Evra -(6/0.75) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) est indiqué pour la prévention de la grossesse.

Le profil pharmacocinétique du système transdermique EVRA diffère de celui d’un contraceptif oral. La portée clinique des profils pharmacocinétiques différents de l’administration transdermique et de l’administration orale est inconnue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Généralités, Comparaison des contraceptifs oraux et transdermiques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –Pharmacocinétique, Comparaison des contraceptifs oraux et transdermiques).

CONTRE-INDICATIONS

Le système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Épisode actuel ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thrombo-emboliques.
• Épisode actuel ou antécédents d'affections cérébrovasculaires.
• Épisode actuel ou antécédents d'infarctus du myocarde ou de coronaropathie.
• Cardiopathie valvulaire avec complications.
• Affection hépatique active, ou épisode actuel ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.
• Cancer du sein connu ou soupçonné.
• Cancer de l'endomètre ou autre néoplasie œstrogéno-dépendante connue ou soupçonnée.
• Saignement vaginal anormal d'étiologie inconnue.
• Ictère stéroïdo-dépendant, ictère cholestatique, antécédents d'ictère lors d'une grossesse.
• Toute lésion oculaire provenant d'une affection vasculaire ophtalmique, comme la perte partielle ou totale de la vue, ou une anomalie du champ visuel.
• Grossesse établie ou soupçonnée.
• Épisodes actuels ou antécédents de migraine avec aura focale.

• Présence de facteurs de risque graves ou multiples de thrombose veineuse ou artérielle tels que :

  • hypertension grave (valeurs persistantes de ≥ 160/100 mm Hg)
  • prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle que la mutation Leiden du facteur V et la résistance à la protéine C activée (PCA), une carence en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, une hyperhomocystéinémie (p. ex. due aux mutations MTHFR C677T ou A1298), une mutation G20210A du gène de la prothrombine, ou des anticorps antiphospholipides (anticardiolipine, anticoagulant lupique)
  • dyslipoprotéinémie grave
  • forte consommation de tabac (> 15 cigarettes par jour) et âge > 35 ans
  • diabète sucré avec atteinte vasculaire.
• Chirurgie majeure associée à un risque accru de thrombo-embolie postopératoire
• Immobilisation prolongée
• Hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter : Monographie de produit, PARTIE I : FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

On a évalué le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) chez des utilisatrices du timbre ORTHO EVRA (la préparation d’EVRA commercialisée aux États-Unis) et chez des utilisatrices de contraceptifs oraux renfermant du norgestimate et 35 μg d’éthinylestradiol dans le cadre de deux études épidémiologiques avec cas-témoins intra-cohorte qui ont été menées chez des femmes âgées de 15 à 44 ans. Lors de l’une de ces études, on a observé un risque accru de TEV chez les utilisatrices prenant couramment ORTHO EVRA par rapport aux utilisatrices prenant couramment des contraceptifs oraux (rapport de cotes 2,42 [IC à 95 % de 1,07 à 5,46])⁴⁴. Dans l’autre étude, on n’a observé aucune augmentation du risque de TEV chez les utilisatrices prenant couramment ORTHO EVRA (rapport de cotes 0,9 [IC à 95 % de 0,5 à 1,6])¹⁵.

Il est conseillé aux prescripteurs d’évaluer attentivement le risque au départ et le risque cumulatif de thrombo-embolie avant de prescrire des contraceptifs hormonaux, y compris EVRA. L’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) a été identifiée comme un facteur de risque de thrombo-embolie veineuse^1,10,38,42. Une prudence particulière s’impose lorsqu’on prescrit des contraceptifs hormonaux, y compris EVRA, aux femmes obèses (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Généralités, Cardiovasculaire,

Endocrinien/métabolisme, Hématologique et EFFETS INDÉSIRABLES).

La cigarette augmente le risque d'effets indésirables graves au niveau du cœur et des vaisseaux sanguins. Ce risque augmente avec l'âge et devient important chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux âgées de plus de 35 ans. Il faudrait conseiller aux femmes de ne pas fumer (voir la section Cardiovasculaire ci-après).

Les contraceptifs hormonaux NE PROTÈGENT PAS contre les maladies transmissibles sexuellement (MTS), y compris le VIH/sida. Pour obtenir une protection contre les MTS, il est recommandé d’utiliser des condoms en latex EN MÊME TEMPS que le contraceptif hormonal.

Généralités

Comparaison des contraceptifs oraux et transdermiques

Les prescripteurs devraient connaître les différences entre les profils pharmacocinétiques respectifs des contraceptifs hormonaux combinés de type transdermique et de type oral et devraient faire preuve de prudence lorsqu’ils font une comparaison directe entre ces paramètres. De façon générale, le timbre transdermique est conçu pour assurer une libération constante d’EE et de NGMN pendant une période de sept jours, tandis que les contraceptifs oraux sont à prendre tous les jours et donnent lieu à des pics et des creux quotidiens. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques (% CV) d’un sujet à l’autre après la libération à partir d’un timbre est plus élevée que la variabilité interindividuelle obtenue pour les contraceptifs oraux. La portée clinique des différences pharmacocinétiques entre l’administration transdermique et l’administration orale est inconnue (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –Pharmacocinétique, Comparaison des contraceptifs oraux et transdermiques). Globuline liant les hormones sexuelles (SHBG)

Des rapports publiés ont indiqué que la variation moyenne en pourcentage de la concentration de SHBG, un marqueur de l’activité œstrogénique systémique, est plus élevée après l’application d’un timbre transdermique libérant 20 μg d’éthinylestradiol et 150 μg de norelgestromine sur 24 heures comparativement aux variations constatées après l’administration d’un contraceptif oral quotidien. La portée clinique de ces résultats est inconnue^23,49.

Interrompre la médication dès le premier signe de l'une des manifestations suivantes : A. Troubles thrombo-emboliques ou cardiovasculaires tels que : thrombophlébite, embolie pulmonaire, atteinte cérébrovasculaire, ischémie myocardique, thrombose mésentérique ou thrombose rétinienne.

B. États qui prédisposent à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire, p. ex.

immobilisation après un accident ou alitement pendant une longue maladie. D'autres méthodes non hormonales de contraception devraient être utilisées jusqu'à ce que la femme reprenne ses activités normales. Quant à l'utilisation des contraceptifs hormonaux lorsqu'on envisage une intervention chirurgicale, voir Considérations périopératoires plus loin. C. Troubles visuels partiels ou complets.

D. Œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques (rétiniennes). E. Céphalée intense d'origine inconnue ou aggravation de migraines préexistantes.

Risque d’augmentation imprévue de l’exposition au médicament

(Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –Effets du médicament sur le style de vie et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –Pharmacocinétique, Absorption).

Patientes fiévreuses : En théorie, les concentrations sériques de l’estradiol pourraient augmenter en présence de fièvre. On ne sait pas à l’heure actuelle si une augmentation de la température corporelle entraîne des conséquences cliniques.

Sources externes de chaleur : Étant donné le risque théorique d’exposition accrue à l’éthinylestradiol, on devrait informer toutes les femmes utilisatrices d’éviter d’exposer le point d’application du timbre EVRA à des sources directes de chaleur externe telles que: coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d'eau chauffés, lampes chauffantes, bouillottes, saunas, bains à remous chauds, exposition intensive au soleil, etc.

Les renseignements suivants proviennent d'études sur des contraceptifs oraux combinés. L'utilisation du système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) serait normalement associée à des risques similaires.

L'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés est associée à une augmentation du risque de plusieurs affections graves, notamment l'infarctus du myocarde, la thrombo-embolie, l'accident vasculaire cérébral, la néoplasie hépatique et des affections de la vésicule biliaire, bien que le risque de morbidité grave ou de mortalité soit faible chez les femmes en bonne santé ne présentant pas de facteurs de risque sous-jacents. Le risque de morbidité et de mortalité augmente de façon significative en présence d'autres facteurs de risque comme l'hypertension, les hyperlipidémies, l'obésité et le diabète. Le risque supplémentaire de thrombo-embolie veineuse (TEV) est au plus fort pendant la première année d’utilisation d’un premier contraceptif hormonal combiné.

Les renseignements dans la présente section sont basés principalement sur des études menées chez des femmes qui utilisaient des contraceptifs oraux combinés ayant une teneur œstro-progestative plus élevée que ceux utilisés couramment aujourd'hui. L'effet de l'utilisation à long terme de contraceptifs hormonaux combinés à teneur plus faible en œstrogène et en progestatif, qu’ils soient administrés par voie orale ou transdermique, reste à déterminer.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Pour le cancer du sein, l'âge et des antécédents familiaux marqués constituent les facteurs de risque les plus importants. Parmi les autres facteurs de risque établis figurent l'obésité, la nulliparité et une première grossesse à terme tardive. Les groupes de femmes à risque accru d'être atteintes d'un cancer du sein avant la ménopause sont les utilisatrices de longue date de contraceptifs hormonaux (plus de huit ans) et celles qui ont commencé à les utiliser à un âge précoce. Chez un petit nombre de femmes, l'utilisation des contraceptifs hormonaux peut accélérer la croissance d'un cancer du sein existant, mais non diagnostiqué. Comme l'accrois-sement du risque potentiel lié à l'utilisation des contraceptifs hormonaux est faible, il n'y a pas lieu pour l'instant de modifier les règles de prescription.

On devrait montrer aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux la façon de pratiquer l'auto-examen des seins. Elles doivent prévenir leur fournisseur de soins de santé dès qu'elles décèlent une masse quelconque. Un examen clinique annuel des seins est également recommandé car, si un cancer du sein apparaît, les médicaments contenant de l'œstrogène peuvent provoquer une progression rapide du cancer.

Carcinome hépatocellulaire

Il peut exister un lien entre les contraceptifs oraux et le carcinome hépatocellulaire. Le risque semble augmenter avec la durée d’utilisation des contraceptifs hormonaux. Toutefois, le risque imputable (l’incidence excédentaire) de cancers du foie chez les utilisatrices de contraceptifs oraux est extrêmement faible.

Voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE –Mutagénicité et Carcinogénicité pour des informations sur les données obtenues chez les animaux.

Cardiovasculaire

Voir aussi CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Encadré de mise en garde, Généralités, Hématologique et EFFETS INDÉSIRABLES.

À la suite de la mise sur le marché d’EVRA, il y a eu des cas d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire associés à l’utilisation d’EVRA, dont quelques cas ayant abouti à la mort.

Il est conseillé aux prescripteurs d’évaluer attentivement le risque au départ et le risque cumulatif de thrombo-embolie chez toutes les patientes et d’en discuter avec elles avant de prescrire EVRA.

Facteurs prédisposant à la coronaropathie

Le tabagisme augmente les risques de maladie cardiovasculaire grave et de mortalité. Les contraceptifs hormonaux augmentent ce risque, surtout avec l'âge. Des données scientifiques convaincantes permettent d'établir à 35 ans la limite d'âge pour l'utilisation des contraceptifs hormonaux dans le cas des fumeuses.

D'autres femmes présentent indépendamment un risque élevé de maladie cardiovasculaire, notamment les femmes atteintes de diabète, d'hypertension ou d'anomalies du profil lipidique, ou qui ont des antécédents familiaux de ces affections. Il n’est pas certain si les contraceptifs hormonaux augmentent ou non ce risque.

Chez les femmes non fumeuses et à faible risque de tout âge, les avantages de l'utilisation des contraceptifs hormonaux l'emportent sur le risque de maladie cardiovasculaire que l’on pourrait attribuer aux préparations à faible teneur en œstrogène et en progestatif. Par conséquent, on peut prescrire des contraceptifs hormonaux à ces femmes jusqu'à l'âge de la ménopause.

Hypertension

Les femmes atteintes d'hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs hormonaux, mais seulement si elles font l'objet d'une étroite surveillance médicale. S'il y a élévation significative de la tension artérielle à quelque moment que ce soit au cours du traitement par les contraceptifs hormonaux, il faut interrompre le traitement, qu’il s’agisse d’une femme qui avait jusque-là une tension artérielle normale ou d’une femme hypertendue.

Dans trois essais cliniques d’EVRA (n = 1 530, 819 et 748, respectivement), la variation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport aux valeurs de départ était de moins de 1 mm Hg.

Endocrinien/métabolisme

Obésité

En général, l’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) est considérée comme un facteur de risque de thrombo-embolie veineuse^1,10,38,42.

Après la commercialisation, des cas de thrombo-embolie ont été signalés chez des femmes utilisant EVRA qui présentaient un surpoids (IMC ≥ 25 kg/m²) ou une obésité (IMC ≥ 30 kg/m²). Une prudence particulière s’impose lorsqu’on prescrit des contraceptifs hormonaux, y compris EVRA, aux femmes obèses (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Encadré de mise en garde et Hématologique).

Poids corporel ≥ 90 kg

Des analyses de données de phase III semblent indiquer que le système transdermique EVRA pourrait être moins efficace chez les femmes dont le poids corporel est ≥ 90 kg (198 lb) que chez les femmes dont le poids corporel est moins élevé. Au-dessous de 90 kg, il n'y avait aucune association apparente entre le poids corporel et le taux de grossesse (voir Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

Effets sur les lipides et autres effets métaboliques

Un faible pourcentage de femmes présenteront une altération des taux de lipides lorsqu’elles utilisent des contraceptifs oraux. Les femmes présentant une dyslipidémie non maîtrisée devraient utiliser d’autres moyens de contraception. Des taux élevés de triglycérides plasmatiques pourraient entraîner une pancréatite ou d’autres complications.

Diabète

Les contraceptifs hormonaux minidosés actuels n'exercent qu'un effet minime sur le métabolisme du glucose. Les patientes diabétiques ou ayant des antécédents familiaux de diabète doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour déceler toute dégradation du métabolisme des glucides. Les femmes prédisposées au diabète peuvent utiliser les contraceptifs hormonaux à condition de pouvoir faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Les jeunes diabétiques dont la maladie est récente et bien contrôlée, et qui ne présentent pas d'hypertension ni de manifestations d'atteinte vasculaire, comme des modifications du fond d'œil, doivent être examinées plus fréquemment lorsqu'elles utilisent des contraceptifs hormonaux.

Dans le cadre d'un essai clinique de six cycles avec EVRA, on n'a observé aucune modification cliniquement significative de la glycémie à jeun entre le début et la fin du traitement.

Génito-urinaire

Métrorragie

Les saignements vaginaux irréguliers et persistants doivent faire l'objet d'une investigation pour exclure une affection sous-jacente.

Fibromes

On doit surveiller de près les femmes ayant des fibromes (léiomyomes). Une augmentation soudaine du volume des fibromes, la douleur et la sensibilité au toucher nécessitent l'interruption de l’utilisation des contraceptifs hormonaux.

Hématologique

Voir aussi CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Encadré de mise en garde, Généralités, Cardiovasculaire, Considérations périopératoires et EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans les essais cliniques (n = 3 330 sujets avec 1 704 années-femmes d'exposition), deux cas d'embolie pulmonaire non fatale ont été signalés avec l'utilisation d'EVRA, dont un cas postopératoire.

À la suite de la mise sur le marché d’EVRA, il y a eu des cas d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire associés à l’utilisation d’EVRA, dont quelques cas ayant abouti à la mort.

Il est conseillé aux prescripteurs d’évaluer attentivement le risque au départ et le risque cumulatif de thrombo-embolie chez toutes les patientes et d’en discuter avec elles avant de prescrire EVRA.

Période post-partum

Des cas de thrombo-embolie ont été signalés après la mise sur le marché d’EVRA chez des femmes utilisant le timbre jusqu’à deux mois post-partum. Étant donné que le post-partum immédiat est associé à un risque accru de thrombo-embolie, les femmes qui choisissent de ne pas allaiter devraient attendre au moins quatre semaines avant de commencer à utiliser des contraceptifs hormonaux. Dans la mesure du possible, on devrait encourager les femmes à utiliser une méthode de contraception non hormonale pendant les trois mois après l’accouchement. On doit surveiller étroitement les femmes qui choisissent d’utiliser EVRA dans le post-partum immédiat afin de déceler des signes ou des symptômes de thrombo-embolie.

Avortement ou fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines de grossesse ou plus, on peut commencer à prendre des contraceptifs hormonaux le 21^e jour après l'avortement ou le premier jour de la première menstruation spontanée, selon le jour qui arrive en premier (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Obésité

En général, l’obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) est considérée comme un facteur de risque de thrombo-embolie veineuse^1,10,38,42.

Après la commercialisation, des cas de thrombo-embolie ont été signalés chez des femmes utilisant EVRA qui présentaient un surpoids (IMC ≥ 25 kg/m²) ou une obésité (IMC ≥ 30 kg/m²). Une prudence particulière s’impose lorsqu’on prescrit des contraceptifs hormonaux, y compris EVRA, aux femmes obèses (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Encadré de mise en garde et Endocrinien/métabolisme).

Autres facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse

Parmi d’autres facteurs de risque généralisés de thrombo-embolie veineuse, on compte des antécédents personnels ou familiaux (la survenue d’une TEV chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de TEV augmente également avec l’âge et le tabagisme. Ce risque pourrait aussi augmenter de façon temporaire après une immobilisation prolongée, une chirurgie majeure ou un trauma. Par ailleurs, on doit suivre de près toutes les patientes ayant des varices ou portant un plâtre à la jambe.

Si l’on soupçonne une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie veineuse chez une femme, on devrait lui recommander de consulter un spécialiste avant de décider de prendre un contraceptif hormonal quelconque.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Ictère

Pour les patientes ayant été atteintes d’un ictère on ne devrait prescrire des contraceptifs hormonaux qu’en procédant avec grande prudence et sous surveillance étroite. Une cholestase liée aux contraceptifs oraux a été documentée chez des femmes ayant des antécédents de cholestase gravidique. Chez les femmes ayant des antécédents de cholestase, cette affection peut se reproduire lors d’une utilisation subséquente de contraceptifs hormonaux.

L'apparition d'un prurit généralisé sévère ou d'un ictère exige l'interruption de la prise des contraceptifs hormonaux jusqu'à ce que le problème soit résolu.

Si un ictère qui s'avère de type cholestatique se manifeste chez une femme, elle ne devrait pas recommencer à prendre des contraceptifs hormonaux. Chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, on observe parfois des modifications de la composition de la bile ainsi qu'une incidence accrue de calculs biliaires.

Nodules hépatiques

On a signalé des nodules hépatiques (adénomes et hyperplasie nodulaire focale), surtout après un usage prolongé des contraceptifs hormonaux. Bien qu’extrêmement rares, ces nodules ont déjà causé des hémorragies intra-abdominales fatales et il s'agit d'un facteur à prendre en considération en présence d'une masse abdominale, d'une douleur aiguë à l'abdomen ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.

Affections de la vésicule biliaire

Les utilisatrices de contraceptifs oraux courent un risque plus élevé de développer une affection de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale au cours de la première année d’utilisation. Le risque peut doubler après quatre ou cinq ans d’utilisation.

Neurologique

Migraine et céphalées

L'apparition ou l'exacerbation de migraines ou l'apparition de céphalées inhabituelles qui sont récurrentes, persistantes ou intenses exigent l'interruption de l'utilisation de contraceptifs hormonaux et une étude des causes. Les femmes atteintes de migraine qui prennent des contraceptifs hormonaux peuvent présenter un risque accru d’accident vasculaire cérébral (voir CONTRE-INDICATIONS).

Épilepsie/crises convulsives

On a signalé de très rares cas de crises convulsives chez des femmes qui utilisaient EVRA (voir EFFETS INDÉSIRABLES –Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation). Les patientes atteintes d’épilepsie ou d’autres troubles convulsifs et qui sont traitées par des anticonvulsivants devraient faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’elles utilisent des contraceptifs hormonaux. Chez certaines patientes traitées par des anticonvulsivants, il se peut qu’on recommande une méthode de contraception non hormonale (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –Interactions médicament-médicament). Si une femme subit une nouvelle apparition ou une exacerbation de crises convulsives pendant qu’elle prend EVRA, on devrait réévaluer l’utilisation d’EVRA.

Ophtalmologique

Troubles oculaires

Les femmes enceintes ou qui utilisent des contraceptifs hormonaux peuvent présenter un œdème de la cornée, ce qui peut entraîner des troubles de la vue et modifier la tolérance à l'égard des lentilles cornéennes, surtout si ces dernières sont de type rigide. Les lentilles souples ne posent habituellement pas de problème. En présence de troubles oculaires ou d'une tolérance réduite à l'égard des lentilles, on peut conseiller un arrêt temporaire ou permanent du port des lentilles.

Considérations périopératoires

Complications thrombo-emboliques postchirurgicales

On a signalé un risque relatif deux à quatre fois plus élevé de complications thrombo-emboliques postchirurgicales chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux. Le risque relatif de thrombose veineuse chez les femmes qui présentent des affections prédisposantes est deux fois plus élevé que chez celles qui n'en ont pas.

Il faut interrompre l'utilisation des contraceptifs hormonaux et employer une autre méthode de contraception au moins quatre semaines avant une intervention chirurgicale programmée d’un type associé à une augmentation du risque de thrombo-embolie, ainsi que durant une immobilisation prolongée. Il ne faut reprendre l’utilisation de contraceptifs hormonaux qu’au moment de la première menstruation après le congé de l’hôpital ou après une immobilisation prolongée.

Psychiatrique

Troubles de l'émotivité

Les femmes ayant des antécédents de troubles de l'émotivité, surtout de type dépressif, pourraient être plus sujettes à une rechute si elles utilisent des contraceptifs hormonaux. Dans les cas de rechute grave, l'essai d'une autre méthode de contraception devrait aider à déterminer s'il existe une relation de cause à effet. Les femmes souffrant de syndrome prémenstruel peuvent avoir une réaction variable aux contraceptifs hormonaux, allant de l'atténuation des symptômes à l'aggravation de l'affection.

Rénal

Rétention hydro-sodée

Les contraceptifs hormonaux peuvent causer une certaine rétention hydro-sodée. On doit les prescrire avec prudence et suivre de près les patientes présentant des affections susceptibles d’être aggravées par la rétention hydro-sodée.

Fonction sexuelle/reproduction

Retour à la fertilité

Après avoir cessé d'utiliser des contraceptifs hormonaux, la femme devrait attendre au moins une première menstruation normale avant d’envisager une grossesse pour permettre de déterminer la date de conception. Dans l'intervalle, une autre méthode de contraception devrait être utilisée. Il est possible qu’un certain temps doive se passer avant qu’une femme puisse devenir enceinte après l’arrêt du timbre contraceptif, surtout si elle avait des cycles menstruels irréguliers avant d’utiliser le timbre contraceptif.

Aménorrhée

En cas d'aménorrhée, on doit écarter la possibilité d’une grossesse.

Les femmes ayant des antécédents d'oligoménorrhée, d'aménorrhée secondaire ou d'irrégularité menstruelle peuvent continuer d'avoir des cycles anovulatoires ou devenir aménorrhéiques après la fin du traitement aux œstroprogestatifs.

Une aménorrhée qui persiste pendant six mois ou plus après l’interruption du traitement, surtout si elle s'accompagne de galactorrhée, nécessite un examen attentif de la fonction hypothalamo-hypophysaire.

Populations particulières

Femmes enceintes

Des études épidémiologiques approfondies n'ont révélé aucun risque accru de malformations congénitales chez les femmes qui avaient pris des contraceptifs oraux avant leur grossesse.

La femme enceinte ne doit pas prendre de contraceptifs hormonaux. Toutefois, s'il y a conception accidentelle au cours de l'utilisation des contraceptifs hormonaux, aucune donnée concluante n'indique que l'œstrogène et le progestatif contenus dans le contraceptif nuiront au fœtus. En outre, la majorité des études récentes n'indiquent pas d'effet tératogène, en particulier en ce qui concerne les anomalies cardiaques et les malformations des membres, lorsque le contraceptif est pris par erreur au début de la grossesse³⁴.

Femmes qui allaitent

Chez la femme qui allaite, l'utilisation de contraceptifs hormonaux s’accompagne d'excrétion des constituants hormonaux dans le lait maternel, ce qui peut en réduire la qualité et la quantité. Si l'utilisation de contraceptifs oraux commence après l'établissement de la lactation, il ne semble pas y avoir d'effet sur la qualité ni la quantité du lait maternel.

Quelques effets indésirables ont été signalés chez l'enfant, y compris l'ictère et l'augmentation du volume mammaire⁷. On devrait conseiller à la femme qui allaite de ne pas utiliser de contraceptifs hormonaux combinés mais plutôt d'autres formes de contraception jusqu'à ce qu'elle ait complètement sevré l'enfant.

Pédiatrie (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité d’EVRA chez les femmes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L'utilisation de ce produit avant l'apparition des premières menstruations n'est pas indiquée.

Gériatrie

Le timbre EVRA n’est pas indiqué après la ménopause.

Insuffisance rénale

Aucune étude concernant EVRA n'a été menée chez des femmes atteintes d'insuffisance rénale. Certaines publications ayant suggéré que la fraction non liée de l’éthinylestradiol est plus élevée dans ces cas²⁶, on devrait surveiller les femmes atteintes d’insuffisance rénale lorsqu’elles utilisent EVRA.

Insuffisance hépatique

L’utilisation d’EVRA est contre-indiquée pour cette population (voir CONTRE-INDICATIONS).

Surveillance et essais de laboratoire

Examen médical et suivi

Avant toute utilisation de contraceptifs hormonaux, il faut effectuer une anamnèse et un examen physique complets, y compris une lecture de la tension artérielle. Les seins, le foie, les membres et les organes reproducteurs doivent être examinés. Un frottis de Papanicolaou doit être réalisé chez la femme qui a été sexuellement active.

Le premier examen de contrôle doit avoir lieu après trois mois d'utilisation des contraceptifs hormonaux. Par la suite, un examen doit être effectué au moins une fois par année, ou plus fréquemment si indiqué. Les femmes ayant de forts antécédents familiaux de cancer du sein ou présentant des nodules mammaires devraient être suivies de près. Chaque examen devrait comporter les mêmes vérifications et examens effectués au moment de l'examen initial (décrit ci-dessus) ou être conforme aux recommandations du Groupe d’étude canadien sur l’examen médical périodique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Des événements indésirables ayant été liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés sont énumérés ci-après. Il est probable que ces événements s’appliquent également aux contraceptifs hormonaux combinés de type transdermique tels que le timbre contraceptif EVRA.

L'utilisation des contraceptifs hormonaux a été liée à une augmentation du risque des effets indésirables graves suivants :

• Thrombophlébite et thrombose veineuse, avec ou sans embolie
• Thrombo-embolie artérielle
• Embolie pulmonaire
• Thrombose mésentérique
• Infarctus du myocarde
• Hémorragie cérébrale
• Thrombose cérébrale
• Hypertension
• Affections de la vésicule biliaire
• Adénomes hépatiques ou tumeurs bénignes du foie
• Lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne)
• Anomalies congénitales

Les réactions indésirables suivantes ont également été signalées chez des femmes prenant des contraceptifs hormonaux :

• Nausées
• Vomissements
• Symptômes gastro-intestinaux (p. ex. crampes abdominales et ballonnement)
• Saignements intermenstruels
• Microrragies
• Modification du flux menstruel
• Aménorrhée pendant et après le traitement
• Stérilité temporaire après la cessation du traitement
• Œdème
• Chloasma ou mélasmes pouvant être persistants
• Modifications des seins (sensibilité, grossissement, sécrétion)
• Modifications pondérales (perte ou gain)
• Modifications au niveau de l'érosion et de la sécrétion cervicales
• Diminution de la lactation si administrés immédiatement après l’accouchement
• Ictère cholestatique
• Migraine
• Éruption cutanée (allergique)
• Dépression
• Réduction de la tolérance aux hydrates de carbone
• Candidose vaginale
• Modification de la courbure cornéenne (accentuation)
• Intolérance aux lentilles cornéennes
• Réaction au site d'administration (voies transdermique, sous-dermique ou intramusculaire seulement)
• Symptômes rappelant ceux du syndrome prémenstruel
• Cataractes
• Névrite optique
• Thrombose rétinienne
• Chorée
• Modifications de l'appétit
• Syndrome rappelant la cystite
• Rhinite
• Céphalées
• Nervosité
• Étourdissements
• Hirsutisme
• Perte de cheveux
• Érythème multiforme
• Érythème noueux
• Éruption hémorragique
• Vaginite
• Porphyrie
• Déficience rénale
• Syndrome d'urémie hémolytique
• Phénomène de Raynaud
• Troubles auditifs
• Pancréatite
• Dysménorrhée
• Augmentation de la taille des léiomyomes utérins
• Hyperplasie endocervicale
• Changement de la libido

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Deux essais adéquats et bien contrôlés ont démontré que l’incidence des saignements intermenstruels et des microrragies avec EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) est statistiquement et cliniquement comparable à celle que l’on observe avec les comprimés CYCLEN* (norgestimate/éthinylestradiol) et TRIPHASIL^® (lévonorgestrel/éthinylestradiol)

Le tableau suivant présente les événements indésirables survenus au cours de l’utilisation d’EVRA chez ≥ 1 % des sujets, signalés dans le cadre de trois essais cliniques (n = 3 330), dont deux ont comparé EVRA à un contraceptif oral et le troisième a évalué seulement EVRA. Les événements indésirables survenus en cours de traitement comprennent tous les événements indésirables ayant été signalés dans les trois essais cliniques par des femmes utilisant EVRA, sans que l’investigateur tienne compte de l’existence ou non d’un lien causal avec l’emploi d’EVRA.

Tableau 1.1 : Incidence (% de patients) des événements indésirables survenus en cours de traitement dans trois essais cliniques

Événements indésirables peu courants survenus en cours de traitement pendant des essais cliniques (< 1 %)

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie, granulocytopénie, leucopénie, leucocytose, lymphadénopathie, monocytose, anomalie des plaquettes, thrombopénie

Troubles cardiaques : angine de poitrine, bradycardie, œdème déclive, hypertension, hypotension, palpitations, tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe: troubles auditifs sans autre précision, otalgie, acouphènes, trouble vestibulaire

Troubles endocriniens : goitre, hyperprolactinémie, hypothyroïdie

Troubles oculaires : coloration anormale de la conjonctive, conjonctivite, ulcération cornéenne, exophtalmie, anomalie des yeux, douleur oculaire, rétraction des paupières, myopie, décollement de la rétine, vision anormale, xérophtalmie

Troubles gastro-intestinaux : abdomen distendu, colite, constipation, énanthème, entérite, gastrite, trouble gastro-intestinal sans autre précision, reflux gastro-œsophagien, saignement des gencives, gingivite, glossite, hémorroïdes, bouche sèche, paradontopathie, trouble rectal, augmentation de la salivation, stomatite ulcéromembraneuse, altération du goût, ténesme, carie dentaire, trouble dentaire

Troubles d’ordre général et affections au point d’administration: asthénie, douleur thoracique, cellulite au point d’application, œdème du visage, bouffées vasomotrices, œdème, œdème généralisé, œdème périphérique, douleur, rigor, syncope, soif, tolérance réduite

Troubles hépatobiliaires : cholécystite, cholélithiase, anomalie de la fonction hépatique

Troubles du système immunitaire : réaction allergique, vascularite allergique

Infections et infestations : abcès, herpes simplex, zona, infection, infection bactérienne, infection fongique, infection virale

Examens : élévation des taux de globulines, élévation de l’ASAT, élévation de l’ALAT, perte de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : intolérance à l’alcool, anorexie, augmentation de l’appétit, déshydratation, diabète sucré, trouble lipidique, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hypoglycémie, œdème des jambes, obésité

Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs : arthralgie, arthropathie, arthrose, bursite, crampes dans les jambes, douleur dans les jambes, faiblesse musculaire, myosite, ostéome, douleurs du squelette, tendinite, torticolis

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : néoplasme mammaire bénin, polype du col utérin, carcinome du col utérin localisé, lipome, mélanome malin, néoplasme sans autre précision, névrome, kyste ovarien, phéochromocytome, néoplasme cutané malin, kyste thyroïdien, fibrome utérin

Troubles du système nerveux : convulsions, anomalie de la coordination, dysphonie, hémiplégie, hypertonie, hypoesthésie, hypotonie, méningite, aggravation de la migraine, névralgie, paresthésie, stupeur, tremblements, vertige

Troubles psychiatriques : amnésie, anxiété, apathie, pleurs anormaux, dépersonnalisation, dépression aggravée, dyspareunie, insomnie, augmentation de la libido, nervosité, paronirie, psychose maniacodépressive, troubles du sommeil, somnolence, tentative de suicide

Troubles rénaux et urinaires : dysurie, miction fréquente, pyélonéphrite, calcul rénal, douleur rénale, strangurie, trouble de l’urètre, incontinence urinaire, urine anormale

Troubles du système reproducteur et mammaires : atrophie mammaire, dysplasie cervicale, cervicite, lésion du col utérin, endométriose, ulcération génitale, lactation non puerpérale, mastite, trouble des ovaires, inflammation pelvienne, douleur du périnée féminin, troubles utérins sans autre précision, spasme utérin, hémorragie vaginale, trouble vulvaire, saignement de retrait

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, bronchospasme, dyspnée, laryngite, pleurésie, pneumonie, stridor

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie, éruption bulleuse, chloasma, dermatite, dermatite de contact, eczéma, folliculite, furonculose, hypertrichose, mélanose, trouble des ongles, paronychie, réaction allergique de photosensibilité, réaction de photosensibilité, anomalies de la pigmentation, psoriasis, purpura, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, séborrhée, peau moite et froide, dépigmentation de la peau, dyschromies cutanées, trouble cutané, sécheresse de la peau, troubles des glandes sudoripares, sudation accrue, urticaire, vascularite allergique, verrues

Troubles liés à l’environnement social: toxicomanie

Troubles vasculaires : anévrisme, épistaxis, bouffées vasomotrices, hématome, ischémie périphérique, phlébite, embolie pulmonaire, purpura allergique, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, trouble vasculaire, thrombose artérielle des jambes, vascularite, trouble veineux, distension veineuse, douleur veineuse, varices

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

En plus des événements indésirables observés dans le cadre des essais cliniques et énumérés ci-dessus, les manifestations suivantes correspondent à d’autres événements indésirables graves et inattendus ayant été signalés par des utilisatrices d’EVRA après la mise sur le marché du produit. Ces événements indésirables ont été compilés à partir de rapports spontanés et sont énumérés ci-après sans tenir compte de la fréquence ou d’un rapport causal ou non avec EVRA.

Troubles sanguins et lymphatiques : syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombopénique idiopathique, anémie ferriprive

Troubles cardiaques : syndrome coronarien aigu, arythmie, tachycardie atriale, insuffisance cardiaque, athérosclérose coronarienne, dissection coronarienne (à issue fatale), thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, myocardite (à issue fatale), épanchement péricardique, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques : communication interauriculaire, bec-de-lièvre, fente palatine, anomalie musculosquelettique congénitale, kyste ovarien dermoïde, tétralogie de Fallot, malformation des membres, malformation du crâne, communication interventriculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe: mal des transports, otospongiose

Troubles endocriniens : trouble thyroïdien

Troubles oculaires : amaurose fugace, cécité, cécité transitoire, cécité unilatérale, cataracte, intolérance aux lentilles cornéennes, néovascularisation cornéenne, diplopie, sécheresse oculaire, trouble oculaire, irritation oculaire, hémorragie oculaire, gonflement oculaire, iritis, mydriase, gêne oculaire, hyperémie oculaire, ictère oculaire, trouble du nerf optique, oedème papillaire, photophobie, thrombose rétinienne, vision trouble, acuité visuelle réduite, troubles de la vision

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, distension abdominale, ascite, colite ulcéreuse, œdème buccal, trouble gastrique, œdème gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, douleur gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie buccale, ischémie intestinale, obstruction intestinale, syndrome du côlon irritable, vésication de la muqueuse buccale, trouble pancréatique, pancréatite, hémorragie rectale, gêne gastrique, hernie ombilicale

Troubles d’ordre général et affections au point d’application: abasie, brûlure au point d’application, dermatite au point d’application, coloration anormale au point d’application, érythème au point d’application, irritation au point d’application, douleur au point d’application, réaction de photosensibilité au point d’application, prurit au point d’application, gonflement au point d’application, urticaire au point d’application, gêne thoracique, frissons, rupture d’un kyste, décès, difficulté à marcher, progression de la maladie, inefficacité du médicament, interaction médicamenteuse, syndrome de sevrage du médicament, dysplasie, sensation de malaise, sensation de froid, sensation de chaud et de froid, sensation d’agitation, sensation de changement de température corporelle, trouble de la démarche, hernie, faim, irritabilité, gonflement localisé, gonflement, intolérance à la température, réponse thérapeutique retardée

Troubles hépatobiliaires : cholestase, trouble de la vésicule biliaire, cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, douleur hépatique, hépatite, dommage hépatocellulaire, hépatomégalie, ictère, trouble du foie, thrombose de la veine porte

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, trouble auto-immunitaire, allergie alimentaire, hypersensibilité, sarcoïdose

Infections et infestations : infection par streptocoque alpha-hémolytique, appendicite, abcès au sein, thrombose du sinus caverneux, cellulite, infection auriculaire, encéphalite virale (à issue fatale), infection urinaire par Escherichia, gastroentérite virale, infection gastro-intestinale, mononucléose infectieuse, grippe, abcès articulaire, rhinopharyngite, ostéomyélite, maladie pelvienne inflammatoire, pneumonie, infection des voies respiratoires, embolie septique, choc septique, infection cutanée, infection staphylococcique, infection streptococcique, amygdalite, candidose vaginale, infection vaginale, vaginite bactérienne, mycose vulvovaginale

Blessures, intoxication et complications liées aux interventions : lésion du plexus brachial, traumatisme crânien fermé, collapsus pulmonaire, commotion, contusion, erreur d’administration du médicament, exposition au médicament pendant la grossesse, exposition au médicament par le lait maternel, chute, schéma posologique inapproprié, complication au point d’incision, mésusage intentionnel, entorse articulaire, lésion aux membres, erreur de médicament, surdosage, accident automobile, fracture de fatigue, fracture de poignet

Examens : élévation de l’alanine aminotransférase, test positif des anticorps antithyroïdiens, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation du cholestérol sanguin, élévation de la créatine phosphokinase sanguine, élévation de la glycémie, élévation de la lactate déshydrogénase, élévation de la tension artérielle, anomalies des examens sanguins, élévation des triglycérides du sang, élévation des enzymes cardiaques, anomalies de l’électrocardiogramme, anomalies de l’onde T à l’ECG, diminution de la fréquence cardiaque fœtale, anomalies de l’hémoglobine, diminution du taux d’hémoglobine, diminution de la fréquence cardiaque, élévation de la fréquence cardiaque, irrégularité de la fréquence cardiaque, élévation des enzymes hépatiques, élévation de la pression intraoculaire, anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation du taux de sédimentation des érythrocytes, anomalie du frottis cervico-vaginal, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, baisse de l’appétit, diabète non insulino-dépendant, rétention hydrique, intolérance aux aliments, diabète gestationnel, hypokaliémie, carence en fer

Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs : douleur osseuse, douleur au flanc, douleur à l’aine, épanchement articulaire, gonflement articulaire, spasme musculaire, raideur musculaire, secousses musculaires, douleur dans les membres, rhabdomyolyse, syndrome de la coiffe des rotateurs, sensation de pesanteur, douleur à l’épaule

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : môle hydatiforme bénigne, néoplasme cérébral, carcinome du col utérin, cancer du côlon de stade II, néoplasme du côlon, adénofibrome du sein, fibromatose, hyperplasie nodulaire focale, carcinome gastro-intestinal, néoplasme hépatique, néoplasme malin, cancer de l’ovaire, néoplasme péritonéal, néoplasme rénal, tératome bénin, cancer de la thyroïde

Troubles du système nerveux : amnésie, thrombose de l’artère basilaire, hypertension intracrânienne bénigne, sensation de brûlure, sténose carotidienne, occlusion artérielle cérébrale, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, thrombose cérébrale, thrombose veineuse cérébrale (à issue fatale), accident vasculaire cérébral (à issue fatale), coma, niveau de conscience diminué, dysarthrie, dysgueusie, dyskinésie, encéphalite, paralysie faciale, parésie faciale, fourmillement, crise tonico-clonique, hémiparésie, attaque cérébrale hémorragique, anévrisme intracrânien, thrombose du sinus veineux intracrânien, accident ischémique cérébral, léthargie, perte de conscience, déficience mentale, migraine avec aura, monoparésie, sclérose en plaques, rechute de sclérose en plaques, trouble du système nerveux, névrite optique, crises épileptiques de type petit mal, polyneuropathie, céphalée sinusale, somnolence, trouble du langage, hémorragie sous-arachnoïdienne, thrombose du sinus sagittal supérieur, syncope, attaque cérébrale, accident ischémique transitoire, thrombose du sinus transverse, rétrécissement concentrique du champ visuel, lacune du champ visuel

Affections liées à la grossesse, à la puerpéralité et à la période périnatale : anomalie du produit de conception, avortement, avortement incomplet, avortement manqué, avortement spontané, menace d’avortement, hémorragie ante-partum, dégénérescence de l’ovule, grossesse extra-utérine, trouble du fœtus, retard de croissance intra-utérine, mort intra-utérine, oligoamnios, placenta previa, insuffisance placentaire, hémorragie post-partum, toxémie prééclamptique, grossesse, hypertension causée par la grossesse, accouchement prématuré, séparation prématurée du placenta, grossesse extra-utérine (avec rupture), grossesse gémellaire, grossesse non planifiée

Troubles psychiatriques : comportement anormal, psychose aiguë, labilité affective, agressivité, colère, trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, trouble bipolaire, suicide accompli, état de confusion mentale, baisse de l’intérêt, humeur dépressive, trouble du langage expressif, hallucinations (auditives, visuelles), idées homicidaires, altération thymique, changements d’humeur, cauchemar, attaque de panique, changement de personnalité, stress, idées suicidaires

Troubles rénaux et urinaires : chromaturie, trouble rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, kyste urétral

Troubles du système reproducteur et mammaires : adénomyose, aménorrhée, écoulement mammaire, trouble mammaire, dysplasie mammaire, masse au sein, gonflement des seins, sensibilité des seins, galactorrhée, écoulement génital, éruption génitale, hypertrophie mammaire, hypoménorrhée, infertilité, ménométrorragie, oligoménorrhée, douleur lors de l’ovulation, gêne pelvienne, douleur pelvienne, polyménorrhée, syndrome prémenstruel, trouble des voies de reproduction, kyste utérin, hémorragie utérine, trouble vaginal, lésion vaginale, saignement de retrait irrégulier

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : syndrome de détresse respiratoire aigu, dyspnée, condensation pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire néonatal, œdème pharyngien, douleur pharyngolaryngée, gêne pharyngienne, hémorragie alvéolaire (à issue fatale), congestion pulmonaire, œdème pulmonaire (à issue fatale), hémorragie alvéolaire, embolie pulmonaire (à issue fatale), hypertension pulmonaire, infarctus pulmonaire, thrombose pulmonaire, trouble respiratoire, insuffisance respiratoire, trouble sinusal, apnée du sommeil, trouble des amygdales

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke, dermatite allergique, érythème noueux, hyperhidrose, sudations nocturnes, trouble de la pigmentation, prurit généralisé, pyoderma gangrenosum, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, réaction cutanée, gonflement du visage, urticaire généralisé, jaunissement de la peau

Interventions chirurgicales et médicales : induction d’un avortement, appendicectomie, chirurgie dentaire, chirurgie au pied, chirurgie de la vésicule, hospitalisation, hystérectomie, lipectomie, chirurgie plastique, ablation des calculs rénaux, salpingo-ovariectomie, chirurgie, sympathectomie

Troubles vasculaires : angiopathie, thrombose artérielle, thrombose du sinus caverneux, collapsus circulatoire, thrombose veineuse profonde (à issue fatale), hypertension diastolique, embolie, hémorragie, thrombose de l’artère iliaque, thrombose de la veine jugulaire, hypertension maligne, hypotension orthostatique, pâleur, phénomène de Raynaud, thrombose (à issue fatale), angéite nécrosante (à issue fatale), thrombose veineuse, thrombose veineuse dans un membre

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le métabolisme des contraceptifs hormonaux peut être influencé par divers médicaments. Les médicaments qui entraînent l'induction des enzymes responsables de la dégradation des ingrédients œstrogéniques et progestatifs sont d'importance clinique potentielle, de même que les médicaments qui interrompent la recirculation entérohépatique d'œstrogène (p. ex. certains antibiotiques).

Le mécanisme d'interaction hypothétique des antibiotiques diffère de celui des médicaments qui entraînent l'induction des enzymes hépatiques. Selon la littérature médicale, il pourrait y avoir des interactions en cas d'utilisation concomitante de contraceptifs oraux et d'ampicilline ou de tétracycline.

La principale cible des inducteurs enzymatiques est l'œstrogène-2-hydroxylase microsomale hépatique (cytochrome P450 3A4). On a démontré une diminution de l'efficacité contraceptive avec l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux et de rifampicine. Selon la littérature médicale, les contraceptifs hormonaux interagissent avec le topiramate, les barbituriques, la phénylbutazone, la griséofulvine, la phénytoïne sodique et la carbamazépine. Les interactions avec des médicaments qui accroissent la clairance des hormones sexuelles peuvent causer des saignements intermenstruels et une grossesse. L'efficacité d'EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) chez les femmes qui reçoivent un traitement à long terme avec un inducteur enzymatique hépatique n'a pas été établie.

On a trouvé que certains inhibiteurs de la protéase et certains agents antirétroviraux augmentaient (p. ex. indinavir) ou diminuaient (p. ex. ritonavir) les taux circulants des contraceptifs hormonaux combinés.

Bien que la norelgestromine et ses métabolites inhibent diverses enzymes P450 dans les microsomes hépatiques humains, les conséquences cliniques de cette interaction sur les taux d'autres médicaments pris concomitamment ne devraient pas être significatives. À la posologie recommandée, les concentrations in vivo de norelgestromine et de ses métabolites, même aux taux sériques maximaux, sont relativement faibles par rapport à la constante d'inhibition (K_i). Il est conseillé aux médecins de consulter les renseignements thérapeutiques de ces agents pour connaître les recommandations relatives au traitement concomitant.

L'administration concomitante de contraceptifs oraux avec d’autres médicaments peut modifier la réponse à l'un ou l'autre agent (tableaux 1.2 et 1.3). Des interactions médicamenteuses semblables sont probables avec le système transdermique. Avant de prescrire des contraceptifs hormonaux, il est important d'évaluer tous les médicaments d'ordonnance et en vente libre que prend une patiente.

Consulter Contraceptifs oraux, rapport 1994 (chapitre 8), préparé par Santé Canada, pour d'autres renseignements sur les interactions médicamenteuses possibles avec les contraceptifs hormonaux.

Tableau 1.2 : Médicaments pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux

* Voir Interactions médicament-médicament pour les renseignements spécifiques concernant EVRA. Tableau 1.3 : Modification de l'action d'autres médicaments par les contraceptifs oraux

Tableau 1.3 (suite) : Modification de l'action d'autres médicaments par les contraceptifs oraux

Interactions médicament-médicament

Dans le cadre d'une étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses, l'administration par voie orale de 500 mg q.i.d. de chlorhydrate de tétracycline pendant 3 jours avant l'utilisation d'EVRA et 7 jours durant son utilisation n'a pas influé de façon significative sur la pharmacocinétique de la norelgestromine ni de l'EE.

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Une interaction possible a été suggérée entre les contraceptifs hormonaux et le millepertuis (herbe de Saint-Jean), un supplément à base de plantes, d’après certains rapports d’utilisatrices de contraceptifs oraux qui ont eu des saignements intermenstruels peu après avoir commencé à prendre du millepertuis. Des grossesses ont été signalées par des utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés qui prenaient en même temps une forme ou une autre de millepertuis.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Interactions lors des essais de laboratoire

Les contraceptifs hormonaux peuvent influer sur certaines épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques, et sur certains composants du sang :

Coagulation

Facteurs II, VII, IX, X, XII et XIII Augmentation

Facteur VIII Légère augmentation Agrégation et adhérence des plaquettes Légère augmentation en présence d’agents agrégants courants

Fibrinogène Augmentation

Plasminogène Légère augmentation Antithrombine III Légère diminution

Temps de prothrombine Augmentation

Fonction thyroïdienne

Iode protéique (PBI) Augmentation

Thyroxine sérique totale (T₄) Augmentation

Thyrotropine (TSH) Aucun changement

Captage de la T₃ libre Diminution, reflétant l'augmentation de la TBG Concentration de la T₄ libre Aucun changement

Divers

Autres protéines de liaison Élévation possible du taux sérique

Globulines liant les hormones sexuelles

(SHBG)

Augmentation menant à l'élévation du niveau total de stéroïdes sexuels et de corticostéroïdes endogènes en circulation; cependant les taux de protéines libres ou biologiquement actives diminuent ou restent inchangés

Cholestérol HDL Augmentation possible Cholestérol total Augmentation possible Cholestérol LDL Augmentation possible Triglycérides Augmentation possible Rapport HDL/LDL Peut rester inchangé

Tolérance au glucose Diminution possible

Taux sériques de folates Peuvent être réduits par les contraceptifs hormonaux, ce qui peut être significatif sur le plan clinique si une femme devient enceinte peu après avoir cessé d'utiliser des contraceptifs hormonaux

Réponse insulinique Augmentation légère à modérée Réponse du peptide C Augmentation légère à modérée

Prélèvements de tissus

Lorsqu'on demande à un anatomopathologiste d'examiner un frottis vaginal ou un prélèvement obtenu par suite d'une intervention chirurgicale, on doit l'informer du fait que le prélèvement provient d'une femme qui utilise des contraceptifs hormonaux.

Effets du médicament sur le style de vie

Lorsque l’utilisation d’EVRA a été étudiée dans les conditions d'un club de santé (possédant sauna, bain tourbillon et tapis roulant), on a signalé une légère augmentation tant de la concentration à l’état d’équilibre (C_ss) que de l’aire sous la courbe (ASC) de l’éthinylestradiol; cependant, les valeurs de la C_ss après ces traitements se situaient à l'intérieur de l’intervalle de référence. La portée clinique de ces constatations est inconnue. Étant donné le risque théorique d’exposition accrue à l’éthinylestradiol, on devrait informer toutes les femmes utilisatrices d’éviter d’exposer le point d’application du timbre EVRA à des sources directes de chaleur externe telles que : coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d'eau chauffés, lampes chauffantes, bouillottes, saunas, bains à remous chauds, exposition intensive au soleil, etc. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Généralités et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –Pharmacocinétique, Absorption).

AVANTAGES NON CONTRACEPTIFS DES CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Outre la contraception, on a signalé plusieurs avantages associés à l'utilisation des contraceptifs hormonaux.

1. 1. Les contraceptifs hormonaux combinés réduisent l'incidence du cancer de l'endomètre et des ovaires.
2. 2. Les contraceptifs hormonaux réduisent la probabilité des affections bénignes du sein, ce qui réduit le nombre de biopsies du sein.
3. 3. Les contraceptifs hormonaux réduisent la probabilité de kystes ovariens fonctionnels.
4. 4. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux perdent moins de sang au cours de leurs menstruations et ont des cycles plus réguliers, ce qui réduit les risques d'anémie ferriprive. 5. L'utilisation des contraceptifs hormonaux peut réduire la sévérité de la dysménorrhée et du syndrome prémenstruel et atténuer l'acné vulgaire, l'hirsutisme et d'autres affections liées aux hormones androgènes.
5. 6. Les contraceptifs hormonaux réduisent l'incidence de maladie inflammatoire pelvienne aiguë et, par conséquent, le risque de grossesse ectopique.
6. 7. Les contraceptifs hormonaux ont un potentiel d'effets bénéfiques sur l'endométriose.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Pour produire une efficacité contraceptive maximale, le système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) doit être utilisé exactement de la façon prescrite. Pour des instructions détaillées permettant de bien expliquer aux patientes comment utiliser le système, voir Monographie de produit, PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.

Posologie recommandée et modification posologique

Aperçu général du système transdermique de contraception

Ce système est fondé sur un cycle de 28 jours (4 semaines). Un nouveau timbre est appliqué chaque semaine pendant trois semaines (21 jours au total); aucun timbre n'est appliqué durant la Semaine 4. On peut s'attendre à un saignement de retrait durant cette période.

Chaque nouveau timbre sera donc appliqué le même jour de la semaine. Ce jour-là sera le « Jour de changement du timbre ». Par exemple, si on applique le premier timbre un lundi, tous les timbres subséquents devront être appliqués un lundi. Il ne faut porter qu'un seul timbre à la fois.

Le timbre ne doit pas être coupé, endommagé ou modifié de quelque façon que ce soit. Le fait de couper ou endommager le timbre, ou de modifier ses dimensions, peut en diminuer l’efficacité contraceptive.

Le lendemain du jour correspondant à la fin de la Semaine 4, on commence un nouveau cycle de quatre semaines en appliquant un nouveau timbre. On ne doit en aucun cas laisser passer plus de sept jours sans timbre entre les cycles posologiques.

Des essais cliniques ont démontré que les patientes qui avaient été randomisées pour recevoir EVRA ont pu observer le schéma posologique hebdomadaire plus facilement que celles qui devaient prendre chaque jour un contraceptif oral (voir Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

Mode d’emploi

L’adhésivité du timbre a été évaluée indirectement par les taux de remplacement en cas de décollement partiel ou complet. L’expérience avec plus de 70 000 timbres EVRA portés à des fins de contraception pendant 6 à 13 cycles a montré que 4,7 % des timbres ont été remplacés, soit parce qu’ils s'étaient complètement décollés (1,8%), soit parce qu’ils s'étaient décollés partiellement (2,9 %). De même, dans une petite étude sur le port du timbre dans des conditions d’effort physique intense, de température et d’humidité variables, moins de 2% des timbres ont été remplacés en raison d’un décollement complet ou partiel.

Si le timbre EVRA se décolle partiellement ou complètement et qu’il reste décollé, la libération de médicament sera insuffisante.

Si le timbre reste décollé, même partiellement

• pendant moins d’un jour (au maximum 24 heures), la patiente doit essayer de le remettre au même endroit ou le remplacer immédiatement par un nouveau timbre. Aucune méthode de contraception supplémentaire n’est nécessaire. Le Jour de changement du timbre restera le même.
• pendant plus d’un jour (> 24 heures) OU si la patiente ne sait pas exactement depuis combien de temps le timbre s’est décollé,elle pourrait ne pas être protégée d’une grossesse. Elle doit arrêter le cycle de contraception en cours et commencer immédiatement un nouveau cycle en appliquant un nouveau timbre. Elle a maintenant un nouveau Jour 1 et un nouveau Jour de changement du timbre. Elle doit utiliser une méthode de contraception supplémentaire pendant la première semaine du nouveau cycle seulement.

Il ne faut pas réappliquer un timbre s’il ne colle plus, s’il adhère à lui-même ou à une autre surface, si un corps étranger s'y est collé ou s’il s’est déjà décollé partiellement ou complètement auparavant. Si un timbre ne peut pas être remis en place, il faut appliquer immédiatement un nouveau timbre. Il ne faut utiliser aucun ruban adhésif ni bandage pour maintenir le timbre EVRA en place.

Si la patiente oublie de changer son timbre

• au début d’un cycle de timbres (Semaine 1/Jour 1): elle pourrait ne pas être protégée d’une grossesse. Elle doit appliquer le premier timbre de son nouveau cycle aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Elle a maintenant un nouveau Jour de changement du timbre et un nouveau Jour 1. La patiente doit utiliser une méthode de contraception supplémentaire pendant la première semaine de son nouveau cycle.

• au milieu d’un cycle de timbres (Semaine 2/Jour 8 ou Semaine 3/Jour 15):

  • pendant un ou deux jours (au maximum 48 heures), elle doit appliquer immédiatement un nouveau timbre. Le timbre suivant doit être appliqué le Jour de changement du timbre habituel. Aucune méthode de contraception supplémentaire n’est nécessaire. - pendant plus de deux jours (> 48 heures), elle pourrait ne pas être protégée d’une grossesse. Elle doit arrêter le cycle de contraception en cours et commencer immédiatement un nouveau cycle de quatre semaines en appliquant un nouveau timbre. Elle a maintenant un nouveau Jour de changement du timbre et un nouveau Jour 1. La patiente doit utiliser une méthode de contraception supplémentaire pendant une semaine.

• à la fin du cycle de timbres (Semaine 4/Jour 22) :

  Si la patiente oublie d’enlever son timbre, elle doit le retirer aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Le cycle suivant doit commencer le Jour de changement du timbre habituel, c’est-à-dire le lendemain du Jour 28. Aucune méthode de contraception supplémentaire n’est nécessaire.

On ne doit en aucun cas laisser passer plus de sept jours sans timbre entre les cycles posologiques. Si elle reste plus de sept jours sans porter de timbre, la patiente pourrait ne pas être protégée d’une grossesse et doit utiliser une méthode de contraception supplémentaire en même temps pendant sept jours. Comme avec les contraceptifs oraux combinés, le risque d’ovulation augmente chaque jour qui passe après la période recommandée sans contraceptif. En cas de rapports sexuels pendant l’intervalle sans timbre, il faut envisager la possibilité de fécondation.

Ajustement du jour de changement

Si la patiente désire modifier le « Jour de changement du timbre », elle doit compléter le cycle en cours, et retirer le troisième timbre EVRA le jour approprié. Elle pourra alors choisir un nouveau « Jour de changement du timbre » pendant la semaine sans timbre, en appliquant un nouveau timbre le premier jour qu’elle désire. En aucun cas, ne doit-elle passer plus de 7 jours consécutifs sans timbre.

Plus l’intervalle sans timbre est court, plus élevé est le risque de saignements intermenstruels et de microrragies à la place du saignement de retrait attendu. Cette pratique est prévue pour un changement unique et ne devrait pas être utilisée comme schéma posologique standard étant donné qu’on ne dispose pas de données sur l’innocuité à long terme lors de l’utilisation continue d’EVRA.

Passage d’un contraceptif oral au timbre

Le traitement par EVRA doit commencer le premier jour du saignement de retrait. S’il n’y a pas de saignement de retrait dans les 5 jours qui suivent la prise du dernier comprimé actif (renfermant des hormones), il faut écarter la possibilité de grossesse avant le début du traitement par EVRA. Si le traitement commence après le premier jour du saignement de retrait, il faut utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire pendant sept jours. Si plus de sept jours s’écoulent après la prise du dernier comprimé actif, la patiente pourrait avoir eu une ovulation. Il faut avertir la patiente de consulter son médecin avant de commencer le traitement par EVRA.

Utilisation après l’accouchement

Les femmes qui choisissent de ne pas allaiter doivent commencer le traitement contraceptif par EVRA au moins quatre semaines après l’accouchement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Hématologique).

Utilisation après un avortement ou une fausse couche

Après un avortement ou une fausse couche survenant avant 20 semaines de grossesse, EVRA peut être instauré immédiatement. Il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode de contraception supplémentaire si EVRA est instauré immédiatement. Sachez que l’ovulation peut survenir dans un délai de 10 jours à compter de l’avortement ou de la fausse couche.

Après un avortement ou une fausse couche survenant à 20 semaines de grossesse ou plus, EVRA peut être instauré soit le Jour 21 après l’avortement, soit le premier jour de la première menstruation spontanée, selon le jour qui arrive en premier. On ne connaît pas l’incidence de l’ovulation le Jour21 qui suit un avortement (à 20 semaines de grossesse). En cas de vomissements ou de diarrhée

Contrairement aux contraceptifs oraux, la libération de la dose par application transdermique ne devrait pas être affectée par les vomissements. La libération de la dose ne devrait pas non plus être affectée par la diarrhée.

En cas d’irritation de la peau

Si l’utilisation du timbre entraîne une irritation désagréable, on peut appliquer un nouveau timbre à un nouvel endroit jusqu’au prochain Jour de changement du timbre. Il ne faut porter qu’un seul timbre à la fois.

Instructions supplémentaires pour tous les schémas posologiques

Les saignements intermenstruels, les microrragies et l’aménorrhée sont des raisons fréquentes de l’abandon des contraceptifs hormonaux par les patientes.

Saignements intermenstruels ou microrragies

En cas de saignements intermenstruels ou de microrragies (saignements survenant pendant la période d’application d’EVRA), le traitement doit être poursuivi. Ce type de saignements disparaît en général après les premiers cycles d’utilisation. Il faut toutefois envisager des causes non fonctionnelles et, dans les cas de saignements vaginaux persistants ou récurrents de cause indéterminée, des mesures diagnostiques adéquates sont indiquées afin d’écarter la possibilité d’une grossesse ou d’une affection maligne. Si une cause pathologique a été exclue, le problème pourrait se résoudre avec le temps ou avec le passage à une autre formulation. Le passage à un contraceptif hormonal ayant une teneur plus élevée en œstrogène, bien que potentiellement utile pour minimiser l’irrégularité menstruelle, ne doit être effectué qu’en cas de nécessité, étant donné que cela pourrait accroître le risque de thrombo-embolie.

Aménorrhée

Utilisation des contraceptifs hormonaux en cas d’absence de menstruation:

1. 1. Si la femme n’a pas respecté le schéma prescrit, il faut exclure la possibilité de grossesse au moment de la première absence de menstruation.
2. 2. Si EVRA a été utilisé correctement, l’absence de saignement de retrait (saignement qui devrait survenir pendant la semaine sans timbre) n’indique pas nécessairement une grossesse. Si la femme a respecté le schéma prescrit et n’a pas de menstruation pendant un seul cycle, elle doit continuer à utiliser le timbre contraceptif et en appliquer un nouveau le prochain Jour de changement prévu. Si la femme a respecté le schéma prescrit et n’a pas de menstruation pendant deux cycles de suite, il faut exclure la possibilité d'une grossesse avant de continuer l’utilisation des contraceptifs hormonaux.

SURDOSAGE

On n'a pas signalé d’effet nocif grave à la suite de l'ingestion accidentelle de fortes doses de contraceptifs hormonaux. Le surdosage peut entraîner des nausées et des vomissements. Des saignements de retrait peuvent se produire chez les femmes. En cas de surdosage soupçonné, on devrait enlever tous les systèmes de contraception transdermiques et administrer un traitement symptomatique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol), dont la surface de contact mesure 20 cm², est un mince système transdermique de type matriciel comprenant trois couches. Chaque système transdermique contient 6,0 mg de norelgestromine et 0,60 mg d'éthinylestradiol (EE). L’exposition systémique (telle que mesurée par l’aire sous la courbe [ASC] et la concentration à l’état d’équilibre [C_SS]) à la NGMN et à l’EE pendant l’utilisation d’EVRA sont comparables aux valeurs obtenues avec un contraceptif oral renfermant 250 μg de norgestimate et 33 μg d’EE, alors que les concentrations maximales (C_max) sont inférieures à celles obtenues avec ce même contraceptif oral.

Chaque système transdermique EVRA comprend trois couches :

1. 1. L’enveloppe extérieure est constituée d'une pellicule souple de couleur beige se composant d'une couche externe en polyéthylène pigmenté de faible densité et d'une couche interne en polyester. Elle fournit un support structural et protège la couche adhésive intermédiaire contre le milieu ambiant.
2. 2.

   La couche intermédiaire contient les ingrédients inactifs suivants : adhésif en

   polyisobutylène/polybutène, crospovidone, textile en polyester non tissé et lactate de lauryle. Les ingrédients actifs de cette couche sont les hormones norelgestromine et EE.

3. 3. La troisième couche est une garniture protectrice; c'est une pellicule transparente en téréphtalate de polyéthylène, avec un revêtement en polydiméthylsiloxane du côté qui est en contact avec la couche adhésive intermédiaire. Cette garniture protège la couche adhésive durant l'entreposage et s'enlève juste avant l'application du timbre.

La surface externe de l’enveloppe extérieure porte l'inscription « EVRA^TM 150/20 » marquée à chaud.

Pharmacodynamie

La norelgestromine est le progestatif actif en grande partie responsable de l'activité progestative qui se produit chez la femme après l'application d'EVRA. La norelgestromine est également le principal métabolite actif qui est produit à la suite de l'administration, par voie orale, de norgestimate (NGM), composante progestative des contraceptifs oraux des marques CYCLEN* (norgestimate et éthinylestradiol) et TRI-CYCLEN* (norgestimate et éthinylestradiol).

Les contraceptifs oraux combinés agissent grâce à la suppression de la gonadotrophine. Bien que le principal mécanisme de cette action soit l'inhibition de l'ovulation, il se produit d'autres transformations, comme l'épaississement de la glaire cervicale (qui rend plus difficile la pénétration du sperme dans l'utérus) et la modification de l'endomètre (qui réduit la probabilité d'implantation).

Des études sur la liaison aux récepteurs et aux globulines liant les hormones sexuelles humaines (SHBG), ainsi que d'autres études menées chez les animaux et les humains, ont montré que le norgestimate et la norelgestromine présentent tous les deux une forte activité progestative et une androgénicité intrinsèque minimale. La norelgestromine administrée par voie transdermique, en association avec l'éthinylestradiol, ne neutralise pas l'augmentation des SHBG provoquée par l'œstrogène, ce qui entraîne des taux plasmatiques de testostérone libre moins élevés qu'au départ.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l'application d'EVRA, la norelgestromine et l'EE apparaissent tous deux rapidement dans le sérum, atteignent un plateau en 48 heures environ et demeurent à un état d'équilibre approximatif durant toute la période d'utilisation du timbre. Les concentrations C_ss pour la norelgestromine et l'EE pendant une semaine d'utilisation du timbre sont d'environ 0,8 ng/ml et 50 pg/ml, respectivement, et sont généralement concordantes entre toutes les études et tous les sites d'application. Ces concentrations C_ss se situent bien à l'intérieur de l’intervalle de référence pour la norelgestromine (0,6 à 1,2 ng/ml) et l'EE (25 à 75 pg/ml) qui a été établi d'après les concentrations C_moy chez 90 % des femmes prenant CYCLEN*. Ces chiffres ont été obtenus à partir de l'ASC_0-t/t pour ces analytes, à l'aide de données relatives à l'état d'équilibre suivant l'administration de ces contraceptifs oraux à base de NGM/EE.

L'absorption de norelgestromine et d'EE après l'application d'EVRA sur l'abdomen, la fesse, la partie supérieure et externe du bras et le haut du torse (sauf les seins) a été évaluée dans le cadre d'une étude croisée. Les résultats de cette étude ont indiqué que la C_ss et l'ASC pour chaque analyte étaient équivalentes lors de l'application sur les fesses, le haut du bras et le haut du torse. Même si les valeurs de la C_ss pour l’application sur l’abdomen se situaient à l’intérieur de l’intervalle de référence pour les utilisatrices de contraceptifs oraux à base de 35 μg d’EE et 250 μg de NGMN, les strictes exigences au niveau de la bioéquivalence pour l’ASC n’ont pas été satisfaites pour l’abdomen dans cette étude. Cependant, dans une autre étude pharmacocinétique à groupes parallèles avec sites d’application variés, la C_ss et l'ASC pour les fesses et l'abdomen n'ont pas été statistiquement différentes. Dans une étude de dosage, EVRA a causé une suppression efficace de l'ovulation après une application sur l'abdomen. Par conséquent, les quatre sites sont équivalents sur le plan thérapeutique.

L'absorption de norelgestromine et d'EE suivant l'application d'EVRA a été étudiée dans les conditions d'un club de santé (possédant sauna, bain tourbillon et tapis roulant) et dans un bain d'eau froide. D'après les résultats obtenus pour la norelgestromine, il n'y a pas eu d'effets significatifs sur la C_ss ou l'ASC comparativement à une utilisation normale du timbre. Dans le cas de l'EE, on a observé de légères augmentations avec l'utilisation du sauna, du bain tourbillon et du tapis roulant; cependant, les valeurs de la C_ss après ces traitements se situaient à l’intérieur de l’intervalle de référence. L'eau froide n'a pas eu d'effet significatif sur ces paramètres. Les concentrations sériques de l’estradiol pourraient théoriquement augmenter chez des patientes présentant de la fièvre. On ne sait pas à l’heure actuelle si une augmentation de la température entraîne des conséquences cliniques. Étant donné le risque théorique d’exposition accrue à l’éthinylestradiol, on devrait informer toutes les femmes utilisatrices d’éviter d’exposer le point d’application du timbre EVRA à des sources directes de chaleur externe telles que: coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d'eau chauffés, lampes chauffantes, bouillottes, saunas, bains à remous chauds, exposition intensive au soleil, etc. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Généralités et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES –Effets du médicament sur le style de vie).

Dans des études avec doses multiples, on a constaté que la C_ss et l'ASC pour la norelgestromine et l'EE avaient légèrement augmenté avec le temps par rapport à la Semaine 1 du Cycle 1. Dans le cadre d'une étude portant sur trois cycles, ces paramètres pharmacocinétiques ont atteint l’état d'équilibre durant toute la période des trois semaines du Cycle 3 (voir Tableau 1.4, Figures 1.1 et 1.2).

Tableau 1.4 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (ÉT) de la norelgestromine et de l'éthinylestradiol après trois cycles consécutifs de port d'EVRA sur la fesse

^a ng/ml ^b ng•h/ml ^c h ^d pg/ml ^e pg•h/ml nc = non calculé Figure 1.1 : Concentrations sériques moyennes de norelgestromine (NGMN) (ng/ml) chez des femmes volontaires en bonne santé après l'application d'EVRA sur la fesse pendant trois cycles consécutifs (les pointillés horizontaux indiquent l’intervalle de référence; la flèche verticale en pointillé indique le moment du retrait du timbre)

Figure 1.2 : Concentrations sériques moyennes d’EE (pg/ml) chez des femmes volontaires en bonne santé après le port d’EVRA sur la fesse pendant trois cycles consécutifs (les pointillés horizontaux indiquent l’intervalle de référence; la flèche verticale en pointillé indique le moment du retrait du timbre)

Les résultats d'une étude sur l'utilisation d'EVRA pendant 7 jours et 10 jours consécutifs indiquent que les C_ss cibles de norelgestromine et d'EE ont été maintenues durant une prolongation de l'utilisation d'EVRA de 3 jours. Ces constatations semblent indiquer que l'efficacité clinique serait maintenue même si on omettait de changer le timbre pendant 2 jours complets (voir Figures 1.3 et 1.4).

Figure 1.3 : Concentrations sériques moyennes de NGMN (ng/ml) après le port d'EVRA sur l'abdomen pendant 7 jours et 10 jours (les pointillés horizontaux indiquent l’intervalle de référence; les flèches verticales en continu, le moment précis du retrait du timbre; et la flèche verticale en pointillé, le moment théorique du retrait du timbre dans le cadre d'une utilisation normale)

Figure 1.4 : Concentrations sériques moyennes d'EE (pg/ml) après le port d'EVRA sur l'abdomen pendant 7 jours et 10 jours (les pointillés horizontaux indiquent l’intervalle de référence; les flèches verticales en continu, le moment précis du retrait du timbre; et la flèche verticale en pointillé, le moment théorique du retrait du timbre dans le cadre d'une utilisation normale).

Distribution : La norelgestromine et le norgestrel (métabolite sérique de la norelgestromine) sont fortement liés (> 97 %) aux protéines plasmatiques. La norelgestromine est liée à l'albumine et non aux SHBG, tandis que le norgestrel est lié principalement aux SHBG, ce qui limite son activité biologique. L'EE est fortement lié à l'albumine plasmatique.

Métabolisme : Comme EVRA est administré par voie transdermique, on évite le métabolisme de premier passage (par le tractus gastro-intestinal et/ou le foie) de la norelgestromine et de l'EE que l’on doit prévoir avec l'administration orale. Il se produit une métabolisation hépatique de la norelgestromine et les métabolites comprennent notamment le norgestrel, qui est fortement lié aux SHBG, ainsi que divers métabolites hydroxylés et conjugués. L'EE est également métabolisé en divers produits hydroxylés et en leurs sulfoconjugués et glycuroconjugués.

Excrétion : Après le retrait du système transdermique, la cinétique d'élimination de la norelgestromine et de l'EE est concordante entre toutes les études, la demi-vie étant approximativement de 28 heures et de 17 heures, respectivement. Les métabolites de la norelgestromine et de l'EE sont éliminés dans les urines et les selles.

Comparaison des contraceptifs oraux et transdermiques

Comme les profils pharmacocinétiques des contraceptifs hormonaux combinés de type oral et transdermique sont différents, il faut être prudent en faisant une comparaison directe de paramètres pharmacocinétiques.

Le timbre contraceptif EVRA a été conçu pour libérer de l’EE et de la NGMN sur une période de sept jours alors que les contraceptifs oraux (renfermant 250 μg de NGM et 35 μg d’EE) sont administrés tous les jours. Les Figures 1.5 et 1.6 présentent les profils pharmacocinétiques moyens pour le NGM et l’EE après l’administration d’un contraceptif oral (renfermant 250 μg de NGM et 35 μg d’EE) par rapport aux valeurs obtenues avec le port du timbre EVRA (renfermant 6 mg de NGMN et 0,60 mg d’EE) pendant sept jours chez 54 volontaires saines.

Figure 1.5 Profils moyens de concentration sérique en fonction du temps de la NGMN après administration une fois par jour d’un contraceptif oral pendant sept jours ou port du timbre EVRA sur la fesse chez des volontaires saines

EVRA – Application sur la fesse

Contraceptif oral (250 μg de NGM et 35 μg d’EE)

CO (250 μg de NGM et 35 μg d’EE) – Données simulées - jours 2 à 6

Temps (heures) Figure 1.6 Profils moyens de concentration sérique en fonction du temps de l’EE après administration une fois par jour d’un contraceptif oral pendant sept jours ou port du timbre EVRA sur la fesse chez des volontaires saines

Le tableau 1.5 présente les paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) pour la NGMN et l’EE.

Tableau 1.5 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) et à l’état d’équilibre pour la NGMN et l’EE après l’application du timbre EVRA et l’administration une fois par jour d’un contraceptif oral (renfermant 250 μg de NGM et 35 μg d’EE) chez des volontaires saines

Paramètre EVRA^d CONTRACEPTIF ORAL^e

NGMN^a

C_max (ng/ml) 0,934 (37,7) 1,95 (21,3) ASC_0-168 (ng•h/ml) 118 (36,9) 108 (21,5)^b

C_SS (ng/ml) 0,768 (34,0) 0,663 (25,1)^c

EE

C_max (pg/ml) 58,5 (38,1) 118 (28,7) ASC_0-168 (pg•h/ml) 7 289 (35,8) 7 226 (28,3)^b

C_SS (ng/ml) 49,9 (34,8) 45,2 (27,8)^{c a} Le NGM est métabolisé rapidement en NGMN après l’administration orale ^b Exposition hebdomadaire moyenne, calculée comme ASC₂₄ x 7

c Cmoy

^d Jours 1 à 7

^e Semaine 1

EVRA – Application sur la fesse

Contraceptif oral (250 μg de NGM et 35 μg d’EE)

CO (250 μg de NGM et 35 μg d’EE) – Données simulées - jours 2 à 6

Temps (heures)

En général, la C_max a affiché des valeurs de NGMN et d’EE deux fois plus élevées chez les sujets recevant le contraceptif oral que chez ceux recevant EVRA, tandis que l’exposition globale (ASC et C_ss) était comparable entre les deux groupes. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques d’un sujet à l’autre (% CV) après l’absorption à partir d’EVRA était plus élevée que la variabilité déterminée pour le contraceptif oral. Les profils pharmacocinétiques moyens sont différents entre les deux produits et il faut faire preuve de prudence lorsqu’on fait une comparaison directe des paramètres pharmacocinétiques.

La portée clinique des différences de profils pharmacocinétiques et de réponses pharmacodynamiques entre les voies d’administration transdermique et orale est inconnue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Généralités).

Populations et états pathologiques particuliers

Effets de l'âge, du poids corporel, de la surface corporelle et de la race

On a évalué les effets de l'âge, du poids corporel, de la surface corporelle et de la race sur la pharmacocinétique de la norelgestromine et de l'EE chez 230 femmes en bonne santé, provenant de neuf études pharmacocinétiques avec application unique d'EVRA et port pendant sept jours. Tant pour la norelgestromine que pour l'EE, l'augmentation de l'âge, du poids corporel et de la surface corporelle a été associée à une légère diminution de la C_ss et de l'ASC. Cependant, on ne peut attribuer à ces paramètres démographiques qu'une faible partie (10 à 20 %) de la variabilité globale de la pharmacocinétique de la norelgestromine et de l'EE suivant l'application d'EVRA. La race n'a eu aucun effet significatif dans le cas des Blancs, des Hispaniques et des Noirs.

Insuffisance hépatique : Aucune étude concernant EVRA n'a été menée chez des femmes atteintes d’une déficience hépatique. L’emploi d’EVRA est contre-indiqué chez des patientes atteintes d’un dysfonctionnement hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Aucune étude concernant EVRA n'a été menée chez les femmes atteintes d’une déficience rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Ne pas réfrigérer ni congeler. Garder les timbres dans leur pochette protectrice à l’intérieur de la boîte d’origine. Appliquer le timbre dès sa sortie de l’emballage.

Garder les systèmes transdermiques neufs et usagés hors de la portée des enfants et des animaux familiers.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Comment se débarrasser d’EVRA

Le système transdermique usagé contient encore des hormones actives. Le système transdermique usagé doit être plié soigneusement en deux de sorte que le côté adhésif adhère à lui-même, et jeté au rebut en s’assurant qu’il reste hors de la portée des enfants et des animaux familiers. Les ingrédients hormonaux actifs restant dans les timbres peuvent avoir des effets nocifs s’ils atteignent un milieu aquatique. Par conséquent, on ne doit pas jeter de timbres usagés ou non usagés dans les toilettes ou les déposer dans des systèmes d’évacuation de déchets liquides.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques et conditionnement

Le système transdermique EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol) est présenté en boîtes de trois systèmes chacune. Chaque système est scellé dans une pochette protectrice et porte l’inscription «EVRA^TM 150/20 » marquée à chaud.

Composition

Enveloppe extérieure : Couche externe en polyéthylène pigmenté de faible densité et couche interne en polyester.

Couche intermédiaire : Composants actifs : 6,00 mg de norelgestromine et 0,60 mg d’éthinylestradiol. Composants inactifs: adhésif en polyisobutylène/ polybutène, crospovidone, textile en polyester non tissé, lactate de lauryle.

Garniture protectrice : Pellicule de téréphtalate de polyéthylène avec un revêtement de polydiméthylsiloxane sur un côté.

Le système transdermique EVRA ne contient aucun composant métallique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₂₉NO₂

327,47

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La norelgestromine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche.

Coefficient de partage : 2,70

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, franchement soluble dans l’éthanol et l’acétone, et peu soluble dans le chlorure de méthylène.

Point de fusion : Comme le 17d-NGM est un mélange d’isomères

« syn » et « anti », son point de fusion varie entre 174 et 185 °C.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₄O₂

296,41

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’éthinylestradiol est une poudre cristalline blanche ou blanc légèrement jaunâtre.

Coefficient de partage : 1,69

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, franchement soluble dans l’éthanol, l’acétone, le dioxane et l’éther diéthylique. Soluble dans le chloroforme.

Point de fusion : 180 à 186 °C; l'EE forme un hémihydrate stable, caractérisé par un point de fusion d’environ 140à 150 °C.

H

H

H

HO

CH3

OH

C C H

ESSAIS CLINIQUES

Trois essais de phase III sur des contraceptifs (CONT-002, CONT-003, CONT-004), portant sur 4 578 femmes et 31 026 cycles, ont été menés dans le monde. Au total, 3 319 femmes ont reçu EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol). L'indice de Pearl global pour EVRA dans ces études était de 0,88. Des analyses ont été effectuées en vue de déterminer si, dans les études de phase III (n = 3 319), les caractéristiques démographiques (âge, race et poids) étaient associées à la grossesse. Les analyses n'ont indiqué aucune association entre la grossesse et l'âge ou la race. En ce qui concerne le poids, cinq des 15 grossesses signalées avec EVRA touchaient des femmes dont le poids corporel au départ était ≥90 kg (198 lb), groupe qui représentait < 3 % de la population à l'étude. Au-dessous de 90 kg, il n'y avait aucune association apparente entre le poids corporel et le taux de grossesse. Bien qu'on puisse expliquer seulement 10 à 20 % de la variabilité des données pharmacocinétiques par le poids (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –Populations particulières), la proportion plus élevée de grossesses chez les femmes de 90 kg et plus était statistiquement significative et semble indiquer qu'EVRA pourrait être moins efficace chez ces femmes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Poids corporel ≥ 90 kg).

Dans l'essai comparatif nord-américain, 811 femmes ont reçu EVRA et 605 femmes ont reçu TRIPHASIL^® (lévonorgestrel et éthinylestradiol), un contraceptif oral à schéma triphasique. On a administré 50 μg de lévonorgestrel et 30 μg d'EE pendant six jours durant la phase I, puis 75 μg de lévonorgestrel et 40 μg d'EE pendant cinq jours durant la phase II, et 125 μg de lévonorgestrel et 30 μg d'EE pendant 10jours durant la phase III. Dans cet essai, l'indice de Pearl était de 1,24 pour EVRA et de 2,18 pour TRIPHASIL^®.

L'observance du schéma posologique a été meilleure avec EVRA qu'avec les contraceptifs oraux dans deux essais comparatifs adéquats et bien contrôlés (CONT-001 et CONT-004), soit 89 % et 79 % respectivement.

Parmi plus de 3 000 femmes qui ont utilisé EVRA pendant des périodes allant jusqu'à 13 cycles, le changement moyen de poids corporel entre le début et la fin du traitement a été une augmentation de moins d'une livre. Dans un essai contrôlé par placebo portant sur neuf cycles, il n'y a eu aucune différence entre EVRA et le placebo pour ce qui est du changement moyen de poids corporel entre le début et la fin du traitement.

Le tableau suivant donne les taux de grossesses observés pour différentes méthodes de contraception, ainsi que pour l'absence de contraception. Les taux indiqués représentent le nombre de femmes sur 100 qui deviennent enceintes en un an.

Grossesses signalées pour 100 femmes par année

Pilule combinée moins de 1 à 2 Dispositif intra-utérin (DIU) moins de 1 à 6 Condom avec spermicide (gelée ou mousse) 1 à 6 Minipilule 3 à 6 Condom 2 à 12 Diaphragme avec spermicide (gelée ou mousse) 3 à 18 Spermicide 3 à 21 Éponge avec spermicide 3 à 28 Cape cervicale avec spermicide 5 à 18 Abstinence périodique ou toute autre méthode du rythme calendaire 2 à 20 Aucune contraception 60 à 85

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie non clinique

La norelgestromine est le principal métabolite actif obtenu après la prise orale de norgestimate (NGM). Des études approfondies in vivo et in vitro ont été réalisées avec la norelgestromine, le norgestimate et l’EE administrés par voie orale, seuls ou en association. Les tableaux 2.1 et 2.2 présentent les résultats obtenus avec la norelgestromine (17d-NGM) et l’association NGM-EE. Tableau 2.1 : Effets pharmacologiques du 17-déacétylnorgestimate (17d-NGM)

Effets

pharmacologiques

Méthodes Résultats

Activité progestative Test Clauberg pour mesurer la capacité à stimuler l’endomètre

de lapines immatures amorcées à l’œstrogène.

La réponse et le niveau d’activité du 17d-NGM ont été similaires à ceux du norgestimate (NGM). Le 3-céto-norgestimate et le lévonorgestrel ont été 3,39 et 4,92 fois plus actifs que le NGM, respectivement.

Liaison aux récepteurs de la progestine pour mesurer le déplacement de ³H-R50200 (un ligand de progestine synthétique) des récepteurs de progestine isolés d’utérus de lapines. De l’albumine de sérum de bœuf (ASB) à 0,01 % ou 0,1 % a été ajoutée aux solutions testées pour prévenir la fixation des substances testées au verre de laboratoire.

Substance testée CI₅₀ (nM)

17d-NGM^a 2,82* -

NGM 5,01* 4,72** *en présence d’ASB à 0,1 %

3-céto-norgestimate^a 0,83* -

Lévonorgestrel^a 0,71* 0,84** **en présence d'ASB

à 0,01 %

Progestérone 1,87**

Activité

androgénique

Mesure de la stimulation de la croissance de la face antérieure de la prostate dans des groupes de rats castrés ayant reçu des doses orales et sous-cutanées pendant 7 jours.

L’activité androgénique du 17d-NGM n’a pas été statistiquement différente de celle du NGM. Le 3-céto-norgestimate et le lévonorgestrel ont été significativement plus androgéniques que le NGM.

Liaison aux récepteurs androgéniques pour mesurer le déplacement de la 5α-dihydrotestostérone radiomarquée des récepteurs androgéniques isolés provenant de la face antérieure de prostrates de rats. De l’ASB à 0,1% a été ajoutée aux solutions testées pour prévenir la fixation des substances testées au verre de laboratoire.

Substance testée CI₅₀ (nM)

17d-NGM^a 156

NGM 857

3-céto-norgestimate^a 78

Lévonorgestrel^a 11

Dihydrotestostérone 2,2

Nombre de rates avec ovulation/10 rates traitées mg/kg : 1010 0,062 0,126 0,2589 0,053 1,0

Orale 17d-NGM : ^{- 3}

NGM : ^{- 2} s.-c. 17d-NGM : ^{8 -}Activité anti-

ovulatoire

Examen des oviductes de rates ayant reçu du 17d-NGM ou du NGM par voie orale ou sous-cutanée, pour la recherche d’œufs. Les rates ont reçu le produit les matins des périodes de métœstrus, de diœstrus et de proœstrus.

NGM : ^{10 -a} Métabolite du norgestimate

CI₅₀ = concentration de la substance testée correspondant à une inhibition de 50 % sur la courbe de réponse à régression linéaire; s.-c. = sous-cutané Tableau 2.2 : Effets pharmacologiques du norgestimate/éthinylestradiol (NGM/EE) Effets

pharmacologiques

Méthodes Résultats

Activité

anti-ovulatoire

Recherche d’œufs dans les oviductes. L’EE seul n’a pas eu d’effet inhibiteur sur le nombre de rates ayant des ovulations. Le NGM seul et l’association NGM/EE à raison de 0,5 mg/kg ont totalement inhibé l’ovulation. Des doses de 0,25 mg/kg ont entraîné une inhibition partielle de l’ovulation.

Recherche d’œufs dans les oviductes. Le NMG seul à raison de 250, 500 et 1 000 μg/kg a inhibé l’ovulation chez 30, 60 et 100 % des rates, respectivement. L’EE administré seul à la dose de 140 μg/kg n’a eu aucun effet. À certaines doses, l’association NGM/EE a entraîné une inhibition plus marquée de l’ovulation que le NGM seul.

Recherche d’œufs dans les oviductes. Vérification de la cytologie

vaginale des rates.

Le NGM administré seul à raison de 0,25; 0,5; 1,0 et 2,0 mg/kg a inhibé l’ovulation chez 20, 30, 60 et 100% des animaux, respectivement. L’EE seul a inhibé l’ovulation de 50% à une dose de 270 μg/kg, mais n’a eu aucun effet aux doses plus faibles. L’association NGM/EE a été environ 2,8 fois plus active que le NGM seul à des doses de 30, 90 et 270 mg/kg d’EE.

Activité progestative Examen du contenu utérin de rates et de cobayes femelles pour

établir le nombre d’implantations après administration orale

(rapport NGM/EE : 10:1).

L’association NGM/EE à raison de 2,0 mg/kg chez la rate et de 0,1 mg/kg chez le cobaye femelle a entraîné l’échec de l’implantation. Le NGM utilisé seul à des doses équivalentes n’a eu aucun effet, ce qui confirme que les effets anti-fécondation étaient dus à l’EE.

Dosage Clauberg pour mesurer la capacité à stimuler l’endomètre

chez des lapines immatures (rapport NGM/EE : 10:1).

Observation de prolifération endométriale à partir d’une dose totale de NGM seul de l’ordre de 0,2 mg. Associé à l’EE, le NGM a été moins actif.

Autres expériences cliniques

Dans une étude multicentrique sur la sélection de la dose pour EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol), 615 femmes ont été randomisées pour recevoir soit l’un de trois formats de timbres soit CYCLEN* (norgestimate/éthinylestradiol), un contraceptif oral comparatif renfermant 250 μg de NGM et 35 μg d’EE, pendant 4 cycles. Cette étude a montré que le timbre de 20 cm² (EVRA) inhibe l’ovulation au même degré que CYCLEN*.

Les études pharmacocinétiques réalisées avec EVRA ont indiqué une cinétique d’élimination concordante pour la norelgestromine et l’EE avec des demi-vies d’environ 28 heures et 17 heures, respectivement. Un essai clinique a permis d’évaluer la reprise de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien après l’arrêt du traitement et d’observer que les valeurs moyennes de FSH, de LH et d’estradiol, inhibées pendant le traitement, retrouvaient approximativement leur valeur de départ dans les six semaines suivant l’arrêt du traitement. On prévoit donc qu’après l’arrêt du traitement par EVRA le retour de la fertilité sera rapide, comme on le voit avec les contraceptifs oraux.

TOXICOLOGIE

Le programme de toxicologie pour EVRA (norelgestromine et éthinylestradiol), avec 17d-NGM, NGM et EE administrés seuls ou en association, inclut des études de toxicité aiguë, de toxicité à long terme, de mutagénicité, de reproduction et de toxicité spéciale. La majorité des études de toxicité sous-chronique et chronique à l’appui d’EVRA sont réalisées avec des préparations orales de NGM/EE ou de NGM seul. Étant donné que le 17d-NGM est le principal métabolite du NGM dans la plupart des espèces d’animaux de laboratoire, l’activité pharmacologique du 17d-NGM est équivalente à celle du NGM et les paramètres de métabolisme, de distribution et d’excrétion du 17d-NGM chez les femmes après administration dermique de 17d-NGM et après administration orale de NGM sont comparables. Des études ont également été réalisées avec l’excipient du timbre, le lactate de lauryle (LL) dermique.

Toxicologie aiguë

Tableau 2.3 : Résumé des études de toxicité aiguë réalisées avec le NGM et l’EE, seuls et en association

Toxicologie à long terme

Tableau 2.4 : Résumé des études de toxicité avec doses répétées, réalisées avec le 17d-NGM/EE, le NGM et l’EE

Tableau 2.4 (suite) : Résumé des études de toxicité avec doses répétées, réalisées avec le 17d-NGM/EE et le NGM et l’EE

Tableau 2.4 (suite) : Résumé des études de toxicité avec doses répétées, réalisées avec le 17d-NGM/EE, le NGM et l’EE

Tableau 2.4 (suite) : Résumé des études de toxicité avec doses répétées, réalisées avec le 17d-NGM/EE, le NGM et l’EE

Études de toxicité spéciale

Tableau 2.5 : Résumé des études de toxicité spéciale avec l’association 17d-NGM/EE

Mutagénicité

Le potentiel mutagène du 17d-NGM, du NGM et de l’association NGM/EE a été vérifié à l'aide d'une importante batterie de tests : tests de mutation ponctuelle des cellules bactériennes et mammaliennes, test d’aberration chromosomique, test d’échange de chromatides-sœurs in vivo et test du micronoyau in vivo. Aucun des tests réalisés avec ces composés n’a indiqué d’activité mutagène.

Carcinogénicité

Une étude initiale de carcinogénicité de l’association NGM/EE (rapport 5:1) a été réalisée chez des rates avec des doses de 0,15 à 3,0 mg/kg/jour. Une augmentation significative de l’incidence des tumeurs mammaires cancéreuses a été observée, particulièrement des adénocarcinomes dans le groupe recevant la dose élevée. Une deuxième étude de carcinogénicité a été réalisée chez la rate avec des doses orales plus faibles de NGM/EE (rapport 5:1) qui allaient de 0,01875 à 0,15 mg/kg/jour. Dans cette étude, l’incidence de tumeurs mammaires était comparable dans les groupes témoins et dans les groupes traités, ce qui tend à corroborer l’existence d’un rapport entre la dose administrée et la réponse.

Dans une étude de sept ans, des posologies orales de 0,003; 0,03 et 0,075 mg/kg/jour de l’association NGM/EE (rapport 5:1) ont été administrées de façon cyclique à des chiennes pendant 46 mois. Puis ces doses ont été augmentées à 0,0057; 0,057 et 0,1425 mg/kg/jour (rapport 7:1) pendant la deuxième moitié de l’étude. On a observé une augmentation de l’incidence de léiomyomes et de léiomyosarcomes, tumeurs des muscles lisses, dans le groupe recevant la dose élevée par rapport aux sujets témoins. Une hyperplasie nodulaire hépatique a également été observée chez quelques chiennes recevant l’association NGM/EE.

Une étude de 10 années portant sur l’association NGM/EE a été réalisée avec des singes rhésus. Les guenons ont reçu des doses orales de 0,003; 0,03 ou 0,15 mg/kg/jour (rapport 5:1) pendant quatre ans, puis des doses de 0,0057; 0,057 ou 0,285 mg/kg/jour (rapport 7:1) pendant les six années suivantes, selon un régime cyclique. On a observé la survenue isolée de tumeurs au niveau du vagin et du col de l’utérus chez un animal recevant la dose élevée, au niveau du tissu mammaire lobulaire et canalaire chez un animal recevant la dose élevée, ainsi qu’au niveau de la vessie chez un animal recevant la dose intermédiaire. D’autres tumeurs moins significatives ont été observées, sans prédilection particulière pour les groupes traités.

Reproduction et tératologie

Toutes les études réalisées avec l’association NGM/EE utilisent la préparation orale; l’étude réalisée avec le 17d-NGM utilise la voie sous-cutanée.

Tableau 2.6 : Résumé des études de fertilité et de reproduction réalisées avec le 17d-NGM et l’association NGM/EE

Excipient : Lactate de lauryle dermique

Le lactate de lauryle dermique est composé de > 70 % de lactate de lauryle et de < 30 % d’alcool laurylique et de lactate de lauryle lactoyle. Le lactate de lauryle (LL), de formule moléculaire C₁₅H₃₀O₃, est un ester de l’alcool laurylique et de l’acide alpha-hydroxy, acide lactique.

Le lactate de lauryle n’a pas été toxique quand il a été administré par voie orale à cinq rats mâles et cinq rates à raison de 5 ml/kg. Les animaux ont été observés pendant une période de 14 jours pour détecter toute activité pharmacologique et toxicologique.

Le lactate de lauryle n’a pas indiqué de potentiel apparent d’irritation oculaire significative quand on a testé une solution à 10 % p/p sur six lapins New Zealand White. Dans des études réalisées avec des préparations de crèmes pour le visage contenant 5 % de lactate de lauryle, on a observé une irritation minimale ou légère. Une solution de lactate de lauryle à 15 % dans du propylèneglycol a entraîné une irritation oculaire minimale chez des lapins. L’irritation oculaire déterminée avec le test in vitro Eytex a été décrite comme étant minimale (avec une préparation de crème pour les yeux à 0,1 %) à modérée (avec une crème pour le visage à 3,2 %).

Le potentiel d’irritation dermique présenté par le lactate de lauryle a été évalué dans une étude réalisée sur six lapins New Zealand White avec 0,5 ml d’une solution à 10 % p/p dans du propylèneglycol. Les investigateurs ont trouvé qu’une solution de lactate de lauryle à 10 % causait une irritation minimale. Les études d’irritation dermique primaire chez des lapins, réalisées avec deux produits cosmétiques renfermant du lactate de lauryle appliqués sur un timbre occlusif, ont révélé une irritation minimale (à 1 %) ou légère (à 5 %).

Un test de sensibilisation de contact a été réalisé auprès de cobayes femelles. Les animaux ont reçu pour commencer deux doses de lactate de lauryle, puis une provocation au lactate de lauryle à 5 ou 25 %. Des signes d’une légère irritation ont été observés uniquement dans le groupe recevant la concentration élevée. Cette étude suggère que le lactate de lauryle risque peu d’entraîner une sensibilisation de contact.

Le potentiel mutagène du lactate de lauryle a été étudié de façon exhaustive dans des tests de mutation ponctuelle de cellules bactériennes et mammaliennes, et dans le test du micronoyau in vivo. Aucun de ces tests n’a indiqué d’activité mutagène pour le lactate de lauryle.

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