encéphale et des reins chez ceux ayant reçu la dose élevée, et une élévation du poids de l'utérus chez les animaux des groupes ayant reçu les doses moyenne et élevée. Chez les mâles traités par des doses élevées, le poids des reins, des testicules et de la prostate avait diminué. Par contre, le poids du foie des mâles était plus élevé dans les groupes ayant reçu les doses intermédiaire et forte.

Aucune lésion histopathologique non néoplasique d'origine médicamenteuse n’a été constatée. Certaines lésions non néoplasiques pouvaient être considérées comme des changements imputables au vieillissement, tandis que les autres lésions spontanées de ce genre étaient également réparties parmi les groupes traités.

La présence de phéochromocytomes surrénaux et de carcinomes de cellules transitionnelles du bassinet du rein a été plus souvent observée chez les mâles du groupe témoin que chez les animaux des groupes traités. Les rats femelles soumis à l'action médicamenteuse présentaient une incidence de tumeurs hypophysaires malignes plus faible que ceux du groupe témoin. L'incidence d'adénocarcinomes mammaires était comparable chez les animaux du groupe témoin et chez ceux des autres groupes. Une incidence élevée d'hépatomes a été constatée aussi bien chez les mâles que chez les femelles traités, ce qui indique une réaction liée à la dose.

La « dose à effet nul » chez les rats traités pendant 116 semaines par l'association NÉT/ ÉE (20/1) est inférieure à 0,6 mg de NÉT + 0,03 mg d'ÉE/kg/jour. Le schéma d’incidence des tumeurs pour cette espèce ne s'écarte pas non plus de celui qui a déjà été signalé dans la littérature pour des associations similaires d'hormones⁽²⁸⁾.

Études de toxicité ayant cours la vie durant

Des recherches menées tout au long de la vie des animaux et portant sur l'administration par voie orale de noréthindrone et d'éthinylestradiol en association à des beagles et à des rhésus femelles se poursuivent actuellement⁽²¹⁾.

Chiens :

Une association de noréthindrone et d'éthinylestradiol (20 parties de noréthindrone pour 1 partie d'éthinylestradiol) a été administrée par voie orale pendant 69 mois à 16 beagles femelles adultes à une posologie correspondant à 25 fois celle utilisée chez la femme (0,525 mg/kg/jour du produit en association). Le traitement a été de nature cyclique, soit trois semaines d'administration du composé suivies d'une semaine de retrait.

Seize autres femelles formaient un groupe témoin ne recevant qu'un excipient (méthocel à 0,5 %).

L'apparence générale et le comportement des animaux se sont révélés normaux, la plupart d'entre eux augmentant ou maintenant leur poids durant l'étude. Depuis le début de celle-ci, une alopécie s'est manifestée chez certains animaux du groupe témoin et chez toutes les femelles traitées. Un écoulement vaginal rouge a été sporadiquement observé tant chez les témoins que chez les animaux traités.

Après soixante-neuf mois d'étude, on a noté l'apparition de nodules mammaires chez un animal du groupe témoin et quatre femelles traitées.

Des examens ophtalmologiques ont révélé des modifications oculaires chez six femelles du groupe témoin et deux animaux traités; ces modifications ne sont pas considérées comme étant reliées au composé.

Chez un petit nombre de femelles traitées et du groupe témoin, une élévation modérée à prononcée de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) a été signalée. Les valeurs moyennes de ce paramètre ne variaient pas sensiblement entre les animaux du groupe traité et ceux du groupe témoin. On a relevé des diminutions significatives sur le plan statistique des valeurs moyennes de la numération des érythrocytes et de leur teneur en hémoglobine chez les animaux des groupes traités.

La moyenne des valeurs du fibrinogène était sensiblement plus élevée chez les animaux traités que chez les témoins. Ces valeurs étaient supérieures à la normale chez quelques animaux traités et du groupe témoin. Le nombre des plaquettes, le temps de prothrombine et le temps de céphaline étaient sensiblement supérieurs chez les femelles traitées par rapport aux animaux témoins, bien que tous les résultats soient restés dans des intervalles considérés comme normaux.

Il n'y a pas eu d'autres modifications des paramètres hématologiques ni biochimiques.

La population ayant survécu se compose de 12 témoins et de neuf femelles traitées.

L'étude sur sept années se poursuit.

Singes :

Une association de noréthindrone et d'éthinylestradiol (20 parties de noréthindrone pour 1 partie d'éthinylestradiol) a été administrée par voie orale durant 69 mois à 16 singes femelles adultes, à une concentration posologique correspondant à 50 fois la dose utilisée chez la femme (1,05 mg/kg/jour du produit en association). Le traitement a été de nature cyclique, soit trois semaines consécutives d'administration du composé suivies d'une semaine de retrait. Deux femelles ont été ajoutées à l'étude pour remplacer celles qui sont mortes durant l'étude ou ont été sacrifiées in extremis.

Un groupe témoin a été formé à l'aide de 16 femelles supplémentaires recevant seulement un excipient dans leur nourriture, selon le même schéma que celui des femelles traitées.

Le poids de la plupart des animaux s'est maintenu ou n'a varié que légèrement durant l'étude. Cependant, les animaux traités ont pris beaucoup moins de poids que ceux du groupe témoin par rapport à la moyenne des valeurs de départ.

Des pertes vaginales rouges se sont manifestées chez toutes les femelles traitées pendant la phase de repos thérapeutique périodique de chaque cycle à partir du 66^e cycle. Chez la plupart des témoins, ces écoulements se sont produits de façon sporadique aussi bien durant l'administration de l'excipient que pendant les périodes d'interruption au cours de chaque cycle. Une alopécie aussi fréquente chez les témoins que chez les animaux traités a été observée. Un écoulement mammaire blanc ou gris a été plus souvent noté chez les animaux traités que chez les témoins.

Aucune modification du comportement d'origine médicamenteuse n'a été signalée chez les animaux traités.

Les examens ophtalmologiques indirects n'ont fourni aucune constatation significative. Toutefois, l'utilisation d'un rétinographe en guise d'ophtalmoscope direct a révélé la présence de taches hypopigmentées dans la macula des témoins comme dans celle des animaux traités. On n'a pas trouvé de trouble d'acuité visuelle cliniquement observable chez ces animaux. Bien que l'origine de ces constatations cliniques doive encore être précisée, aucune différence notable dans l'interprétation des résultats n'a été rapportée pendant la période où l'on a eu recours à l'examen ophtalmologique direct.

Des fluctuations limites du nombre d'érythrocytes, de la teneur en hémoglobine, de l'hématocrite et de la numération leucocytaire ont été enregistrées chez les témoins comme chez les animaux du groupe traité. Une élévation significative sur le plan statistique de la vitesse de sédimentation des érythrocytes a été remarquée chez les animaux du groupe traité par rapport au groupe témoin. Sauf pour la SGPT (transaminase glutamo-pyruvique), les données biologiques sont demeurées dans les limites normales. Bien que l'activité moyenne de la SGPT soit restée élevée dans le groupe traité et qu'elle ait été progressive du 48^e au 63^e mois, cette valeur a régressé au cours des deux périodes suivantes. Une augmentation de la concentration d'iode lié aux protéines s’est manifestée à partir du 30^e mois chez trois animaux témoins et neuf femelles traitées.

Les autres paramètres anatomo-cliniques n’ont rien présenté de particulier.

La population ayant survécu comprend neuf témoins et dix femelles traitées.

L'étude sur dix années se poursuit.

Des études menées tout au long de la vie des animaux et portant sur l'administration par voie orale de noréthindrone seule à des beagles et à des rhésus femelles ont été entreprises⁽²¹⁾. L'étude d'innocuité réalisée pendant sept ans sur des chiens femelles est terminée; celle de dix années sur des singes femelles continue.

Chiens :

La noréthindrone a été administrée par voie orale pendant 84 mois (soit sept ans) à des beagles femelles adultes à raison de 0,007; 0,07 et 0,175 mg/kg/jour (une, dix et 25 fois la dose administrée chez la femme); un groupe additionnel de chiennes servant de témoins a reçu de la gélose à 0,25 %. Chaque groupe se composait de 16 animaux.

On n’a remarqué aucun changement dans le comportement général, le poids corporel, les paramètres ophtalmologiques ni hématologiques.

Les variations anatomo-cliniques considérées comme étant d'origine médicamenteuse étaient l'augmentation du fibrinogène, de la SGPT et de la glycémie.

Les altérations histopathologiques correspondant aux effets pharmacologiques accentués des médicaments se manifestaient par des transformations kystiques dans l'utérus et la vésicule biliaire et par l'inhibition de l'ovulation. La présence de glandes d'aspect pseudo-endométrial dans le chorion du vagin était d'origine incertaine.

Cette étude de sept ans sur l'innocuité du médicament n'a révélé aucune modification indésirable significative imputable à l'usage prolongé de ce composé.

Singes :

La noréthindrone a été administrée par voie orale pendant 111 mois à des rhésus femelles adultes à raison de 0,007; 0,07 et 0,35 mg/kg/jour. Un groupe additionnel de guenons servant de témoins n'a reçu que l'excipient. Chaque groupe a été doté de 16 animaux.

Des observations quotidiennes de l'état de santé général n’ont révélé aucun effet manifeste relevant du traitement médicamenteux, ni aucun changement important du comportement. Les gains pondéraux se sont avérés comparables en moyenne chez les témoins et les animaux des groupes traités.

Un écoulement vaginal rouge a été plus souvent observé et durant une plus longue période chez les témoins et les animaux des groupes ayant reçu la dose faible que chez ceux des groupes ayant reçu les doses élevée et moyenne.

Un examen mensuel des glandes mammaires de toutes les guenons a révélé, au 107^e mois, une structure palpable désignée comme étant un nodule dans la région mammaire chez une guenon du groupe ayant reçu la dose moyenne. Ce nodule mammaire demeure inchangé au 111^e mois, et aucun autre nodule mammaire ni indice d'activité sécrétoire n'a été constaté.

Des hémogrammes comparables ont été signalés parmi les quatre groupes de l'étude, à l'exception des différences suivantes : le pourcentage moyen des leucocytes neutrophiles segmentés chez les animaux des groupes ayant reçu les doses moyenne et forte était de beaucoup inférieur à celui des animaux du groupe ayant reçu la dose faible (p < 0,05); la moyenne était également plus élevée chez les animaux du groupe ayant reçu la dose faible que chez ceux du groupe témoin (p < 0,01).

Le contraire a été observé pour le pourcentage moyen des lymphocytes, plus élevé chez les animaux des groupes ayant reçu les doses moyenne (p < 0,05) et élevée (p < 0,01) que chez ceux du groupe ayant reçu la dose faible; la moyenne était également moins élevée chez les animaux du groupe ayant reçu la dose faible que chez ceux du groupe témoin (p < 0,01). Le pourcentage moyen des basophiles était beaucoup plus élevé (p < 0,05) chez les animaux du groupe ayant reçu la dose moyenne que chez les témoins. Ces tendances se manifestaient également dans les valeurs différentielles absolues.

Aucune modification significative des paramètres de coagulation n'a été remarquée sauf pour ce qui suit. Le temps moyen de céphaline activée (TCA) chez les animaux du groupe ayant reçu la dose moyenne était inférieur à celui des animaux du groupe témoin (p < 0,05), et le taux moyen de fibrinogène chez les animaux du groupe ayant reçu la dose forte était plus élevé que celui des témoins (p < 0,01) ainsi que des animaux ayant reçu les doses faible et moyenne (p < 0,05). La différence entre les valeurs moyennes du TCA chez les animaux du groupe témoin et chez ceux du groupe ayant reçu la dose moyenne était aléatoire et, par conséquent, non considérée comme étant d'origine médicamenteuse. Cependant, les différences entre les valeurs moyennes du fibrinogène chez les animaux des groupes traités semblent être reliées à la dose.

Chez les animaux du groupe ayant reçu la dose forte, la valeur moyenne du total des protéines était significativement inférieure (p < 0,05) à celle des animaux du groupe ayant reçu la dose faible. Le taux moyen de fixation de la T₃ chez les animaux du groupe ayant reçu la dose élevée était significativement moins important que celui des animaux du groupe témoin (p < 0,01) et des groupes ayant reçu les doses faible et moyenne (p < 0,05). La valeur moyenne de la T₃ (RIA - dosage radio-immunologique) chez les animaux du groupe recevant la dose forte était significativement plus élevée (p < 0,05) que celle des animaux recevant la dose faible. La valeur moyenne de la T₄ était significativement plus élevée (p < 0,05) chez les animaux du groupe recevant la dose forte que chez ceux du groupe témoin.

Une guenon du groupe ayant reçu la dose faible présente toujours une hémoconcentration, comme l'indique le taux élevé de l’hématocrite, d'hémoglobine et d'hématies. La numération leucocytaire était normale mais on a remarqué une numération plus élevée des polynucléaires neutrophiles à laquelle correspondait une plus faible numération lymphocytaire, par rapport aux autres animaux de l'étude. La numération plaquettaire et la vitesse de sédimentation étaient normales, mais le temps de prothrombine et le temps de céphaline activée étaient prolongés. Il n'y avait pas assez de plasma pour analyser le fibrinogène. Le cholestérol, l'azote uréique sanguin (BUN) et le dosage radio-immunologique (RIA) de la T₃ étaient dans les limites supérieures de la plage normale tandis que la SGPT était marginale. La phosphatase alcaline était élevée chez cet animal. L’examen ophtalmoscopique direct des yeux des animaux indiquait la présence de foyers d'hypopigmentation dans la région maculaire de la rétine chez certains sujets appartenant à tous les groupes de l'étude, même à celui des témoins. Dans les études effectuées à ce jour, la fréquence de ce phénomène a semblé être plus grande dans les groupes traités que dans le groupe témoin.

L'étude sur dix années se poursuit.

ÉTUDES DE LA REPRODUCTION

Une étude périnatale et postnatale a été menée sur des rats à capuchon femelles de la lignée Long-Evans en vue de déterminer les effets de la noréthindrone sur le développement fœtal tardif, le travail, la mise bas, la lactation ainsi que sur la croissance et les capacités reproductrices de la descendance. À forte dose (0,35 mg/kg), on a constaté un retard de croissance dans la génération F₂. À faible dose (0,07 mg/kg), il y avait un retard du développement squelettique chez les fœtus mort-nés qui ont été dégagés et colorés. Aucun autre effet significatif attribué au composé n’a été observé⁽²¹⁾.

TÉRATOLOGIE

Une étude a été réalisée pour déterminer l'effet tératogène de la noréthindrone sur l'embryon et le fœtus en développement du rat à capuchon femelle (lignée Long-Evans). L'origine médicamenteuse possible de la résorption et de la malformation fœtales a été spécifiquement étudiée. À une concentration posologique de 0,7 mg/kg (qui correspond approximativement à 100 fois la dose administrée chez la femme), aucun effet notable n'a été observé chez le fœtus⁽²¹⁾.

Une étude similaire a été effectuée sur des lapines New Zealand White. Comme pour les rats, aucun effet important sur le fœtus n'a été constaté à la dose de 0,7 mg/kg⁽²¹⁾.

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