SPC-Estradiol 10 : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Aucune au moment de la dernière approbation

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie……..………2

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 4

1 INDICATIONS ...................................................................................................... 4

1.1 Enfants................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................. 5

4.4 Administration ......................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ....................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ..................................................................................................... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................... 6

7.1 Populations particulières ........................................................................11

7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................11

7.1.2 Allaitement ...............................................................................................11

7.1.3 Enfants .....................................................................................................11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................11

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................11

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques....................12

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

13

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..............................13

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................. 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................14

9.4 Interactions médicament-médicament .........................................................14

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................ 14

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................ 14

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................. 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................... 15

10.1 Mode d’action....................................................................................... 15

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................... 15

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................. 16

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................... 17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................... 18

14.2 Études de biodisponibilité comparatives………………………………..22

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................ 23

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.......................................................................... 23

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ...................................................................... 23

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .............................. 24

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

SPC-Estradiol 10 (comprimé vaginal d’estradiol) est indiqué pour :

• Le traitement des symptômes d’atrophie vaginale dus à une carence en œstrogènes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : SPC-Estradiol 10 n’est pas indiqué pour les enfants.

2 CONTRE-INDICATIONS

SPC-Estradiol 10 est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la formulation ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie.
• Néoplasie maligne œstrogéno-dépendante connue ou soupçonnée (p. ex. cancer de l’endomètre)
• Hyperplasie de l’endomètre
• Cancer du sein connu ou soupçonné, ou antécédents de cancer du sein
• Saignement vaginal anormal inexpliqué
• Grossesse confirmée ou soupçonnée
• Thromboembolie veineuse confirmée, active ou antérieure (comme une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire) ou thrombophlébite active ou antérieure
• Dysfonction ou maladie hépatique, tant que le bilan hépatique ne s’est pas normalisé
• Thromboembolie artérielle active ou antérieure (p. ex., accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, coronaropathie)
• Perte partielle ou complète de la vue causée par une affection vasculaire ophtalmique
• Allaitement
• Porphyrie

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il faut utiliser la dose efficace la plus faible pendant la plus courte période possible pour l’instauration et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques.

SPC-Estradiol 10 convient aux femmes avec ou sans utérus intact.

Durant le traitement, surtout au cours des deux premières semaines, on peut observer une absorption minime. Toutefois, étant donné que les taux plasmatiques moyens d’estradiol après les deux premières semaines ne dépassent habituellement pas les taux postménopausiques, l’ajout d’un progestatif n’est pas recommandé.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Le traitement peut débuter le jour qui convient.

4.4 Administration

Il y a risque de blessure accidentelle pendant l’administration de SPC-Estradiol 10 si l’applicateur est introduit trop haut dans le vagin. On doit apprendre aux femmes à s’administrer SPC-Estradiol 10 correctement. Aucun cas de blessure attribuable à l’applicateur n’a été signalé lors des essais cliniques du comprimé vaginal d’estradiol.

SPC-Estradiol 10 est introduit doucement dans le vagin, le plus loin possible sans forcer, à l’aide de l’applicateur fourni. Un mode d’emploi détaillé se trouve dans la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.

4.5 Dose oubliée

Une patiente qui oublie une dose doit se l’administrer dès que possible. Si le moment de la prochaine dose prévue est proche, la patiente doit sauter la dose oubliée et poursuivre son traitement selon son calendrier normal. La patiente ne doit pas s’administrer deux doses simultanément.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdose n’a été rapporté.

De nombreux rapports d’ingestion par de jeunes enfants de fortes doses de produits œstrogéniques et de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes n’ont révélé aucun effet nocif aigu grave. En général, des doses excessives d’œstrogène peuvent provoquer la nausée, des vomissements, des crampes abdominales, des céphalées, des étourdissements, des malaises généraux, des malaises mammaires, un ballonnement ou des saignements vaginaux.

La dose d’estradiol de SPC-Estradiol 10 est très faible comparativement à celle d’œstrogènes oraux.

Le traitement d‘une surdose doit être symptomatique.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE

SPC-Estradiol 10 (comprimé vaginal d’estradiol) est un petit comprimé blanc, pelliculé, contenant 10,3 mcg d’estradiol semihydraté équivalant à 10 mcg d’estradiol.

Chaque comprimé blanc de 6 mm de diamètre est fourni dans un applicateur en polypropylène/polyéthylène haute densité à usage unique. Chaque applicateur contenant un comprimé est conditionné individuellement dans un emballage-coque laminé de trois (3) applicateurs.

SPC-Estradiol 10 se présente en boîtes de 18 applicateurs préchargés (6 emballages-coques de 3 applicateurs) et en boîte de 24 applicateurs préchargés (8 emballages-coques de 3 applicateurs).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

SPC-Estradiol 10 est un traitement vaginal administré localement contenant 10 μg d’estradiol; les maladies mentionnées dans l’encadré ci-dessus sont donc moins susceptibles de se produire avec SPC-Estradiol 10 qu’avec les œstrogènes utilisés pour un traitement systémique. Toutefois, comme SPC-Estradiol 10 est un traitement hormonal substitutif, ces risques doivent être pris en considération.

Généralités

Il faut réévaluer au moins une fois par année les risques et les bienfaits du traitement par SPC-Estradiol 10 et le poursuivre uniquement lorsque les bienfaits l’emportent sur les risques.

SPC-Estradiol 10 est un produit d’œstrogénothérapie vaginale topique à faible dose (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Il faut tenir compte des mises en garde et précautions suivantes associées à une œstrogénothérapie orale en l’absence de données comparables avec d’autres formes posologiques d’œstrogènes.

États pathologiques nécessitant une surveillance :

Le profil pharmacocinétique de SPC-Estradiol 10 indique un très faible degré d’absorption d’estradiol pendant le traitement (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Par conséquent, la réapparition ou l’aggravation des états pathologiques ci-dessous est moins vraisemblable que lors d’une œstrogénothérapie systémique :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose
• antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)
• hypertension
• troubles hépatiques (p. ex. adénome du foie)
• diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
• cholélithiase
• migraine ou céphalée grave
• lupus érythémateux disséminé
• antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)
• épilepsie
• asthme
• otospongiose
• facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, notamment de prédisposition génétique au cancer du sein en raison de sa survenue chez un parent de premier degré

Il faut cesser le traitement si l’on détecte n’importe laquelle des situations suivantes :

• jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique
• élévation marquée de la tension artérielle
• nouvelle céphalée de type migraineuse
• grossesse

Étant donné que SPC-Estradiol 10 est une préparation d’estradiol à faible dose et à action locale, la survenue des états susmentionnés est moins probable que lors d’une œstrogénothérapie systémique.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer du sein :

Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription d’un œstrogène quelconque aux femmes ayant de forts antécédents familiaux de cancer du sein (parent immédiat) ou aux femmes présentant des nodules mammaires, une maladie fibrokystique, une anomalie à la mammographie ou une hyperplasie atypique lors d’une biopsie du sein.

Dans le volet de l’essai WHI évaluant les œstrogènes seuls administrés par voie orale, aucune différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein envahissant n’a été observée entre les femmes ayant subi une hystérectomie et traitées par des œstrogènes conjugués équins et celles traitées par placebo.

Il est déconseillé d’administrer des œstrogènes aux femmes atteintes d’un cancer du sein ou ayant des antécédents de cette maladie (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il faut également évaluer les autres facteurs de risque connus du cancer du sein, dont la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles et l’âge avancé à la première grossesse à terme ou à la ménopause.

On recommande aux femmes de subir une mammographie avant d’amorcer un traitement hormonal substitutif (THS) et à intervalles réguliers en cours de traitement, selon le bon jugement du médecin traitant et en fonction des risques perçus chez chaque patiente.

On sait qu’en général, l’association œstroprogestative augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Il faut envisager l’ensemble des bienfaits et risques possibles d’un traitement hormonal substitutif et en discuter avec les patientes.

Lors de cette consultation, il faut demander aux patientes de procéder régulièrement à un auto-examen des seins.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre :

Les femmes ayant un utérus intact qui ont des saignements anormaux de cause inconnue ou qui ont déjà été traitées avec des œstrogènes non compensés doivent être examinées avec une attention particulière avant le début du traitement par SPC-Estradiol 10 afin d’écarter la possibilité d’hyperstimulation ou de cancer de l’endomètre.

Il est important d’assurer une surveillance clinique étroite des femmes prenant des œstrogènes. Des mesures adéquates de diagnostic, notamment des prélèvements de l’endomètre lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour écarter la possibilité de cancer dans tous les cas de saignements vaginaux anormaux, persistants ou récurrents, inexpliqués.

SPC-Estradiol 10 n’ayant pas été associé à un risque accru d’hyperplasie de l’endomètre ou de cancer de l’utérus, les progestatifs ne sont habituellement pas nécessaires chez les femmes ayant un utérus intact qui utilisent SPC-Estradiol 10 seul.

Cancer de l’ovaire :

Dans le cadre d’études épidémiologiques récentes, un traitement hormonal substitutif (œstrogènes seuls ou combinés à un progestatif), surtout depuis cinq ans ou plus, était associé à un risque accru du cancer de l’ovaire.

Cardiovasculaire

Les résultats des études HERS et HERS II (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies) et de l’essai WHI (Women’s Health Initiative) indiquent que la prise combinée continue d’œstrogènes conjugués oraux et d’acétate de médroxyprogestérone est associée à un risque accru de coronaropathie chez les femmes ménopausées. Les résultats de l’essai WHI ont révélé un risque accru d’accident vasculaire cérébral (AVC) associé à la prise orale d’œstrogènes seuls et d’œstrogènes combinés à un progestatif chez les femmes ménopausées.

Tension artérielle :

Chez certaines femmes, le traitement hormonal substitutif peut provoquer une élévation de la tension artérielle, laquelle doit donc être surveillée durant ce type de traitement. L’élévation de la tension artérielle chez des patientes auparavant normotendues ou hypertendues doit être évaluée et peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Endocrinien/métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides :

Même si le traitement substitutif vaginal à faibles doses d’estradiol n’a pas causé d’effets observables sur la tolérance au glucose, la rétention aqueuse, l’élévation de la tension artérielle ou d’autres fonctions hépatiques ou endocriniennes, la prudence pourrait être de mise chez les femmes présentant des facteurs de risque ou des signes indiquant un effet sur ces paramètres.

Des cas d’hyperlipidémie ont été signalés chez des femmes prenant d’autres types d’œstrogénothérapie substitutive, mais non chez celles traitées par SPC-Estradiol 10.

Thyroïde

Les œstrogènes accroissent les taux de globuline transporteuse de la thyroxine (TBG, de l’anglais thyroid binding globulin), entraînant une élévation de l’hormone thyroïdienne totale circulant dans le sang (mesurée par l’iode protidique [PBI]) et des taux de T4 (mesurés par dosage radio-immunologique ou sur colonne) ou de T3 (mesurés par dosage radio-immunologique). La quantité de T3 récupérée à l’aide de la résine (test de transfert de la T3) est réduite, signalant l’élévation de la TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre demeurent inchangées. Il se peut que les taux sériques d’autres protéines de liaison soient élevés, notamment ceux de la transcortine (CBG, de l’anglais corticoid binding globulin) et de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), donnant lieu à des taux accrus de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels dans la circulation, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives demeurent inchangées. La concentration d’autres protéines plasmatiques pourrait augmenter (angiotensinogène ou substrat de rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). Il est probable que l’absorption systémique minime d’estradiol résultant d’une administration par voie vaginale (voir la section 10.3 Pharmacocinétique) produira des effets moins marqués sur les protéines de liaison plasmatiques qu’une hormonothérapie systémique.

Saignements vaginaux

Un saignement vaginal anormal par sa durée, son irrégularité ou son abondance qui se manifeste au cours du traitement doit faire l’objet de mesures diagnostiques appropriées pour écarter la possibilité d’une tumeur utérine maligne, et le traitement devrait être réévalué.

Il faut conseiller aux femmes d’aviser leur médecin en cas d’irritation, de douleur, de pertes ou de saignement inhabituel ou imprévu en cours de traitement.

Il faut envisager l’arrêt du traitement pour les femmes présentant des signes d’ulcération ou d’inflammation grave attribuables à une vaginite atrophique réfractaire et procéder aux investigations appropriées.

Traumatisme lié à l’applicateur

Des traumatismes provoqués par l’applicateur SPC-Estradiol 10 peuvent se produire, surtout chez des patientes présentant une atrophie vaginale grave. Après une chirurgie gynécologique, tout applicateur vaginal doit être utilisé avec prudence et seulement lorsque c’est clairement indiqué.

Léiomyome utérin

La taille d’un léiomyome utérin peut s’accroître lorsqu’on utilise des œstrogènes. La croissance, la douleur ou la sensibilité d’un léiomyome utérin nécessitent l’abandon du médicament et une investigation appropriée.

Endométriose

L’administration d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation de symptômes et de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose.

Infection vaginale

En général, les infections vaginales sont plus fréquentes après la ménopause en raison de l’absence de bactéries normalement présentes chez la femme fertile, notamment de lactobacilles, et de la hausse du pH qui en résulte. Les infections vaginales doivent être traitées par un antimicrobien approprié avant la mise en route du traitement par SPC-Estradiol 10. Si une infection vaginale apparaît pendant le traitement d’entretien par SPC-Estradiol 10, il convient d’amorcer un traitement approprié et de ne reprendre SPC-Estradiol 10 qu’une fois le traitement terminé.

Hématologique

Thromboembolie veineuse :

Selon les données épidémiologiques disponibles, le recours à un œstrogène oral, avec ou sans progestatif, chez les femmes ménopausées est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.

Les avantages et les risques du traitement hormonal substitutif doivent être évalués avec soin quand on prescrit SPC-Estradiol 10 à une femme présentant un facteur de risque de troubles thrombotiques. Le médecin doit rechercher les manifestations les plus précoces de ces troubles. Si de telles manifestations sont observées ou soupçonnées, il faut cesser immédiatement l’œstrogénothérapie. Les femmes qui ont des antécédents familiaux de troubles thromboemboliques et celles qui ont déjà eu une telle maladie pendant une grossesse ou une œstrogénothérapie doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Les facteurs de risque généralement reconnus d’une thromboembolie veineuse englobent les antécédents personnels et familiaux (la survenue d’une thromboembolie veineuse chez un parent immédiat à un âge relativement jeune peut être l’indice d’une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge et le tabagisme.

Une immobilisation prolongée, ou une chirurgie ou un traumatisme majeurs peuvent accentuer temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Chez les femmes sous THS, il faut envisager des mesures prophylactiques afin de prévenir une thromboembolie veineuse à la suite d’une chirurgie. En outre, il faut surveiller de près les patientes ayant des varices. Le médecin doit faire preuve de vigilance relativement aux manifestations les plus précoces de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Il faut cesser le traitement hormonal dès qu’on constate ou soupçonne la présence de ces troubles, compte tenu des risques encourus d’invalidité de longue durée ou de mortalité.

Dans la mesure du possible, il faut interrompre la prise d’œstrogènes au moins quatre semaines avant une chirurgie majeure, qui peut être associée à un risque accru de thromboembolie, ou au cours de périodes prolongées d’immobilité.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Cholécystopathies :

Un risque de deux à quatre fois plus élevé de cholécystopathies nécessitant une chirurgie a été observé chez les femmes ménopausées prenant des œstrogènes.

Surveillance et tests de laboratoire

Avant d’administrer SPC-Estradiol 10, un examen physique complet de la patiente, y compris la détermination de sa tension artérielle, s’impose. Un examen approprié des seins et des organes pelviens ainsi qu’un test de Papanicolaou doivent être réalisés. On ne doit procéder à une biopsie de l’endomètre que lorsque les circonstances l’indiquent. Les examens de base doivent comprendre une mammographie, une évaluation de la glycémie, du calcium sérique, des triglycérides et du cholestérol ainsi que des tests de la fonction hépatique.

Le premier examen de suivi doit avoir lieu de trois à six mois après le début du traitement pour évaluer la réponse thérapeutique. Par la suite, on doit procéder à un examen au moins une fois par année. Le médecin doit prévoir les investigations appropriées à intervalles réguliers.

Il faut souligner à la patiente l’importance d’un auto-examen régulier des seins.

Il faut aviser les femmes traitées par SPC-Estradiol 10 de subir leurs examens médicaux réguliers afin d’évaluer le besoin de poursuivre la thérapie.

Neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire :

Les patientes qui éprouvent des troubles de la vision, une migraine avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser de prendre ce médicament.

Il faut réévaluer la pertinence du traitement chez les patientes ayant des antécédents de migraine avec aura ou dont les migraines réapparaissent ou s’aggravent.

Démence

Selon les données épidémiologiques disponibles, la prise d’œstrogènes oraux combinés à un progestatif chez les femmes de 65 ans ou plus peut accroître le risque de démence probable.

Épilepsie

Un THS peut exacerber l’épilepsie.

Rénal

Rétention aqueuse :

Les œstrogènes peuvent causer une rétention aqueuse. La prudence est donc particulièrement de mise en présence d’une dysfonction cardiaque ou rénale, d’épilepsie ou d’asthme. Si l’on diagnostique ou soupçonne une aggravation de l’une des maladies sous-jacentes susmentionnées en cours de traitement, il faut en réévaluer les avantages et les risques, au cas par cas.

Hypercalcémie

L’administration d’œstrogènes peut conduire à une hypercalcémie grave chez des patientes présentant certains types de cancer et des métastases osseuses. Si cela se produit, le médicament ne doit plus être administré et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire la calcémie.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les œstrogènes sont déconseillés pendant la grossesse. Il faut écarter toute possibilité de grossesse avant de prescrire SPC-Estradiol 10. Il faut cesser immédiatement le traitement par SPC-Estradiol 10 lorsqu’une patiente devient enceinte.

7.1.2 Allaitement

Les œstrogènes sont déconseillés pendant la période d’allaitement. On ne doit pas prescrire SPC-Estradiol 10 à des mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : SPC-Estradiol 10 n’est pas indiqué pour les enfants.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS relativement à la survenue possible de néoplasmes malins et d’effets indésirables semblables à ceux des contraceptifs oraux.

Les effets indésirables suivants ont été constatés avec les associations œstroprogestatives en général :

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Métrorragie; microrragie; modification du flux menstruel; dysménorrhée; démangeaisons/pertes vaginales; dyspareunie; hyperplasie de l’endomètre; symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel; réactivation de l’endométriose; changements de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales; œdème et sensibilité mammaires.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés durant ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux rapportés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés des essais cliniques sont utiles pour déterminer les effets indésirables d’un médicament et pour en estimer la fréquence.

Études contrôlées par placebo

Dans une étude comparative avec placebo menée aux États-Unis et au Canada, 308 patientes ont reçu, après répartition aléatoire, un placebo (N = 103), ou des comprimés vaginaux d’estradiol de 10 μg (N = 205). Les patientes se sont administrées par voie vaginale un comprimé par jour pendant deux semaines, puis un comprimé deux fois par semaine pendant les 50 semaines restantes. Les symptômes vaginaux ont été évalués chez toutes les patientes. Dans l’ensemble, le comprimé vaginal d’estradiol a été généralement bien toléré; 41 patientes (20 %) ont arrêté le traitement dans le groupe du comprimé vaginal d’estradiol et 34 (33 %) dans le groupe du placebo. Le Tableau 1 présente les effets indésirables signalés à une incidence de ≥ 1 % dans le groupe du comprimé vaginal d’estradiol et à une fréquence plus élevée que dans le groupe du placebo au cours de cet essai comparative multicentrique avec placebo.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus pendant le traitement à une fréquence ≥ 1 %, ayant un lien possible ou probable avec le comprimé vaginal d’estradiol

* Aucun épisode signalé

n = nombre de patientes ayant l’effet indésirable

e = nombre d’épisodes

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Troubles gastro-intestinaux : ballonnement abdominal; nausée.

Troubles hépatiques et biliaires : cholécystite aiguë; cholélithiase

Infections et infestations : vulvite

Blessure, empoisonnement et complications d’une intervention : hémorragie après l’administration

Examens : élévation de la tension artérielle; présence de sang dans l’urine; augmentation des enzymes hépatiques; mammographie anormale; frottis vaginal anormal

Troubles musculosquelettiques : spasmes musculaires; douleur aux extrémités

Néoplasmes bénins, malins ou non précisés (y compris kystes et polypes) : adénocarcinome de l’endomètre

Troubles du système nerveux : étourdissements

Troubles psychiatriques : dépression

Troubles rénaux et urinaires : dysurie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : vulvo-vaginite atrophique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruption sudorale; prurit

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices

Troubles de la vue : blépharite

Prise de poids

8.5 Effets indésirables observés après mise en marché

En plus des effets indésirables du médicament mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci- dessous ont été signalés spontanément chez les patientes traitées par le comprimé vaginal d’estradiol et sont considérés comme étant possiblement liés au traitement. Étant donné que les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été signalés de façon volontaire par une population dont on ne connaît pas la taille exacte, leur fréquence ne peut pas être interprétée :

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité généralisées (p. ex., réaction/choc anaphylactique)

Troubles métaboliques et nutritionnels : rétention aqueuse

Troubles psychiatriques : insomnie

Troubles du système nerveux : migraine aggravée

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : urticaire

Troubles généraux et réactions au point d’administration : réaction au point d’application¹, médicament inefficace, blessure associée au dispositif²

1 Réactions allergiques locales, y compris érythème vulvovaginal, érythème génital, éruption vulvovaginale, éruption génitale

2 Traumatisme local mineur causé par l’applicateur intravaginal

Si des symptômes indésirables persistent, réévaluer la pertinence du THS.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Étant donné que l’œstrogénothérapie par SPC-Estradiol 10 s’administre dans le vagin et que le degré d’absorption d’estradiol est faible, la survenue d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes est peu probable.

Cependant, une augmentation du métabolisme des œstrogènes peut se produire lors de l’utilisation concomitante de substances reconnues pour leur induction du système enzymatique métabolisant les médicaments, notamment des enzymes du cytochrome P450. Les substances en question comprennent les anticonvulsivants (p. ex., le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex., la rifampicine, la rifabutine, la névirapine et l’éfavirenz).

Bien qu’ils soient reconnus comme étant de puissants inhibiteurs, le ritonavir et le nelfinavir manifestent au contraire des propriétés inductrices lors de la coadministration avec des hormones stéroïdes.

Les préparations à base d’herbes médicinales qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction entre le comprimé vaginal d’estradiol et d’autres médicaments n’a été signalée.

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS relativement à la survenue possible de néoplasmes malins et d’effets indésirables semblables à ceux des contraceptifs oraux.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction entre le comprimé vaginal d’estradiol et des aliments n’a été signalée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction entre le comprimé vaginal d’estradiol et des herbes médicinales n’a été signalée.

Les médecins et autres professionnels de la santé doivent se renseigner sur tout produit en vente libre que prennent leurs patientes, y compris les produits naturels et à base d’herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions entre le comprimé vaginal d’estradiol et les examens de laboratoire n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Le pathologiste doit être informé que la patiente suit un traitement hormonal substitutif (THS) lorsqu’on lui soumet des spécimens pertinents.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le comprimé vaginal d’estradiol est un comprimé hydrophile à matrice dérivée de cellulose qui, sous l’effet de l’humidité, s’hydrate et libère l’estradiol (Figure 1). L’estradiol du comprimé vaginal d’estradiol étant chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain, on le classe parmi les œstrogènes humains. L’estradiol est l’œstrogène principal et l’hormone ovarienne la plus active.

Figure 1. Diffusion de l’estradiol à partir d’un comprimé vaginal sec

10.2 Pharmacodynamie

Les œstrogènes in vivo se diffusent dans les membranes cellulaires, se distribuent dans la cellule, se lient aux récepteurs d’œstrogènes et les activent, ce qui provoque leurs effets biologiques. On a décelé la présence de récepteurs d’œstrogènes dans les tissus des voies reproductrices, des seins, de la glande pituitaire, de l’hypothalamus, du foie et des os des femmes. Les œstrogènes régulent la croissance, la différenciation et la fonction de nombreux tissus à l’intérieur et à l’extérieur du système reproducteur. Les œstrogènes interviennent de façon complexe avec d’autres hormones, surtout la progestérone, et entraînent la prolifération de l’endomètre lors de la phase ovulatoire du cycle menstruel.

L’estradiol endogène provoque et maintient les caractéristiques sexuelles primaires et secondaires des femmes. L’estradiol semble exercer la plupart de ses activités en se liant à des récepteurs d’œstrogènes spécifiques dans les cellules cibles du tissu. Le complexe stéroïde-récepteur est lié à l’ADN de la cellule et déclenche la synthèse de protéines spécifiques.

À la ménopause, la carence hormonale entraîne des changements atrophiques dans les tissus génito-urinaires épithéliaux et sous-épithéliaux. Le débit sanguin vaginal diminue, ce qui réduit la lubrification lors de l’excitation sexuelle et rend le tissu plus vulnérable aux traumatismes. L’épithélium du vagin s’amincit, la production de cellules et de glycogène chute, ce qui diminue la colonie de lactobacilles et, par conséquent, la production d’acide lactique. L’acidité habituelle du vagin, un mécanisme de défense puissant, disparaît. Les symptômes associés aux changements atrophiques sont la sécheresse vaginale, les sensations génitales de démangeaison et de brûlure ainsi que la dyspareunie. L’œstrogénothérapie locale vise à assurer la présence d’œstrogènes en quantité suffisante pour contrecarrer les changements atrophiques des tissus environnants et soulager les symptômes qui y sont associés.

La maturation de l’épithélium vaginal est fonction des œstrogènes. Les œstrogènes accroissent le nombre des cellules superficielles et intermédiaires par rapport aux cellules basales.

Les œstrogènes maintiennent le pH du vagin à environ 4,5, ce qui intensifie la flore bactérienne normale, surtout les bacilles de Döderlein.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

La peau, les membranes muqueuses et le tractus gastro-intestinal absorbent bien les œstrogènes. L’administration d’œstrogènes par voie vaginale évite le métabolisme de premier passage. Après l’administration du comprimé vaginal d’estradiol, l’estradiol est absorbé par l’épithélium vaginal.

Dans une étude ouverte, unicentrique, à doses multiples, à répartition aléatoire et à groupes parallèles, réunissant 58 patientes, la concentration moyenne (C_moy) d’estradiol (E2) au jour 83 était de 4,64 pg/ml après 12 semaines de traitement avec estradiol (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques tirés des concentrations plasmatiques d’estradiol (E2)

ASC = aire sous la courbe

Cmoy = concentration plasmatique moyenne

1. 1. moyenne géométrique

Distribution :

Nous savons que les œstrogènes libres circulants modulent la réponse pharmacologique. Des œstrogènes liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à l’albumine circulent dans le sang.

Métabolisme :

Les œstrogènes exogènes et endogènes sont principalement métabolisés dans le foie en estrone et en estradiol, lesquels sont également présents dans la circulation systémique.

L’administration intravaginale du comprimé vaginal d’estradiol évite le métabolisme de premier passage survenant avec les œstrogènes oraux.

Élimination :

Les métabolites des œstrogènes sont essentiellement excrétés dans l’urine sous forme de glucuronides et de sulfates.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISES AU REBUT

Conserver au sec, à une température ambiante entre 15 et 25 °C. Protéger de la lumière.

Conserver dans son emballage d’origine. Ne pas réfrigérer.

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : estradiol semihydraté

Nom chimique : estra-1,3,5(10)-triène 3, 17ß-diol semihydraté

Formule moléculaire : C₁₈H₂₄O₂ • ½ H₂O Masse moléculaire : 281,4 g/mol

Figure 2 : Formule de structure

Description : poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores

Solubilité : pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans le chlorure de méthylène, peu soluble dans l’éthanol (anhydre), soluble dans l’acétone

Point de fusion : 173 à 179 °C

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Traitement des symptômes d’atrophie vaginale dus à une carence en œstrogènes

Dans un essai (VAG-1850) ouvert, unicentrique, à doses multiples, à répartition aléatoire et à groupes parallèles, des femmes ont reçu pendant 12 semaines soit des comprimés vaginaux de 10 mcg d’estradiol (N = 29), soit des comprimés vaginaux de 25 mcg d’d’estradiol (N = 28). Les comprimés vaginaux d’estradiol ont été administrés tous les jours pendant deux semaines, puis deux fois par semaine, à au moins trois jours d’intervalle, pendant 10 autres semaines. L’étude visait à évaluer l’ampleur de l’absorption systémique d’estradiol pendant le traitement.

L’administration répétée d’estradiol dans le vagin avec le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol a produit des concentrations plasmatiques moyennes de E2, E1 et E1S constamment plus faibles que celles qui ont été observées après l’administration du comprimé vaginal de 25 mcg d’estradiol. En particulier, la concentration plasmatique moyenne d’estradiol sur 24 heures n’a jamais dépassé 20 pg/ml chez les femmes du groupe sous comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol. La C_moy (0-24) représente une transformation linéaire du paramètre primaire qu’est l’ASC (0-24). Dans le groupe traité par le comprimé vaginal de 25 mcg d’estradiol, bien que certains sujets aient présenté des concentrations moyennes supérieures à 20 pg/ml, en particulier pendant les 14 premiers jours de traitement, la moyenne des C_moy (0-24) d’estradiol est restée inférieure à 20 pg/ml en tout temps. Les deux traitements étaient sûrs et bien tolérés.

Études d’efficacité et d’innocuité

Études contrôlées par placebo

Effets sur l’atrophie vaginale

Une étude (VAG-2195) comparative avec placebo, à double insu, avec groupes parallèles et répartition aléatoire d’une durée de 12 mois a été menée aux États-Unis et au Canada; 308 patientes ont reçu de façon aléatoire soit un placebo, soit le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol. Les patientes se sont insérées dans le vagin un comprimé par jour pendant 14 jours, puis un comprimé deux fois par semaine pendant 50 autres semaines. Toutes les patientes ont été évaluées relativement aux éléments suivants : cytologie du vagin et de l’urètre, valeur de maturation, pH vaginal, score de santé vaginale et symptômes génito-urinaires. Après 12 semaines de traitement, le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol produisait une amélioration significativement supérieure à celle du placebo dans le score moyen des symptômes « les plus gênants », le pH vaginal moyen, l’indice de maturation vaginale, la valeur de maturation vaginale et le score de santé vaginale moyen. Ces changements de symptômes étaient présents à la 12^e semaine et persistaient à la 52^e semaine.

Indice de maturation vaginale

Au départ, la proportion de cellules parabasales était d’environ 43 % du nombre total de cellules dans les deux groupes de traitement. Après deux semaines de traitement, la proportion de cellules parabasales était inférieure à 5 % dans le groupe traité par le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol, comparativement à 30 % dans le groupe recevant le placebo (p < 0,001). Chez les patientes traitées par le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol, la proportion de cellules superficielles avait augmenté pour atteindre environ 27 % après 2 semaines et 17 % après 12 semaines (avec le report des dernières observations, LOCF), alors qu’elle était de ≤ 5 % au départ (p < 0,001 aux deux moments de mesure). L’augmentation moyenne du nombre de cellules intermédiaires au cours des 12 premières semaines était d’environ 24 % (p < 0,001) (voir Figure 2).

Figure 2 : Effet du placebo et du comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol sur l’indice de maturation vaginale

pH vaginal

Au départ, la majorité des sujets des deux groupes de traitement avaient un pH vaginal ≥ 5,5 (placebo : 91,2 %; comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol : 82,8 %). Après 12 semaines de traitement, 71,8 % des sujets recevant le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol présentaient un pH vaginal < 5,5 (ce qui reflète la normalisation du pH vaginal) comparativement à 36,3 % des sujets recevant le placebo. La Figure 3 montre l’évolution du score du pH vaginal dans les deux groupes de traitement.

Figure 3 : Effet de Estradiol sur le pH vaginal

Scores : pH < 5 = 0, pH de 5 à 5,49 = 1, pH de 5,5 à 6,49 = 2, pH > 6,49 = 3

Les valeurs p décrivent la comparaison du changement par rapport au départ entre les groupes de traitement.

Symptômes urogénitaux

L’intensité des divers symptômes d’atrophie urogénitale a été évaluée sur une échelle en 4 points où 0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré et 3 = sévère. Les deux symptômes mentionnés le plus souvent comme étant « les plus gênants » étaient la dyspareunie et la sécheresse vaginale, et ces symptômes étaient habituellement considérés comme d’une intensité modérée à sévère. Après 8 semaines, estradiol était nettement plus efficace que le placebo pour soulager les symptômes « les plus gênants » (voir Figure 4).

Figure 4 : Effet de Estradiol sur les symptômes « les plus gênants »

Les valeurs p décrivent la comparaison du changement par rapport au départ entre les groupes de traitement.

Après deux semaines de traitement par le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol, on observait une amélioration statistiquement significative du score de santé vaginale moyen, et cette amélioration a persisté jusqu’à la 12^e semaine. La santé vaginale était évaluée selon un système de classification en quatre points (aucune atrophie = 0, atrophie légère = 1, atrophie modérée = 2 et atrophie sévère = 3) qui prenait en compte cinq facteurs de santé vaginale : sécrétions vaginales, intégrité épithéliale, épaisseur de la surface épithéliale, couleur et pH du vagin (voir Figure 5).

Figure 5 : Évaluation de la santé vaginale avec le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol et le placebo

Les valeurs p décrivent la comparaison du changement par rapport au départ entre les groupes de traitement.

Biopsie de l’endomètre

L’endomètre a été évalué lors de la visite de sélection et de la visite finale par une biopsie de l’endomètre. Sur les 172 sujets sous comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol chez qui une biopsie a été effectuée au terme de l’étude, 92 sujets avaient un tissu endométrial atrophique ou inactif et 73 sujets n’avaient pas ou pas assez de tissu pour le diagnostic. On a enregistré un cas d’adénocarcinome de stade II. L’état initial de cette patiente était inconnu en raison de l’absence de résultat pour la biopsie initiale. On a enregistré un cas d’hyperplasie complexe sans atypie; ce sujet avait reçu le médicament à l’étude pendant seulement neuf jours avant la survenue de ce résultat. Trois sujets présentaient des polypes (deux polypes atrophiques et un polype de type adénomyomateux) et deux autres présentaient une adénomyose et une prolifération épithéliale atypique.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de biodisponibilité croisée, à répartition aléatoire et à quatre périodes entièrement répétée, portant sur une dose unique (1 x 10 µg) des comprimés vaginaux SPC-Estradiol 10 (10 µg) [Sun Pharma Canada Inc. ] et des comprimés vaginaux ^PrVagifem^® 10 (10 µg) [Novo Nordisk Canada Inc.], a été menée chez des femmes ménopausées en bonne santé et à jeun. Les données comparatives sur la biodisponibilité obtenus auprès des 45 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau récapitulatif des études de biodisponibilité comparatives

¹ Comprimés vaginaux SPC-Estradiol 10 (estradiol sous forme d’estradiol semihydraté), 10 µg (Sun Pharma Canada Inc.).

² Comprimés vaginaux ^PrVagifem^® 10 (estradiol sous forme d’estradiol semihydraté), 10 µg (Novo Nordisk Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : les taux d’exposition à l’estradiol et à l’estrone constatés après l’administration du comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol se situent dans l’intervalle observé chez la femme ménopausée non traitée. Le dosage de 10 mcg d’estradiol dans le comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol est faible par comparaison avec la production naturelle des femmes fertiles et l’exposition qui en résulte est faible comparativement à d’autres méthodes d’administration d’œstrogènes.

Le traitement d’entretien de longue durée (jusqu’à 52 semaines) n’a pas permis de mettre en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de E₂, de E₁, de E₁S, de FSH, de LH ou de SHBG par rapport aux valeurs de départ.

Tolérance locale

Une étude de tolérance vaginale locale a été menée sur des lapines. Des saignements vaginaux mineurs ont été observés à la suite de la manipulation de l’applicateur. Une autopsie a révélé une hyperémie et un œdème mineur dans le vagin. Un examen microscopique a indiqué que le comprimé contenant ou non de l’estradiol n’irritait pas la muqueuse vaginale ni le tissu sous-jacent. La réaction observée chez les animaux manipulés uniquement avec l’applicateur était d’origine mécanique. Aucune réaction n’a été attribuée au comprimé.

Cancérogénicité :

Cancérogénicité et tératologie

L’administration sous-cutanée d’estradiol à des souris a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires, hypophysaires, utérines, cervicales, vaginales, lymphoïdes et testiculaires. Son administration orale a occasionné davantage de tumeurs mammaires. Une incidence accrue de tumeurs mammaires ou hypophysaires a été remarquée chez le rat. Des tumeurs rénales malignes sont apparues chez les mâles castrés ou non et les femelles ovariectomisées, mais pas chez les femelles non ovariectomisées. Des lésions abdominales et utérines fibromyomateuses diffuses ont été observées chez des cochons d’Inde.

L’estradiol est carcinogène et tératogène au niveau des organes génitaux lorsqu’il est administré à fortes doses à des animaux. Ces effets sont d’une importance mineure dans le cas de l’administration du comprimé vaginal de 10 mcg d’estradiol après Ia ménopause, étant donné la faible exposition à l’estradiol qui en résulte.

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

Vagifem^® 10 (comprimés vaginaux d’estradiol, 10 mcg), Numéro de contrôle de la présentation 276051, Monographie de produit, Novo Nordisk Canada Inc. 2023-11-01