Portia 21 : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Les comprimés PORTIA sont indiqués pour la prévention de la grossesse.

Personnes âgées (> 65 ans) :

PORTIA n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévonorgestrel à 0,15 mg et d’éthinylœstradiol à 0,03 mg ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de contraceptifs oraux combinés est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Présence ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques
• Présence ou antécédents de troubles cérébrovasculaires
• Présence ou antécédents d’infarctus du myocarde ou de coronaropathie
• Présence ou antécédents de thrombose veineuse profonde
• Présence ou antécédents de valvulopathie ou de dysrythmie thrombogène
• Thrombophilie héréditaire ou acquise
• Présence ou antécédents de migraines accompagnées de symptômes neurologiques en foyer, et notamment d’aura
• Hépatopathie évolutive ou résultats anormaux aux épreuves de fonctionnement hépatique
• Présence ou antécédents de tumeur hépatique bénigne ou maligne
• Cancer du sein avéré ou présumé
• Néoplasie œstrogénodépendante avérée ou présumée
• Saignement vaginal anormal d’étiologie inconnue
• Ictère stéroïdo-dépendant, ictère cholestatique ou antécédents d’ictère gestationnel
• Toute lésion oculaire découlant d’une affection vasculaire ophtalmique, comme la perte partielle ou totale de la vue ou une anomalie du champ visuel
• Grossesse confirmée ou présumée
• Hypersensibilité à l’un ou l’autre des composants de PORTIA 21 ou PORTIA 28. Pour obtenir une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Diabète accompagné d’angiopathie
• Hypertension non maîtrisée
• Épisode actuel ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie grave
• Traitement de l’hépatite C par une association d’anti-VHC (virus de l’hépatite C) composée de l’ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le tabagisme augmente le risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves. Le risque augmente avec l’âge et devient important chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux de plus de 35 ans. Il faut conseiller aux femmes de ne pas fumer. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire.)

On doit informer les patientes que les contraceptifs oraux NE PROTÈGENT PAS contre les infections transmissibles sexuellement (ITS), y compris l’infection à VIH et le sida. Pour se prémunir contre les ITS, il est recommandé d’utiliser des condoms en latex ou en polyuréthane EN MÊME TEMPS qu’un contraceptif oral.

Généralités

Quelle que soit l’association œstroprogestative, la préparation prescrite doit contenir la plus faible quantité d’œstrogène et de progestatif qui soit compatible avec un faible taux d’échec et les besoins particuliers de la patiente. Les nouvelles utilisatrices de contraceptifs oraux combinés devraient commencer par des préparations contenant moins de 0,05 mg d’œstrogène.

Interrompre le traitement au premier signe de l’une des manifestations suivantes :

A. Troubles thromboemboliques ou cardiovasculaires, tels que :

thrombophlébite, embolie pulmonaire, trouble vasculaire cérébral, ischémie myocardique, ischémie mésentérique, thrombose mésentérique et thrombose rétinienne.

B. États qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire (p. ex., immobilisation après un accident ou alitement imputable à une longue maladie). D’autres méthodes de contraception non hormonales doivent être employées jusqu’à ce que l’utilisatrice reprenne ses activités normales. En ce qui a trait à l’emploi des contraceptifs oraux lorsqu’on envisage une intervention chirurgicale, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Considérations périopératoires.

C. Perte partielle ou totale de la vue (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS : Yeux).

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques.

E. Céphalée intense d’origine inconnue ou aggravation des migraines.

F. Augmentation des crises épileptiques.

Les renseignements qui suivent sont issus d’études sur les contraceptifs oraux combinés.

La prise de contraceptifs hormonaux combinés est associée à une augmentation du risque de certaines affections graves, notamment : infarctus du myocarde, thromboembolie, accident vasculaire cérébral, néoplasie hépatique et maladie de la vésicule biliaire. Le risque de morbidité grave et de mortalité est toutefois faible chez les femmes en bonne santé ne présentant aucun facteur de risque sous-jacent, mais augmente de façon significative en présence de facteurs de risque tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité ou le diabète.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a révélé la présence d’une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes qui prennent des contraceptifs oraux combinés comparativement à celles qui n’en ont jamais utilisé. Cette augmentation s’atténue graduellement au cours des 10 années suivant l’arrêt de l’utilisation du contraceptif oral combiné. Ces études ne fournissent pas de preuve de relation de cause à effet. Le modèle observé de l’augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein peut être attribuable à un dépistage plus précoce de ce cancer chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, aux effets biologiques de ceux-ci, ou à ces deux facteurs réunis. Puisque le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre accru de diagnostics parmi les utilisatrices récentes ou actuelles de contraceptifs oraux combinés est faible par rapport au risque de cancer du sein au cours de la vie. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant déjà pris des contraceptifs oraux ont tendance à être moins avancés sur le plan clinique que ceux détectés chez les femmes n’ayant jamais pris de contraceptifs oraux.

L’âge et des antécédents familiaux très marqués sont les principaux facteurs de risque de cancer du sein. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l’obésité, la nulliparité et une première grossesse menée à terme à un âge avancé. Les groupes de femmes qui risqueraient davantage d’être atteintes d’un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de contraceptifs oraux combinés (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. La prise d’un contraceptif oral combiné peut accélérer la croissance d’un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme l’accroissement du risque potentiel lié à l’utilisation des contraceptifs oraux combinés est faible, il n’y a pas lieu pour l’instant de modifier les règles de prescription.

On doit enseigner aux femmes qui prennent des contraceptifs oraux combinés comment pratiquer l’auto-examen des seins et leur demander de prévenir leur médecin dès qu’elles décèlent une masse quelconque. On recommande également un examen clinique annuel des seins, car si un cancer du sein apparaît, la prise de médicaments contenant de l’œstrogène risque de faire progresser rapidement la tumeur.

Cancer du col utérin

Une infection persistante par le virus du papillome humain est le plus important facteur de risque de cancer du col utérin. Certaines études épidémiologiques ont indiqué que l’utilisation de longue durée de contraceptifs oraux combinés pourrait contribuer à augmenter ce risque. On ne s’entend toutefois pas sur la portée que pourraient avoir certains facteurs confusionnels, tels que le dépistage du cancer du col et le comportement sexuel, notamment l’utilisation de méthodes contraceptives de barrière.

En cas de saignement vaginal anormal de cause inconnue, il convient de prendre les mesures qui s’imposent pour poser un diagnostic.

Carcinomes hépatocellulaires

PORTIA est contre-indiqué en présence ou en cas d’antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.

Des carcinomes hépatocellulaires peuvent être associés à la prise de contraceptifs oraux. Le risque semble s’accroître avec la durée d’utilisation de contraceptifs hormonaux. Toutefois, le risque de cancer du foie attribuable à l’utilisation de contraceptifs oraux (l’incidence excédentaire) est extrêmement faible.

Pour des données sur les animaux, voir PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, TOXICOLOGIE, Toxicité chronique.

Appareil cardiovasculaire

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente les risques de maladie cardiovasculaire grave et de mortalité. Les contraceptifs oraux augmentent ce risque, surtout avec l’âge. Des données scientifiques probantes permettent d’établir à 35 ans la limite d’âge pour l’utilisation des contraceptifs oraux dans le cas des fumeuses.

D’autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d’hypertension, d’anomalies du métabolisme des lipides, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. On ne sait pas exactement si les contraceptifs oraux combinés augmentent ou non ce risque.

Chez les non-fumeuses à faible risque de n’importe quel âge, les avantages de l’utilisation des contraceptifs oraux l’emportent sur les risques possibles de maladie cardiovasculaire liés aux préparations à faible teneur hormonale. Par conséquent, on peut prescrire des contraceptifs oraux à ces femmes jusqu’à l’âge de la ménopause.

Hypertension

La prise de contraceptifs oraux combinés est contre-indiquée en présence d’hypertension non maîtrisée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les femmes atteintes d’hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs oraux combinés à condition de faire l’objet d’une étroite surveillance. Une hausse importante de la tension artérielle à n’importe quel moment au cours de la prise de contraceptifs oraux combinés, chez une femme préalablement normotendue ou hypertendue, impose l’arrêt du traitement.

Des hausses de la tension artérielle ont été observées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. En général, la hausse tensionnelle régresse et la tension artérielle retourne aux valeurs initiales après l’arrêt des contraceptifs oraux combinés. Il ne semble y avoir aucune différence dans l’incidence d’hypertension, que la femme ait déjà pris ou non des contraceptifs oraux.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète

Des cas d’intolérance au glucose ont été rapportés parmi les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Les préparations à faible dose n’exercent qu’un effet minime sur le métabolisme du glucose. Les diabétiques ou les femmes ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler toute altération du métabolisme des glucides. Les femmes diabétiques, prédisposées au diabète ou présentant une intolérance au glucose doivent faire l’objet d’une étroite surveillance si elles prennent un contraceptif oral combiné. Les jeunes diabétiques dont la maladie est récente et bien maîtrisée, et qui ne présentent pas d’hypertension ni de manifestations d’atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d’œil, doivent être examinées plus fréquemment lorsqu’elles utilisent des contraceptifs oraux.

Effets sur les lipides et autres effets métaboliques

Une faible proportion de femmes présenteront des anomalies du bilan lipidique pendant qu’elles prennent des contraceptifs oraux. Une méthode de contraception non hormonale doit être envisagée chez les femmes présentant une dyslipidémie non maîtrisée (voir aussi CONTRE-INDICATIONS). Une hypertriglycéridémie persistante peut survenir chez une faible proportion d’utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Des hausses des triglycérides plasmatiques peuvent entraîner une pancréatite ou d’autres complications.

Les femmes sous traitement hypolipidémiant doivent être suivies de près si elles choisissent de prendre des contraceptifs oraux combinés.

Appareil digestif

Les résultats publiés d’études épidémiologiques révèlent un lien possible entre l’utilisation de contraceptifs oraux combinés et la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse. Ce lien n’a toutefois pas été clairement établi.

Absorption

Les vomissements ou la diarrhée peuvent réduire l’absorption des contraceptifs oraux, ce qui entraîne une diminution des concentrations sériques et, par conséquent, peut réduire l’efficacité contraceptive. Les médecins devraient donc recommander à leurs patientes d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire si elles présentent ces troubles gastro-intestinaux.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Il faut rechercher la cause des saignements vaginaux irréguliers et persistants afin d’exclure une affection sous-jacente. Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctionnement sexuel et reproduction.

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Il faut interrompre l’usage des contraceptifs oraux combinés en cas d’augmentation soudaine du volume des fibromes, de douleur ou de sensibilité au toucher.

Hématologie

Thrombose ou thromboembolie veineuses ou artérielles

L’usage des contraceptifs oraux combinés est lié à un risque accru de thrombose et de thromboembolie veineuses et artérielles.

Thrombose ou thromboembolie veineuses

Selon les résultats d’études épidémiologiques, l’incidence de thromboembolie veineuse chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux renfermant une faible dose d’estrogène (moins de 0,05 mg d’éthinylœstradiol) est de 20 à 40 cas par 100 000 années-femmes; le risque évalué varie en fonction du progestatif. Cette incidence est comparable à celle que l’on observe chez les femmes qui n’ont jamais utilisé de contraceptifs oraux, soit 5 à 10 cas par 100 000 années-femmes.

Les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés s’exposent à un risque accru de thromboembolie veineuse comparativement aux femmes qui n’en utilisent pas. On a signalé des cas de thrombose veineuse profonde, de thrombophlébite, d’embolie pulmonaire et de thrombose mésentérique. L’augmentation du risque est plus forte au cours de la première année d’utilisation d’un contraceptif oral combiné. Ce risque demeure toutefois inférieur à celui qui est associé à la grossesse, ce dernier étant évalué à 60 cas par 100 000 années-femmes. La thromboembolie veineuse est mortelle dans 1 à 2 % des cas.

Autres facteurs de risque de thromboembolie veineuse

Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent entre autres des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’un cas chez un proche parent à un âge relativement jeune évoque une prédisposition génétique), une obésité sévère (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge. Par ailleurs, une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure, un traumatisme, un accouchement récent ou un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Les patientes ayant une jambe dans le plâtre devraient faire l’objet d’un suivi étroit.

Si une prédisposition héréditaire ou acquise à la thromboembolie veineuse est soupçonnée, on devrait adresser la patiente à un spécialiste qui l’aidera à décider si elle devrait ou non utiliser un contraceptif oral combiné.

Thrombose et thromboembolie artérielles

L’usage d’un contraceptif oral combiné accroît le risque de thrombose et de thromboembolie artérielles. On a signalé des cas d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux (accidents ischémiques et hémorragiques, ischémie cérébrale transitoire). Pour des renseignements sur la thrombose vasculaire rétinienne, voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Yeux.

Le risque de thrombose et de thromboembolie artérielles s’accroît encore plus chez les femmes qui présentent des facteurs de risque sous-jacents. Les facteurs de risque de thrombose et de thromboembolie artérielles sont entre autres le tabagisme, l’hypertension, les hyperlipidémies, l’obésité et le vieillissement. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit des contraceptifs oraux combinés à ces femmes.

Fonctionnement hépatique, biliaire et pancréatique

Fonctionnement hépatique

PORTIA est contre-indiqué en présence d’hépatopathie évolutive ou de résultats anormaux aux épreuves du fonctionnement hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament observés au cours des analyses de laboratoire).

Les patientes qui présentent une perturbation du fonctionnement hépatique aiguë ou chronique doivent cesser d’utiliser des contraceptifs oraux combinés jusqu’au retour à la normale des marqueurs du fonctionnement hépatique.

Des lésions hépatocellulaires ont été signalées avec l’utilisation de contraceptifs oraux combinés. L’identification précoce de ces lésions iatrogéniques peut contribuer à réduire l’hépatotoxicité à l’arrêt du traitement. Dans les cas où un diagnostic de lésion hépatocellulaire est posé, les patientes doivent cesser de prendre les contraceptifs oraux combinés, utiliser une méthode contraceptive non hormonale et consulter leur médecin.

Hépatite C

Au cours des essais cliniques menés chez des patientes infectées par le virus de l’hépatite C et recevant un traitement associant l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, on a observé une fréquence significativement plus importante de l’élévation du taux de transaminases (ALT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez les femmes qui prenaient des médicaments renfermant de l’éthinylœstradiol, comme les COC. Par conséquent, PORTIA 21 and PORTIA 28 sont contre-indiqués chez les patientes recevant un traitement par ces médicaments contre l’hépatite C (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maladie de la vésicule biliaire

Chez les femmes atteintes d’une maladie de la vésicule biliaire qui présentent des symptômes, on doit s’assurer que les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques; l’utilisation d’un contraceptif oral combiné peut aggraver une maladie existante.

Ictère

On doit faire preuve d’une grande prudence et exercer une surveillance étroite lorsqu’on prescrit des contraceptifs oraux à des femmes ayant des antécédents d’ictère. Des cas de cholestase liée à l’emploi de contraceptifs oraux ont été signalés chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. L’utilisation de contraceptifs hormonaux pourrait déclencher un nouvel épisode de cholestase chez les femmes qui en ont déjà souffert. Le cas échéant, elles doivent cesser de prendre PORTIA.

L’apparition d’un prurit généralisé intense ou d’un ictère commande l’interruption des contraceptifs oraux jusqu’à ce que le trouble ait disparu.

Si une femme développe un ictère qui se révèle de type cholestatique, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs oraux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, des modifications de la composition de la bile peuvent survenir, et on a fait état d’une incidence accrue de calculs biliaires.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénomes et hyperplasie nodulaire focale), surtout après une utilisation prolongée de contraceptifs oraux. Bien que ces nodules soient extrêmement rares, ils ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et doivent être pris en considération en présence d’une masse abdominale, d’une douleur aiguë à l’abdomen ou de signes d’hémorragie intra-abdominale.

Fonctionnement pancréatique

Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Effets sur les lipides et autres effets métaboliques.

Système immunitaire

Œdème angioneurotique

Les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver des symptômes d’œdème angioneurotique, en particulier chez les femmes atteintes d’œdème angioneurotique héréditaire.

Système nerveux

Migraines et céphalées

L’apparition ou l’exacerbation de migraines ou l’apparition de céphalées inhabituelles, récurrentes, persistantes ou intenses commandent l’interruption de la prise des contraceptifs oraux combinés et l’évaluation des causes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Le risque d’accident vasculaire cérébral peut être plus élevé lorsque la femme atteinte de migraines prend des contraceptifs oraux (voir CONTRE-INDICATIONS).

Yeux

Les femmes enceintes ou qui prennent des contraceptifs oraux peuvent faire de l’œdème cornéen, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance aux lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de difficulté. En présence de troubles oculaires ou d’une tolérance réduite à l’égard des lentilles cornéennes, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles.

On a signalé des cas de thrombose des vaisseaux rétiniens pouvant entraîner une perte partielle ou complète de la vue chez des utilisatrices de contraceptifs oraux. En présence de signes ou de symptômes tels que changements de la vue, début de proptose ou de diplopie, œdème papillaire ou lésions des vaisseaux rétiniens, il y a lieu d’interrompre les contraceptifs oraux et de chercher immédiatement la cause du trouble.

Considérations périopératoires

Complications thromboemboliques postchirurgicales

On observe un risque accru de complications thromboemboliques à la suite d’une intervention chirurgicale majeure chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. Si possible, il faut interrompre l’utilisation des contraceptifs oraux et recourir à une autre méthode de contraception au moins un mois avant une intervention chirurgicale non urgente majeure et pendant les périodes d’immobilisation prolongée. Il faut attendre au moins deux semaines après l’intervention chirurgicale et la première menstruation qui suit le départ de l’hôpital avant de reprendre l’utilisation du contraceptif oral.

Santé mentale

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l’émotivité, surtout de type dépressif, sont plus sujettes à une rechute si elles prennent des contraceptifs oraux. Il faut surveiller de près les utilisatrices de contraceptifs oraux ayant des antécédents de dépression et interrompre le médicament en cas de manifestation grave d’un nouvel épisode de dépression. Lorsqu’une dépression importante survient pendant la prise de contraceptifs oraux, il faut interrompre la médication et recourir à une autre méthode contraceptive afin de déterminer si le trouble est relié au médicament. Les femmes atteintes du syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs oraux, allant de l’atténuation des symptômes à l’aggravation du trouble.

Fonctionnement rénal

Rétention aqueuse

Les contraceptifs hormonaux peuvent provoquer une certaine rétention aqueuse.

Fonctionnement sexuel et reproduction

Retour à la fécondité

Après avoir cessé de prendre des contraceptifs oraux, la femme devrait attendre au moins une première menstruation normale avant de chercher à devenir enceinte, afin que l’âge gestationnel puisse être déterminé. Dans l’intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée.

Saignements vaginaux

Des épisodes de métrorragie ou de microrragie peuvent survenir lors de la prise de contraceptifs oraux combinés, en particulier durant les trois premiers mois du traitement. Si les saignements persistent ou réapparaissent, on doit envisager les causes non hormonales et prendre les mesures diagnostiques nécessaires pour écarter la possibilité de grossesse, d’infection, de tumeur maligne ou de toute autre affection. Il faut rechercher la cause des saignements vaginaux irréguliers et persistants afin d’exclure une affection sous-jacente. Lorsque toute possibilité d’affection sous-jacente a été éliminée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cancer du col utérin), l’utilisation du contraceptif oral de façon continue ou le changement pour une autre préparation pourrait résoudre le problème.

Aménorrhée

Chez certaines femmes, l’hémorragie de retrait peut ne pas survenir durant l’intervalle sans prise de comprimés. Si la femme a pris le contraceptif oral combiné conformément aux directives, il est peu probable qu’elle soit enceinte. Toutefois, si la femme n’a pas pris le contraceptif oral conformément aux directives avant la première absence d’hémorragie de retrait ou manifeste deux absences d’hémorragie de retrait consécutives, elle doit cesser de prendre les comprimés et employer une méthode de contraception non hormonale jusqu’à ce que la possibilité d’une grossesse soit écartée. Il faut éliminer la possibilité de grossesse avant de reprendre l’utilisation du contraceptif oral combiné.

Les femmes ayant des antécédents d’oligoménorrhée, d’aménorrhée secondaire ou d’irrégularité menstruelle peuvent continuer d’avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après un traitement œstroprogestatif.

L’aménorrhée qui persiste six mois ou plus après l’arrêt du traitement nécessite un examen attentif de la fonction hypothalamo-hypophysaire, surtout si elle s’accompagne d’une sécrétion mammaire.

Réduction de l’efficacité

L’efficacité des contraceptifs oraux combinés peut être réduite en cas d’oubli de comprimés, de troubles gastro-intestinaux ou d’utilisation concomitante de certains médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut parfois causer un chloasma, particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes qui sont plus susceptibles d’être atteintes d’un chloasma devraient éviter de s’exposer au soleil et aux rayons ultraviolets pendant qu’elles prennent des contraceptifs hormonaux.

Populations particulières

Femmes enceintes

La femme enceinte ne doit pas prendre de contraceptifs oraux. Si une femme devient enceinte au cours de son traitement par PORTIA, elle devrait cesser ce dernier. Toutefois, lorsqu’une grossesse accidentelle survient durant la prise d’un contraceptif oral combiné, rien n’indique de façon concluante que l’œstrogène et le progestatif contenus dans le contraceptif oral nuiront au développement de l’enfant.

Femmes qui allaitent

On sait que les constituants hormonaux des contraceptifs oraux passent dans le lait maternel et peuvent en réduire la quantité et la qualité. Des études dont les résultats ont été publiés indiquent qu’au cours de la lactation, 0,1 % de la dose quotidienne de lévonorgestrel prise par la mère, ainsi que 0,02 % de la dose quotidienne d’éthinylœstradiol, peuvent passer dans le lait ingéré par le nourrisson.

On a signalé des effets indésirables chez le nourrisson, dont la jaunisse et la distension mammaire. On doit conseiller à la femme qui allaite d’utiliser une autre méthode contraceptive que les contraceptifs oraux, et ce, tant que le nourrisson n’a pas été sevré.

Enfants (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévonorgestrel à 0,15 mg et d’éthinylœstradiol à 0,03 mg ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

Personnes âgées (> 65 ans) :

PORTIA n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

Surveillance et analyses de laboratoire

Examen physique et suivi

Avant de prescrire un contraceptif oral, il faut effectuer une anamnèse, en notant soigneusement les antécédents personnels et familiaux, ainsi qu’un examen physique complet comprenant la mesure de la tension artérielle. De plus, la possibilité d’une perturbation du système de coagulation doit être écartée si un membre de la famille a déjà souffert d’un trouble thromboembolique (p. ex. thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) à un jeune âge. On doit également examiner les seins, le foie, les extrémités et les organes pelviens. On réalisera un test de Papanicolaou (PAP) si l’examen est indiqué, notamment chez les femmes ayant une vie sexuelle active.

Le premier examen de suivi doit être réalisé trois mois après la prescription des contraceptifs oraux. Par la suite, on effectuera un examen au moins une fois par année, ou plus souvent, s’il y a lieu. L’examen annuel doit comporter les mêmes éléments que l’examen initial (décrit ci-dessus) ou être conforme aux recommandations du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs.

Prélèvements de tissus

L’anatomopathologiste qui examine un frottis vaginal ou un fragment de tissu prélevé par chirurgie doit savoir que le spécimen provient d’une femme sous contraceptif oral combiné.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’utilisation des contraceptifs oraux combinés a été associée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivants :

• Thromboembolie artérielle
• Diagnostic de cancer du sein
• Tumeurs bénignes du foie (p. ex. hyperplasie nodulaire focale ou adénomes hépatiques)
• Hémorragie cérébrale
• Thrombose cérébrale
• Cancer du col utérin
• Néoplasie intraépithéliale du col de l’utérus
• Maladie de la vésicule biliaire, y compris calculs biliaires*
• Carcinomes hépatocellulaires
• Hypertension
• Maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Thrombose mésentérique
• Infarctus du myocarde
• Lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne)
• Embolie pulmonaire
• Accident vasculaire cérébral
• Ischémie cérébrale transitoire
• Thrombophlébite
• Thrombose veineuse

* Les contraceptifs oraux combinés peuvent aggraver une maladie de la vésicule biliaire existante ou en précipiter l’apparition chez des femmes qui ne présentaient aucun symptôme avant le début du traitement.

Les réactions indésirables suivantes ont également été signalées chez des femmes prenant des contraceptifs oraux combinés : Des nausées et des vomissements, habituellement les réactions indésirables les plus fréquentes, surviennent à une fréquence d’environ 10 % ou moins au cours du premier cycle. Les autres réactions sont en général moins fréquentes ou occasionnelles.

Les réactions indésirables suivantes, que l’on croit reliées à la prise du médicament, ont également été signalées chez des femmes prenant des contraceptifs oraux combinés :

• Aménorrhée
• Métrorragie
• Changements mammaires : douleur, sensibilité, distension, sécrétion
• Changement concernant l’ectropion et la sécrétion cervicales
• Accentuation de la courbure de la cornée
• Changement du flux menstruel
• Modifications du poids (gain ou perte)
• Chloasma (mélasme) pouvant persister
• Ictère cholestatique
• Diminution de la lactation lors de l’administration immédiatement après l’accouchement
• Dysménorrhée
• Rétention aqueuse ou œdème
• Symptômes gastro-intestinaux (tels que douleur abdominale, crampes et ballonnement)
• Céphalées, y compris migraines
• Lésion hépatocellulaire (p. ex. hépatite, dysfonctionnement hépatique)
• Intolérance aux lentilles cornéennes
• Troubles de l’humeur, y compris dépression
• Éruption cutanée (allergique)
• Diminution de la tolérance aux glucides
• Thrombose rétinienne
• Microrragie
• Stérilité temporaire après arrêt du traitement
• Vaginite, y compris candidose

Les réactions indésirables suivantes ont également été signalées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, mais leur association avec le médicament n’a été ni confirmée ni écartée :

• Acné
• Aggravation des varices
• Réactions anaphylactiques (réactions anaphylactoïdes, dont de très rares cas d’urticaire, d’œdème angioneurotique et de réactions graves accompagnées de symptômes respiratoires et circulatoires)
• Syndrome de Budd-Chiari
• Cataractes
• Troubles vasculaires cérébraux avec prolapsus valvulaire mitral
• Modifications de l’appétit (augmentation ou diminution)
• Changement de la libido
• Changement des taux sériques de lipides, dont hypertriglycéridémie
• Colite
• Anomalies congénitales
• Syndrome rappelant une cystite
• Diminution du taux sérique de folates**
• Étourdissements
• Érythème polymorphe
• Érythème noueux
• Exacerbation de la chorée
• Exacerbation de la porphyrie
• Exacerbation du lupus érythémateux aigu disséminé
• Syndrome hémolytique et urémique
• Éruption hémorragique
• Carcinomes hépatocellulaires
• Hirsutisme
• Insuffisance rénale
• Colite ischémique
• Perte de cheveux
• Syndromes ressemblant au lupus
• Nervosité
• Névrite optique***
• Pancréatite
• Syndrome prémenstruel
• Drépanocytose
• Vaginite

** Le traitement par contraceptif oral combiné peut diminuer les taux sériques de folates. *** La névrite optique peut entraîner une perte partielle ou complète de la vue.

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l'estimation des taux.

L’efficacité contraceptive et l’innocuité de la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique menée par 17 chercheurs.

Un total de 1 084 femmes, dont 61,5 % chez qui la fécondité était prouvée, ont pris des comprimés renfermant 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol pendant 8 186 cycles complets au cours d’une période de 23 mois : 624 femmes ont complété 6 cycles, 283 femmes ont complété 12 cycles, 68 femmes ont complété 18 cycles et 6 femmes ont complété 23 cycles.

Les effets secondaires signalés concordent avec ceux qui sont couramment associés à l’emploi des contraceptifs oraux. Ils sont énumérés en fonction de leur pourcentage d’incidence par cycle (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques, Tableau I). Les effets secondaires signalés le plus souvent ont été : microrragie (8,6 %), métrorragie (6,9 %), céphalée ordinaire (5,5 %), dysménorrhée (3,4 %), symptômes gastro- intestinaux (2,3 %), acné (2,0 %), nausées (1,9 %), sensibilité mammaire (1,8 %), pertes vaginales (1,3 %), stimulation de l’appétit (1,1 %) et dépression (1,1 %). Ces symptômes étaient généralement bénins et ont diminué avec la durée du traitement.

TABLEAU I - EFFETS SECONDAIRES PAR POURCENTAGE CHEZ LES PATIENTES TRAITÉES PAR

LÉVONORGESTREL ET ÉTHINYLŒSTRADIOL

Des 1 084 patientes qui ont terminé un cycle, 128 (11,8 %) ont abandonné le traitement pour des raisons médicales, à savoir : métrorragie (25), céphalée ordinaire (15), acné (5), aménorrhée (4), dépression (10), symptômes gastro-intestinaux (5), migraine (4), diminution de la libido (5), nausées (7), nervosité (4), microrragie (8) et augmentation de poids (5). Pour chacune des raisons suivantes, deux sujets ont abandonné le traitement : chloasma ou mélasme, étourdissements, fatigue, crampes dans les jambes et plaintes banales multiples. Chacune des raisons suivantes a motivé un abandon : rash allergique, distension mammaire, changement dans la quantité du flux menstruel, changement dans la régularité du cycle, œdème, hirsutisme, perte de la libido, chute des cheveux et vomissements.

Puisque la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol est une préparation à teneur hormonale réduite du produit commercialisé renfermant 0,25 mg de lévonorgestrel et 0,05 mg d’éthinylœstradiol, seules des études cliniques courantes d’innocuité ont été effectuées en laboratoire. Aucun changement significatif du poids ni de la tension artérielle n’est survenu pendant l’utilisation des comprimés renfermant 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Les résultats des épreuves de laboratoire étaient en général dans les limites de la normale et ne présentaient aucune différence significative sur le plan clinique par rapport aux valeurs de laboratoire enregistrées avant le traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques, Tableau II).

TABLEAU II

Les résultats des analyses de frottis vaginaux étaient dans les limites de la normale, à l’exception de sept frottis effectués avant le traitement, et de six durant le traitement, qui tous étaient de classe III (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques, Tableau III). Les frottis subséquents de Papanicolaou effectués chez toutes les participantes sauf une étaient normaux. Au cours de cette étude, on a signalé le prélèvement de 11 biopsies cervicales chez 10 sujets, et toutes se sont révélées de caractère bénin, sans aucune preuve de malignité.

TABLEAU III

FROTTIS DE PAPANICOLAOU – PAR

CLASSE

Des biopsies endométriales ont été effectuées par un chercheur chez 11 sujets pendant les 12 premiers cycles sous la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol. Tous les prélèvements endométriaux ont manifesté le type inhibé d’un endomètre sain, inactif et asynchrone ne soutenant pas la nidation.

Des examens physiques effectués avant le traitement ainsi que régulièrement au cours du traitement ont complété le volet innocuité de cette étude. Ces examens ont révélé : masses mammaires (4), trouble convulsif (1), cystite (11), maladie de la vésicule biliaire (1), diathèse hémorragique (3), néphropathie (1), infection vaginale (25), varicosités (1) et maladie vénérienne (4).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’administration simultanée de contraceptifs oraux combinés et d’autres substances peut modifier la réaction prévue envers l’un ou l’autre des agents. Une diminution de la concentration sérique d’éthinylœstradiol peut faire augmenter l’incidence de métrorragie et d’irrégularités menstruelles et pourrait réduire l’efficacité du contraceptif oral combiné. Pendant l’usage concomitant de produits renfermant de l’éthinylœstradiol et de substances pouvant entraîner une diminution de la concentration sérique d’éthinylœstradiol, on recommande d’utiliser, en plus de la prise régulière de PORTIA, une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale (comme des condoms et un spermicide). En cas d’usage prolongé de telles substances, il ne faudrait pas considérer les contraceptifs oraux combinés comme agent contraceptif principal.

Après l’arrêt de substances pouvant entraîner une diminution de la concentration sérique d’éthinylœstradiol, on recommande l’utilisation d’une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant au moins 7 jours. L’usage plus long d’une méthode contraceptive auxiliaire est souhaitable après l’arrêt de substances ayant entraîné l’induction d’enzymes microsomales hépatiques et, de ce fait, la diminution de la concentration sérique d’éthinylœstradiol. Selon la posologie, la durée d’utilisation et la vitesse d’élimination de la substance inductrice, la suppression complète de l’induction enzymatique peut parfois prendre plusieurs semaines.

La réduction de l’efficacité des contraceptifs oraux combinés, si elle se produit, touchera plus vraisemblablement les préparations à faible teneur hormonale. Il est important de vérifier tous les médicaments d’ordonnance ou en vente libre que prend une femme avant de lui prescrire un contraceptif oral combiné.

Exemples de substances pouvant diminuer la concentration sérique d’éthinylœstradiol :

• Toute substance qui accélère le transit intestinal.
• Le millepertuis (Hypericum perforatum) et le ritonavir, peut-être par induction d’enzymes microsomales hépatiques.
• Substances inductrices d’enzymes microsomales du foie, comme la rifampicine, la rifabutine, les barbituriques, la primidone, la phénylbutazone, la phénytoïne, la dexaméthasone, la griséofulvine, le modafinil, certains inhibiteurs de protéase et le topiramate.

Exemples de substances pouvant augmenter la concentration sérique d’éthinylœstradiol :

• Atorvastatine.
• Substances, comme l’acide ascorbique (vitamine C) et l’acétaminophène, qui inhibent par compétition la sulfatation dans la paroi gastro-intestinale.
• Les substances qui inhibent les isoenzymes 3A4 du cytochrome P450, comme l’indinavir, le fluconazole et la troléandomycine.
• L’administration concomitante de troléandomycine et d’un contraceptif oral combiné peut accroître le risque de cholestase intrahépatique.

L’éthinylœstradiol peut entraver le métabolisme d’autres médicaments en inhibant les enzymes microsomales du foie ou en provoquant une conjugaison hépatique, en particulier une glucuroconjugaison. Par conséquent, les concentrations plasmatiques ou tissulaires peuvent augmenter (p. ex. cyclosporine, théophylline, corticostéroïdes) ou diminuer (p. ex. lamotrigine).

Chez les patientes traitées par la flunarizine, l’emploi de contraceptifs oraux a été associé à une augmentation du risque de galactorrhée.

On a signalé des cas de grossesse lorsqu’un COC était administré en concomitance avec certains antibiotiques (p. ex. ampicilline et autres pénicillines, tétracyclines).

L’emploi concomitant du traitement associant l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut accroître le risque d’élévation du taux d’ALT (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). En conséquence, les utilisatrices de COC doivent opter pour une autre méthode de contraception (p. ex. des contraceptifs contenant uniquement un progestatif ou des méthodes non hormonales) avant d’entreprendre un traitement par des anti-VHC en association tels que l’ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir, avec ou sans ribavirine. La prise de COC peut reprendre 2 semaines après la fin du traitement anti-VHC.

On doit consulter les renseignements thérapeutiques des médicaments que l’on prescrit en même temps pour en connaître les interactions possibles.

Pour connaître les interactions médicamenteuses possibles avec les contraceptifs oraux combinés, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament : tableaux IV et V.

Interactions médicament-médicament

Tableau IV* : Médicaments susceptibles de réduire l’efficacité des contraceptifs oraux

* D’après Dickey, R.P., (éd.) : «Managing Contraceptives Pill Patients», 5^e édition, Creative Informatics Inc., Durant, Oklahoma, 1987.| ** Voir Contraceptifs oraux, rapport 1994, Rapport du Comité consultatif spécial sur la physiologie de la reproduction présenté à la Direction des médicaments, Direction générale de la protection de la santé, Santé Canada.

* D’après Dickey, R.P., (éd.) : «Managing Contraceptives Pill Patients», 5^e édition, Creative Informatics Inc., Durant,

Oklahoma, 1987.

L’administration d’inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. le ritonavir) ou d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. la névirapine) en association avec les contraceptifs hormonaux combinés administrés par voie orale a fait l’objet d’études. Dans certains cas, on a observé une modification (augmentation ou diminution) significative des valeurs moyennes de la SSC d’œstrogène et de progestatif, ainsi qu’une possible perturbation du métabolisme hépatique. L’administration concomitante de ces substances peut nuire à l’efficacité et à l’innocuité des contraceptifs oraux. Les professionnels de la santé doivent consulter la monographie de l’inhibiteur de la protéase du VIH afin d’en connaître les interactions médicamenteuses possibles.

Interactions médicament-aliment

Aucune donnée publiée.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les préparations renfermant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent avoir un effet inducteur sur les enzymes hépatiques (cytochrome P450) et le transporteur de la glycoprotéine P, ce qui pourrait diminuer l’efficacité des stéroïdes contraceptifs ou occasionner des métrorragies.

Effets du médicament observés au cours des analyses de laboratoire

L’interprétation des résultats de laboratoire doit tenir compte de la prise de contraceptifs oraux combinés.

Les paramètres suivants sont modifiés.

Fonctionnement hépatique

Épreuve à la bromosulfophtaléine (BSP) Augmentation modérée SGOT et GGT Faible augmentation Phosphatase alcaline Augmentation variable Bilirubine sérique Augmentation, particulièrement dans les états prédisposant ou associés à l’hyperbilirubinémie

Coagulation

Facteurs II, VII, IX, X, XII et XIII Augmentation

Facteur VIII Légère augmentation Agrégation et adhésion des plaquettes Légère augmentation en réponse aux agents agrégants courants

Fibrinogène Augmentation

Plasminogène Légère augmentation Antithrombine III Légère diminution Temps de Quick Diminution

Fonctionnement thyroïdien

Iode protéique sanguin Augmentation

Thyroxine sérique totale (T₃ et T₄) Augmentation Thyrotropine (TSH) Aucun changement Fixation de la T₃ libre aux résines Diminution

Fonctionnement corticosurrénalien

Cortisol plasmatique Augmentation

Transcortine Augmentation

Sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS) Diminution

Divers

Folate sérique Diminution occasionnelle Hyperglycémie provoquée Diminution variable et normalisation après une période de 6 à 12 mois Réponse insulinémique au glucose Diminution légère ou modérée Réponse du peptide C Diminution légère ou modérée

AVANTAGES NON CONTRACEPTIFS DES CONTRACEPTIFS ORAUX

Outre la contraception, on a signalé plusieurs autres avantages associés à l’utilisation des contraceptifs oraux.

1. 1. Les contraceptifs oraux combinés réduisent l’incidence du cancer de l’endomètre et des ovaires.
2. 2. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité des affections bénignes du sein et, par le fait même, la fréquence de biopsies mammaires.
3. 3. Les contraceptifs oraux réduisent la probabilité de kystes ovariens fonctionnels.
4. 4. Les utilisatrices de contraceptifs oraux perdent moins de sang au cours de leurs menstruations et ont des cycles plus réguliers, ce qui réduit les risques d’anémie ferriprive.
5. 5. L’utilisation des contraceptifs oraux peut réduire la gravité de la dysménorrhée et du syndrome prémenstruel, et atténuer l’acné vulgaire, l’hirsutisme et d’autres affections liées aux hormones androgènes.
6. 6. Les contraceptifs oraux réduisent l’incidence des infections pelviennes aiguës et des grossesses ectopiques.
7. 7. Les contraceptifs oraux auraient des effets sur l’endométriose.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

PORTIA 21 – RÉGIME DE 21 JOURS

Chaque cycle consiste en 21 jours de médication et en un intervalle de 7 jours sans médication (3 semaines de comprimés, une semaine sans comprimés).

La posologie pour la prise des comprimés PORTIA 21 consiste en un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs pour chaque cycle menstruel, tel que prescrit.

Pour le premier cycle de médication, on avise la patiente de prendre un comprimé PORTIA 21 par jour durant 21 jours consécutifs, en commençant le Jour 1 de son cycle menstruel, le Jour 5 ou le premier dimanche après le début des menstruations. (Pour le premier cycle seulement, le premier jour du flux menstruel est considéré comme le Jour 1). L’hémorragie de retrait se produit habituellement dans les 3 jours qui suivent l’arrêt de PORTIA 21.

La patiente commencera sa prochaine série de 21 comprimés PORTIA 21, ainsi que tous les traitements successifs, le même jour de la semaine que pour sa première série et en suivant le même schéma de 21 jours de comprimés et de 7 jours sans comprimés. Elle devra commencer à prendre ses comprimés 7 jours après l’interruption du traitement, que l’hémorragie de retrait soit terminée ou non.

PORTIA 28 – RÉGIME DE 28 JOURS

Chaque cycle consiste en 21 jours de comprimés roses PORTIA 28 (comprimés actifs), suivis par 7 jours de comprimés blancs inactifs (3 semaines de comprimés PORTIA 28, une semaine de comprimés inactifs).

La posologie pour la prise des comprimés PORTIA 28 consiste en un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs pour chaque cycle menstruel, tel que prescrit, suivis par la prise d’un comprimé inactif pendant 7 jours consécutifs, tel que prescrit.

Pour le premier cycle de médication, on avise la patiente de prendre un comprimé rose par jour durant 21 jours consécutifs, en commençant le Jour 1 de son cycle menstruel, le Jour 5 ou le premier dimanche après le début des menstruations. (Pour le premier cycle seulement, le premier jour du flux menstruel est considéré comme le Jour 1). Il faudra ensuite prendre un comprimé blanc par jour pendant les 7 jours consécutifs suivants. L’hémorragie de retrait se produit habituellement dans les 3 jours qui suivent l’arrêt des comprimés roses PORTIA 28, c’est- à-dire durant la semaine où la patiente prend les comprimés blancs inactifs. La patiente commencera sa prochaine série de 28 jours de comprimés, ainsi que tous les traitements successifs, le même jour de la semaine que pour sa première série. Elle continuera sa prochaine série de 28 comprimés immédiatement après la dernière série, que l’hémorragie de retrait soit terminée ou non. Puisqu’il n’existe pas de jours sans comprimé, la patiente n’a pas besoin de compter les jours entre les cycles.

Dose oubliée

On doit aviser les femmes de suivre les instructions énoncées ci-dessous si elles ont oublié de prendre un ou plusieurs comprimés. Il faut leur dire de faire correspondre le nombre de comprimés omis et le moment où elles commencent à prendre les comprimés en fonction du type de régime qu’elles utilisent (21 ou 28 jours).

dimanche.

1. 2.

   Le dimanche, jetez de façon sécuritaire le reste du

   distributeur et commencez-en un nouveau le même jour.

2. 3.

   Utilisez une méthode de contraception auxiliaire non

   hormonale si vous avez des relations sexuelles moins de

   sept jours après l’oubli.

3. 4. Vous pourriez ne pas être menstruée ce mois-là.

Si vous n’êtes pas menstruée deux mois de suite, contactez

votre médecin ou votre clinique.

commencez-en un nouveau le même jour.

1. 2. Utilisez une méthode de contraception auxiliaire non hormonale si vous avez des relations sexuelles moins de sept jours après l’oubli.
2. 3. Vous pourriez ne pas être menstruée ce mois-là.

Si vous n’êtes pas menstruée deux mois de suite, contactez votre médecin ou votre clinique.

La fiabilité des contraceptifs peut être réduite s’il y a omission de comprimés actifs et, en particulier, si l’omission se trouve à accroître l’intervalle sans médication. S’il y a coït au cours de la semaine précédant l’omission de comprimés actifs, il convient d’envisager la possibilité d’une grossesse.

Administration

Comprimés oraux.

RECOMMANDATIONS SPÉCIALES CONCERNANT L’ADMINISTRATION

Administration

On recommande de prendre les comprimés PORTIA à la même heure tous les jours, de préférence après le souper ou au coucher.

Les comprimés PORTIA sont efficaces dès le premier jour de traitement s’ils sont pris tel qu’indiqué sous la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Si la prise des comprimés PORTIA débute en postpartum (elle ne devrait pas débuter avant le 28^e jour suivant l’accouchement, chez une mère qui n’allaite pas) ou après le premier jour du premier cycle menstruel, il ne faut pas se fier à l’action contraceptive de PORTIA tant que ne sont pas terminés les 7 premiers jours consécutifs d’administration. La possibilité d’ovulation et de conception avant le début du traitement est à envisager. Par conséquent, des méthodes contraceptives non hormonales (comme les condoms avec spermicide) devraient être utilisées au cours des 7 premiers jours de la prise des comprimés.

On doit informer la patiente de poursuivre le traitement si elle présente une métrorragie ou une microrragie. Ce type de saignement est habituellement transitoire et négligeable; toutefois, si le saignement persiste ou se prolonge, elle devrait consulter son médecin.

On doit aviser les femmes de suivre les instructions énoncées ci-dessous si elles ont oublié de prendre un ou plusieurs comprimés. Il faut leur dire de faire correspondre le nombre de comprimés omis et le moment où elles commencent à prendre les comprimés en fonction du type de régime qu’elles utilisent (21 ou 28 jours).

Conseils en cas de vomissements ou de diarrhée

Lors de vomissements survenant dans les 4 heures suivant la prise d’un comprimé, l’absorption pourrait être incomplète. Dans un tel cas, la marche à suivre indiquée au tableau précédent s’applique. La femme doit prendre les comprimés actifs additionnels nécessaires dans un autre distributeur.

Lorsqu’aucun contraceptif hormonal n’était employé au cours du mois précédent

La femme devrait commencer la prise des comprimés le premier jour de son cycle menstruel normal (c.-à-d. le premier jour des règles). Elle peut commencer à prendre les comprimés du 2^e au 7^e jour de son cycle menstruel, mais il est alors conseillé d’utiliser une méthode de contraception auxiliaire non hormonale telle qu’un condom avec spermicide pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Pour remplacer un autre contraceptif oral combiné

Pour remplacer un autre contraceptif oral combiné, la femme devrait commencer la prise de PORTIA de préférence le lendemain de l’administration du dernier comprimé actif de son contraceptif oral combiné antérieur, ou au plus tard, le lendemain de la fin de l’intervalle habituel sans médication ou avec comprimés inactifs.

Pour remplacer une méthode à base de progestatif seulement (comprimés, implant, dispositif intra-utérin ou injection)

La femme peut interrompre n’importe quand une méthode à base de comprimés renfermant uniquement un progestatif et commencer dès le lendemain la prise de PORTIA. Elle doit commencer à prendre PORTIA le jour même du retrait d’un implant ou d’un dispositif intra-utérin (DIU) ou, si elle utilise un contraceptif injectable, le jour où devrait avoir lieu l’injection suivante. Dans tous les cas, il faut conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Après un avortement au cours du premier trimestre de la grossesse

La femme peut commencer immédiatement la prise de PORTIA. Des mesures contraceptives additionnelles ne sont pas nécessaires.

Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse

Puisque la période qui suit immédiatement l’accouchement est associée à une augmentation du risque de thromboembolie, la prise de contraceptifs oraux combinés ne devrait pas débuter avant le 28^e jour après l’accouchement chez une mère qui n’allaite pas, ou un avortement au cours du deuxième trimestre de la grossesse. Il faut conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive auxiliaire non hormonale pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Si, toutefois, la femme a déjà eu des rapports sexuels, il faut éliminer la possibilité de grossesse avant le début de la prise d’un contraceptif oral combiné ou attendre la manifestation de la première menstruation.

SURDOSAGE

Les symptômes d’un surdosage de contraceptifs oraux combinés chez l’adulte et chez l’enfant peuvent comprendre : nausées, vomissements, sensibilité mammaire, étourdissements, douleur abdominale, somnolence et fatigue; une hémorragie de retrait peut survenir chez la femme. Il n’existe aucun antidote spécifique et le traitement complémentaire d’un surdosage, le cas échéant, porte sur les symptômes.

Si un surdosage est soupçonné, on doit communiquer avec le centre antipoison régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Contraception orale

PORTIA agit surtout par suppression des gonadotrophines résultant de l’activité estrogénique et progestative de ses composantes; il inhibe ainsi l’ovulation, ce qui assure la contraception. Certaines études ont révélé des modifications de l’endomètre et de la glaire cervicale liées à l’utilisation de contraceptifs hormonaux. D’autres recherches devront toutefois être effectuées afin de déterminer de manière quantitative si ces modifications de l’endomètre et de la glaire cervicale observées lors de l’utilisation des contraceptifs oraux combinés jouent un rôle dans la prévention de la grossesse..

Les progestatifs peuvent aussi exercer une activité œstrogénique, antiœstrogénique et androgénique. Lorsqu’il est combiné à un œstrogène, le progestatif influe de manière marquée sur l’activité biologique globale en produisant un effet synergique, cumulatif ou réducteur. Les comparaisons de l’activité progestative ne sont pas jugées scientifiquement valides, car il est impossible de comparer directement les effets d’un progestatif à ceux d’un autre²⁸.

Une étude menée sur l’hormone lutéinisante (LH), l’hormone folliculo-stimulante (FSH), la progestérone et le 17β-œstradiol chez des patientes prenant une préparation renfermant 0,15 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,03 mg d’éthinylœstradiol a démontré la réduction ou l’élimination du pic ovulatoire en milieu de cycle ainsi que des taux post-ovulatoires souvent associés à ces hormones et aux gonadotrophines respectivement. (Pour les concentrations plasmatiques de la progestérone pendant le traitement par une préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol, voir ESSAIS CLINIQUES).

Les biopsies d’endomètre prises au cours du traitement par 0,25 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,05 mg d’éthinylœstradiol ont révélé une séquence histologique au cours du cycle menstruel de stimulation épithéliale glandulaire précoce suivie plus tard d’une inhibition après la première moitié du cycle menstruel. (Pour les résultats des biopsies de l’endomètre pendant le traitement par une préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés, voir ESSAIS CLINIQUES).

Les études portant sur la glaire cervicale lors d’un traitement par 0,25 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,05 mg d’éthinylœstradiol, ainsi que 0,0375 mg de d-norgestrel (sous forme racémique), sembleraient indiquer une absence de cristallisation en feuille de fougère de la glaire cervicale et une filance diminuée, des conditions défavorables à la pénétration et à la migration des spermatozoïdes.

Les résultats des essais sur la prolactine chez un groupe de 11 femmes ovulant normalement à qui on a administré 0,15 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,03 mg d’éthinylœstradiol durant une période continue de trois mois n’ont indiqué aucune augmentation ou diminution cliniquement ou statistiquement significative des taux d’hormones au cours de la période d’utilisation du médicament, ni au cours du premier cycle après le traitement.

Pharmacocinétique

Une étude sur le métabolisme du norgestrel marqué au ¹⁴C a révélé que la plus grande partie de l’élimination du norgestrel par voie urinaire avait lieu le premier jour. Que le norgestrel ait été administré par voie orale ou intraveineuse, la vitesse d’élimination n’a pas varié. Le taux de radioactivité dans le plasma a chuté rapidement pendant les premières heures, et à la fin du deuxième jour, on ne pouvait déceler qu’une faible radioactivité. Cette étude et d’autres menées avec du norgestrel marqué et non marqué au ¹⁴C ont démontré que la saturation de la double liaison en position 4,5, avec ou sans réduction concomitante du groupe 3-carbonyle en groupe 3-hydroxyle, est une réaction importante dans le métabolisme du produit.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées (> 65 ans) :

PORTIA n’est pas indiqué chez les femmes ménopausées.

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévonorgestrel à 0,15 mg et d’éthinylœstradiol à 0,03 mg ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’emploi de ce produit avant les premières règles n’est pas indiqué.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Garder hors de la portée des enfants et des animaux.

Une fois entamées, les plaquettes de PORTIA 21 et de PORTIA 28 doivent être protégées de la lumière au moyen de l’étui protecteur fourni.

Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment vous débarrasser des médicaments dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures visent à protéger l’environnement.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ingrédients non médicinaux des comprimés PORTIA actifs : lactose anhydre, hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, FD et C bleu n^o 1, FD et C rouge n^o 40, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et dioxide de titane. Ingrédients non médicinaux des comprimés PORTIA inactifs : lactose anhydre, hypromellose, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

Chaque plaquette PORTIA 21 contient 21 comprimés actifs pelliculés roses, ronds, biconvexes, non sécables portant l’inscription en creux « b » d’un côté et « 992 » de l’autre; chaque comprimé contient 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol.

Chaque plaquette PORTIA 28 contient 21 comprimés actifs pelliculés roses, ronds, biconvexes, non sécables portant l’inscription en creux « b » d’un côté et « 992 » de l’autre (chacun contenant 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol) et 7 comprimés inactifs blancs, ronds, biconvexes, non sécables portant l’inscription en creux « b » d’un côté et « 208 » de l’autre.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Dénominations communes : Lévonorgestrel et éthinylœstradiol

Noms chimiques :

Lévonorgestrel : 18,19-Dinorpregn-4-en-20-yn-3-one, 13éthyl-17-hydroxy-,(17α)-(-)- Éthinylœstradiol : 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol,(17α)-

Formule moléculaire : Masse moléculaire : Lévonorgestrel : C₂₁ H₂₈O₂ 312,46 Éthinylœstradiol : C₂₀H₂₄O₂ 296,41

Formule développée :

LÉVONORGESTREL ÉTHINYLŒSTRADIOL

Propriétés physicochimiques :

Solubilité :

Lévonorgestrel : Légèrement soluble dans l’alcool; pratiquement insoluble dans l’eau. Éthinylœstradiol : Insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool, le chloroforme, l’éther, les huiles végétales et les solutions d’hydroxydes alcalins fixes.

Point de fusion :

Lévonorgestrel : 232 - 239 ºC

Éthinylœstradiol : 180 - 186 ºC

Propriétés biologiques :

Lévonorgestrel : Progestatif unique, totalement synthétique. Lévonorgestrel est le nom international, non breveté, de l’énantiomère biologiquement actif du norgestrel. Éthinylœstradiol : Œstrogène semi-synthétique. La présence du groupement éthinyle en C17 sur le cycle D du noyau stéroïdien empêche la dégradation enzymatique de la molécule œstradiol, ce qui donne un composé actif par voie orale.

ESSAIS CLINIQUES

Une seule étude de bioéquivalence a été menée. Il s’agissait d’une étude croisée avec répartition aléatoire menée chez 29 femmes à jeun qui portait sur trois traitements par une dose unique et comportait une période de sevrage thérapeutique de 28 jours entre les traitements. L’objectif de l’étude était de comparer la vitesse et le degré d’absorption des comprimés Portia (produit à l’essai) à ceux des comprimés Min-Ovral de Wyeth-Ayerst Canada (produit de référence) administrés à jeun, à raison de 2 comprimés x 0,15/0,03 mg.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

L’efficacité contraceptive et l’innocuité d’une préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique menée par 17 chercheurs.

Un système très détaillé de collecte de données a été utilisé, selon lequel les participantes notaient quotidiennement la prise des comprimés, ainsi que les saignements et les effets secondaires qu’elles présentaient. Elles visitaient leur médecin tous les 3 mois pour une évaluation régulière. Ce système contribuait à faire en sorte que tous les faits survenus durant l’étude étaient consignés de manière précise et complète, et qu’on ne perdait pas les sujets de vue. Des femmes ne présentant aucune contre-indication ont été recrutées dans l’étude selon un processus aléatoire et non sur une base sélective pouvant fausser les résultats.

Un total de 1 084 femmes, dont 61,5 % chez qui la fécondité était prouvée, ont utilisé une préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés pendant 8 186 cycles complets au cours d’une période de 23 mois : 624 femmes ont complété 6 cycles, 283 femmes ont complété 12 cycles, 68 femmes ont complété 18 cycles et 6 femmes ont complété 23 cycles.

Une grossesse considérée comme un échec de la méthode est survenue au cours du 8^e cycle. Deux autres grossesses se sont produites respectivement durant les 3^e et 13^e cycles de traitement et ont été associées à l’omission de comprimés. Le taux global de grossesses calculé d’après la méthode du tableau de vie est de 0,88, et l’indice de Pearl est de 0,48 par 100 années-femmes. Le taux corrigé de grossesses calculé d’après la méthode du tableau de vie (en excluant les grossesses classées comme des échecs dus à la patiente) est de 0,22, et l’indice de Pearl corrigé est de 0,16 par 100 années-femmes. Ce taux a été noté malgré l’omission de comprimés au cours de nombreux cycles et, dans certains cas, de plus de 6 comprimés en un seul cycle.

Conformément au modèle généralement observé avec les contraceptifs oraux combinés, la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés a favorisé le maintien d’un cycle menstruel régulier. La régulation du cycle, dont témoignent la longueur du cycle, la période de latence et la durée des menstruations, a été excellente. La durée moyenne du cycle menstruel a été de 28,4 jours (écart type : 4,8), et la durée moyenne des menstruations, de 4,3 jours (écart type : 1,2). Le temps de latence entre la prise du dernier comprimé d’un cycle et le début des règles était en moyenne de 2,1 jours (écart type : 1,3) dans 87,5 % des cycles.

L’incidence d’absence d’hémorragie de retrait (aménorrhée préthérapeutique) est faible lors d’un traitement par une préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés et correspond à 1,5 % du total des cycles. Cependant, s’il y a absence de règles, les mesures de diagnostic appropriées devraient être prises pour écarter la possibilité d’une grossesse. De plus, on devrait interrompre l’administration du médicament durant cette période et utiliser une méthode contraceptive de remplacement. On a démontré que le retour à la fécondité se faisait rapidement après l’arrêt de la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol. Parmi toutes les participantes ayant signalé le fait, 98,7 % ont été menstruées dans les 30 jours qui ont suivi l’arrêt du médicament, et 5 (1,3 %), dans les 60 jours.

On a effectué 64 dosages des taux plasmatiques de progestérone lors du traitement par la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés; 60 ont révélé des valeurs anovulatoires, et 4, des valeurs ovulatoires. Aucune des 4 valeurs ovulatoires n’a été considérée reliée au médicament.

Dans l’ensemble, la préparation de 0,15 mg de lévonorgestrel et de 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés a été jugée comme un produit sûr, efficace et bien toléré chez la majorité des femmes, lorsque pris tel qu’indiqué.

Généralités

Le tableau suivant fournit les taux de grossesse observés pour différentes méthodes de contraception, y compris l’absence de contraception. Les taux indiqués représentent le nombre de femmes sur 100 qui deviennent enceintes en un an.

Tableau VI : Nombre de grossesses signalées par an chez 100 femmes

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Le norgestrel est un racémate, soit un mélange équimoléculaire d’énantiomères dextrogyres (d) et lévogyres (l). L’énantiomère l a été mis au banc d’essai dans un large éventail d’analyses biologiques, et son inactivité a été confirmée. L’énantiomère d (appelé lévonorgestrel) est responsable de toute l’activité biologique du norgestrel, puisque le lévonorgestrel s’est révélé deux fois plus puissant que le racémate dans les essais où le norgestrel a été efficace.

De nombreuses expérimentations biologiques ont été réalisées avec le norgestrel, seul et en association avec l’éthinylœstradiol, chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le singe.

Lors des tests sur la modification de l’endomètre secondaire au progestatif chez le lapin, le norgestrel administré par voie sous-cutanée s’est révélé environ neuf fois plus actif que la progestérone et environ 100 fois plus actif que la noréthistérone par voie orale ou sous-cutanée. Contrairement à la noréthistérone, qui est inactive, le norgestrel maintient la gestation chez des rates de laboratoire ovariectomisées et provoque le développement des glandes de l’endomètre chez les lapines, s’il est administré directement dans la lumière utérine. Les activités du norgestrel sont semblables à celles de la progestérone dans une batterie de tests biologiques. Bien que certains effets androgéniques, caractéristiques de nombreux produits apparentés à la 19-nortestostérone, soient évidents aux doses élevées, le norgestrel est dépourvu de tels effets aux doses habituellement employées en clinique, et la marge séparant les effets progestatifs des effets androgènes est plus notable pour le norgestrel que pour les composés apparentés. Le norgestrel n’est pas un composé œstrogénique et n’est apparemment pas transformé en œstrogène in vivo; c’est un antiœstrogène extrêmement puissant. Administré en association avec l’éthinylœstradiol, le norgestrel a tendance à augmenter les effets de l’œstrogène, tandis que l’œstrogène modifie les effets du progestatif. Chez la rate, la suppression de la fertilité provoquée par l’association norgestrel-éthinylœstradiol est suivie du retour à la normale de la fertilité et de la fécondité.

D’autres expériences ont été menées chez des animaux de laboratoire en vue d’évaluer les effets endocriniens et l’innocuité de l’association norgestrel-éthinylœstradiol administrée à des doses approchant celles des posologies cliniques (en mg/kg). Des effets métrotrophiques (développement et croissance des glandes utérines) ont été très clairement démontrés. Le blocage des gonadotrophines hypophysaires peut être provoqué par la seule composante œstrogénique à la gamme posologique clinique; cet effet hypophysaire ne semble pas être modifié par l’ajout du progestatif.

Les propriétés suivantes, observées avec des doses élevées de norgestrel ou de l’association norgestrel-éthinylœstradiol, étaient absentes aux doses se rapprochant de la gamme posologique clinique : maintien de la gestation chez les rates ovariectomisées; retard de la mise bas chez les rates gravides; modifications liées à l’œstrogène sur les frottis vaginaux de la souris; effets antiœstrogéniques sur la croissance de l’utérus ou les frottis vaginaux de la souris; effets androgéniques, myotrophiques ou de masculinité fœtale chez la rate; effets antinidatoires chez la rate; involution thymolymphatique chez la souris; effets minéralocorticoïdes chez la rate et la chienne et effets antiminéralocorticoïdes chez la rate. À aucune dose, le produit n’a exercé d’effet glucocorticoïde (glycogène hépatique chez la rate) ou anti-inflammatoire (poche de Selye, tests de la TBR-arthrite ou de l’implant de granulome).

Pharmacologie chez l’humain

Les progestatifs peuvent aussi exercer une activité œstrogénique, antiœstrogénique et androgénique. Lorsqu’il est combiné à un œstrogène, le progestatif influe de manière marquée sur l’activité biologique globale en produisant un effet synergique, cumulatif ou réducteur. Les comparaisons de l’activité progestative ne sont pas jugées scientifiquement valides, car il est impossible de comparer directement les effets d’un progestatif à ceux d’un autre²⁸.

Une étude menée sur l’hormone lutéinisante (LH), l’hormone folliculo-stimulante (FSH), la progestérone et le 17β-œstradiol chez des patientes prenant une préparation renfermant 0,15 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,03 mg d’éthinylœstradiol a démontré la réduction ou l’élimination du pic ovulatoire en milieu de cycle ainsi que des taux post-ovulatoires souvent associés à ces hormones et aux gonadotrophines respectivement. (Pour les concentrations plasmatiques de la progestérone pendant le traitement par 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol en comprimés, voir ESSAIS CLINIQUES).

Les biopsies d’endomètre prises au cours du traitement par 0,25 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,05 mg d’éthinylœstradiol ont révélé une séquence histologique au cours du cycle menstruel de stimulation épithéliale glandulaire précoce suivie plus tard d’une inhibition après la première moitié du cycle menstruel. (Pour les résultats des biopsies de l’endomètre pendant le traitement par 0,15 mg de lévonorgestrel et 0,03 mg d’éthinylœstradiol, voir ESSAIS CLINIQUES).

Les études portant sur la glaire cervicale lors d’un traitement par 0,25 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,05 mg d’éthinylœstradiol, ainsi que 0,0375 mg de d-norgestrel (sous forme racémique), sembleraient indiquer une absence de cristallisation en feuille de fougère de la glaire cervicale et une filance diminuée, des conditions défavorables à la pénétration et à la migration des spermatozoïdes.

Les résultats des essais sur la prolactine chez un groupe de 11 femmes ovulant normalement à qui on a administré 0,15 mg de d-norgestrel (sous forme racémique) et 0,03 mg d’éthinylœstradiol durant une période continue de trois mois n’ont indiqué aucune augmentation ou diminution cliniquement ou statistiquement significative des taux d’hormones au cours de la période d’utilisation du médicament, ni au cours du premier cycle après le traitement.

Une étude sur le métabolisme du norgestrel marqué au ¹⁴C a révélé que la plus grande partie de l’élimination du norgestrel par voie urinaire avait lieu le premier jour. Que le norgestrel ait été administré par voie orale ou intraveineuse, la vitesse d’élimination n’a pas varié. Le taux de radioactivité dans le plasma a chuté rapidement pendant les premières heures, et à la fin du deuxième jour, on ne pouvait déceler qu’une faible radioactivité. Cette étude et d’autres menées avec du norgestrel marqué et non marqué au ¹⁴C ont démontré que la saturation de la double liaison en position 4,5, avec ou sans réduction concomitante du groupe 3-carbonyle en groupe 3-hydroxyle, est une réaction importante dans le métabolisme du produit.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des études ont été menées sur la toxicité aiguë avec l’administration par voie orale, intrapéritonéale et sous-cutanée de lévonorgestrel seul, d’éthinylœstradiol seul et des deux médicaments associés dans un rapport 5:1 respectivement. Les résultats sont présentés au tableau suivant.

Les deux composés se sont révélés pratiquement non toxiques lors des études de toxicité aiguë.

Toxicité chronique

Voir TOXICOLOGIE, Toxicité chronique, Tableau VIII.

Reproduction et tératologie

À la gamme posologique clinique, le norgestrel, l’éthinylœstradiol et les deux médicaments administrés en association n’ont pas exercé d’effets manifestes sur les rates gravides, leur gestation, leur progéniture ou la fonction de reproduction de leurs descendants.

Aux doses se rapprochant de la gamme posologique clinique, ni le norgestrel, ni l’éthinylœstradiol, seuls ou jumelés, n’ont eu d’effets manifestes sur les rates en lactation, le processus de lactation ou les ratons allaités.

Aux doses cliniques ou dépassant la gamme posologique clinique, on a observé une faible augmentation liée à la dose du nombre de fœtus anormaux chez les souris traitées pendant la gestation avec des combinaisons de norgestrel-éthinylœstradiol dans un ratio de 5:1. Les anomalies comprenaient : yeux restés ouverts, fissure de la voûte palatine, exencéphalie et hernie ombilicale. Chez les lapines ayant reçu au cours de la gestation des doses de norgestrel et d’éthinylœstradiol à l’intérieur de la gamme clinique et au-delà, le médicament n’a démontré aucun pouvoir tératogène.

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