Oesclim : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

OESCLIM^® (17β-œstradiol) est indiqué pour le soulagement des symptômes ménopausiques et post- ménopausiques liés à un état de carence œstrogénique naturelle ou consécutive à une intervention chirurgicale.

Chez les femmes non hystérectomisées, OESCLIM^® (17β-œstradiol) doit être prescrit en association avec un progestatif correctement dosé afin de prévenir le développement d'une hyperplasie ou d'un cancer de l'endomètre.

CONTRE-INDICATIONS

Les œstrogènes seuls ou associés à des progestatifs sont contre-indiqués dans les cas suivants :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les Formes posologiques, la Composition et le Conditionnement de la monographie de produit.
• Insuffisance ou affection hépatique en évolution, notamment de type obstructif.
• Tumeurs œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple cancer du sein ou de l'endomètre).
• Hyperplasie endométriale.
• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
• Grossesse connue ou suspectée.
• Allaitement.
• Antécédents d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, maladie coronarienne).
• Migraine classique.
• Accidents ou antécédents thromboemboliques veineux documentés (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou thrombophlébite en évolution.
• Perte partielle ou totale de la vision secondaire à un accident oculaire d'origine vasculaire.
• Porphyrie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

• Des saignements vaginaux anormaux, de par leur prolongation, leur irrégularité ou leur abondance, survenant en cours de traitement, doivent inciter des mesures diagnostiques telles que hystéroscopie, biopsie de l’endomètre ou curetage, afin d'éliminer l'éventualité d'une pathologie maligne de l’utérus. Il convient alors de réévaluer le traitement.

Mises en garde et précautions importantes

L’essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l’association œstroprogestative (n = 16 608) et de l’œstrogénothérapie simple (n = 10 739) administrées par voie orale à des femmes postménopausées âgées de 50 à 79 ans. (n=10 739)^{3, 30, 31}.

Les résultats du volet de cet essai portant sur l’association œstroprogestative (âge moyen de 63,3 ans) font état d’un risque accru d’infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral, de cancer envahissant du sein, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées ayant reçu un traitement d’œstrogènes conjugués équins (OCE, 0,625 mg/j) combiné à de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA, 2,5 mg/j) pendant 5,2 ans, comparativement aux femmes traitées par placebo³¹.

Les résultats du volet de la WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen des sujets =63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les patientes ayant subi une hystérectomie et traitées par OCE seuls (0,625 mg/j) pendant 6,8 ans que chez celles traitées par placebo³⁰.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces médicaments.

• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits comme traitement de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits à la plus faible dose efficace pour l’indication approuvée.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits pendant la plus courte période possible, en regard de l’indication approuvée.
• La taille d'un léiomyome utérin préexistant est susceptible d'augmenter en cours d'œstrogénothérapie. Toute augmentation de volume, douleur ou sensibilité douloureuse d'un léiomyome utérin impose l'interruption du traitement et un examen approprié.
• L’oestrogènothérapie peut être responsable de la réapparition ou de l'aggravation des symptômes et signes cliniques associés à un diagnostic antérieur d'endométriose.
• La prudence s'impose en présence d'antécédents d'atteinte hépatique et/ou biliaire. La survenue d'un ictère cholestatique au cours du traitement exige son arrêt et les explorations appropriées.
• L'arrêt du traitement est indispensable en cas d'apparition de troubles visuels, de migraine classique, d'aphasie transitoire, de paralysie ou de perte de conscience.
• Dans la mesure du possible, l'oestrogénothérapie doit être interrompue au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale majeure susceptible d'être associée à un risque thromboembolique accru, ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.
• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique. Une prudence particulière s'impose en cas d'insuffisance cardiaque ou rénale, d'épilepsie ou d'asthme. Une augmentation des crises d'épilepsie entraîne impérativement l'arrêt du traitement. Le diagnostic ou la suspicion, au cours du THS, d'une aggravation de la maladie sous-jacente dans les pathologies citées précédemment doit amener à réévaluer, au cas par cas, le rapport risque/bénéfice du traitement.
• L'usage prolongé des œstrogènes influant sur le métabolisme du calcium et du phosphore, les œstrogènes seront utilisés avec prudence chez les patientes atteintes de maladies métaboliques et d'ostéopathies malignes associées à une hypercalcémie, ainsi qu'en cas d'insuffisance rénale.
• Il a été observé une altération de la tolérance au glucose et du métabolisme lipidique chez un pourcentage significatif de patientes en phases pré- et post-ménopausiques. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète devront donc être étroitement surveillées afin de déceler toute modification du métabolisme glucidique ou lipidique, en particulier de la triglycéridémie.

• Les femmes à risque d'hyperlipidémie familiale nécessitent une surveillance particulière.

  En outre, il est recommandé de prendre des mesures hypolipémiantes avant l'instauration du THS.

• Les tests de l’exploration fonctionnelle hépatique doivent être pratiqués régulièrement chez les sujets suspectés d'insuffisance hépatique. Pour de plus amples informations sur les tests d'exploration des fonctions endocrine et hépatique, voir la section Essais de laboratoire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques existantes indiquent que l'utilisation par des femmes ménopausées de l'association œstrogène plus progestatif est liée à un risque accru de cancer du sein invasif.

Dans le groupe de traitement œstrogène plus progestatif de l'essai WHI, il a été constaté pour 10 000 années-femme :

• 8 cas supplémentaires de cancer du sein invasif (38 sous THS sous forme d’association versus 30 sous placebo)³¹.

L'étude WHI a également révélé que les cancers du sein invasifs diagnostiqués dans le groupe œstrogène plus progestatif étaient histologiquement comparables à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo, toutefois par rapport à ces derniers ils présentaient un diamètre tumoral supérieur (moyenne [SD] : 1,7 cm [1,1] versus 1,5 cm [0,9]; P=0,04) et un stade plus avancé. Le pourcentage de femmes présentant une mammographie anormale (nécessitant un suivi à intervalles rapprochés, anomalie suspecte ou fortement évocatrice d'une tumeur maligne) est apparu significativement plus élevé dans le groupe œstrogène plus progestatif que dans le groupe placebo. Cette différence était détectable dès la première année et a persisté les années suivantes³.

Dans le groupe de traitement recevant l’œstrogène seul de l'essai WHI, aucune différence statistiquement significative en termes de taux de cancer du sein invasif chez les femmes hystérectomisées n’a été mis en évidence entre les patientes ayant reçu l'œstrogène conjugué équin et celles ayant reçu le placebo³⁰.

Il est recommandé de ne pas administrer d'œstrogènes en cas d'antécédents ou d'existence de cancer du sein (voir Contre-indications).

La prudence s'impose lors de la prescription d'œstrogènes en présence de facteurs de risque connus associés au développement du cancer du sein, tels que des antécédents familiaux de cancer du sein (premier degré d'hérédité), ou d'une pathologie mammaire à haut risque (anomalies à la mammographie et/ou hyperplasie atypique à la biopsie mammaire).

Les autres facteurs de risque identifiés de développement du cancer du sein, tels que nulliparité, obésité, ménarche précoce, première grossesse à terme tardive et ménopause tardive, doivent également être pris en considération.

Une mammographie sera effectuée avant l'instauration du THS et à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement, à une fréquence adaptée à chaque patiente et laissée à l'appréciation du médecin traitant, notamment en fonction des risques perçus.

Le rapport bénéfice/risque global du traitement hormonal substitutif doit être soigneusement évalué et discuté avec les patientes. Il importe d'évoquer avec la patiente et de mettre en balance la faible augmentation du risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué après 4 ans de THS avec une association œstroprogestative (décrite dans les résultats de l'essai WHI) et les bénéfices connus de ce traitement.

Lors de cet entretien avec la patiente, la technique d'auto-examen des seins sera expliquée par le médecin.

Hyperplasie endometriale et cancer de l'endomètre

Le THS par œstrogènes seuls augmente le risque d'hyperplasie endométriale chez la femme non hystérectomisée (utérus intact).

L'administration séquentielle concomitante d'un progestatif diminue l'incidence de l'hyperplasie endométriale (voir administration des progestatifs à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Un cas d'hyperplasie endométriale (0,45 %) parmi les 222 patientes du groupe OESCLIM^® 50 a été rapporté dans le cadre d'un essai clinique non contrôlé conduit afin d'évaluer la tolérance d'OESCLIM^® sur une période de douze mois. L'événement est apparu entre le 271^e et le 360^e jour de la phase thérapeutique chez une patiente traitée en continu avec OESCLIM^® 50. La patiente est sortie de l'étude 343 jours après la visite d'inclusion [Vi], après 329 jours d'exposition aux dispositifs transdermiques.

Chez la femme non hystérectomisée, l'œstrogène doit être prescrit en association avec un progestatif correctement dosé afin de prévenir le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

Cancer des ovaires

De récentes études épidémiologiques ont montré que l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif (traitement avec œstrogène seulement ou estrogène et progestérone), particulièrement pour une durée de 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Cardiovasculaire

Les résultats des études HERS et HERS II (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies) et de l'étude WHI (Women's Health Initiative) révèlent que l'utilisation d'une association œstrogène plus progestatif s’accompagne d’un risque accru de maladie coronarienne chez la femme ménopausée^6,9,31. Selon les données de l'étude WHI, l'utilisation d'un œstrogène seul comme d'une association œstrogène plus progestatif est liée à un risque accru d'accident vasculaire cérébral (AVC) chez la femme ménopausée^30,31.

Les résultats de l'étude WHI

Dans le groupe de traitement association œstrogène plus progestatif de l'étude WHI, pour 10 000 années-femme (soit 10 000 femmes traitées sur une période d'un an) il a été constaté :

• 8 cas supplémentaires d'AVC (29 sous THS sous forme d’association versus 21 sous placebo).
• 7 cas supplémentaires de maladie coronarienne (37 sous THS sous forme d’association versus 30 sous placebo)³¹.

Dans le groupe de traitement œstrogène seul chez des femmes hystérectomisées de l'étude WHI, pour 10 000 années-femme il a été constaté :

• 12 cas supplémentaires d'AVC (44 sous œstrogène seul versus 32 sous placebo).
• L'absence de différence statistiquement significative en termes de fréquence de maladies coronariennes³⁰.

Résultats des études HERS et HERS II

L'étude HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), essai clinique randomisé et contrôlé versus placebo de la prévention secondaire de la maladie coronarienne conduit auprès de femmes ménopausées atteintes d'une cardiopathie documentée (n = 2763, âge moyen : 66,7 ans), a mis en évidence l'absence de bénéfice cardiovasculaire associé à un traitement avec 0,625 mg/jour d'un œstrogène conjugué équin (ECE) oral plus 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP). En particulier, sur un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement ECE plus AMP n'a entraîné aucune diminution de la fréquence globale des événements coronariens chez les femmes ménopausées avec atteinte coronarienne confirmée. Les événements coronariens ont été plus nombreux dans le groupe recevant l'hormonothérapie que dans le groupe placebo pendant la première année, mais ce ne fut pas le cas les années suivantes⁹.

Parmi les participantes à l'étude HERS originale, 2321 femmes ont consenti à prendre part à une extension en ouvert de l'étude HERS, connue sous le nom de HERS II. Le suivi moyen au titre de l'étude HERS II a représenté 2,7 années supplémentaires, soit un suivi global d'une durée totale de 6,8 ans au terme duquel l'hormonothérapie n'a pas réduit le risque d'événements cardiovasculaires chez les femmes souffrant de maladie coronarienne⁶.

Tension artérielle

Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) présentent parfois une élévation de la pression artérielle. La pression artérielle sera surveillée pendant toute la durée du THS. Une augmentation de la pression artérielle chez des patientes préalablement normotendues ou hypertendues doit être analysée et peut conduire à l'arrêt du THS.

Endocrinien/métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une diminution de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage significatif de femmes péri-ménopausées et post-ménopausées. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent donc faire l'objet d'un suivi étroit, afin de déceler toute modification dans le métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Les femmes ayant des antécédents familiaux d'hyperlipidémie ou de porphyrie exigent une surveillance particulière, et il est recommandé d'adopter chez ces patientes des mesures hypolipémiantes avant de commencer le THS.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l'usage prolongé d'œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques et de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et celles atteintes d'insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d'une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent également des œstrogènes, pour s'assurer que leurs taux d'hormone thyroïdienne demeurent à l'intérieur d'une fourchette acceptable (voir Interactions médicamenteuses, effets au médicament sur les essais de laboratoire).

Génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance, qui surviennent durant le traitement, doivent être évalués par des méthodes diagnostiques appropriées afin d'écarter la possibilité de malignité utérine, et la pertinence de l'hormonothérapie doit être réévaluée.

Léiomyome utérin

La prise d'œstrogènes peut favoriser la croissance d'un léiomyome utérin déjà existant. Le cas échéant, ou en cas de douleur ou de sensibilité au niveau d'un léiomyome, le traitement doit être cessé et un examen approprié doit être effectué.

Endométriose

L'administration d'œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l'aggravation de symptômes et de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d'endométriose.

Hématologique

Thrombose veineuse

Les données épidémiologiques disponibles montrent que l'utilisation par des femmes ménopausées d'œstrogènes, en association ou non avec des progestatifs, s’accompagne d’un risque accru de survenue d'un accident thromboembolique veineux (ATEV).

Dans le groupe de traitement œstrogène plus progestatif de l'essai WHI, pour 10 000 années-femme de THS sous forme d’association, il a été observé 18 cas supplémentaires d'accident thromboembolique veineux, dont 8 cas supplémentaires d'embolie pulmonaire³¹.

Dans le groupe de traitement œstrogène seul de l'essai WHI, pour 10 000 années-femme d'oestrogénothérapie il a été observé 7 cas supplémentaires d'accident thromboembolique veineux, sans que se dégage toutefois une différence statistiquement significative en ce qui concerne la fréquence de l'embolie pulmonaire³⁰.

Les facteurs de risque d'ATEV communément reconnus, sont des antécédents personnels et familiaux d'ATEV (la survenue d'un ATEV chez un parent au premier ou au deuxième degré à un âge relativement précoce peut être l'indice d'une prédisposition génétique) et une obésité sévère (indice de masse corporelle [IMC] > 30 kg/m²). L'âge et le tabagisme augmentent également le risque d'ATEV.

Le risque d'ATEV peut être amplifié de manière transitoire par une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme important. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux post-opératoire chez une femme sous THS, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. De même, la présence de varices impose une surveillance étroite. Le médecin doit être attentif aux premières manifestations évoquant une thrombose (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). En cas de survenue ou de suspicion de tels signes, le traitement hormonal sera aussitôt interrompu compte tenu des risques d'invalidité durable ou de mortalité.

Dans la mesure du possible, en cas d'intervention chirurgicale majeure l'oestrogénothérapie sera provisoirement interrompue au moins 4 semaines avant l'intervention en raison de l'augmentation potentielle du risque thromboembolique; il en sera de même en cas d'immobilisation prolongée.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Lithiase biliaire (cholécystopathies)

Il a été décrit une multiplication par un facteur de 2 à 4 des cas de lithiase biliaire (cholécystopathies) imposant le recours à la chirurgie chez les femmes ménopausées sous oestrogénothérapie.

Ictère

Ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui ont déjà souffert de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholestatique apparaît durant le traitement, celui-ci doit être interrompu et les examens appropriés doivent être effectués.

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Les épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être effectuées régulièrement chez les patientes qui pourraient souffrir de maladies hépatiques. Pour plus de renseignements sur les épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques, consulter la section Surveillance et essais de laboratoire.

Hépatique

L'usage de contraceptifs œstro-progestatifs oraux a été associé à l'apparition d'adénomes hépatiques bénins. Quoique bénignes et rares, ces tumeurs peuvent se rompre et entraîner le décès par hémorragie intra-abdominale. Bien que des lésions de ce type n'aient jamais encore été rapportées avec d'autres traitements oestrogéniques ou progestatifs, il convient de les envisager en présence d'une sensation douloureuse abdominale, d'une masse abdominale ou d'un choc hypovolémique chez une patiente sous oestrogénothérapie.

Des cas de carcinome hépatocellulaire ont également été décrits en association avec la prise de contraceptifs oraux à base d'œstrogènes. Le lien de causalité entre ce cancer et ces médicaments reste à déterminer.

Neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes qui ressentent des troubles de la vue, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser le traitement.

Les patientes qui présentent des antécédents de migraine avec aura, et chez qui il y a récurrence ou aggravation des symptômes de la migraine, doivent faire l'objet d'une réévaluation.

Démence

Les données épidémiologiques existantes suggèrent que l'usage d'œstroprogestatifs chez la femme de 65 ans et plus peut augmenter le risque de développement d'une probable démence.

L'étude WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study), étude clinique partielle s'inscrivant dans le projet WHI, a été conçue dans le but de déterminer si un traitement hormonal substitutif (œstrogène plus progestatif ou œstrogène seul) intervenant après la ménopause réduit le risque de démence chez la femme de 65 ans et plus initialement indemne de démence^26,27.

Dans le groupe de traitement œstrogène plus progestatif de l'étude WHIMS (n = 4 532), des femmes non hystérectomisées ont reçu soit un œstrogène conjugué équin (ECE) à la dose journalière de 0,625 mg en association avec 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP), soit un placebo, pendant une durée moyenne de 4,05 ans. Après extrapolation à 10 000 années-femme, les résultats font apparaître :

• 23 cas supplémentaires de probable démence (45 sous THS sous forme d’association versus

  22 sous placebo)²⁷.

Dans le groupe de traitement œstrogène seul de l'étude WHIMS (n = 2 947), des femmes hystérectomisées ont reçu soit un ECE à la dose journalière de 0,625 mg, soit un placebo, pendant une durée moyenne de 5,21 ans. Après extrapolation pour 10 000 années-femme, les résultats révèlent :

• 12 cas supplémentaires de probable démence (37 sous œstrogène seul versus 25 sous placebo), différence qui n'atteint toutefois pas le seuil de signification statistique²⁶.

Après regroupement des données des deux groupes de traitements œstrogène plus progestatif et œstrogène seul de l'étude WHIMS, conformément au protocole original de cette étude, il a été constaté pour 10 000 années-femme :

• 18 cas supplémentaires de probable démence (41 sous œstroprogestatif ou œstrogène seul versus 23 sous placebo)²⁶.

Rénal

Rétention hydrique

Les œstrogènes, combinés ou non à des progestatifs, peuvent causer une rétention hydrique. Par conséquent, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de dysfonction cardiaque ou rénale, d'épilepsie ou d'asthme. Si, en présence de l'un des troubles précités, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués en regard des conditions propres à chaque cas.

Peau

Hypersensibilité cutanée

Les applications locales sont connues pour induire une allergie de contact. En dépit de l'extrême rareté de ce phénomène, les patientes développant une allergie de contact à l'un des constituants du dispositif transdermique doivent être informées de la survenue possible d'une réaction allergique sévère en cas de poursuite de l'exposition à l'agent responsable.

Surveillance et essais de laboratoire

• Avant de débuter un traitement avec OESCLIM^®, il est indispensable de pratiquer un examen clinique complet, avec notamment mesure de la pression artérielle. Un examen gynécologique complet (seins, organes pelviens et frottis cervical selon la méthode de Papanicolaou) doit impérativement être effectué. Si nécessaire, il comportera une biopsie de l'endomètre. Les examens de base doivent inclure une mammographie, la détermination de la glycémie, du calcium, de la triglycéridémie et de la cholestérolémie ainsi que les tests de l'exploration fonctionnelle hépatique.
• Le premier examen de suivi doit avoir lieu 3 à 6 mois après l'instauration du traitement, les examens suivants devant être programmés au minimum une fois par an. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque patiente par le médecin traitant. Il importe d'inciter les patientes à pratiquer fréquemment l'auto-examen des seins.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Voir Mises en garde et précautions pour ce qui concerne l'induction potentielle de tumeurs malignes et les effets indésirables comparables à ceux des contraceptifs oraux.

Les effets indésirables ci-après ont été rapportés lors de l'utilisation d'œstroprogestatifs.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Modifications des épreuves de coagulation (voir Mises en garde et précautions; Interactions médicament-examens de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations, élévation de la tension artérielle (voir Mises en garde et précautions), thrombose coronaire.

Troubles endocriniens

Élévation de la glycémie, diminution de la tolérance au glucose.

Troubles de la vue

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique), troubles de la vue, accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes.

Troubles gastrointestinaux

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fatigue, modifications de l'appétit, du poids corporel et de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Cholécystopathies, altération asymptomatique des fonctions hépatiques, ictère cholostatique.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculo-squelettique, incluant des douleurs à la jambe non reliées à une thromboembolie (habituellement transitoire; durée de trois à six semaines)

Troubles du systèmes nerveux

Aggravation des migraines, maux de tête, étourdissements, névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite, dysurie, rétention sodique, oedème.

Troubles de l'appareil génital et troubles mammaires

Métrorragie, microrragie, fluctuation du flux menstruel, dysménorrhée, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie endométriale, symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel, reprise évolutive de l'endométriose, modifications de l'érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales, oedème et sensibilité mammaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l'arrêt du médicament, érythème polymorphe, érythème noueux, éruptions hémorragiques, alopécie, hirsutisme et acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite, troubles thromboemboliques.

En cas de persistance de symptômes indésirables, le traitement hormonal substitutif devra être reconsidéré.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

L'effet indésirable d'OESCLIM^® le plus fréquemment rapporté au cours des essais cliniques est la réaction au site d'application. Neuf patientes (28,1 %) dans l'étude #1, 85 (38,3 %) dans l'étude #2 et 37 patientes (25,9 %) dans l'étude #3 ont présenté au moins une réaction cutanée locale. Dans les trois essais cliniques, 4,2 % de l'ensemble des applications ont induit des réactions cutanées locales à type de rougeur (érythème), prurit, taches, sensation de brûlure et œdème. Sur un total de 22 239 applications effectuées dans le cadre des trois études, 1 017 (4,6 %) dispositifs transdermiques se sont détachés. Au deuxième rang des effets indésirables les plus fréquents figurent les symptômes d'intolérance spécifique à l'oestrogénothérapie, rapportés par un total de 193 patientes (46,8 %) ayant reçu OESCLIM^® dans les trois essais cliniques : 119 (30 %) ont présenté des signes d'hyperoestrogénie, en particulier une mastodynie (38,8 % à 53,8 % des cas d'hyperoestrogénie), 116 (38,5 %) patientes non hystérectomisées ont présenté des métrorragies et des saignements vaginaux légers (spottings).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les oestrogènes peuvent diminuer l'efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.

Les préparations inductrices des enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, les méprobamates, la phénylbutazone ou la rifampicine) peuvent nuire à l'activité des oestrogènes administrés par voie orale.

Interactions médicament-médicament

Le degré d'interférence avec le 17β-œstradiol administré par voie transdermique est inconnu. Étant donné que la voie transdermique évite l'effet de premier passage hépatique, il se peut que les œstrogènes appliqués selon cette voie soient moins sensibles aux inducteurs enzymatiques que les œstrogènes oraux.

Les études pharmacocinétiques cliniques ont révélé l'absence d’effets conséquents des antibiotiques (à l'exception de la rifampicine) sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes de synthèse.

Interactions médicament-herbe médicinale

Certaines préparations à base de plantes (comme le millepertuis) en vente libre (OTC) peuvent influencer le métabolisme des œstroprogestatifs, et par conséquent leur efficacité et leur tolérance.

En cas de prise concomitante d'autres produits, à base notamment de plantes médicinales ou dits "naturels", en vente libre (OTC) dans les rayons de parapharmacie, la patiente doit en informer le médecin et les autres professionnels de santé.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Les produits à base d'œstrogènes peuvent influer sur les résultats de certains tests d'exploration des fonctions endocrine et hépatique :

• allongement du temps de prothrombine et du temps de céphaline (PTT); augmentation des concentrations et de l'activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de la coagulation VII, VIII, IX et X; augmentation de l'agrégation plaquettaire induite par la noradrénaline; diminution du taux d'antithrombine III;
• augmentation de la thyroglobuline (TBG pour thyroxine-binding globulin) entraînant une élévation de la concentration totale de thyroxine (T₄) circulante, mesurée par chromatographie sur colonne ou par dosage radio-immunologique; diminution de la capture de la T₃ libre sur résine, reflétant l'élévation de la TBG; concentration de T₄ libre inchangée;
• possibilité d'élévation des concentrations sériques d'autres protéines fixatrices comme la transcortine (CBG pour corticosteroid binding globulin) et la globuline fixant les stéroïdes sexuels (SHBG pour sex-hormone binding globulin), entraînant une augmentation respective des corticostéroïdes et des hormones sexuelles dans la circulation ; concentrations d'hormones libres ou biologiquement actives inchangées;
• diminution de la tolérance au glucose;
• diminution de la concentration sérique d'acide folique;
• augmentation de la triglycéridémie et de la phopholipidémie.

Les essais cliniques du 17β-œstradiol par voie transdermique, ont mis en évidence l'absence d'effets sur le fibrinogène, l'antithrombine III, la TBG, la transcortine (CBG) et la SHBG, ainsi qu'une

diminution de la triglycéridémie².

Les résultats des essais de laboratoire mentionnés ci-dessus ne peuvent être considérés comme fiables que s’ils sont pratiqués 2 à 4 semaines après l’interruption de l'hormonothérapie. Lors de la transmission des prélèvements au laboratoire, le pathologiste doit être averti que la patiente est sous oestrogénothérapie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le traitement débute généralement par OESCLIM^® 25, 37,5 ou 50. Le choix de la dose initiale d'œstradiol est fonction du type et de la sévérité de la symptomatologie. En fonction de la réponse clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels. Augmenter la dose en cas de persistance des symptômes de déficit oestrogénique. Diminuer la dose en cas d'apparition d'une sensation de tension mammaire et/ou de métrorragies.

On peut adopter l'un ou l'autre des deux schémas thérapeutiques suivants pour l'administration d’OESCLIM^® :

Discontinu (de façon cyclique): pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de deux à sept jours;

Continu (non cyclique) : sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées ou en cas de manifestation sévère des signes et symptômes de déficit oestrogénique au cours de l'intervalle libre d'un traitement cyclique.

Chez les femmes non hystérectomisées, il est indispensable d'y adjoindre un traitement séquentiel avec un progestatif à une posologie adaptée pour prévenir le développement d'une hyperplasie endométriale et pour déclencher la transformation sécrétoire de l'endomètre. Le progestatif peut être administré selon l'un des deux schémas suivants :

• Si OESCLIM^® est administré selon un schéma cyclique, le progestatif sera administré pendant au moins les 12 derniers jours du traitement avec l'œstradiol; ainsi, aucune hormone n'est administrée pendant l'intervalle sans traitement de chaque cycle.
• Si OESCLIM^® est administré selon un schéma continu, il est recommandé de prendre le progestatif pendant au moins 12 jours consécutifs chaque mois.

Dans les deux cas, des métrorragies peuvent apparaître après l'arrêt du traitement progestatif. Chez ce type de patientes, tout saignement inattendu ou anormal impose une démarche diagnostique rapide.

Œstrogène et progestatif doivent être prescrits à la dose efficace minimale.

Posologie recommandée et modification posologique

Appliquer OESCLIM^® deux fois par semaine de la manière suivante : appliquer un premier dispositif transdermique et le maintenir en place pendant 3 jours, puis appliquer un deuxième dispositif à maintenir en place quatre jours.

Administration

Retirer le dispositif transdermique OESCLIM^® du sachet juste avant son utilisation. Une fois le feuillet de protection détaché, OESCLIM^® doit aussitôt être appliqué sur la fesse, le torse (fosse iliaque, abdomen) ou la partie supérieure du bras ou de la cuisse, à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.

La peau doit être sèche, exempte de toute irritation et non traitée avec des produits huileux ou gras.

Ne pas appliquer OESCLIM^® sur l'abdomen en cas d'adaptation récente de la dose d'OESCLIM^® alors que le dispositif était appliqué sur d'autres parties du corps, ceci pourrait modifier la quantité d'hormone délivrée.

OESCLIM^® ne doit pas être appliqué sur les seins. Lorsqu’un patch est retiré, le patch suivant ne doit pas être appliqué au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique OESCLIM^®. Dans l'éventualité rare d'un décollement du dispositif (transpiration excessive, frottement anormal d'un vêtement), il est recommandé de remettre en place ce même dispositif sur la peau sèche. Si cela s'avère impossible, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à la date initialement prévue pour le dispositif qu'il remplace. Reprendre ensuite le rythme de renouvellement du dispositif conformément au schéma thérapeutique initial.

SURDOSAGE

Symptômes

Les nombreux cas rapportés d'ingestion de fortes doses de produits et de contraceptifs oraux à base d'œstrogènes par de jeunes enfants n'ont révélé aucun effet nocif grave. Un surdosage d'œstrogènes peut provoquer des nausées, une sensation de tension mammaire, une rétention hydrique, du météorisme ou des saignements vaginaux chez la femme.

Prise en charge

Compte tenu du mode d'administration (voie transdermique), le retrait du dispositif transdermique entraîne une diminution rapide des concentrations plasmatiques de 17β-œstradiol. Traitement symptomatique si nécessaire.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

OESCLIM^® libère du 17β-œstradiol, une hormone naturelle, par voie transdermique dans la circulation systémique. Par conséquent, le 17β-œstradiol évite les effets de premier passage hépatique et le métabolisme intestinal; les concentrations sériques de 17β-œstradiol étant de ce fait comparables à celles observées chez la femme préménopausée au cours de la phase folliculaire précoce du cycle menstruel. Le 17β-œstradiol exerce une action stimulante sur les tissus cibles tels que l'utérus, le sein et le vagin.

OESCLIM^® se présente sous la forme d'un dispositif transdermique adhésif à visée thérapeutique contenant du 17β-œstradiol et destiné à être appliqué sur la peau intacte. Il a été conçu pour libérer, de façon continue à travers la peau, des quantités contrôlées de 17β-œstradiol à une vitesse suffisante pour amener la concentration circulante d'œstradiol au niveau de celle observée lors de la préménopause. Ainsi, OESCLIM^® permet une substitution oestrogénique physiologique

Pharmacodynamique

Les œstrogènes endogènes jouent un rôle important dans le développement et le maintien de l'appareil reproducteur féminin et des caractères sexuels secondaires. En dépit d'un équilibre dynamique entre les différents œstrogènes circulants via des interconversions métaboliques, l'œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire humain et possède une activité nettement supérieure à celle de ses métabolites, l'estrone et l'estriol, au niveau des récepteurs.

Chez la femme adulte normalement réglée, la principale source d'œstrogènes est le follicule ovarien, qui sécrète chaque jour, selon la phase du cycle menstruel, entre 70 et 500 mcg d'œstradiol. Après la ménopause, la majorité des œstrogènes produits résulte de la conversion en estrone, par les tissus périphériques, de l'androstènedione sécrétée par le cortex surrénalien. L'estrone et son sulfoconjugué, le sulfate d'estrone, sont ainsi les œstrogènes circulants les plus importants quantitativement chez la femme ménopausée.

Les œstrogènes agissent en se liant aux récepteurs nucléaires au sein des tissus œstrogénosensibles. À ce jour, deux récepteurs aux œstrogènes ont été identifiés. Ceux-ci sont présents en proportions variables selon les tissus. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines, de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par un mécanisme de rétrocontrôle négatif; l'œstrogénothérapie substitutive permet de diminuer les concentrations élevées de ces hormones observées chez la femme postménopausée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'œstradiol administré par voie transdermique avec OESCLIM^® a été évaluée dans le cadre de neuf études cliniques et biopharmaceutiques chez un total de 138 femmes ménopausées en bonne santé.

Absorption:

Environ vingt-quatre heures après l’application d’OESCLIM^®, les valeurs moyennes de la concentration maximale (Cmax) en œstradiol sont respectivement de 25, 81 et 108 pg/mL avec OESCLIM^® 25, 50 et 100, tandis que les C_max estimées pour OESCLIM^® 37,5 et 75 sont respectivement de 38 et 75 pg/mL. Les concentrations sériques demeurent ensuite pratiquement constantes pendant la durée de l'application (3 à 4 jours). Soixante-douze heures (3 jours) après application, les taux sériques d'œstradiol sont pour ainsi dire, identiques aux valeurs moyennes mesurées pendant toute la durée de l'application, c.-à-d. 18, 46 et 64 pg/mL avec OESCLIM^® 25, 50 et 100, respectivement; la moyenne estimée des concentrations sériques d'œstradiol sur une période de 72 heures sont respectivement de 31 et 52 pg/mL avec OESCLIM^® 37,5 et 75.

Des applications répétées sur une période de 3 semaines n’entraînent pas d’accumulation d’œstradiol.

Distribution:

La distribution des œstrogènes exogènes est comparable à celle des œstrogènes endogènes. Les estrogènes sont distribués largement dans tout l'organisme et se retrouvent généralement en plus fortes concentrations dans les organes cibles des hormones sexuelles. L'œstradiol, de même que les autres œstrogènes naturels sont liés principalement aux SHBG (sex hormone binding globulins, ou globuline se liant aux hormones sexuelles) et, à un degré moindre, à l'albumine.

Métabolisme:

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les œstrogènes endogènes. Il existe un équilibre dynamique entre les différents œstrogènes circulants via des interconversions métaboliques. Ces transformations interviennent essentiellement dans le foie. L'œstradiol subit une transformation réversible en estrone et ces deux substances peuvent être converties à leur tour en estriol, principal métabolite urinaire. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique via une sulfoconjugaison et une glucuroconjugaison hépatiques pour ensuite être déversés, sous forme de sécrétions biliaires, dans l’intestin où ils subiront une hydrolyse pour finalement être réabsorbés. Chez la femme ménopausée, une fraction significative des œstrogènes circulants se présente sous forme de sulfoconjugués, notamment de sulfate d'œstrone qui joue le rôle de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Puisque l'œstradiol absorbé par voie transdermique n'est pas soumis à un effet de premier passage hépatique, le rapport entre les concentrations sériques d'œstradiol et les concentrations sériques de l'un ou l'autre de ses métabolites principaux, l’estrone ou le sulfate d'estrone, est plus proche de celui observé chez la femme préménopausée que lorsqu'il est administré par voie orale.

Le rapport moyen des concentrations sériques d'E2/E1 (œstradiol/estrone) au cours de l'application du dispositif transdermique OESCLIM^® sont semblables à ceux observés chez la femme avant la ménopause, soit approximativement égal à 1.

Excrétion:

L'œstradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine en même temps que les glucuro- et sulfoconjugués. Les concentrations sériques en œstradiol reviennent à leur niveau initial dans les huit heures suivant le retrait du dispositif transdermique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (15°-25°C). Éviter de congeler. Ne pas conserver hors du sachet. Appliquer immédiatement après le retrait du sachet de protection. Tenir hors de la portée des enfants avant et après usage. Après avoir enlevé le patch, le plier en deux avec le côté adhésif vers l’intérieur avant de le jeter.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques / conditionnement

Description : Dispositif transdermique de forme rectangulaire (11; 16,5; 22; 33 ou 44 cm²), à bords arrondis, constitué d'une matrice adhésive transparente enduite sur un support de mousse beige. La face adhésive est recouverte d'un film protecteur amovible transparent.

Composition : Copolymère d'éthylène/acétate de vinyle (EVA), dipropylène glycol, octyldodécanol, éthylcellulose.

OESCLIM^® 25 : Chaque dispositif transdermique de forme rectangulaire (11 cm²) contient 5 mg d'œstradiol sous forme d'œstradiol hémihydraté. Un dispositif transdermique délivre 25 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Boîte de 8 dispositifs transdermiques.

OESCLIM^® 37,5 : Chaque dispositif transdermique de forme rectangulaire (16,5 cm²) contient 7,5 mg d'œstradiol sous forme d'œstradiol hémihydraté. Un dispositif transdermique délivre 37,5 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Boîte de 8 dispositifs transdermiques.

OESCLIM^® 50 : Chaque dispositif transdermique de forme rectangulaire (22 cm²) contient 10 mg d'œstradiol sous forme d'œstradiol hémihydraté. Un dispositif transdermique délivre 50 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Boîte de 8 dispositifs transdermiques.

OESCLIM^® 75 : Chaque dispositif transdermique de forme rectangulaire (33 cm²) contient 15 mg d'œstradiol sous forme d'œstradiol hémihydraté. Un dispositif transdermique délivre 75 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Boîte de 8 dispositifs transdermiques.

OESCLIM^® 100 : Chaque dispositif transdermique de forme rectangulaire (44 cm²) contient 20 mg d'œstradiol sous forme d'œstradiol hémihydraté. Un dispositif transdermique délivre 100 microgrammes d'œstradiol par 24 heures. Boîte de 8 dispositifs transdermiques.

Composition

La composition du dispositif transdermique OESCLIM^® est la suivante :

Les dispositifs transdermiques OESCLIM^® se composent d'une matrice polymérique auto-adhésive, contenant l'œstradiol, enduite sur un support de mousse beige rectangulaire aux coins arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuillet de protection traité au silicone transparent, à détacher avant l’utilisation. Ce dispositif se caractérise par des qualités exceptionnelles de tolérance locale et d’adhésivité.

Le principe actif contenu dans le dispositif est le 17β-œstradiol. La matrice permet la libération de ce dernier en continu pendant un minimum de 4 jours. Chacun des dispositifs a la même composition par surface unitaire

La dose moyenne de 17β-œstradiol absorbée en 24 heures est d’environ 25 mcg pour OESCLIM^® 25, de 50 mcg pour OESCLIM^® 50 et de 100 mcg pour OESCLIM^® 100. Les concentrations physiologiques sériques d'œstradiol, proportionnelles à la quantité administrée, sont atteintes dès la quatrième heure après l’application du dispositif transdermique.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: Œstradiol hémihydraté (DCI)

Nom chimique: (17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol hémihydraté

Formule développée:

Formule moléculaire: C₁₈H₂₄O₂, ½H₂O

Masse moléculaire: 281,4

Description: Poudre cristalline blanche ou presque blanche ou cristaux incolores

Point de fusion : 175°C à 180°C

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l'eau, soluble dans l'acétone, faiblement soluble dans l'alcool, peu soluble dans l'éther et le chlorure de méthylène.

ESSAIS CLINIQUES

Trois essais cliniques ont été réalisés dans le but d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'OESCLIM^® chez des patientes ménopausées.

Ces études avaient pour objectifs d'évaluer à court et long terme la tolérance cutanée locale d'OESCLIM^® et de documenter son efficacité comparativement à un placebo et à une œstrogénothérapie substitutive avec un dispositif transdermique de référence (patch), ESTRADERM TTS^® 50.

• La première étude clinique (étude #1), randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, a évalué l'efficacité d'OESCLIM^® chez des patientes hautement symptomatiques (> 5 épisodes de symptômes vasomoteurs par jour) traitées pendant 12 à 13 semaines.
• La deuxième étude clinique (étude #2), en ouvert et non contrôlée, a évalué la tolérance cutanée locale, spécifique et générale, à long terme d'OESCLIM^® chez différentes catégories de patientes ménopausées (ménopause naturelle ou chirurgicale) soumises à différents schémas thérapeutiques (traitement discontinu (cyclique) ou continu pendant 24 ou 28 jours). Dans le cadre de cette étude, la durée de traitement prévue était de 12 mois.
• La troisième étude clinique (étude #3), randomisée et contrôlée, a comparé la tolérance cutanée locale, la tolérance spécifique et générale ainsi que l'efficacité d'OESCLIM^® 50 et d'ESTRADERM TTS^® 50 chez des patientes ménopausées symptomatiques pendant 16 semaines.

Les études #1 et 3 sont considérées comme des études pivots pour l'évaluation de l'efficacité; l'étude #2 a, quant à elle, confirmé la persistance de l'efficacité au cours d'un traitement à long terme d'une durée de 1 an. Les études #2 et #3 sont considérées comme étant capitales pour l'évaluation de l’innocuité.

Le tableau ci-après résume les principales caractéristiques de ces trois grands essais cliniques

Discussion des résultats cliniques

L'efficacité d’OESCLIM^® 50 pour soulager les symptômes vasomoteurs subjectifs a été documentée dans les deux études contrôlées, à savoir l'étude contrôlée par placebo (étude #1) et l'étude comparant OESCLIM^® 50 et ESTRADERM TTS^® 50 (étude #3). L'étude à long terme non contrôlée (étude #2) a également fourni des données confirmant son efficacité sur 1 an. Les résultats des études #1 et #3 montrent que chez les patientes hautement symptomatiques (≥5 épisodes de symptômes vasomoteurs par jour, c’est-à-dire bouffées de chaleur et sueurs nocturnes), OESCLIM^® 50 a un effet pratiquement maximal (réduction maximale du nombre de symptômes vasomoteurs entre la visite d'inclusion [Vi] et la visite de fin d’étude [Vf]) après 4 semaines [V1] de traitement, avec une diminution moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales (nombre d'épisodes de bouffées de chaleur et de sueurs nocturnes enregistrées avant traitement) de 71 % et 89 % et un pourcentage de patientes obtenant un soulagement total (absence de symptômes vasomoteurs) de 30 % et 43 %, dans les études #3 et #1 respectivement. Dans l'étude #2, OESCLIM^® 50 induit l'effet maximal après 2 mois [V1] de traitement, avec une diminution moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales de 91 % et un pourcentage de patientes obtenant un soulagement total de 75 %. Après 12 à 16 semaines de traitement, OESCLIM^® 50 entraîne une diminution moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales de 92 % à 97 % et un pourcentage de patientes obtenant un soulagement total de 72 % à 86 %, selon l'étude considérée (se reporter aux tableaux ci-après pour le détail des résultats).

Nombre moyen de symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) par jour à chaque visite chez l'ensemble des patientes prises en compte dans l'évaluation de l'efficacité.

Nombre moyen de symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) par jour à chaque visite chez l'ensemble des patientes prises en compte dans l'évaluation de l'efficacité.

Nombre de patientes obtenant un soulagement total des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) à chaque visite sur l'ensemble des patientes prises en compte dans l'évaluation de l'efficacité.

Nombre de patientes obtenant un soulagement total des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) à chaque visite sur l'ensemble des patientes prises en compte dans l'évaluation de l'efficacité.

Discussion sur la tolérabilité

Trois aspects de la tolérabilité ont été étudiés:

• la tolérabilité cutanée locale,
• la tolérabilité spécifique au médicament, notamment les signes décrits par les investigateurs comme étant secondaires à une hyperoestrogénie ou directement imputables au THS,
• la tolérabilité générale, englobant tous les autres types d'événements indésirables.

Tolérabilité cutanée locale - Résultats

Le nombre de patientes ayant reçu OESCLIM^® et présentant au moins une réaction cutanée locale dans les études # 1, # 2 et # 3 étaient respectivement de 9, 85 et 37. Les pourcentages étaient les plus faibles dans les études à court terme (28,13 % après 12 semaines dans l'étude # 1 et 25,9 % après 16 semaines dans l'étude # 3) et plus élevés dans l'étude # 2 portant sur un traitement d'une durée de 1 an.

Dans l’ensemble de ces trois essais, environ 4,2 % des applications ont provoqué une réaction cutanée locale (nombre de réactions au site d'application / nombre total d'applications) indépendamment de la durée d'exposition.

Dans les 3 études, les réactions au site d'application les plus fréquemment observées avec OESCLIM^® ont été à type d'érythème (2,7 %) et de prurit (3,0 %).

Parmi les 397 patientes traitées avec OESCLIM^® (32 dans l'étude # 1, 222 dans l'étude # 2, 143 dans l'étude # 3) et évaluées en fonction de la tolérabilité cutanée locale dans le cadre de ces essais cliniques, 7 patientes se sont retirées des essais (1,8 %) en raison de réactions au site d'application; aucune dans l'étude #1, 6 patientes (2,7 %) dans l'étude # 2 et 1 patiente (0,7 %) dans l'étude # 3.

Tolérabilité spécifique au traitement hormonal substitutif - Résultats

Des symptômes d'intolérance spécifique à l'oestrogénothérapie ont été rapportés par 197 patientes traitées avec OESCLIM^®, sur un total de 397, participant aux 3 études cliniques : 17 (53,1 %) dans l'étude # 1, 138 (62,2 %) dans l'étude # 2 et 52 (36,4 %) dans l'étude # 3. Cent dix-neuf patientes ayant reçu OESCLIM^® présentaient des signes d'hyperoestrogénie : 14 (43,7 %) dans l'étude # 1, 76 (34,2 %) dans l'étude # 2 et 26 (18,2 %) dans l'étude # 3. Cent seize patientes non hystérectomisées ont présenté des métrorragies ou des saignements vaginaux légers (spottings) : 8 (25,0 %) dans l'étude # 1, 76 (36,9 %) dans l'étude #2 et 29 (20,3 %) dans l'étude #3.

Le signe d'hyperoestrogénie le plus fréquent était la mastodynie (douleur mammaire) : 7 (21,9 %) dans l'étude # 1, 66 (29,5 %) dans l'étude # 2 et 18 (12,6 %) dans l'étude # 3.

Au cours du déroulement des 3 essais cliniques, 23 patientes recevant le traitement actif OESCLIM^® se sont retirées en raison de signes d'hyperoestrogénie ou de métrorragie : 1 patiente (3,1 %) dans l'étude # 1, 17 patientes (7,7 %) dans l'étude # 2 et 5 patientes (3,5 %) dans l'étude #3. Quatre (1,0 %) de ces retraits étaient imputables à des métrorragies seules : 1 dans l'étude # 1, 3 dans l'étude # 2 et 0 dans l'étude # 3. Neuf patientes (2,3 %) se sont retirées suite à des événements indésirables liés au traitement et qui n'étaient pas considérés comme des signes d'hyperoestrogénie : 0 dans l'étude # 1, 8 dans l'étude # 2 et 1 dans l'étude # 3.

Tolérabilité générale - Résultats

La tolérabilité générale comprend tous les événements indésirables décrits par les investigateurs à l'exclusion des signes d'hyperoestrogénie, des métrorragies, des symptômes imputés au traitement expérimental et des réactions au site d'application.

Au total, 150 patientes ont présenté, au cours de ces trois études, au moins un événement indésirable non lié à OESCLIM^® : 7 patientes (21,9 %) dans l'étude # 1, 106 (47.3%) dans l'étude # 2 et 37 (25,9 %) dans l'étude # 3. Ces événements se sont généralement résolus spontanément. Quarante-deux (10,6 %) patientes se sont retirées des études en raison d'événements indésirables généraux : 1 cas dans l'étude # 1, 34 dans l'étude #2 et 7 dans l'étude #3.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Les œstrogènes (naturels, leurs dérivés ou les œstrogènes de synthèse) sont la base du traitement hormonal substitutif (THS) post-ménopausique. Mashchak et al.¹⁶ ont comparé les effets métaboliques de différents œstrogènes oraux et ont conclu que l'œstradiol, hormone naturelle, est l'œstrogène qui induit le moins de troubles métaboliques.

Il a été clairement établi que l'œstradiol administré par voie transdermique est métabolisé dans une moindre proportion qu'après administration orale. La voie transdermique, en évitant l'effet de premier passage hépatique, permet de réduire considérablement la quantité d'œstradiol administrée. Un traitement avec un dispositif transdermique qui libère quotidiennement 100 mcg d'œstradiol entraîne des concentrations sériques moyennes d'œstradiol comparables à celles obtenues avec 2 mg/jour d'œstradiol micronisé par voie orale. En outre, l'administration orale d'œstradiol induit des concentrations sériques d'estrone, de glucuronide et de sulfate d'estrone respectivement 3, 13 et 4 fois plus élevées qu'après application transdermique. Ainsi, après administration transdermique d'œstradiol, le rapport œstradiol/estrone dans le sérum est proche de 1, soit la valeur normale avant la ménopause (lors d'administration orale d'œstradiol, ce rapport est de l'ordre de 0,2)²¹.

De même, les concentrations sériques des glucuronides et des sulfates d'œstradiol, ainsi que des glucuronides et sulfates d'estriol, sont respectivement 11, 5, 7 et 10 fois supérieures après traitement oral à celles observées après traitement par voie transdermique²⁵.

Par rapport à la voie orale, l'administration transdermique d'œstradiol induit des doses d'œstradiol et de métabolites d'œstradiol qui sont plus proches du niveau physiologique.

La différence significative de métabolisme de l'œstradiol entre les voies orale et transdermique est également manifeste si l'on considère les résultats de l'élimination urinaire. Les concentrations d'œstradiol et d'estrone sous forme conjuguée dans l'urine sont de fait respectivement de 56 mcg/g et 183 mcg/g de créatinine après 3 jours de traitement avec 2 mg/jour d'œstradiol per os. Après application pendant 3 jours d'un dispositif qui libère 100 mcg/jour, l'œstradiol et l'estrone urinaires sous forme conjuguée n'excèdent pas, respectivement, 4,2 mcg/g et 11,3 mcg/g de créatinine⁴.

On retrouve une situation comparable dans les études de distribution de l'œstradiol. Dans la circulation générale, les œstrogènes sont liés à l'albumine, à la SHBG (globuline fixant les stéroïdes sexuels), à la CBG (transcortine) et aux α₁-glycoprotéines (α₁GP). Il a été établi que trois mois de traitement avec 0,1 mg/jour d'œstradiol par voie transdermique ne modifie pas de manière significative la liaison de l'œstradiol ou de l'estrone aux protéines de transport plasmatiques¹⁰.

De plus, la voie transdermique prévient les effets métaboliques indésirables de l'administration orale tels qu'une augmentation de l'angiotensinogène ou une diminution de l'antithrombine III^10,11.

TOXICOLOGIE

L'excès d'œstradiol est l'un des facteurs prédisposant au développement de certaines tumeurs, principalement de l'utérus, des glandes mammaires et de l'hypophyse. Ces effets ont été étudiés après administration prolongée chez les rongeurs. Chez le chien et les primates, la durée d'exposition est insuffisante pour mettre en évidence ce type d'activité. Toutefois, une hyperplasie de l'endomètre et des glandes mammaires ainsi qu'une intensification de l'activité sécrétoire de l'hypophyse suggèrent la manifestation d'effets au niveau de ces sites chez ces espèces.

Chez le hamster, des effets inducteurs de tumeur d'origine mésenchymateuse ont été observés au niveau des reins. Il ne se manifeste aucun effet de ce type chez le rat, la souris et l'homme. Des hépatocarcinomes (cancers primitifs du foie) ont été décrits chez des rats après 9 et 12 mois de traitement avec des œstrogènes de synthèse comme l'éthinyloestradiol et le mestranol. De tels effets n'ont pas été rapportés avec le 17β-œstradiol. En outre, l'œstradiol par voie transdermique ne subit pas d'effet de premier passage hépatique, ce qui évite tout effet métabolique délétère.

L'œstradiol est dénué de tout pouvoir mutagène et/ou clastogène. Des effets aneuploïdes ont été observés in vitro.

La carcinogénicité (utérus, glandes mammaires et hypophyse) de l'œstradiol a été clairement établie chez l'animal. L'association d'un progestatif à l'œstradiol réduit les effets pro-néoplasiques qu'exerce ce dernier sur l'endomètre.

Aucun lien n'a été établi entre le risque de tumeurs hypophysaires et l'estrogénothérapie chez la femme ménopausée. L'œstradiol est contre-indiqué chez les femmes présentant des tumeurs du sein ou de l'hypophyse.

Le dispositif transdermique OESCLIM^® a été testé chez le lapin et le cobaye afin d'en évaluer le pouvoir irritant et sensibilisant. Trois études ont été conduites en duplicata, deux études en administration aiguë et deux études en administration sub-aiguë évaluant la tolérabilité locale chez le lapin, ainsi que deux études de sensibilisation chez le cobaye. Le dispositif transdermique s'est avéré n'être que légèrement irritant, étant en outre totalement dénué de pouvoir sensibilisant.

RÉFÉRENCES

1. 1. Baulieu EE. Steroid receptors and hormone receptivity: new approaches in pharmacology and therapeutics. Ed by Inserm. In Hormones and Breast Cancer, 1975, 55, 15-28.
2. 2.

   Chetowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, et al. Biologic effects of transdermal oestradiol.

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