Estraderm-100 : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ESTRADERM* (estradiol-17ß) est indiqué pour :

• le soulagement des symptômes ménopausiques et postménopausiques qui se manifestent dans les états de carence œstrogénique naturelle ou secondaire à une intervention chirurgicale; et
• la prévention de l'ostéoporose dans les états de carence œstrogénique naturelle ou chirurgicale, en plus d'autres moyens thérapeutiques importants tels qu'un régime alimentaire approprié, la prise de suppléments de calcium et de vitamine D, l’abandon du tabagisme et un programme régulier d'exercices des articulations portantes. En outre, ESTRADERM* peut ralentir la progression de la perte du tissu osseux chez les femmes ménopausées, quand un diagnostic d’ostéoporose et de fractures vertébrales a déjà été posé. Le recours à ESTRADERM* doit être envisagé à la lumière des autres traitements offerts dans la prévention de l’ostéoporose, et on doit poursuivre le traitement dans la mesure où les bienfaits pour la patiente l’emportent sur les risques auxquels elle est exposée (voir les mises en garde encadrées).

Chez les patientes dont l'utérus est intact, il faut toujours compléter ESTRADERM* par un progestatif à administration séquentielle dont le rôle consiste à prévenir l'hyperplasie et/ou le cancer de l'endomètre.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets d’ESTRADERM* chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

Enfants :

ESTRADERM* ne doit pas être employé chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue ou présumée à tout ingrédient de la préparation ou à toute composante des timbres; pour obtenir la liste complète, consulter la section « Formes posologiques, composition et conditionnement »
• Anomalies fonctionnelles ou affections hépatiques, caractérisées par le non-retour à la normale des épreuves fonctionnelles hépatiques
• Néoplasie maligne œstrogénodépendante connue ou soupçonnée (p. ex., cancer de l’endomètre)
• Hyperplasie endométriale
• Cancer du sein connu ou soupçonné, ou antécédents de cancer du sein
• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués
• Grossesse confirmée ou soupçonnée
• Thromboembolie artérielle évolutive ou antérieure (p. ex., accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, maladie coronarienne)
• Thromboembolie veineuse confirmée, évolutive ou antérieure (p. ex., thrombose veineuse
• profonde ou embolie pulmonaire) ou thrombophlébite évolutive
• Perte partielle ou complète de la vue causée par une affection vasculaire ophtalmique
• Troubles thrombophiles connus
• Porphyrie
• Migraine classique
• Allaitement

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez les femmes ménopausées comporte un risque accru de cancer du sein envahissant.

Dans le cadre du volet de l’essai de la WHI portant sur l’association œstroprogestative, sur 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• 8 cas de plus de cancer du sein envahissant (38 femmes traitées par association œstroprogestative contre 30 femmes recevant le placebo)⁵⁷.

Les résultats de la WHI révèlent en outre que les cancers du sein envahissants diagnostiqués chez les femmes traitées par association œstroprogestative étaient comparables, sur le plan histologique, à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo, mais qu’ils étaient en revanche plus gros (moyenne [écart-type] respective de 1,7 cm [1,1] vs 1,5 cm [0,9]; p = 0,04) et étaient à un stade plus avancé. De plus, le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (suivi à court terme recommandé, anomalie suspecte ou anomalie fortement évocatrice d’une malignité) a été sensiblement plus élevé dans le groupe traité par association œstroprogestative que dans le groupe placebo. Cette différence a été observée après un an et s’est maintenue par la suite⁸.

Dans le volet de la WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple, aucune différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein envahissant n’a été observée entre les femmes ayant subi une hystérectomie et traitées par œstrogènes conjugués équins et celles traitées par placebo⁵².

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui souffrent, ou ont déjà souffert, d’un cancer du sein (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Il convient de prescrire avec prudence des œstrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus du cancer du sein, notamment d’importants antécédents familiaux de cancer du sein (chez un membre de la famille au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (nodule, mastose sclérokystique, anomalie à la mammographie et/ou hyperplasie atypique révélée à une biopsie du sein).

Les autres facteurs de risque connus du cancer du sein, comme la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles, l’âge avancé à la première grossesse à terme et la ménopause, doivent aussi être évalués.

Il est recommandé que les femmes passent une mammographie avant le début du THS, puis à intervalles réguliers durant le traitement, selon la fréquence jugée appropriée par le médecin traitant et le risque perçu pour chaque patiente.

Les bienfaits généraux et les risques possibles du traitement hormonal substitutif doivent être examinés avec soin et discutés à fond avec la patiente. Il est notamment important d’informer la patiente qu’il existe un faible risque accru qu’un diagnostic de cancer du sein soit posé après quatre ans de THS par association œstroprogestative (selon les résultats de l’essai de la WHI) et d’évaluer ce risque en regard des bienfaits connus du traitement.

Il faut également recommander à la patiente de procéder régulièrement à un auto-examen des seins et lui enseigner comment faire ce dernier.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, les œstrogènes doivent être prescrits en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l’hyperplasie ou le carcinome de l’endomètre.

L’œstrogénothérapie seule n’est recommandée chez les femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie que pour éviter l’exposition inutile à la progestérone. L’objectif du programme de recherche clinique portant sur VIVELLE*/ESTRADOT* était de démontrer l’efficacité de ces produits dans le traitement des symptômes postménopausiques et dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique. Certains essais cliniques ont regroupé des patientes non hystérectomisées recevant un progestatif en concomitance, conformément à la meilleure pratique médicale du moment et selon des posologies, des schémas thérapeutiques et des progestatifs différents. En outre, le prélèvement endométrial n’a pas été effectué de façon constante à la suite du traitement, et, dans la plupart des cas, on ne disposait pas de valeurs de départ pour évaluer le rapport et les effets du traitement progestatif sur l’endomètre.

Le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre chez les femmes dont l’utérus est intact qui emploient l’œstrogénothérapie non compensée est plus élevé que chez celles qui n’ont pas recours à ce traitement et semble être fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène. Le risque le plus élevé de cancer de l’endomètre semble associé à l’emploi prolongé du traitement. On a constaté qu’un traitement progestatif concomitant adéquat réduit la fréquence d’hyperplasie de l’endomètre et, par conséquent, le risque de cancer de l’endomètre associé à l’emploi de l’œstrogénothérapie au long cours (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ŕ Administration concomitante de progestatifs).

Cancer des ovaires

De récentes études épidémiologiques ont démontré que l’administration d’une hormonothérapie substitutive (œstrogénothérapie seule ou association œstroprogestative), particulièrement pendant une période de 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer des ovaires.

Carcinomes hépatocellulaires

Des cas de carcinome hépatocellulaire ont été signalés chez des femmes qui prenaient des contraceptifs oraux renfermant des œstrogènes. La relation de causalité entre cette affection maligne et ces médicaments demeure cependant inconnue.

Système cardiovasculaire

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de l’essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) indiquent que l’association œstroprogestative comporte un risque accru de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées^57,25,23. Les résultats de l’essai de la WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association œstroprogestative sont associées à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral chez les femmes ménopausées^57,52.

Résultats de l’essai de la WHI

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’association œstroprogestative, on a décelé :

• 8 cas de plus d’accident vasculaire cérébral (29 femmes traitées par association œstroprogestative contre 21 femmes recevant le placebo);
• 7 cas de plus de maladie coronarienne (37 femmes traitées par association œstroprogestative contre 30 recevant le placebo)⁵⁷.

Sur 10 000 femmes suivies pendant 1 an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple chez des femmes ayant subi une hystérectomie, on a décelé :

• 12 cas de plus d’accident vasculaire cérébral (44 femmes traitées par œstrogénothérapie simple contre 32 femmes recevant le placebo);
• aucune différence statistiquement significative dans le taux de maladie coronarienne⁵².

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) menée auprès de femmes ménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2763; âge moyen de 66,7 ans) Ŕ un essai clinique randomisé contrôlé contre placebo sur la prévention secondaire de la maladie coronarienne Ŕ l’administration par voie orale de 0,625 mg/j d’œstrogènes conjugués équins (OCE) et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) n’a démontré aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Ainsi, l’association OCE et AMP n’a pas réduit le taux global de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées atteintes d’une maladie coronarienne confirmée et suivies pendant en moyenne 4,1 ans. En fait, davantage de cas de maladie coronarienne ont été observés dans le groupe traité par les hormones que dans le groupe placebo durant la première année, mais non durant les années subséquentes²⁵.

Parmi le groupe de femmes ayant participé à l’enquête HERS initiale, 2321 ont accepté de participer à une étude de prolongation ouverte, désignée HERS II. La période de suivi moyenne durant cette autre phase a été de 2,7 ans, portant la période totale de suivi à 6,8 ans. Au terme de ces 6,8 années, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes souffrant de maladie coronarienne²³.

Tension artérielle

Chez certaines femmes, le traitement hormonal substitutif peut provoquer une élévation de la tension artérielle, laquelle doit donc être surveillée durant ce type de traitement. L’élévation de la tension artérielle chez des patientes auparavant normotendues ou hypertendues doit être évaluée et peut nécessiter l’arrêt du THS.

Oreilles/nez/gorge

Otospongiose

Les œstrogènes doivent être employés avec prudence chez les patientes atteintes d’otospongiose.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une diminution de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage significatif de femmes périménopausées et ménopausées. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent donc faire l’objet d’un suivi étroit, afin de déceler toute modification dans le métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale ou de porphyrie exigent une surveillance particulière, et il est recommandé d’adopter chez ces patientes des mesures hypolipémiantes avant de commencer le THS.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l’usage prolongé d’œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques et de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et celles atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent également des œstrogènes, pour s’assurer que leurs taux d’hormone thyroïdienne demeurent à l’intérieur d’une fourchette acceptable (voir la section Interactions médicament-examens de laboratoire).

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance, qui surviennent durant le traitement, doivent être évalués par des méthodes diagnostiques appropriées afin d’écarter la possibilité de malignité utérine, et la pertinence de l’hormonothérapie doit être réévaluée.

Léiomyome utérin

La prise d’œstrogènes peut favoriser la croissance d’un léiomyome utérin déjà existant. Le cas échéant, ou en cas de douleur ou de sensibilité au niveau d’un léiomyome, le traitement doit être cessé et un examen approprié doit être effectué.

Endométriose

L’administration d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation de symptômes et de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose.

Système hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que la prise d’œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, par les femmes ménopausées est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse.

Dans le cadre du volet sur l’association œstroprogestative de la WHI, sur 10 000 femmes traitées par œstroprogestatifs pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de thromboembolie veineuse, dont huit cas de plus d’embolie pulmonaire⁵⁷.

Quant au volet sur l’œstrogénothérapie simple, sept cas de plus de thromboembolie veineuse ont été rapportés sur 10 000 femmes traitées pendant un an; aucune différence statistiquement significative n’a cependant été observée quant au taux d’embolie pulmonaire⁵².

Parmi les facteurs de risque connus de la thromboembolie veineuse, mentionnons des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’une thromboembolie veineuse chez un membre de la famille directe à un âge relativement jeune peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge et le tabagisme.

Une investigation s’impose chez la patiente ayant subi plusieurs avortements spontanés, pour écarter sa prédisposition aux troubles thrombophiles. En cas de thrombophilie avérée, l’emploi d’ESTRADERM* est contre-indiqué.

Par ailleurs, une immobilisation prolongée ou encore une chirurgie ou un traumatisme majeur peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Par conséquent, chez les femmes sous THS, une attention particulière devrait être portée à l’adoption de mesures prophylactiques visant à prévenir la thromboembolie veineuse après une chirurgie. Les patientes avec des varices devraient elles aussi faire l’objet d’un suivi étroit. Le médecin doit être à l’affût des manifestations précoces des troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si la présence de ces manifestations est confirmée ou soupçonnée, l’hormonothérapie doit être interrompue sur-le-champ, compte tenu des risques d’invalidité à long terme ou de mortalité qui y sont associés.

Dans la mesure du possible, la prise d’œstrogènes devrait être interrompue au moins 4 semaines avant une chirurgie majeure qui pourrait être associée à un risque accru de thromboembolie, ou durant une période d’immobilisation prolongée. On ne doit reprendre le traitement que lorsque la patiente a recouvré sa pleine mobilité.

Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique

Adénomes hépatiques bénins

Des adénomes hépatiques bénins ont été liés à l'emploi des contraceptifs oraux renfermant une association d'œstrogènes et de progestatifs. Bien que rares et de nature bénigne, ces tumeurs présentent cependant un risque de rupture pouvant entraîner la mort par hémorragie intra-abdominale. On n'a pas encore signalé de lien entre ces lésions et d'autres préparations d'œstrogènes ou de progestatifs, mais il faudra en soupçonner l’existence si les manifestations suivantes se présentent chez des patientes qui prennent des œstrogènes : douleur ou sensibilité abdominale, présence de masse abdominale, ou choc hypovolémique.

Cholécystopathies

Un risque de deux à quatre fois plus élevé de cholécystopathies nécessitant une chirurgie a été observé chez les femmes ménopausées prenant des œstrogènes.

Angiomes hépatiques

Des précautions particulières s’imposent en présence d’angiomes hépatiques, car les œstrogènes peuvent exacerber cet état.

Ictère

Ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui ont déjà souffert de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholostatique apparaît durant le traitement, celui-ci doit être interrompu et les examens appropriés doivent être effectués.

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Les épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être effectuées régulièrement chez les patientes qui pourraient souffrir de maladies hépatiques. Pour plus de renseignements sur les épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques, consulter la section Surveillance et essais de laboratoire.

Système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes graves et œdème angioneurotique

Des cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, apparus à n’importe quel moment durant le traitement par ESTRADERM* et ayant nécessité des soins médicaux d’urgence, ont été signalés après la mise en marché du produit. Des manifestations cutanées (urticaire; prurit; enflure des lèvres, de la langue ou du visage) et des symptômes respiratoires (insuffisance respiratoire) ou gastro-intestinaux (douleur abdominale; vomissements) ont été observés. Des cas d’œdème de Quincke touchant les yeux ou les paupières, le visage, le larynx, le pharynx, la langue et les extrémités (mains, jambes, chevilles et doigts), s’accompagnant ou non d’urticaire et ayant nécessité un traitement médical, ont été relevés dans les rapports de pharmacovigilance portant sur l’emploi d’ESTRADERM*.

L’enflure de la langue, de la glotte ou du larynx risque d’obstruer les voies respiratoires. Par conséquent, les patients qui présentent un œdème de Quincke à la suite d’un traitement par ESTRADERM* doivent cesser définitivement la prise de ce médicament.

Les œstrogènes peuvent provoquer des symptômes d’œdème angioneurotique ou aggraver l’intensité de tels symptômes, surtout chez les femmes atteintes d’œdème angioneurotique héréditaire.

Lupus érythémateux disséminé

Des précautions particulières s’imposent chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé.

Système neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes qui ressentent des troubles de la vue, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser le traitement.

Les patientes qui ont des antécédents de migraines avec aura et qui présentent une récurrence ou une aggravation des symptômes migraineux doivent faire l’objet d’une nouvelle évaluation.

Démence

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter les risques de démence probable.

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude clinique de la WHI, qui visait à déterminer si le traitement hormonal substitutif après la ménopause (association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans et plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au départ^44,45.

Dans le cadre du volet de la WHIMS évaluant l’association œstroprogestative (n = 4532), des femmes dont l’utérus était intact ont reçu un traitement quotidien composé, soit de 0,625 mg d’œstrogènes conjugués équins et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP), soit d’un placebo, pendant en moyenne 4,05 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période de un an, ont révélé :

• 23 cas de plus de démence probable (45 femmes traitées par association œstroprogestative contre 22 femmes traitées par placebo⁴⁴).

Dans le cadre du volet de la WHIMS sur l’œstrogénothérapie simple (n = 2947), des femmes ayant subi une hystérectomie ont été traitées par la prise quotidienne, soit de 0,625 mg d’OCE, soit de placebo, pendant en moyenne 5,21 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées pendant un an, ont révélé :

• 12 cas de plus de démence probable (37 femmes traitées par œstrogénothérapie simple contre 25 par placebo); cette différence n’est toutefois pas statistiquement significative⁴⁵.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de la WHIMS (association œstroprogestative et œstrogénothérapie simple), conformément au protocole initial de la WHIMS, a révélé :

• 18 cas de plus de démence probable (41 femmes traitées par association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple contre 23 par placebo), sur 10 000 femmes traitées pendant un an⁴⁵.

Au sujet des produits transdermiques d’œstrogènes et d’association œstroprogestative, aucun vaste essai clinique avec répartition aléatoire n’a été mené à ce jour pour évaluer le risque de démence probable associé à l’hormonothérapie substitutive. On ne dispose donc d’aucune donnée pour appuyer la conclusion selon laquelle la fréquence de démence probable serait différente avec ESTRADERM*.

Épilepsie

Des précautions particulières s’imposent chez les femmes souffrant d’épilepsie, puisque l’administration d’œstrogènes, avec ou sans progestatifs, peut exacerber cette affection.

Système rénal

Rétention aqueuse

Les œstrogènes peuvent causer une rétention aqueuse. Par conséquent, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de dysfonction cardiaque ou rénale ou d’asthme. Si, en présence de l’un des troubles précités, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués en regard des conditions propres à chaque cas.

Peau et annexes cutanées

Sensibilisation de contact

On sait que les applications topiques peuvent entraîner une sensibilisation de contact. En dépit de l’apparition extrêmement rare de cette manifestation à l’un des composants du timbre cutané, il faut mettre en garde les patientes qui en sont atteintes contre la possibilité d’une forte réaction d’hypersensibilité si elles sont en contact avec l’agent causal de façon prolongée.

Populations particulières

Femmes enceintes : ESTRADERM* ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les œstrogènes et les progestatifs peuvent tous deux se révéler néfastes pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : ESTRADERM* ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Enfants : ESTRADERM* ne doit pas être employé chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets d’ESTRADERM* chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

Surveillance et essais de laboratoire

Avant d’utiliser ESTRADERM* (estradiol-17ß), la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la mesure de sa tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins et un examen pelvien adéquats, ainsi qu’un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. La patiente devrait aussi subir certains tests de base, notamment une mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques.

Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six mois suivant le début du traitement, pour évaluer la réponse au traitement. Par la suite, la patiente devrait subir un examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

Le médecin devrait également discuter avec la patiente de l’importance de l’auto-examen régulier des seins.

On doit demander aux femmes de signaler à leur médecin ou à leur infirmière tout changement observé dans leurs seins.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Consulter la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS au sujet de l’induction possible de néoplasmes malins et d’effets indésirables comparables à ceux associés aux contraceptifs oraux.

Les effets indésirables décrits ci-après ont été associés à l’association œstroprogestative en général.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Modifications des épreuves de coagulation (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Ŕ Interactions médicament-examens de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations, élévation de la tension artérielle (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), thrombose coronaire.

Troubles endocriniens

Élévation de la glycémie, diminution de la tolérance au glucose.

Troubles de la vue

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique), troubles de la vue, accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes, sécheresse oculaire, modification de la composition du film lacrymal.

Troubles gastrointestinaux

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Troubles généraux et réactions au point d’application

Fatigue, modifications de l’appétit, du poids corporel et de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Cholécystopathies, altération asymptomatique de la fonction hépatique, ictère cholostatique.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculo-squelettique, incluant des douleurs à la jambe non reliées à une thromboembolie (habituellement transitoires; durée de trois à six semaines).

Troubles du système nerveux

Aggravation des migraines, maux de tête, étourdissements, névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite, dysurie, rétention sodique, œdème.

Troubles de l’appareil génital et troubles mammaires

Métrorragie, microrragie, fluctuation du flux menstruel, dysménorrhée, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie endométriale, symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel, reprise évolutive de l’endométriose, modifications de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales, œdème et sensibilité mammaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l’arrêt du médicament, érythème polymorphe, érythème noueux, éruptions hémorragiques, alopécie, hirsutisme et acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite, troubles thromboemboliques, accident cérébrovasculaire.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d' essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les données présentées dans cette section portent sur l’ensemble des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques, consignés dans les rapports d’investigation publiés.

Les réactions indésirables le plus fréquemment signalées durant les essais cliniques sur ESTRADERM* (estradiol-17ß) étaient une rougeur et une irritation au point d'application. Elles se sont produites chez environ 17 % des femmes traitées et ont entraîné l'abandon du traitement dans approximativement 2 % des cas.

Vous trouverez ci-après les données colligées de 5 essais cliniques, dont 3 ont duré 2 ans et les 2 autres, 1 an. En tout, 941 patientes sous THS et 207 patientes sous placebo ont été incluses dans l’évaluation de l’innocuité.

Estimation de la fréquence : très fréquent, ≥ 10 %; fréquent, ≥ 1 à < 10 %; peu fréquent, ≥ 0,1 à < 1 %; rare, ≥ 0,01 à < 0,1 %; très rare, < 0,01 %; fréquence inconnue

Tableau 1 – Effets indésirables les plus fréquents du médicament (≥ 1 %)

Effets indésirables peu courants du médicament (< 1 %)

Troubles cardiovasculaires :

Rare : embolie

Très rare : hypertension

Troubles hépatobiliaires :

Très rare : ictère cholostatique, résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques

Troubles immuns :

Très rare : réactions anaphylactoïdes

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :

Rare : douleur dans les extrémités

Néoplasmes bénins, malins ou non définis (kystes et polypes compris) :

Rare : cancer du sein

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Très rare : prurit généralisé, troubles de la pigmentation

Effets indésirables de fréquence inconnue

Troubles immuns : hypersensibilité

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème noueux, érythème polymorphe

Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux

Tableau 2 – Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Troubles gastrointestinaux :

cholélithiase, vomissements, diarrhée, cholécystopathies

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :

dorsalgie

Troubles du système nerveux :

migraine

Troubles psychiatriques :

dépression, nervosité, instabilité émotionnelle, modification de la libido

Troubles de l'appareil génital et troubles mammaires :

hyperplasie de l’endomètre, léiomyome utérin, douleur mammaire, sensibilité mammaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

alopécie, chloasma, dermatite de contact

Troubles du système immunitaire :

hypersensibilité (y compris une réaction anaphylactique et un œdème de Quincke)

Si les symptômes indésirables persistent, réévaluer la pertinence de prescrire le THS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

• Les œstrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.
• Les préparations inductrices des enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, les méprobamates, la phénylbutazone ou la rifampine) peuvent nuire à l’activité des œstrogènes administrés par voie orale.

Interactions médicament-médicament

La section ci-après contient des renseignements sur les interactions médicamenteuses associées aux produits contenant de l’éthinylestradiol (particulièrement des contraceptifs oraux) qui ont été signalées dans la littérature en général. On ne sait pas si de telles interactions peuvent être attribuables à l’administration de médicaments contenant d’autres types d’œstrogènes.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : T = Théorique

ª D’après les études cliniques ayant évalué les paramètres pharmacocinétiques, les antibiotiques (autres que la rifampine) n’influent pas systématiquement sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas vérifié l’existence d’interactions entre ESTRADERM* et les aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il a été déterminé que certains produits à base d’herbes médicinales offerts en vente libre, comme le millepertuis, peuvent nuire au métabolisme des stéroïdes et altérer de ce fait l’efficacité et l’innocuité des produits à base d’œstrogènes et de progestatifs.

Les médecins et autres professionnels de la santé doivent se renseigner sur tout autre produit en vente libre que prennent leurs patientes, y compris les produits naturels et à base d’herbes médicinales offerts dans les nombreux commerces d’aliments naturels.

Interactions médicament-examens de laboratoire

Les produits à base d’œstrogènes peuvent modifier les résultats de certaines épreuves fonctionnelles hépatiques et endocriniennes :

• raccourcissement du temps de céphaline; augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; hyperagrégabilité plaquettaire provoquée par la noradrénaline et diminution de l’antithrombine III;
• augmentation de la globuline liant la thyroxine (TBG) provoquant une élévation du taux d’hormone thyroïdienne totale circulante (T4) mesuré sur colonne ou par radio-immunodosage; diminution du transfert de la T3, reflétant l’élévation de la TBG; concentration inchangée de T4 libre;
• élévation du taux sérique d’autres protéines fixatrices, par exemple la globuline fixant les corticostéroïdes (CBG) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant respectivement une élévation des taux de corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation; concentrations inchangées d’hormones libres ou biologiquement actives;
• altération de la tolérance au glucose;
• augmentation de la concentration sérique de triglycérides et de phospholipides.

(Voir le tableau de la section Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux.)

Lors d’essais cliniques portant sur ESTRADERM*, on n’a remarqué aucun effet sur le fibrinogène, l'antithrombine III, la TBG, la CBG et la SHBG, et constaté une diminution des triglycérides sériques.

Les résultats des épreuves de laboratoire citées ci-dessus ne pourront donc être considérés comme fiables que si le traitement a été interrompu depuis 2 à 4 semaines. Lors de la réception de spécimens histologiques à des fins d'examen, le pathologiste devra être averti du fait que la patiente suit une œstrogénothérapie.

Interactions médicaments-style de vie

On n’a pas vérifié l’existence d’interactions entre ESTRADERM* et certaines habitudes de vie.

La consommation excessive d’alcool pendant le THS peut accroître les taux circulants d’estradiol.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Dans toutes les indications thérapeutiques, le traitement d’entretien doit être prescrit à la plus faible dose efficace (voir la section Administration concomitante de progestatifs).
• L’hormonothérapie substitutive au moyen d’œstrogènes employés seuls ou en concomitance avec un progestatif doit être poursuivie dans la mesure où les bienfaits pour la patiente l’emportent sur les risques auxquels elle est exposée.
• On peut amorcer le traitement par ESTRADERM* (estradiol-17ß) immédiatement chez les femmes qui ne prennent pas d’œstrogènes par voie orale. Chez celles qui suivent une œstrogénothérapie par voie orale, le traitement par ESTRADERM* pourra être amorcé lors de la réapparition des symptômes ménopausiques, après l'arrêt du traitement par voie orale.
• ESTRADERM* doit être administré de façon continue (application ininterrompue). ESTRADERM* doit être appliqué 2 fois par semaine, c’est-à-dire qu’il faut changer de timbre tous les 3 ou 4 jours.
• Chez les femmes dont l’utérus est intact, il faut administrer en même temps un progestatif séquentiel pendant 12 à 14 jours pour éviter une trop grande stimulation de l’endomètre. Il faut obligatoirement ajouter une quantité suffisante de progestatif au traitement œstrogénique pour provoquer la transformation sécrétoire de l’endomètre.
• Si les patientes qui reçoivent une hormonothérapie substitutive présentent des saignements vaginaux anormaux par leur prolongation, leur irrégularité ou par leur abondance, il faudra faire rapidement des examens diagnostiques tels une biopsie de l'endomètre ou un curetage, afin d'exclure la possibilité d’un cancer de l'utérus.
• Les effets à court terme de l’administration concomitante d’un progestatif peuvent comporter des saignements vaginaux pendant ou après la prise du progestatif, une sensibilité mammaire et des modifications de l'humeur et du poids corporel. Les effets à long terme dépendent généralement de la posologie et du type de progestatif utilisé. Il faut prescrire la dose d'œstrogènes et de progestatifs efficace la plus faible possible (voir la section Administration concomitante de progestatifs).
• Chez les femmes dont l’utérus est intact, ESTRADERM* doit être prescrit en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l’hyperplasie ou le carcinome de l’endomètre. L’administration de progestatifs n’est pas nécessaire dans le cadre d’un traitement hormonal substitutif, si la femme a subi une hystérectomie.

Pour connaître l'examen qu’on doit effectuer chez la patiente avant l'administration d’ESTRADERM*, voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Posologie recommandée et modification posologique

1. 1. Symptômes de la ménopause

Le traitement des symptômes de la ménopause devrait être institué à la plus faible dose recommandée. Cette dose peut être augmentée en appliquant un timbre supplémentaire. Il faut noter que 2 timbres ne libèrent pas nécessairement la même quantité quotidienne d’estradiol-17ß que le ferait un seul timbre de 50 µg d’estradiol-17ß; la quantité libérée peut être supérieure ou inférieure. Il faut ajuster la dose selon les besoins de la patiente.

Des manifestations de sensibilité mammaire, de métrorragie ou de saignements vaginaux abondants, de rétention aqueuse, de ballonnements ou de nausées (persistant pendant plus de 6 semaines), sont en général le signe que la dose d'œstrogène est trop élevée et qu'il faut la réduire. Par contre, si la dose prescrite n'a pas l'efficacité voulue pour faire disparaître les signes et symptômes de la carence œstrogénique, il conviendra d’administrer une plus forte dose d'œstrogène.

En traitement d'entretien, il faut toujours adopter la dose efficace la plus faible qui soit. Les besoins au chapitre de l’hormonothérapie substitutive pour combattre les symptômes de la ménopause doivent être réévalués périodiquement. Il convient, tous les 3 à 6 mois, d’essayer de réduire la dose ou de mettre fin au traitement de façon définitive.

Les concentrations d’ESTRADERM* et d’œstrogènes conjugués ci-dessous ont produit le même effet clinique sur la symptomatologie postménopausique :

ESTRADERM* 25 : œstrogènes conjugués à 0,3 mg

ESTRADERM* 100 : œstrogènes conjugués à 1,25 mg

1. 2. Prévention de l'ostéoporose

Pour prévenir de façon optimale la perte osseuse postménopausique chez les femmes pour qui le traitement est indiqué, celui-ci doit être amorcé dès que possible après le diagnostic de la ménopause. La posologie de l'estradiol-17ß devra éventuellement être ajustée en fonction de l'état clinique de la patiente, des taux plasmatiques d'estradiol-17ß et des résultats des tests de la densité minérale osseuse. Idéalement, les concentrations plasmatiques d’estradiol-17ß doivent être maintenues à 184 pM/L (50 pg/mL).

La cessation de l’hormonothérapie substitutive peut entraîner un retour au taux naturel de perte osseuse.

Dose oubliée

Si la patiente a oublié d’appliquer un timbre, elle doit le faire dès que possible. Le timbre suivant doit être appliqué selon le calendrier de traitement initial. L’interruption du traitement peut accroître le risque de récidive des symptômes.

Administration

Application du timbre

Le médecin discutera au préalable avec la patiente de l'endroit le plus approprié pour appliquer le timbre cutané. Après avoir retiré le timbre de son enveloppe et avoir enlevé la membrane protectrice, appliquer immédiatement le côté adhésif du timbre ESTRADERM* sur la peau sèche, propre et intacte, à l'endroit choisi. La peau à cet endroit ne devra être ni grasse, ni lésée ou irritée, et ne devra pas être exposée au soleil. Le point d'application choisi devra également être un endroit où la peau est le plus possible exempte de plis causés par les mouvements du corps. Les fesses, le bas de l'abdomen ou les hanches sont les endroits préférés, mais on peut aussi appliquer le timbre sur le côté du thorax ou au bas du dos. L'expérience acquise à ce jour démontre que la peau des fesses est moins sujette à l'irritation que d'autres points d'application. Il est donc préférable d'appliquer ESTRADERM* sur les fesses. Éviter d'appliquer le timbre au niveau de la taille, là où le frottement des vêtements pourrait le faire décoller. Appuyer fermement sur le timbre afin qu'il reste bien en place et veiller à ce qu'il adhère bien, particulièrement sur les bords. S’il se décolle, on pourra l'appliquer de nouveau, mais s'il n'adhère plus, il faudra le remplacer. Dans un cas comme dans l'autre, le calendrier de traitement initial devra être respecté. Les timbres ne doivent pas être appliqués 2 fois de suite au même endroit.

Le timbre ESTRADERM* ne doit jamais être appliqué sur les seins ou près de ceux-ci en raison des effets nocifs qu’il pourrait avoir sur le tissu mammaire.

Administration concomitante de progestatifs

Lors d'études effectuées sur l’administration concomitante d’un progestatif pendant au moins 10 jours durant un cycle d’administration d’œstrogènes, on a signalé une fréquence beaucoup moins élevée d’hyperplasie de l’endomètre et donc de saignements irréguliers et de cancer de l’endomètre, comparativement à l'œstrogénothérapie substitutive administrée seule. Cette observation a été faite tant chez les femmes hystérectomisées que chez celles dont l’utérus est intact.

SURDOSAGE

En cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes du surdosage

De nombreux rapports sur l’ingestion par de jeunes enfants de fortes doses d’œstrogènes et de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes n’ont révélé aucun effet nocif aigu grave. Chez la femme, l’absorption d’une surdose d’œstrogènes peut causer des nausées, des malaises mammaires, une rétention aqueuse, des ballonnements ou des saignements vaginaux.

Traitement en cas de surdosage

En raison du mode d’administration (transdermique) d’ESTRADERM*, les concentrations plasmatiques d’estradiol-17ß peuvent être rapidement réduites suivant le retrait du timbre. Un traitement symptomatique devrait être présenté.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

ESTRADERM* est conçu pour libérer quotidiennement, par voie transdermique, de l’estradiol-17ß, une hormone physiologique, dans la circulation générale. En raison de son administration par voie transdermique, l'estradiol-17ß ne subit pas de métabolisme de premier passage dans le foie. Les concentrations plasmatiques d'estradiol-17ß résultantes sont comparables à celles qu’on observe au début de la phase folliculaire du cycle menstruel chez la femme non ménopausée. L'estradiol-17ß stimule les tissus cibles tels l'utérus, les seins et le vagin.

ESTRADERM* libère de l’estradiol-17ß à travers la peau, laquelle ne métabolise l’estradiol que dans une faible mesure. En comparaison, les œstrogènes administrés par voie orale sont rapidement métabolisés dans le foie en estrone et en ses conjugués, donnant ainsi lieu à des concentrations d’œstrogènes en circulation plus élevées que les concentrations d’estradiol. Par conséquent, l’administration transdermique d’estradiol produit des concentrations plasmatiques thérapeutiques en présence de concentrations de conjugués d’estrone en circulation plus faibles et requiert des doses totales moins élevées que le traitement par voie orale.

L'œstrogénothérapie substitutive retarde la progression de la perte osseuse chez les femmes ménopausées; la présence de récepteurs œstrogéniques sur les ostéocytes laisse croire que les œstrogènes exercent des effets directs sur les os.

Pharmacodynamie

Estradiol

Comme toutes les hormones stéroïdiennes, les œstrogènes exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Elles interagissent avec un récepteur spécifique au sein des cellules des organes cibles, pour former un complexe modulant la transcription génétique et, partant, la synthèse des protéines. On a repéré de tels récepteurs dans l’hypothalamus, l’hypophyse, le vagin, l’urètre, l’utérus, le sein et le foie, ainsi que dans les ostéoblastes.

L’estradiol, produit en majeure partie par les follicules ovariens depuis l’apparition des premières règles jusqu’à la ménopause, est le type d’œstrogène le plus actif. Il participe largement au développement et à l'entretien du système reproducteur et des caractères sexuels secondaires de la femme. Après la ménopause, lorsque les ovaires ont cessé de fonctionner, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol provenant de l'aromatisation (phénomène assuré par l’enzyme aromatase) de l'androstènedione en estrone et, dans une moindre mesure, de la testostérone en estradiol. L'estrone est ensuite transformée en estradiol par l'enzyme 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces enzymes sont présentes dans les tissus adipeux, hépatique et musculaire.

Chez bien des femmes, l'arrêt de la production ovarienne d'estradiol entraîne des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil et l’atrophie progressive du système génito-urinaire.

Hormonothérapie substitutive

ESTRADERM* (estradiol-17ß) permet la libération transdermique continue et contrôlée de l'estradiol-17ß de façon telle que les concentrations d'estradiol-17ß et le rapport E₂/E₁ chez les femmes ménopausées reviennent aux valeurs observées au début de la phase folliculaire préménopausique (voir la section Pharmacocinétique). ESTRADERM* allège ainsi les symptômes de la carence en estradiol-17ß chez la femme ménopausée.

Des études cliniques contrôlées par placebo ont démontré que le traitement par ESTRADERM* 50 ou 100 (50 μg et 100 μg par jour, respectivement) prévient la perte osseuse chez les femmes ménopausées. Chez les femmes dont la ménopause est récente, un traitement prophylactique de 2 ans par ESTRADERM* 100 a entraîné une augmentation significative (3,7 % au-dessus des valeurs initiales) de la densité osseuse des vertèbres. La préservation de la densité osseuse a été mise en évidence lors du traitement par ESTRADERM* 50. En outre, l’amorce d’un traitement concomitant par ESTRADERM* 100 et de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP), 10 à 15 ans après la ménopause, a permis de prévenir la progression de la perte osseuse chez les femmes atteintes d’ostéoporose et ayant souffert de fractures vertébrales : la densité osseuse des vertèbres a augmenté de 7,5 % après 1 an de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption : Des études chez des femmes ménopausées auxquelles on a administré des timbres ESTRADERM* libérant 25 et 100 μg d'estradiol-17ß exogène par jour ont démontré que ce médicament produisait une élévation du taux sanguin d'estradiol-17ß en l'espace de 4 heures. Ces taux étaient directement proportionnels à la dose administrée et permettaient de maintenir des concentrations sériques moyennes d’estradiol-17ß de 59 et 246 pM/L (16 et 67 pg/mL), respectivement au-dessus des valeurs initiales (typiquement de 37 pM/L [10 pg/mL]). Au cours de la même période, les concentrations sériques d’estrone n’avaient augmenté en moyenne que de 1,1 et 100 pM/L (0,3 et 27 pg/mL), respectivement au-dessus des valeurs initiales, ce qui donnait un rapport E₂/E₁ moyen de 0,9 à 1,4 - c’est-à-dire dans les limites des valeurs préménopausiques. Dans les 24 heures après le retrait du timbre, les concentrations sériques d’estradiol-17ß et d’estrone étaient redescendues aux taux précédant son application.

Distribution : Les taux moyens de la clairance plasmatique d’estradiol-17ß et d’estrone chez la femme ont été estimés à 735 et à 1 213 L/jour/m², respectivement. Par conséquent, si l’on se base sur des études faites sur ESTRADERM* chez des femmes dont la surface corporelle était de 1,4 à 1,9 m² (c’est-à-dire pesant entre 48 et 86 kg et mesurant en moyenne 157 cm), les timbres ESTRADERM* libérant 25 et 100 µg/jour devraient maintenir des concentrations sériques moyennes, à l’état d’équilibre, correspondant aux valeurs ci-dessous :

L’estradiol-17ß libéré par voie transdermique donne lieu à un rapport E₂/E₁ de 1 environ. En comparaison, les rapports E₂/E₁ typiques après l’administration d’une œstrogénothérapie par voie orale varient entre 0,1 et 0,3, parce que les concentrations d’estrone augmentent dans une plus large mesure que les concentrations d’estradiol-17ß. L’important métabolisme de premier passage hépatique donne lieu à des concentrations plasmatiques supraphysiologiques d’estrone et, chez les patientes qui suivent un traitement prolongé, à l’accumulation d’estrone et de sulfate d’estrone.

Dans le plasma, l’estradiol se fixe principalement à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine. Seule une fraction de l’hormone demeure libre et biologiquement active.

Métabolisme : Le métabolisme et les concentrations plasmatiques d'estradiol-17ß en administration transdermique sont semblables à ceux qu’on observe chez les femmes avant la ménopause.

L'estradiol-17ß est métabolisé rapidement, principalement dans le foie et dans l'intestin. Ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glycuroconjugués, sulfates); ces derniers étant beaucoup moins actifs que l'estradiol-17ß. Les isoformes 1A2 et 3A4 du cytochrome P450 catalysent l’hydroxylation de l’estradiol en estriol. La glucuronidation de l’estriol est catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT2B7 chez l’être humain. Les métabolites œstrogéniques sont également soumis à l'action de la circulation entéro-hépatique. La peau ne métabolise l'estradiol-17ß que dans une faible proportion.

Élimination : Les métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glycuroconjugués et de sulfates. Les valeurs du débit urinaire quotidien des conjugués d’estradiol-17ß étaient de 3 à 10 fois plus élevées que les valeurs initiales, et elles sont revenues plus ou moins à ces valeurs dans les 2 jours suivant le retrait du timbre. Des études faites sur des applications multiples ont donné des résultats semblables, le débit urinaire des conjugués d’estradiol-17ß étant revenu aux valeurs initiales dans les 3 jours suivant le retrait du timbre.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’estradiol-17ß est d’environ 1 heure. En raison de sa courte demi-vie et de sa clairance rapide, l’estradiol-17ß permet d’interrompre rapidement l’œstrogénothérapie lorsqu’une administration cyclique s’avère souhaitable.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : ESTRADERM* ne doit pas être employé chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets de l’estradiol chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

Sexe : ESTRADERM* ne doit être employé que chez les femmes.

Pharmacologie des œstrogènes

L'estradiol-17ß est la principale hormone œstrogénique sécrétée par les ovaires humains. Parmi ses nombreux effets, il participe largement au développement et à l'entretien du système reproducteur et des caractères sexuels secondaires de la femme. L'estradiol stimule la croissance et le développement du vagin, de l'utérus, des trompes de Fallope et des seins. L'estradiol-17ß contribue au façonnement du squelette, à l'entretien du tonus et de l'élasticité des structures génito-urinaires, aux modifications des épiphyses des os longs qui permettent la poussée de croissance à la puberté et l’arrêt de cette poussée, au développement de la pilosité axillaire et pubienne et à la pigmentation des mamelons et des organes génitaux. L'estradiol-17ß agit également sur la libération des gonadotrophines hypophysaires.

Après la ménopause, lorsque les ovaires ont cessé de fonctionner, l'organisme ne produit plus que de faibles quantités d'estradiol-17ß provenant de l'aromatisation de l'androstènedione en estrone et, dans une moindre mesure, de la testostérone en estradiol-17ß. L'estrone est ensuite transformée en estradiol-17ß par l'enzyme 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces enzymes sont surtout présentes dans les tissus adipeux, hépatique et musculaire.

Chez les femmes non ménopausées, le rapport estradiol-17ß (E₂)/estrone (E₁) Ŕ c’est-à-dire le rapport E₂/E₁ Ŕ dans le plasma est de l'ordre de 0,5 à 2 selon la phase du cycle menstruel. Chez les femmes ménopausées non traitées, il est inférieur à 0,5.

L'arrêt de la production ovarienne d'estradiol-17ß après la ménopause peut donner lieu aux phénomènes suivants : instabilité de la régulation thermique se traduisant par des bouffées de chaleur accompagnées de troubles du sommeil et de sudation excessive; perte accélérée de la matrice osseuse et de la substance minérale de l'os menant à l’ostéoporose; modifications du métabolisme des lipides; et atrophie génito-urinaire à l’origine de la dyspareunie et de l'incontinence urinaire.

Il faut prévenir l’hyperplasie endométriale durant le traitement à long terme chez les femmes dont l’utérus est intact. Les données publiées suggèrent que l’administration séquentielle d’un progestatif pendant 12 à 14 jours réduit la fréquence d'hyperplasie de l'endomètre et donc les saignements irréguliers et le cancer de l’endomètre, comparativement à l'œstrogénothérapie substitutive administrée seule.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les timbres ESTRADERM* à une température inférieure à 25 ^oC. Ne pas congeler.

Chaque timbre est scellé individuellement dans une enveloppe. Ne pas sortir le timbre de son enveloppe avant l'utilisation. Une fois le timbre retiré de son enveloppe, l’appliquer immédiatement. Le timbre doit être appliqué tel quel, en entier (il ne faut pas le couper).

Conserver ESTRADERM* hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux domestiques avant l'utilisation et lorsque les timbres usagés sont jetés aux poubelles.

Ne pas appliquer le timbre s’il est endommagé ou semble avoir été altéré.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ŕ Application du timbre.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ESTRADERM* (estradiol-17ß) est un système thérapeutique transdermique transparent, multicouche, rond et mince. C’est un timbre cutané adhésif contenant de l'estradiol-17ß et destiné à être appliqué sur une région intacte de la peau.

Le timbre ESTRADERM* est constitué de 5 couches qui se présentent comme suit à partir de sa surface externe visible :

• une membrane de support en polyester transparent;
• un réservoir contenant de l'estradiol-17ß et de l'éthanol gélifiés avec de l’hydroxypropyl-cellulose;
• une membrane contrôlant la libération du médicament formée d'un copolymère éthylique d’acétate de vinyle;
• une substance adhésive composée d'huile minérale légère et de polyisobutylène; et
• une pellicule protectrice constituée de téréphtalate de polyéthylène siliconisé qui recouvre la surface adhésive et qui doit être retirée avant l'emploi du timbre.

La substance active contenue dans le timbre est l'estradiol-17ß.

Les timbres contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : composés de cellulose, éthanol, copolymère éthylique d’acétate de vinyle, huile minérale légère, polyester et polyisobutylène.

Le médicament est libéré du réservoir de façon continue durant une période pouvant atteindre 4 jours. ESTRADERM* est offert en 3 concentrations, mais la teneur par unité de surface est la même.

Coupe transversale

Membrane de support Réservoir Membrane contrôlant la libération du médicament Substance adhésive Pellicule protectrice

ESTRADERM* (timbre rond)

Forme

ESTRADERM* (estradiol-17ß) est offert aux concentrations suivantes, chaque emballage contenant 8 timbres.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre	Estradiol-17β
Nom chimique	Estra-1,3,5 (10)-triène-3, 17ß-diol
Formule moléculaire	C18H2402
Masse moléculaire	272,39
Formule développée
Propriétés physicochimiques	L’estradiol est une poudre blanche cristalline.

ESSAIS CLINIQUES

Soulagement des symptômes de la ménopause

Données démographiques et modalités de l’essai

L’efficacité et l’innocuité d’ESTRADERM* dans la prévention des symptômes postménopausiques ont été étudiées dans le cadre de 2 vastes essais comparatifs déterminants d’une durée de 3 mois.

Tableau 4 – Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur le soulagement des symptômes de la ménopause

Résultats d’étude

Les paramètres d’évaluation de l’efficacité de cette étude comprenaient l’autoévaluation des bouffées vasomotrices et autres symptômes ménopausiques, l’effet du traitement sur la cytologie vaginale et les taux d’hormones sanguins et urinaires ainsi qu’une autoévaluation globale.

En tout, 203 patientes ont présenté des données analysables sur le plan de l’efficacité. L’analyse des résultats n’a révélé aucune différence significative sur le plan statistique au chapitre du nombre de bouffées vasomotrices observées chez les patientes traitées par ESTRADERM* comparativement à celles qui ont pris des œstrogènes conjugués (0,3 mg; 0,625 mg; 1,25 mg). Les doses d’ESTRADERM* nécessaires à la maîtrise des symptômes ont varié entre les groupes stratifiés. Les patientes qui bénéficiaient d’une maîtrise de leurs symptômes grâce à la prise quotidienne de 1,25 mg d’œstrogènes conjugués ont généralement dû recourir à la dose maximale d’ESTRADERM* (100 µg/jour).

Une autre étude comparative déterminante à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 8 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité d’ESTRADERM* TTS et des œstrogènes conjugués dans le traitement des symptômes ménopausiques.

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur le soulagement des symptômes de la ménopause

Résultats d’étude

Les résultats de la comparaison entre les sujets au chapitre de la fréquence des bouffées vasomotrices observée durant les 3 premières semaines (ensemble des patientes traitées par des œstrogènes conjugués) par rapport aux semaines 5 à 7 (1/3 des patientes traitées par des œstrogènes conjugués et 2/3 par ESTRADERM*) n’ont révélé aucune différence significative sur le plan statistique en ce qui a trait au nombre moyen de bouffées vasomotrices par semaine entre les 2 périodes de traitement dans l’un ou l’autre des groupes de traitement. Au cours de l’étude, 51 patientes ont mis fin à leur participation avant la fin de la semaine 8, dont 37 durant les 4 premières semaines, au moment où elles recevaient des œstrogènes conjugués ou le placebo. Seulement 6 patientes ont abandonné leur traitement par ESTRADERM*.

Prévention de l’ostéoporose

Une étude portant sur l’efficacité et l’innocuité d’ESTRADERM* dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique indique que les timbres ESTRADERM* représentent un moyen efficace et bien toléré pour prévenir la perte osseuse chez les femmes ménopausées depuis peu de temps.

Données démographiques et modalités de l’essai

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur la prévention de l’ostéoporose

En tout, 127 patientes ont été réparties de façon aléatoire en vue de recevoir soit des timbres ESTRADERM* dosés à 25, à 50 ou à 100 µg/jour (80 patientes), soit un placebo (43 patientes); 93 d’entre elles ont terminé cette étude d’une durée de 2 ans et ont présenté des données conformes à l’analyse de l’efficacité. Le paramètre d’efficacité principal était la densité minérale osseuse de la colonne lombaire (L2-L4). Après 2 années de traitement, l’administration quotidienne d’ESTRADERM* dosé à 50 et à 100 µg/jour avait permis de prévenir la perte de densité osseuse vertébrale. La dose quotidienne maximale (100 µg/jour) a été associée à une hausse significative de la densité osseuse (+ 3,7 % par rapport au départ) après 2 ans de traitement. À l’opposé, on a observé une baisse de la densité osseuse de 6,4 % chez les patientes du groupe placebo. ESTRADERM* dosé à 25 µg/jour a également permis une réduction significative de la perte osseuse de la colonne lombaire après 2 ans de traitement (p < 0,05), mais n’a pas éliminé totalement la perte osseuse nette.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE (Partie I).

TOXICOLOGIE

Données précliniques sur l’efficacité

Le tableau de toxicité de l’estradiol est bien documenté. Chez certaines espèces animales, l’administration continue et prolongée d’œstrogènes naturels et synthétiques augmente la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, du col utérin, du vagin, des testicules et du foie.

Administré à de faibles doses physiologiques (semblables à celles que procure ESTRADERM*), l’estradiol n’a qu’un potentiel néoplasique négligeable chez les animaux de laboratoire. Dans le cadre des études menées chez l’animal, la plupart des effets documentés de l’estradiol exogène ont découlé de l’administration de doses supraphysiologiques et correspondent, de ce fait, à une réponse pharmacologique exagérée (se traduisant le plus souvent par la formation de tumeurs dans les tissus ciblés par les œstrogènes). Cependant, l’administration non compensée de doses physiologiques d’estradiol à long terme peut provoquer l’hyperplasie d’organes œstrogénodépendants, notamment l’utérus.

Lors d’études de tolérabilité locale menées sur des lapins, on a observé des cas d’irritation cutanée.

RÉFÉRENCES

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