C.E.S. : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

C.E.S. (comprimés d'estrogènes conjugués, DNC) est indiqué pour :

Lorsque prescrit uniquement pour le traitement de symptômes d'atrophie vulvaire ou vaginale, des produits d'application vaginale devraient être envisagés.

• La prévention et le traitement de l’ostéoporose liée à une carence estrogénique d’origine

• L’hypo-estrogénie due à de l’hypogonadisme, à une castration ou à une insuffisance ovarienne primaire.
• La vaginite atrophique.

Chez les patients de sexe masculin :

•

Gériatrie (> 65 ans)

Voir indications ci-dessus.

Pédiatrie (< 16 ans)

C.E.S. n'est pas indiqué pour les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à ce médicament, à l'un des ingrédients des comprimés ou à l'une des composantes du contenant. Pour une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.
• Anomalies fonctionnelles ou troubles hépatiques, si les épreuves fonctionnelles hépatiques ne sont pas revenues à la normale.
• Néoplasie maligne estrogénodépendante confirmée ou suspectée (p. ex. cancer de l'endomètre).

•

•

.

• Thromboembolie artérielle active ou antécédents de cette maladie (p. ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, coronopathie).
• Thromboembolie veineuse active ou antécédents de cette maladie (telle que thrombose veineuse, embolie pulmonaire) ou thrombophlébite active.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions sérieuses

L'essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l'association d'estrogènes et de progestatifs (n=16 608) et de l'estrogénothérapie seule (n=10 739) par voie orale à des femmes postménopausées âgées de 50 à 79 ans^1-3.

Les résultats du volet de cet essai portant sur l'association d'estrogènes et de progestatifs (âge moyen de 63,3 ans) font état d'un risque accru d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral, de cancer envahissant du sein, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées recevant un traitement d'estrogènes conjugués d'origine équine (OCE, 0,625 mg/jour) combiné à de l'acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans, comparativement aux femmes traitées par placebo¹.

Les résultats du volet de la WHI portant sur l'estrogénothérapie seule (âge moyen de 63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les patientes hystérectomisées traitées par OCE seuls (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans que chez celles traitées par placebo².

Les points suivants doivent donc être examinés avec attention au moment de prescrire ces médicaments :

• on ne doit pas prescrire d’estrogènes, avec ou sans progestatifs, pour le traitement préventif primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires;
• on doit prescrire de l’estrogène, avec ou sans progestatifs, à la dose efficace la plus faible de l’indication approuvée;
• on doit prescrire de l’estrogène, avec ou sans progestatifs, pendant la plus courte période possible pour l’indication approuvée.
• On doit tenir compte des autres traitements disponibles au moment d’examiner la possibilité de prescrire C.E.S. pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose. Carcinogénèse et mutagénèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques actuelles indiquent que l’administration d’estrogènes combinés à des progestatifs à des femmes postménopausées est associée à une élévation du risque de cancer envahissant du sein.

Dans le volet de l'essai de la WHI portant sur l'association d'estrogènes et de progestatifs, sur 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• huit cas supplémentaires de cancer envahissant du sein (38 femmes recevant un THS combiné contre 30 femmes recevant un placebo)¹.

L’étude WHI a également révélé que les cancers envahissants du sein diagnostiqués dans le groupe des femmes recevant des estrogènes combinés à des progestatifs étaient similaires sur le plan histologique, mais plus larges (moyenne [écart type] 1,7 cm [1,1] comparativement à 1,5 cm [0,9] respectivement; p = 0,04) et se trouvaient à une phase plus avancée par comparaison à ceux du groupe recevant le placebo. Le pourcentage de femmes présentant une mammographie anormale (examen recommandé à courts intervalles pendant le suivi, lors d’une anomalie ou d’une tumeur maligne suspecte) était significativement plus élevé dans le groupe recevant les estrogènes combinés à des progestatifs que dans le groupe placebo. Cette différence est apparue au cours de la première année et a montré le même profil chaque année ultérieure³.

Dans le volet de la WHI portant sur l'estrogénothérapie seule, on n'a relevé aucune différence statistiquement significative dans les taux de cancer envahissant du sein entre les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes conjugués d’origine équine et celles traitées par placebo².

Il est recommandé de ne pas administrer d’estrogènes aux femmes souffrant ou ayant déjà souffert d’un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prudence s'impose lorsque l'on prescrit des estrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque qu’on sait être associés au développement du cancer du sein, tels que d'importants antécédents familiaux de cancer du sein (chez des parents au premier degré) ou un trouble mammaire qui accroît les risques (résultats anormaux de mammographies et/ou hyperplasie atypique à la biopsie du sein).

On doit également évaluer d'autres facteurs de risque connus de développement du cancer du sein tels que la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles, l’âge avancé au moment de la première grossesse menée à terme ou au moment du début de la ménopause.

Pour les femmes jugées à risque élevé, il est recommandé de faire subir une mammographie avant le début du THS et à intervalles réguliers par la suite, selon le jugement du médecin traitant et les risques perçus dans chaque cas.

Le médecin doit peser les bienfaits par rapport aux risques du traitement hormonal substitutif et en discuter avec ses patientes. Il est important de discuter avec chaque patiente de la légère augmentation des cas de cancer du sein chez les femmes qui suivent un traitement d'estrogènes combinés à des progestatifs pendant plus de quatre ans (comme l’indiquent les résultats de l’étude WHI), en tenant compte des effets favorables reconnus de ce traitement.

Les conseils aux patientes doivent comprendre les instructions se rapportant à l’auto-examen régulier des seins.

Chez ces patientes, les estrogènes doivent être prescrits en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l'hyperplasie/le carcinome de l'endomètre.

Cancer des ovaires

Des études épidémiologiques récentes ont démontré que l'administration d'un traitement hormonal substitutif (estrogénothérapie seule ou estrogènes combinés à des progestatifs), surtout pendant 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer des ovaires.

Cardiovasculaire

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de l'essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) indiquent que l'utilisation d'estrogènes combinés à des progestatifs est associée à un risque accru de coronopathies chez les femmes postménopausées^1,4,5. Les résultats de l'essai de la WHI indiquent également que l'estrogénothérapie seule et les estrogènes combinés à des progestatifs sont associés à un risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les femmes postménopausées^1,2.

Résultats de l'essai de la WHI

Dans le volet de l'essai de la WHI portant sur l'association d'estrogènes et de progestatifs, sur 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• 8 cas de plus d'accident vasculaire cérébral (29 femmes recevant un THS combiné contre

  21 femmes recevant un placebo)

• 7 cas de plus de coronopathies (37 femmes recevant un THS combiné contre 30 femmes recevant un placebo)¹.

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI sur l'estrogénothérapie seule chez des femmes hystérectomisées, on a remarqué :

• 12 cas de plus d'accident vasculaire cérébral (44 femmes recevant une estrogénothérapie seule contre 32 femmes recevant un placebo)
• qu'il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les taux de coronopathies².

Résultats des études HERS et HERS II

Dans l’étude contrôlée par placebo et à répartition aléatoire intitulée Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), visant la prévention secondaire de maladies coronariennes (MC) et menée auprès de femmes postménopausées ayant une maladie cardiaque documentée (n = 2 763, âge moyen 66,7 ans), le traitement par voie orale de 0,625 mg/jour d’estrogènes conjugués d’origine équine (OCE) combinés à 2,5 mg/jour d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) n’a montré aucun avantage sur le plan cardiovasculaire. Plus spécifiquement, le traitement d’OCE combiné à l’AMP n’a pas diminué chez les femmes postménopausées souffrant d’une maladie coronarienne active, le taux global de maladie coronarienne lors d’un suivi de 4,1 ans. Au cours de la première année de traitement, on a répertorié plus d’incidents de maladie coronarienne dans le groupe recevant le THS que dans le groupe placebo, mais pas dans les années subséquentes⁴.

Parmi les femmes qui ont participé à l’étude principale HERS, 2 321 ont consenti à participer à un essai ouvert prolongé de HERS, connu sous le nom de HERS II. On a ajouté un suivi de 2,7 années pour un total de 6,8 années. Le traitement hormonal n’a pas réduit le risque cardiovasculaire chez les femmes souffrant de maladies coronariennes après 6,8 années⁵.

Tension artérielle

Une élévation de la tension artérielle se produit parfois chez les femmes sous traitement hormonal substitutif. La surveillance de la tension artérielle s’impose donc pendant le THS. Toute élévation de la tension chez une personne auparavant normotendue ou hypertendue doit faire l’objet d’une évaluation et peut nécessiter l’arrêt du THS.

Oreilles/Nez/Gorge

Otospongiose

Les estrogènes doivent être utilisés avec précaution chez les patientes atteintes d'otospongiose.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une détérioration de la tolérance au glucose et du métabolisme lipidique a été observée chez un pourcentage important de femmes en périménopause et en postménopause. Par conséquent, les femmes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à déceler toute perturbation du métabolisme glucidique ou lipidique, notamment tout changement de la triglycéridémie.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale nécessitent une surveillance particulière. Des mesures hypolipidémiantes sont recommandées avant de commencer le traitement dans ce cas.

Métabolisme de l'hème

Les femmes atteintes de porphyrie nécessitent une surveillance particulière.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Étant donné que l’utilisation prolongée d’estrogènes influe sur le métabolisme du calcium et du phosphore, les estrogènes doivent être employés avec prudence dans les cas de maladies métaboliques et d’affections osseuses malignes liées à l’hypercalcémie ainsi qu’en présence d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d'une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent aussi des estrogènes, pour s'assurer que leurs taux d'hormone thyroïdienne demeurent acceptables (voir Interactions médicament-épreuves de laboratoire).

Autres affections

C.E.S. contient du lactose. Chez les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un trouble d'absorption du glucose-galactose, la gravité de l'affection doit être examinée attentivement avant de prescrire C.E.S. Ces patientes doivent être suivies de près.

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Tout saignement vaginal prolongé, irrégulier ou abondant, qui survient pendant le traitement, doit faire l’objet, sans délai, de mesures diagnostiques appropriées pour écarter la possibilité de tumeur maligne à l’utérus; il nécessite aussi une réévaluation du traitement.

Léiomyome utérin

Un léiomyome utérin préexistant peut augmenter de volume pendant l’estrogénothérapie. La croissance, la douleur ou la sensibilité d’un léiomyome utérin exige l’arrêt du médicament et des examens appropriés.

Endométriose

Des symptômes ou des signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose peuvent réapparaître ou s’aggraver avec la prise d’estrogènes.

Hématologie

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques actuelles indiquent que l’administration d’estrogènes, avec ou sans progestatifs, à des femmes postménopausées est associée à une élévation du risque de thromboembolie veineuse (TEV).

Dans le volet de l'essai de la WHI portant sur l'association d'estrogènes et de progestatifs, sur 10 000 femmes traitées par THS combiné pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de thromboembolie veineuse, dont 8 cas de plus d'embolie pulmonaire¹.

Dans le cadre du volet de la WHI sur l'estrogénothérapie seule, sept cas de plus de thromboembolie veineuse ont été rapportés sur 10 000 femmes traitées pendant un an; aucune différence statistique significative n'a toutefois été observée relativement au taux d'embolie pulmonaire².

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus sont des antécédents personnels ou familiaux (l’occurrence d’une TEV chez un parent direct à un âge relativement précoce peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité importante (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et un lupus érythémateux disséminé. Le risque de TEV augmente aussi avec l’âge et le tabagisme.

Une immobilisation prolongée ou encore une chirurgie ou un traumatisme majeur peuvent augmenter temporairement le risque de TEV. Les femmes sous THS doivent faire l’objet d’une attention particulière en matière de mesures prophylactiques pour prévenir les TEV postopératoires. Les patientes qui présentent des varices sont aussi à surveiller de près. Le médecin doit être vigilant en ce qui a trait aux premières manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si ces manifestations sont confirmées ou soupçonnées, le traitement hormonal doit être interrompu sur-le-champ, compte tenu des risques d'invalidité à long terme et de mortalité qui y sont associés.

Lorsque possible, interrompre les estrogènes au moins quatre semaines avant une intervention chirurgicale majeure ou pendant une immobilisation prolongée, ces situations pouvant être associées à une augmentation du risque de thromboembolie.

Hépatique, biliaire ou pancréatique

Troubles de la vésicule biliaire

Angiomes hépatiques

Des précautions particulières doivent être prises chez les femmes qui présentent des angiomes hépatiques, car les estrogènes peuvent exacerber cet état.

Ictère

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Fonction immunitaire

Œdème angioneurotique

Les estrogènes peuvent provoquer des symptômes d'œdème angioneurotique ou aggraver l'intensité de tels symptômes, surtout chez les femmes atteintes d'œdème angioneurotique héréditaire.

Lupus érythémateux disséminé

Des précautions particulières s'imposent chez les femmes atteintes d'un lupus érythémateux disséminé.

Neurologie

Insuffisance cérébrovasculaire

Il faut cesser l’administration du médicament si des troubles de la vue, des migraines classiques, une aphasie passagère, une paralysie ou une perte de conscience surviennent.

Démence

Des études récentes indiquent que l’utilisation d'estrogènes combinés à des progestatifs chez les femmes âgées de 65 ans et plus peut augmenter le risque de développer une démence probable.

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude clinique de la WHI, qui visait à déterminer si le traitement hormonal substitutif après la ménopause (association d'estrogènes et de progestatifs ou estrogénothérapie seule par voir orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans et plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au départ^6,7.

Dans le volet de la WHIMS portant sur l'association d'estrogènes et de progestatifs (n=4532), des femmes non hystérectomisées ont reçu un traitement quotidien composé soit de 0,625 mg d'estrogènes conjugués d'origine équine (OCE) et de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP), soit d'un placebo, pendant en moyenne 4,05 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période d'un an, ont indiqué :

• 23 cas de plus de démence probable (45 femmes recevant un THS combiné contre

  22 femmes recevant un placebo) ⁶.

Dans le cadre du volet de la WHIMS sur l'estrogénothérapie seule (n=2947), des femmes hystérectomisées ont été traitées par la prise quotidienne soit de 0,625 mg d'OCE, soit du placebo, pendant une moyenne de 5,21 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période d'un an, ont indiqué :

• 12 cas de plus de démence probable (37 femmes ayant reçu une estrogénothérapie seule contre 25 ayant reçu le placebo); cette différence n'est toutefois pas significative sur le plan statistique⁷.

Finalement, la combinaison des deux volets de la WHIMS (association d'estrogènes et de progestatifs et estrogénothérapie seule), conformément au protocole initial de la WHIMS, a révélé, sur 10 000 femmes traitées pendant un an :

• 18 cas de plus de démence probable (41 femmes traitées par l'association d'estrogènes et de progestatifs ou par estrogénothérapie seule contre 23 par placebo)⁷.

Épilepsie

Des précautions particulières s'imposent chez les femmes souffrant d'épilepsie, puisque l'administration d'estrogènes, avec ou sans progestatifs, peut exacerber cette affection.

Considérations péri-opératoires

Lorsque possible, interrompre les estrogènes au moins quatre semaines avant une intervention

Fonction rénale

Rétention aqueuse

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique. La prudence est donc de mise dans les cas de dysfonctionnement cardiaque ou rénal ou d’asthme. Si l’on diagnostique ou l’on soupçonne une aggravation de l’un des états mentionnés ci-dessus pendant le traitement, il y a lieu de réévaluer les avantages et les risques de ce traitement dans ce cas particulier.

Populations spéciales

Femmes enceintes

L'estrogénothérapie administrée durant la grossesse est associée à un risque accru de troubles congénitaux de l'appareil reproducteur du fœtus. Il existe un risque accru d'adénose vaginale, de dysplasie malpighienne du col utérin et de cancer plus tard dans la vie, chez les enfants de sexe féminin, et d'anomalies uro-génitales chez les enfants de sexe masculin. Bien que certains de ces changements soient bénins, on ignore s'ils peuvent être précurseurs de tumeurs malignes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Femmes qui allaitent

e

Surveillance et épreuves de laboratoire

e

, des triglycérides et du cholestérol sanguins ainsi que les épreuves d’exploration fonctionnelle hépatique.

Il faut faire un premier examen de suivi dans un délai de trois à six mois après le début du traitement pour évaluer son effet. Par la suite, la patiente devra subir un examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS au sujet de la possible induction de tumeurs malignes ou des effets indésirables semblables à ceux des contraceptifs oraux.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées en rapport avec l’association d’estrogènes et de progestatifs en général :

Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques

Modifications des épreuves de coagulation (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-épreuves de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations, élévation de la tension artérielle (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS), thrombose coronaire.

Troubles endocriniens

Élévation de la glycémie, diminution de la tolérance au glucose.

Troubles de la vue

Lésions neuro-oculaires (p. ex. thrombose rétinienne, névrite optique), troubles de la vue, accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes.

Troubles gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fatigue, modification de l'appétit, de poids corporel et de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Troubles de la vésicule biliaire, altération asymptomatique des fonctions hépatiques, ictère cholostatique.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique, y compris des douleurs à la jambe non reliées à une thromboembolie (habituellement transitoires; durée de trois à six semaines).

Troubles du système nerveux

Aggravation des migraines, maux de tête, étourdissements, névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite, dysurie, rétention sodique, œdème.

Troubles de l'appareil génital et troubles mammaires

Métrorragies, microrragies, changements de l’écoulement menstruel, dysménorrhée, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie de l’endomètre, syndrome de type prémenstruel, réactivation d’une endométriose, modifications de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales, gonflement et sensibilité des seins.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme, qui peut persister après l’arrêt du médicament, érythème polymorphe, érythème noueux, éruption hémorragique, perte de cheveux, hirsutisme, acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite, troubles thromboemboliques.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Données non disponibles.

Effets indésirables peu courants du médicament déterminé au cours des essais cliniques

Données non disponibles.

Résultats hématologiques et biochimie cliniques anormaux

Données non disponibles.

Effets indésirables du médicament déterminés pendant la période de post-commercialisation

Les effets indésirables suivants déterminés pendant la période de post-commercialisation ont été observés pour C.E.S. :

Maladies cardiovasculaires

Infarctus du myocarde, élévation de la tension artérielle, palpitations

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale, ballonnements, dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, troubles de la vésicule biliaire

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Réaction allergique, maux de tête, bouffées de chaleur, efficacité insuffisante du médicament, transpiration, prise de poids, frissons, fatigue, étourdissements, sensation étrange, douleur Troubles de la vue

Sécheresse oculaire

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Arthralgie, crampes musculaires, douleurs aux jambes, bursite, aggravation de l'arthrite

Tumeur bénigne, maligne ou non déterminée (y compris kystes et polypes)

Cancer du sein

Troubles du système nerveux

Infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, faiblesse musculaire, déglutition difficile, paralysie faciale périphérique, troubles de la coordination, troubles de mémoire

Troubles psychiatriques

Colère, anxiété, insomnie, dépression, irritabilité, pensées anormales, manque de concentration

Troubles de l'appareil génital et troubles mammaires

Métrorragie postménopause, hémorragie utérine, sensibilité des seins, troubles menstruels, vaginite atrophique, ménorragie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma, hyperpigmentation de la peau, éruption cutanée papuleuse, érythème, urticaire, prurit, dermite

Troubles vasculaires

Thrombose veineuse profonde

Autres

Épreuve de facteur antinucléaire positive

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament

l

1. 2. Les médicaments à base d’éthinylestradiol peuvent inhiber le métabolisme d’autres

t

Interactions médicament-aliment

Comme dans le cas d'autres inhibiteurs du CYP3A4, le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmique de 17 ß-estradiol, ce qui peut provoquer des effets secondaires.

Interactions médicament-herbe médicinale

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les produits contenant des estrogènes peuvent modifier les résultats de certains examens endocriniens et évaluations fonctionnelles hépatiques :

• augmentation du temps de Quick et du temps de céphaline; augmentation du taux de fibrinogène et de l'activité du fibrinogène; augmentation des taux des facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X; augmentation de l’agrégation plaquettaire déclenchée par la norépinéphrine; diminution du taux d'antithrombine III;
• augmentation du taux de la globuline fixant la thyroxine (TBG), entraînant une augmentation du taux de l'hormone thyroïdienne totale circulante, déterminé par les taux de T4 mesurés par chromatographie ou dosage radio-immunologique; diminution du taux de fixation de la T3 libre sur résine échangeuse d'ions, traduisant une élévation du taux de la TBG; absence de modification du taux de la T4 libre;
• il peut y avoir des augmentations des taux sériques d'autres protéines liantes telles que la transcortine (CBG) et la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), entraînant respectivement une augmentation des taux de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations d'hormone libre ou biologiquement active ne sont pas modifiées;
• altération de la tolérance au glucose;
• augmentation des taux sériques de triglycérides et de phospholipides;

Les résultats des épreuves de laboratoire ci-dessus ne doivent pas être jugés fiables, à moins d’interruption préalable de l’hormonothérapie pendant deux à quatre semaines.

Quand des prélèvements sont envoyés au laboratoire, il faut avertir le pathologiste que la patiente suit un traitement hormonal substitutif (THS).

Interactions médicament-style de vie

La consommation aiguë d'alcool pendant le THS peut accroître les taux d'estradiol dans la circulation.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

e

Le mode de traitement continu, non cyclique, peut être indiqué pour les femmes hystérectomisées ou pour les femmes chez qui les signes et symptômes d'une carence

s.

Posologie recommandée et modification posologique

Posologie habituelle

Ostéoporose (perte de la masse osseuse) : 0,625 mg/jour.

,

,

Dose oubliée

Si la patiente oublie une dose, elle doit être prise dès que possible. Si c'est bientôt l'heure de la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et la patiente doit prendre la dose suivante au moment prévu. La patiente ne doit pas prendre deux doses en même temps.

Administration

Orale

SURDOSAGE

En cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

rétention hydrique, un ballonnement ou une hémorragie vaginale chez les femmes.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

.

.

e

e

Pharmacodynamique

Insuffisance d'estrogènes et ostéoporose

Le rythme de la perte osseuse s'accélère pendant plusieurs années après la ménopause, naturelle

.

Chez les femmes postménopausées déjà atteintes d’ostéoporose et ayant subi des fractures des vertèbres, les estrogènes conjugués peuvent prévenir l’aggravation de la perte osseuse. Même si l’administration d’estrogènes est instaurée six ans après le début de la ménopause, elle permet de prévenir l’accentuation de la perte osseuse pendant toute la durée du traitement. Quand l’estrogénothérapie est cessée, la perte osseuse se poursuit à un rythme comparable à celui de la période suivant immédiatement la postménopause.

Effets sur l'endomètre

Un risque accru d'hyperplasie de l'endomètre, qui annonce possiblement un adénocarcinome de l'endomètre, a été associé à l'utilisation d'une estrogénothérapie non compensée^14,15. Les résultats d'études cliniques indiquent que l'ajout d'un progestatif à une estrogénothérapie substitutive

Pharmacocinétique

s transformations que les hormones endogènes. La conversion métabolique des estrogènes se fait

s

nt

et les formes non estérifiées. Bien que les estrogènes naturellement présents dans la circulation

Métabolisme

Lorsqu’ils sont administrés par voie orale, les estrogènes naturels et leurs esters sont largement métabolisés (effet de premier passage) et empruntent la circulation sanguine principalement sous forme de sulfate d’estrone, avec de petites quantités d’autres formes d’estrogènes conjugués ou

s

Élimination

Une certaine quantité d’estrogènes est excrétée dans la bile, puis réabsorbée par l’intestin et acheminée vers le foie par le système de la veine porte. Durant ce cycle entérohépatique, les

s

Populations particulières et affections connexes

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée auprès de populations particulières, y compris auprès de patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Pharmacologie des estrogènes

μg

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (entre 15 et 30°C). Conserver hors de la portée des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

e

Disponible en flacons de 100 et de 1000.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance médicamenteuse

Nom propre : Estrone

Nom chimique :

Formule moléculaire : C₁₈H₂₂O₂

Masse moléculaire : 270,37 g/mol

Structure moléculaire :

Propriétés physicochimiques

Description : Poudre cristalline ou amorphe, blanche à beige pâle;

inodore ou dégage une faible odeur.

O

HO

H H

CH₃

H

Nom propre : Equilin

Nom chimique :

Formule moléculaire : C₁₈H₂₀O₂

Masse moléculaire : 268,36 g/mol

Structure moléculaire :

Propriétés physicochimiques

Description :

O

HO H

H

CH₃

ESSAIS CLINIQUES

Études publiées

Les essais cliniques documentés les plus pertinents portant sur l'innocuité et l'efficacité des estrogènes conjugués sont résumés ci-après :

L'essai PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) est un essai multicentrique comparatif avec placebo à double insu mené sur une période de trois ans auprès de 875 femmes postménopausées âgées au départ entre 45 et 64 ans. Les participantes ont été réparties aléatoirement en cinq groupes : placebo; 0,625 mg d'estrogènes conjugués (OCE); 0,625 mg d'OCE + 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) cyclique (jours 1-12); 0,625 mg d'OCE + prise quotidienne de 2,5 mg d'AMP; et 0,625 mg d'OCE + 200 mg de progestérone micronisée (PM) cyclique (jours 1-12). Les symptômes ont été évalués à l’aide d'une liste de contrôle remplie par les patientes après un an et après trois ans. Une analyse factorielle a permis de réduire les 52 symptômes à un ensemble de six groupes de symptômes. Après un an, chaque traitement actif a montré un effet protecteur marqué et statistiquement significatif contre les symptômes vasomoteurs comparativement au placebo (rapports des cotes [RC] 0,17-0,28); l'association d'estrogènes et de progestatifs n'a pas apporté davantage de bienfaits que les estrogènes utilisés seuls. Après trois ans, on a relevé une différence moins marquée entre les femmes traitées et les femmes non traitées en ce qui concerne l'intensité des symptômes vasomoteurs (rapports des cotes [RC] 0,26-0,53). Seuls les schémas contenant des progestatifs ont été associés de façon significative à des niveaux plus élevés de gêne aux seins (RC 1,92-2,27). Les symptômes de troubles anxieux, cognitifs et affectifs n'ont pas varié selon le traitement suivi¹⁸.

Pour évaluer la fréquence de la perte osseuse chez les femmes suivant un traitement hormonal après la ménopause, des mesures répétées de la densité minérale osseuse (DMO) effectuées dans la colonne lombaire (L2 à L4), l'ensemble de la hanche et des sous-sections de la hanche ont été effectuées au départ, après 12 mois et après 36 mois. Au total, 538 femmes participant à l'essai PEPI et suivant un traitement actif ont été comparées à 132 femmes recevant un placebo. Après douze mois, 1,5 % des femmes suivant un traitement actif avaient perdu 3 % de leur DMO au niveau lombaire, tandis que 31,3 % des femmes recevant un placebo avaient perdu 2,5 % de leur DMO lombaire; entre les mois 12 et 36, seulement 0,6 % des femmes suivant un traitement actif avaient perdu un tel pourcentage de leur DMO lombaire, comparativement à 11,7 % des femmes qui recevaient un placebo. Pour les hanches, au cours de 12 premiers mois, 2,3 % des femmes recevant des hormones avaient perdu 3,0 % par année ou plus, alors que 32,3 % des femmes recevant un placebo avaient perdu approximativement 2,5 %. Entre les mois 12 et 36, seulement 0,4 % des femmes dans le groupe suivant un traitement actif avaient perdu 3 % ou plus de leur DMO dans les hanches, comparativement à 7,9 % des femmes faisant partie du groupe traité à l’aide d'un placebo¹⁹.

aléatoirement dans l'un des huit groupes de traitement (0,625 mg d'OCE; 0,625 mg d'OCE + 2,5 mg d'AMP; 0,45 mg d'OCE; 0,45 mg d'OCE + 2,5 mg d'AMP; 0,45 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP; 0,3 mg d'OCE ; 0,3 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP; et placebo). Les principaux résultats portaient sur les symptômes vasomoteurs, l'atrophie vaginale et l'hyperplasie de l'endomètre au cours de la première année, et sur la densité minérale osseuse dans la deuxième année^20,21.

L'efficacité de faibles doses d'estrogènes conjugués d’origine équine (OCE) et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pour soulager les symptômes vasomoteurs et l'atrophie vaginale a été évaluée dans une sous-population de 241 femmes symptomatiques après un an de traitement. La fréquence et l'intensité des bouffées de chaleur ainsi que l’indice de maturation vaginale (IMV) déterminé à partir du frottis de Papanicolaou ont été utilisés pour évaluer l'atrophie vaginale. Dans la population pour laquelle l'efficacité pouvait être évaluée, la réduction des symptômes vasomoteurs était comparable pour le schéma à 0,625 mg d'OCE/jour + 2,5 mg d'AMP/jour (les doses les plus courantes) et pour toutes les combinaisons de doses plus faibles. Pour soulager les bouffées de chaleur, la dose de 0,625 mg d'OCE/jour s'est révélée plus efficace que les doses plus faibles d'OCE utilisés seuls. L'IMV s'est amélioré pour tous les groupes sous traitement actif^20,21.

Afin d'évaluer l'efficacité de doses plus faibles d'OCE + AMP pour réduire l'incidence des taux d'hyperplasie de l'endomètre, des biopsies de l'endomètre ont été effectuées au départ, puis aux jours 22 à 28 des cycles 6 et 13. Des 2673 patientes ayant pris part à l'étude Women’s HOPE, 32 ont reçu un diagnostic d'hyperplasie de l'endomètre. Parmi ces 32 patientes, 29 faisaient partie d'un groupe recevant une estrogénothérapie non compensée (0,625 mg d'OCE seuls ou 0,45 mg d'OCE seuls), et un cas d'hyperplasie de l'endomètre a été recensé dans chacun des groupes suivants : 0,45 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP; 0,3 mg d'OCE; et 0,3 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP. L'incidence d'hyperplasie augmentait avec l'âge des patientes qui recevaient des OCE seuls. Une année de traitement à l'aide de doses plus faibles d'OCE + AMP offre une protection de l'endomètre comparable à celle obtenue avec les doses couramment prescrites²².

Selon les résultats à l’indice de maturation vaginale, les doses plus faibles d'OCE utilisés seuls et d'OCE + AMP permettait d'améliorer cet indice chez les femmes postménopausées. Les améliorations les plus intéressantes ont eu lieu chez le groupe recevant 0,625 mg. Néanmoins, tous les groupes sous traitement actif ont montré des améliorations significatives à cet égard comparativement à la situation de départ et au groupe recevant le placebo^20,21.

Pour évaluer l'incidence d'une perte osseuse continue avec des doses plus faibles d'OCE et d'OCE + AMP, 822 femmes postménopausées en bonne santé qui participaient à l'étude Women’s HOPE ont reçu 0,625 mg d'OCE; 0,625 mg d'OCE + 2,5 mg d'AMP; 0,45 mg d'OCE; 0,45 mg d'OCE + 2,5 mg d'AMP; 0,45 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP; 0,3 mg d'OCE; 0,3 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP (toutes les doses sont indiquées en mg/jour); ou placebo pendant 2 ans, en association avec 600 mg/jour de calcium. Par rapport au départ, les changements de densité minérale osseuse (DMO) de la colonne et des hanches ont été comparés entre les groupes de traitement actif dans le cadre d'une analyse des sujets retenus au début de l'essai clinique. Après 12 mois, <10 % des femmes recevant un traitement actif avaient perdu >2 % de leur DMO à la colonne (sauf celles recevant 0,3 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP [15,6 %]), comparativement à 41,2 % des femmes recevant un placebo. À 24 mois, le pourcentage des femmes recevant un traitement actif qui avaient perdu >2 % de leur DMO à la colonne variait entre 4,5 % avec 0,45 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP et 15,6 % avec 0,3 mg d'OCE + 1,5 mg d'AMP, comparativement à 55,2 % chez les femmes qui prenaient le placebo. Plus de 85 % des femmes recevant un traitement actif n'ont pas subi de perte continue de leur DMO aux hanches après 12 mois ni après 24 mois, par rapport à 30,6 % après 12 mois et 36,5 % après 24 mois chez les femmes recevant le placebo²³.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

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