Divigel (Teva Canada) : monographie de produit

Interactions médicamenteuses

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestagènes) peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances qui induisent les enzymes du métabolisme des médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par ex. le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex. la rifampine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, même s’ils sont des inhibiteurs puissants, font par contre preuve de propriétés d’induction lorsqu’on les utilise de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes (voir Tableau 3 et 4 pour plus de renseignements rapportés dans la littérature scientifique)

Les préparations à base d’herbes médicinales contenant du millepertuis commun (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes (voir la section sur les interactions entre le médicament et les produits à base d’herbes médicinales). Lors d’une administration transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et les œstrogènes (et les progestagènes) appliqués de façon transdermique peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones prises oralement.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestagènes peut mener à une diminution de l’effet et à des changements dans les saignements utérins. Tableau 3 – Médicaments susceptibles d’affecter les concentrations de l’éthinyl œstradiol

Tableau 4 – Modification de l’action de certains médicaments par l’administration concomitante de médicaments contenant de l’éthinyl œstradiol (par ex. des contraceptifs oraux)

Les produits médicamenteux contenant de l’éthinyl œstradiol peuvent inhiber le métabolisme d’autres composés ou induire la conjugaison d’autres composés.

Interactions entre le médicament et les aliments

Aucun interaction n’a été démontrée entre DIVIGEL^® et les aliments

Interactions entre le médicament et les produits à base d’herbes médicinales

Il a été démontré que certains produits à base d’herbes médicinales (par ex. le millepertuis commun) qui sont disponibles en vente libre peuvent influencer le métabolisme des stéroïdes et ainsi modifier l’efficacité et l’innocuité des œstrogènes/progestatifs.

Les médecins et les autres dispensateurs de soins doivent connaître les autres produits disponibles sans ordonnance qui sont utilisés par la patiente, y compris les produits naturels et les produits à base d’herbes médicinales obtenus dans les magasins de produits naturels.

Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire

Les résultats de certains tests de fonction endocrinienne et hépatique peuvent être modifiés par les produits contenant des œstrogènes :

• une augmentation du temps de prothrombine et du temps de céphaline ; augmentation des niveaux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène ; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X ; augmentation de l’aggrégabilité plaquettaire induite par la noradrénaline ; réduction de l’antithrombine III ;
• augmentation de la globuline fixant la thyroxine, menant à une augmentation de l’hormone thyroïdienne circulante totale (T₄) telle que mesurée par radio- immunodosage ou immunodosage par colonnes ; le transfert de la T₃ est réduit au test de Hamolsky, ce qui reflète l’élévation de la globuline fixant la thyroxine ; la concentration de T₄ libre est inchangée ;
• il peut y avoir une élévation des autres protéines fixatrices dans le sérum ; c’est-a-dire la transcortine, la protéine porteuse des stéroïdes sexuels, ce qui provoque une augmentation des corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation, respectivement ; les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives restent inchangées ;
• augmentation des concentrations de HDL plasmatique et de la sous-fraction HDL₂ du cholestérol, réduction de la concentration du cholestérol LDL ;
• réduction de la tolérance au glucose ;
• augmentation des concentrations de triglycérides et des phospholipides sériques ;

• réduction de la réponse à l’épreuve de la stimulation par la métopirone.

  Au cours des études cliniques menées sur Divigel, on n’a pas constaté d’effets sur le fibrinogène, sur l’antithrombine III, la globuline fixant la thyroxine, la transcortine, la protéine porteuse des stéroïdes sexuels, le système de la protéine C, la résistance à la protéine C provoquée par la mutation du facteur V de Leiden.

• Les résultats des tests de laboratoire mentionnés ci-dessus ne doivent pas être considérés comme fiables à moins que le traitement n’ait été interrompu pendant 2 à 4 semaines.
• On doit informer le pathologiste que la patiente reçoit une hormonothérapie de remplacement (HTR) lorsque des spécimens susceptibles d’être affectés sont soumis pour analyse.

Interactions entre le médicament et le mode de vie

Divigel est un gel à base d’alcool. Il est donc inflammable. Évitez le feu, les flammes et ne fumez pas jusqu’à ce que le gel soit sec.

Il est déconseillé de recouvrir la région où le médicament topique a été appliqué par des vêtements ou autrement jusqu’à ce que le gel soit complètement sec.

DOSAGE ET ADMINISTRATION{ TC \l2 "POSOLOGIE ET ADMINISTRATION}

Lorsque des œstrogènes sont prescrits à une femme postménopausée qui possède toujours son utérus, on doit également commencer un traitement avec un progestatif pour réduire le risque de cancer de l’endomètre. Une femme qui n’a plus d’utérus n’a pas besoin de progestatif. L’utilisation d’œstrogène, avec ou sans progestatif, doit se faire avec la plus faible dose efficace et pendant la plus courte période de temps compatible avec les objectifs du traitement et la réduction du risque pour la patiente. Les femmes doivent être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques (par ex. à intervalles de 3 à 6 mois) pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire. (voir les MISES EN GARDE ENCADRÉES ET LES MISES EN GARDE). Pour les femmes qui possèdent toujours leur utérus, des mesures diagnostiques

adéquates, comme un échantillonnage de l’endomètre, lorsqu’il est indiqué, doit être effectué pour éliminer la possibilité de malignité dans les cas de saignement vaginal anormal persistant ou récidivant non diagnostiqué.

Divigel (gel d’œstradiol) 0,1 % à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 g/jour est indiqué pour une utilisation transdermique pour le traitement des symptômes vasomoteurs d’intensité modérée à importante qui sont associés à la ménopause. Chaque gramme de Divigel contient 1 mg d’œstradiol.

Les patientes doivent être traitées avec la plus faible dose efficace de Divigel. En général, les femmes devraient commencer à recevoir 0,25 grammes de Divigel par jour. Les ajustements de dosage subséquents peuvent être basés sur la réponse individuelle de la patiente. Cette dose doit être réévaluée périodiquement par le professionnel de la santé.

Divigel doit être appliqué une fois par jour sur la peau de la partie supérieure de la cuisse droite ou gauche. La surface de l’application doit être d’environ 12 par 17 centimètres (5 par 7 pouces) (approximativement la surface de deux paumes). Le contenu total d’une dose unitaire doit être appliqué chaque jour. Pour éviter une irritation cutanée possible, on doit appliquer Divigel de façon alternée sur les cuisses droite et gauche. On ne doit pas appliquer Divigel sur le visage, les seins, la peau irritée, le vagin, ni autour du vagin. Après l’application, on doit permettre au gel de sécher avant de s’habiller. Le site d’application ne doit pas être lavé pendant l’heure qui suit l’application de Divigel. On doit éviter le contact du gel avec les yeux. Les patientes doivent se laver les mains après l’application.

SURDOSAGE{ TC \l2 "SURDOSAGE}

Pour le traitement d’une surdose possible de médicament, communiquez avec votre centre antipoison régional.

Symptômes du surdosage :

De nombreux rapports d’ingestion de fortes doses de produits œstrogéniques et de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes par de jeunes enfants n’ont pas révélé d’effets aigus importants sur la santé. Le surdosage d’œstrogènes peut provoquer de la nausée, un inconfort mammaire, une rétention de liquide, du ballonnement ou des saignements vaginaux chez les femmes. Divigel ne contient pas de progestatif. Toutefois, dans le cas où un progestatif est administré de façon concomitante, le surdosage de progestatif a été caractérisé par une dépression de l’humeur, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme.

Traitement du surdosage :

On doit donner un traitement symptomatique.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE{ TC \l2 "MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE}

Mécanisme d’action

Divigel est une préparation transdermique comprenant un gel (0,1 %) disponible en trois doses de 0,25 mg, 0,5 mg et 1,0 mg d’œstradiol respectivement.

Lors de l’application sur la peau intacte, Divigel permet d’obtenir une libération systémique continue d’œstrogène sous forme d’œstradiol, la principale hormone œstrogénique sécrétée par l’ovaire humain.

En comparaison, les œstrogènes administrés par voie orale sont rapidement métabolisés en œstrone et ses produits conjugués par le foie, ce qui cause une augmentation des taux d’œstrogène et d’œstradiol en circulation. Ainsi, l’administration transdermique d’œstradiol produit des taux plasmatiques thérapeutiques accompagnés de plus faibles taux d’œstrones conjugués en circulation et elle nécessite de plus faibles doses totales que le traitement oral.

Propriétés pharmacodynamiques

Divigel offre un traitement œstrogénique en libérant de l’œstradiol, la principale hormone œstrogénique secrétée par l’ovaire humain, vers la circulation systémique après son application topique. Les œstrogènes endogènes sont grandement responsables du développement et du soutien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que les œstrogènes en circulation font partie d’un équilibre dynamique d’interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire et il est considérablement plus puissant que ses métabolites, l’œstrone et l’œstriol, au niveau des récepteurs.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte dont les cycles sont normaux est le follicule ovarien qui sécrète 70 à 500 mcg d’œstradiol quotidiennement, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la plus grande partie des œstrogènes endogènes est produite par la conversion de l’androstènedione qui est sécrétée par le cortex surrénalien, en œstrone par les tissus périphériques. Ainsi, l’œstrone et sa forme conjuguée au sulfate, le sulfate d’œstrone sont les œstrogènes en circulation les plus abondants chez la femme postménopausée.

L’œstrogène agit en se fixant sur les récepteurs nucléaires des tissus sensibles aux œstrogènes. Jusqu’ici, deux récepteurs de l’œstrogène ont été identifiés. Ils varient en proportion de tissu en tissu.

Les œstrogènes en circulation modulent la sécrétion par l’hypophyse des gonadotrophines, de l’hormone lutéinisante (LH) et de la folliculo-stimuline (FSH), par l’intermédiaire d’un mécanisme de rétroaction négative. Les œstrogènes agissent en réduisant les taux élevés de ces hormones qui sont constatés chez les femmes postménopausées.

Propriétés pharmacocinétiques

A. Absorption

L’œstradiol est diffusé à travers la peau intacte à l’intérieur de la circulation systémique par un processus d’absorption passive dont la diffusion à travers la couche cornée de l’épiderme représente le facteur limitant.

Au cours d’une étude de phase I d’une durée de 14 jours portant sur de multiples doses, il a été démontré que Divigel^® possédait des propriétés pharmacocinétiques linéaires et approximativement proportionnelles à la dose d’œstradiol à un état d’équilibre pour l’aire sous la courbe (AUC_0-24) et la C_max après l’administration de doses quotidiennes sur la peau de la partie supérieure de la cuisse droite ou gauche. (Tableau 5)

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (%CV) pour l’œstradiol (non corrigés pour la valeur initiale) au Jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de Divigel^® 0,1 %

*Médiane (Min, Max)

Des concentrations sériques d’œstradiol à l’état d’équilibre sont obtenues au jour 12 après l’application quotidienne de Divigel^® sur la peau de la cuisse supérieure. Au jour 14, les niveaux sériques moyens (É.T.) d’œstradiol après l’administration quotidienne sont illustrés par l’illustration 1.

Figure 1: Mean (S D) Serum Estradiol Concentrations (Values Uncorrected for

Baseline) on Day 14 Following M ultiple Daily Doses of Divigel 0.1%

0.25 mg 0.5 mg 1.0 mg

100

80

60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24

Time (hours)

L’effet des écrans solaires et des autres lotions topiques sur l’exposition systémique de Divigel^® n’a pas été évalué. Des études utilisant des produits approuvés contenant un gel topique d’œstrogène ont démontré que les écrans solaires ont le potentiel de changer l’exposition systémique des gels d’œstrogène appliqués topiquement.

B. Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et on les retrouve généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang grandement fixés aux protéines porteuses des stéroïdes sexuels et à l’albumine.

C. Métabolisme

Les œstrogènes en circulation existent dans un équilibre dynamique d’interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent surtout dans le foie. L’œstradiol est converti en œstrone de façon réversible et les deux peuvent être convertis en œstriol qui est le principal métabolite urinaire. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique

par l’intermédiaire d’une conjugaison avec des sulfates et des glucoronides dans le foie, la sécrétion biliaire des produits conjugués dans les intestins et l’hydrolyse dans les intestins suivie par la réabsorption. Chez les femmes postménopausées, une proportion importante des œstrogènes en circulation existent sous la forme de sulfates conjugués, en particulier le sulfate d’œstrone qui sert de réservoir circulant pour la formation d’œstrogènes plus actifs.

L’œstradiol de Divigel^® évite le métabolisme de premier passage et permet d’obtenir des rapports œstradiol/œstrone à un état d’équilibre dans un intervalle de 0,42 à 0,65.

D. Excrétion

L’œstradiol, l’œstrone et l’œstriol sont excrétés dans l’urine avec les glucoronides et les sulfates conjugués. La demi-vie terminale apparente de l’œstradiol était d’environ 10 heures après l’administration de Divigel.

E. Populations spéciales

L’utilisation de Divigel n’a été étudiée que chez les femmes postménopausées. Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée auprès de populations spéciales, notamment les patientes atteintes de diminution de la fonction rénale ou hépatique.

F. Interactions médicamenteuses

Des études in vivo et in vitro ont démontré que les œstrogènes sont métabolisés partiellement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc modifier le métabolisme de l’œstrogène. Les inducteurs du CYP3A4 comme les préparations de millepertuis commun (Hypericum perforatum), le phénobarbital, la carbamazépine et la rifampine peuvent réduire les concentrations plasmatiques d’œstrogènes provoquant possiblement une réduction des effets thérapeutiques et/ou des changements des saignements utérins. Les inhibiteurs du CYP3A4 comme l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’œstrogènes et provoquer des réactions indésirables.

G. Potentiel pour le transfert d’œstradiol et les effets du lavage

Comme pour tous les produits topiques, il existe un potentiel de transfert d’œstradiol après un contact physique avec les sites d’application de Divigel. On a évalué l’effet du transfert d’œstradiol chez des femmes postménopausées en bonne santé qui s’étaient appliqué de façon topique 1,0 g de Divigel (dose unique) sur une cuisse. Une (1) heure et 8 heures après l’application du gel, leur cuisse a été mise en contact direct avec le bras de leur partenaire pendant 15 minutes. Bien qu’on ait constaté une certaine élévation des taux d’œstradiol chez les sujets masculins comparativement à la valeur initiale, le degré de transférabilité a été non peu concluant dans cette étude.

On a étudié l’effet du lavage du site d’application sur les taux de surface cutanée et sur les concentrations sériques d’œstradiol chez 16 femmes postménopausées en bonne santé après l’application d’un (1) g de Divigel sur une surface de 200 cm² de la cuisse. Le lavage du site d’application avec de l’eau et du savon 1 heure après l’application a enlevé toute trace décelable d’œstradiol de la surface de la peau et a provoqué une réduction de 30 à 38 % de l’exposition totale moyenne à l’œstradiol pendant 24 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ{ TC \l2 "ENTREPOSAGE ET STABILITÉ}

Conservez le produit à la température ambiante entre 15 et 30 °C.

Gardez le produit hors de la portée des enfants.

PRÉPARATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE{ TC \l2 "FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT}

Divigel (gel d’œstradiol) 0,1 % est un gel, transparent, incolore, lisse et opalescent offert en sachets de papier métallique à dose unique de 0,25, 0,5 et 1,0 g correspondant à 0,25, 0,5 et 1 mg d’œstradiol, respectivement.

Ingrédients non médicinaux : Carbomère, éthanol, propylène glycol, eau purifiée et triéthanolamine.

Offert en boîtes de 30 sachets de papier métallique.

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 30 of 47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES{ TC \l1 "PARTIE

II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES}

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES{ TC \l2 "RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES}

Substance médicamenteuse

Nom propre : Œstradiol

Nom chimique : Estra-1,3,5(10)-triène-3, 17ß-diol

Poids moléculaire : 281,39 (semi-hydrate)

272,8 (anhydre)

Formule moléculaire : C₁₈H₂₄O₂ ½ H₂O

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique : cristaux ou poudre cristalline hygroscopique blancs ou blanc crème

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau ; 1 dans 28 dans l’alcool (40 mg/mL) ; 1 dans 17 dans l’acétone (60 mg/mL ; 1 dans 435 dans le chloroforme (2 mg/mL) ; soluble dans le dioxane et les solutions d’hydroxydes alcalins ; modérément solubles dans les huiles fixes ; soluble dans le propylène glycol, 74 mg/g (80 mg/mL)

Point de fusion : 173 – 179 °C

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 31 of 47

ÉTUDES CLINIQUES

Effets sur les symptômes vasomoteurs

Une étude randomisée à double insu contrôlée par placebo a évalué l’efficacité du traitement de 12 semaines avec trois doses quotidiennes différentes de Divigel pour les symptômes vasomoteurs chez 495 femmes postménopausées (86,5 % de race blanche ; 10,1 % de race noire) âgées de 34 à 89 ans (âge moyen : 54,6 ans) qui subissaient au moins 50 épisodes de bouffées vasomotrices d’intensité modérée à importante par semaine au début de l’étude (période de 2 semaines avant le début du traitement). Les sujets ont appliqué le placebo, Divigel 0,25 g (0,25 mg d’œstradiol), Divigel 0,5 g (0,5 mg d’œstradiol) ou Divigel 1,0 g (1 mg d’œstradiol) une fois par jour sur une cuisse. Les réductions de la fréquence quotidienne moyenne et du degré d’intensité quotidien moyen des bouffées vasomotrices d’intensité modérée à importante ont été significatives sur le plan statistique pour les doses de Divigel de 0,5 et 1,0 g par jour comparativement au placebo à la semaine 4. L’obtention de réductions statistiquement significatives de la fréquence quotidienne moyenne et du degré d’intensité quotidien moyen des bouffées vasomotrices d’intensité modérée à importante a été retardée jusqu’à la semaine 7 pour la dose quotidienne de 0,25 g/jour de Divigel comparativement au placebo. On a retrouvé des réductions statistiquement significatives des deux paramètres étudiés pour toutes les trois doses de Divigel étudiées (0,25 g/jour, 0,5 g/jour et 1,0 g/jour) comparativement au placebo à la semaine 12. Voir le tableau 6 pour les résultats.

Tableau 6 : Sommaire des changements (comparés aux valeurs initiales) dans la fréquence quotidienne moyenne et l’intensité des bouffées vasomotrices pendant le traitement avec Divigel^® (Population en ITT)

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 32 of 47

Placebo

USL-221 0.25 g USL-221 0.5 g

USL-221 1.0 g

Figure 2 Change from Baseline in Mean Daily Frequency of MSVS by Week Using LOCF (ITT Population) – USL Study P04-001

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6 † ‡

* ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ -7 † ‡ ‡

‡ ‡

-8 ‡ ‡ ‡

‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ -9

-10

‡ ‡ ‡ ‡ ‡

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Time (Weeks)

‡, †, * Statistically significant compared to placebo at the 0.001, 0.01, and 0.05 levels, respectively.

Figure 3 Change from Baseline in Mean Daily Severity of MSVS by Week Using LOCF (ITT Population)

• USL Study P04-001

  0.0

  -0.2

  -0.4

  -0.6

  * † *

  ‡ † ‡ ‡ *

  Placebo

  USL-221 0.25 g

  -0.8

  -1.0

  ‡ ‡ * *

  ‡

  ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

  USL-221 0.5 g

  USL-221 1.0 g

  -1.2

  -1.4

  ‡ ‡ †

  ‡

  ‡

  ‡

  -1.6

  ‡ ‡ ‡ ‡

  0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

  Time (Weeks)

  ‡, †, * Statistically significant compared to placebo at the 0.001, 0.01, and 0.05 levels, respectively.

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Études du Women’s Health Initiative

Le Women’s Health Initiative (WHI) a inclus un total de 27 000 femmes postménopausées dont la majorité étaient en bonne santé dans deux sous-études pour évaluer les risques et les avantages de l’utilisation des œstrogènes conjugués oraux (EC 0,625 mg) seuls ou en combinaison avec de l’acétate de médroxyprogestérone (EC 0,625 mg/AMP 2,5 mg) par jour comparativement à un placebo pour la prévention de certaines maladies chroniques. Le résultat principal était l’incidence de maladie coronarienne (infarctus du myocarde non fatal (IM), IM asymptomatique et de décès causé par la maladie coronarienne) et le cancer du sein invasif représentait la principale réaction indésirable étudiée. Un « indice global » comprenait la première incidence de maladie coronarienne, de cancer du sein invasif, d’accident vasculaire cérébral, d’embolie pulmonaire (EP), de cancer de l’endomètre (seulement dans la sous-étude sur l’utilisation de l’œstrogène plus le progestatif), du cancer colorectal, de la fracture de la hanche ou de décès par une autre cause. L’étude n’a pas évalué les effets de l’EC ou de l’EC/AMP sur les symptômes de la ménopause.

La sous-étude sur l’administration de l’œstrogène seul a été arrêtée précocement parce qu’on a observé une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qu’on a déterminé ne plus pouvoir obtenir de renseignements supplémentaires au sujet des risques et des avantages de l’utilisation de l’œstrogène seul pour les résultats principaux prédéterminés. Les résultats de la sous- étude portant sur l’œstrogène seul, à laquelle 10 739 femmes (âge moyen de 63 ans, intervalle d’âge de 50 à 79 ans ; 75,3 % de race blanche, 15,1 % de race noire, 6,1 % de race hispanique, 3,6 % d’autres races), ont participé pendant un suivi moyen de 6,8 ans, sont présentés au Tableau 7

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 33 of 47

Tableau 7 : Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude œstrogène seul de l’étude WHI^a

^a Intervalles de confiance nominaux non ajustés pour présentations et comparaisons multiples

^b Les résultats sont basés sur des données évaluées centralement pour un suivi moyen de 7,1 ans

^c Les résultats sont basés sur un suivi moyen de 6,8 ans

^d Non inclus dans l’indice global

^e Tous les décès, sauf ceux causés par le cancer du sein ou le cancer colorectal, les maladies coronariennes certaines/probables, l’EP ou la maladie cérébrale vasculaire

^fUn sous-ensemble d’événements a été combiné dans un « indice global », défini comme la première incidence d’événements coronariens, de cancer du sein invasif, d’accident vasculaire cérébral, d’embolie pulmonaire, de cancer colorectal, de fracture de la hanche ou de décès par une autre cause

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 34 of 47

Pour les résultats compris dans l’indice global de l’étude WHI qui ont atteint un degré de significance statistique, l’excédent de risque absolu par 10 000 femmes-années dans le groupe traité par l’EC seul a été de 12 accidents vasculaires cérébraux supplémentaires, tandis que la réduction du risque pour 10 000 femmes-années a été de 6 fractures de la hanche en moins. L’excédent du risque absolu pour les événements compris dans l’indice global a été 2 événements pour 10 000 femmes- années, ce qui s’est avéré non significatif sur le plan statistique. Il n’y a pas eu de différence entre les groupes quant à la mortalité de toutes causes. (voir MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Après un suivi moyen de 7,1 ans, les résultats finals évalués centralement pour les événements coronariens et pour l’incidence du cancer du sein invasif tirés de la sous-étude sur l’utilisation de l’œstrogène seul, n’ont démontré aucune différence dans l’ensemble des événements coronariens primaires (IM non fatals, IM non symptomatiques et décès causé par la maladie coronarienne) ni dans l’incidence du cancer du sein non invasif chez les femmes qui ont reçu les EC seuls comparativement aux femmes qui ont reçu le placebo.

L’étude portant sur l’administration de l’œstrogène plus le progestatif a également été arrêtée précocement, car, selon les règles prédéfinies sur l’arrêt de l’étude, après un suivi moyen de 5,2 ans de traitement, l’augmentation du risque de cancer du sein et d’événements cardiovasculaires excédait les avantages spécifiques compris dans l’indice global. L’excédent du risque absolu des événements compris dans l’indice global était de 19 par 10 000 femmes-années (RR, 1,15 ICn 1,03 – 1,28). Pour les résultats inclus dans l’indice global de l’étude WHI qui ont atteint un degré de significance statistique après 5,6 ans de suivi, l’excédent du risque absolu par 10 000 femmes-années dans le groupe traité avec EC/AMP a été de 6 événements coronariens supplémentaires, 7 accidents vasculaires cérébraux supplémentaires, 10 embolies pulmonaires supplémentaires et 8 cancers du sein invasifs supplémentaires, tandis que les réductions du risque absolu par 10 000 femmes ont été de 7 cancers colorectaux et 5 fractures de la hanche en moins. (voir MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Les résultats de la sous-étude portant sur l’administration d’œstrogène et de progestatif, à laquelle 16 608 femmes ont participé (âge moyen de 63 ans, intervalle d’âge de 50 à 79 ans, 83,9 de race blanche, 6,8 % de race noire, 5,4 % de race hispanique et 3,9 % d’une autre race) sont présentés au Tableau 8 ci-dessous. Ces résultats reflètent les données évaluées centralement après un suivi moyen de 5,6 ans.²

Gel d’œstradiol Divigel^®, 0,1 % - 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg Page 35 of 47

Tableau 8 : Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude œstrogène plus progestatif de l’étude WHI après un suivi moyen de 5,6 ans^a

^a Les résultats sont basés sur des données évaluées centralement. Les données sur la mortalité n’ont pas fait partie des données évaluées ; toutefois, les données à 5,2 ans de suivi n’ont pas démontré de différence entre les groupes quant à la mortalité de toutes causes (RR 0,98. ICn 95 % 0,82 – 1,18)

^b Intervalles de confiance nominaux non ajustés pour les présentations et les comparaisons multiples ^c Comprend les cancers du sein métastatiques et non métastatiques, à l’exception du cancer du sein in situ

Étude du Women’s Health Initiative sur la mémoire

L’étude sur la mémoire du Women’s Health Initiative (WHIMS), une sous-étude de l’étude WHI, a été menée auprès de 2947 femmes préménopausées de 65 ans et plus qui étaient majoritairement en bonne santé (45 % étaient âgées de 65 à 69 ans, 36 % de 70 à 74 ans et 19 % étaient âgées de 75 ans ou plus) pour évaluer les effets des œstrogènes conjugués (EC 0,625 mg) sur l’incidence de la démence probable (résultat principal) comparativement au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène seul (37 par 10 000 femmes- années) et 19 du groupe placebo (25 par 10 000 femmes-années) ont été diagnostiquées comme étant atteintes de démence probable. Le risque relatif de la démence probable pour le groupe œstrogène seul a été de 1,49 (intervalle de confiance de 95 % (IC), 0,83 – 2,66) comparativement au placebo. On ignore si cette constatation est valide pour les plus jeunes femmes postménopausées. (voir

MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE, Démence et PRÉCAUTIONS, utilisation par des personnes âgées).

La sous-étude portant sur l’utilisation de l’œstrogène plus le progestatif de l’étude WHIMS a été menée auprès de 4532 femmes postménopausées de 65 ans et plus qui étaient majoritairement en bonne santé (47 % étaient âgées de 65 à 69 ans, 35 % de 70 à 74 ans et 18 % étaient âgées de 75 ans ou plus) pour évaluer les effets des œstrogènes conjugués (EC 0,625 mg) plus l’acétate de médroxyprogestérone (AMP 2,5 mg) par jour sur l’incidence de la démence probable (résultat principal) comparativement au placebo.

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Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe œstrogène plus progestatif (45 par 10 000 femmes-années) et 21 femmes dans le groupe placebo (22 par 10 000 femmes-années) ont été diagnostiquées comme étant atteintes de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour le groupe de traitement hormonal a été de 2,05 (IC 95 %, 1,21 – 3,48) comparativement au placebo.

Lorsque les données des deux populations sont combinées conformément au protocole WHIMS, le risque relatif d’ensemble pour la démence probable était de 1,76 (IC 95 % 1,19 – 2,60). On ignore si cette constatation est valide pour les plus jeunes femmes postménopausées. (voir MISES EN GARDE ENCADRÉES, MISES EN GARDE, Démence et PRÉCAUTIONS, utilisation par des personnes âgées.)²

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE{ TC \l2 "PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE} Voir Action et pharmacologie clinique (Partie I)

TOXICOLOGIE{ TC \l2 "TOXICOLOGIE}

Il a été démontré que l’œstradiol possède une faible toxicité aiguë lorsqu’il est ingéré oralement par les souris lorsqu’on l’étudie seul ou on combinaison avec l’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Lors d’études d’irritation cutanée après des doses répétées menées sur des lapins qui ont reçu des applications pendant 28 jours, on n’a observé aucune preuve d’irritation cutanée primaire ou cumulative. Divigel n’a pas sensibilisé la peau lorsqu’on a utilisé le test Buehler sur des cobayes. On a observé un léger degré d’irritation oculaire chez le lapin après l’administration de Divigel et cette irritation a été réduite après un lavage de l’œil. Divigel n’a provoqué aucune phototoxicité ni aucune photosensibilité chez le cobaye.

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