Sandoz Estradiol Derm 50 : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................... 2

Partie 1: Renseignements destinés aux professionnels de la santé .......................................... 5

1 Indications .................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................ 5

1.2 Gériatrie ................................................................................................................. 5

2 Contre-indications ........................................................................................................ 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ......................................... 6

4 Posologie et administration .......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 7

4.4 Administration ....................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 9

5 Surdose ........................................................................................................................ 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .......................... 9

7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 10

Cancérogenèse et génotoxicité ....................................................................................... 10

Système cardiovasculaire ................................................................................................ 13

Oreille/nez/gorge ............................................................................................................ 14

Système endocrinien et métabolisme ............................................................................. 14

Appareil génito-urinaire .................................................................................................. 14

Système hématologique .................................................................................................. 14

Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique ..................................................................... 15

Système immunitaire ....................................................................................................... 16

Surveillance et essais de laboratoire ............................................................................... 16

Système neurologique ..................................................................................................... 17

Système rénal .................................................................................................................. 18

Peau ................................................................................................................................. 18

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 18

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................ 18

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 18

7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................... 18

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 18

8 Effets indésirables ...................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 18

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 20

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 21

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 21

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 22

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................... 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................... 23

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 23

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 25

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 25

10 Pharmacologie clinique .............................................................................................. 26

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 26

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 26

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 27

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ..................................................................... 29

12 Instructions particulières de manipulation du produit ................................................ 29

Partie 2: Renseignements scientifiques .................................................................................. 30

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 30

14 Études cliniques .......................................................................................................... 30

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 30

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................. 33

15 Microbiologie ............................................................................................................. 34

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................. 34

17 Monographies de référence ....................................................................................... 35

Renseignements destinés aux patientes ................................................................................ 36

Partie 1: Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Le timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM (estradiol-17β) est indiqué pour :

• le soulagement des symptômes ménopausiques et post-ménopausiques qui se manifestent dans les états de carence œstrogénique naturelle ou secondaire à une intervention chirurgicale.
• la prévention de l’ostéoporose dans les états de carence œstrogénique naturelle ou chirurgicale, en plus d’autres moyens thérapeutiques importants tels qu’un régime alimentaire approprié, la prise de suppléments de calcium et de vitamine D, l’abandon du tabagisme et un programme régulier d’exercices des articulations portantes. En outre, SANDOZ ESTRADIOL DERM peut ralentir la progression de la perte du tissu osseux chez les femmes ménopausées, quand un diagnostic d’ostéoporose et de fractures vertébrales a déjà été posé. Le recours à SANDOZ ESTRADIOL DERM doit être envisagé à la lumière des autres traitements offerts dans la prévention de l’ostéoporose, et on doit poursuivre le traitement dans la mesure où les bienfaits pour la patiente l’emportent sur les risques auxquels elle est exposée (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Chez les patientes dont l'utérus est intact, il faut toujours compléter SANDOZ ESTRADIOL DERM par un progestatif à administration séquentielle dont le rôle consiste à prévenir l'hyperplasie et/ou le cancer de l'endomètre.

1.1 Pédiatrie

SANDOZ ESTRADIOL DERM n’est pas indiqué chez les enfants.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (>65 ans) : Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets de SANDOZ ESTRADIOL DERM sur les femmes âgées de plus de 65 ans.

2 Contre-indications

SANDOZ ESTRADIOL DERM (estradiol-17β) ne doit pas être administré aux patientes présentant l’un quelconque des problèmes suivants :

• Hypersensibilité connue ou présumée au médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou quelconque composant des timbres. Pour une liste complète, consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie.
• Néoplasie maligne œstrogénodépendante, connue ou soupçonnée (p. ex., cancer de l’endomètre).
• Hyperplasie endométriale
• Cancer du sein connu ou soupçonné, ou antécédents de cancer du sein
• Grossesse confirmée ou soupçonnée
• Thromboembolie veineuse confirmée, évolutive ou antérieure (p. ex., thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou thrombophlébite évolutive
• Troubles thrombophiles connus
• Anomalies fonctionnelles ou affections hépatiques, caractérisées par le non-retour à la normale des épreuves fonctionnelles hépatiques.
• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués
• Thromboembolie artérielle évolutive ou antérieure (p. ex., accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, coronaropathie)
• Porphyrie
• Perte partielle ou complète de la vue causée par une affection vasculaire ophtalmique
• Migraine avec aura
• Allaitement

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

L’essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l’association œstroprogestative (n = 16 608) et de l’œstrogénothérapie simple (n = 10 739) administrées par voie orale à des femmes postménopausées âgées de 50 à 79 ans.

Les résultats du volet de cet essai portant sur l’association œstroprogestative (âge moyen de 63,3 ans) font état d’un risque accru d’infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral, de cancer envahissant du sein, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes postménopausées ayant reçu un traitement d’œstrogènes conjugués équins (OCE, 0,625 mg/jour) combiné à de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans, comparativement aux femmes traitées par placebo.

Les résultats du volet de la WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen de 63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde chez les patientes ayant subi une hystérectomie et traitées par OCE seuls (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans que chez celles traitées par placebo.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces médicaments :

• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits comme traitement de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits à la plus faible dose efficace pour l’indication approuvée.
• Dans la prévention de l’ostéoporose, le recours à SANDOZ ESTRADIOL DERM doit être envisagé à la lumière des autres traitements offerts.
• Les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits pendant la plus courte période possible, en regard de l’indication approuvée.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Dans toutes les indications thérapeutiques, le traitement d’entretien doit être prescrit à la plus faible dose efficace (voir la section Administration concomitante de progestatifs).
• L’hormonothérapie substitutive au moyen d’œstrogènes employés seuls ou en concomitance avec un progestatif doit être poursuivie dans la mesure où les bienfaits pour la patiente l’emportent sur les risques auxquels elle est exposée.

• On peut amorcer le traitement par le timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM

  (estradiol-17ß) immédiatement chez les femmes qui ne prennent pas d’œstrogènes par voie orale. Chez celles qui suivent une œstrogénothérapie par voie orale, le traitement par le timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM pourra être amorcé lors de la réapparition des symptômes ménopausiques, après l'arrêt du traitement par voie orale.

• SANDOZ ESTRADIOL DERM doit être appliqué 2 fois par semaine, c’est-à-dire qu’il faut changer de timbre tous les 3 ou 4 jours.

  L’administration cyclique est recommandée (21 à 25 jours de traitement, suivis de cinq à sept jours sans traitement). Le traitement non cyclique continu peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées ou lorsque les signes et symptômes du déficit œstrogénique deviennent un problème durant l’intervalle sans traitement.

• Chez les femmes dont l’utérus est intact, il faut administrer en même temps un progestatif séquentiel pendant 12 à 14 jours pour éviter une trop grande stimulation de l’endomètre. Il faut obligatoirement ajouter une quantité suffisante de progestatif au traitement oestrogénique pour provoquer la transformation sécrétoire de l’endomètre.
• Si les patientes qui reçoivent une hormonothérapie substitutive présentent des saignements vaginaux anormaux par leur prolongation, leur irrégularité ou leur abondance, il faudra faire rapidement des examens diagnostiques tels qu’une biopsie de l'endomètre ou un curetage, afin d'exclure la possibilité d’un cancer de l'utérus.
• Les effets à court terme de l’administration concomitante d’un progestatif peuvent comporter des saignements vaginaux pendant ou après la prise du progestatif, une sensibilité mammaire et des modifications de l'humeur et du poids corporel. Les effets à long terme dépendent généralement de la posologie et du type de progestatif utilisé. Il faut prescrire la dose d'œstrogènes et de progestatifs efficace la plus faible possible (voir la section Administration concomitante de progestatifs).
• Chez les femmes dont l’utérus est intact, SANDOZ ESTRADIOL DERM doit être prescrit en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l’hyperplasie ou le carcinome de l’endomètre. L’administration de progestatifs n’est pas nécessaire dans le cadre d’un traitement hormonal substitutif, si la femme a subi une hystérectomie.

Pour connaître l'examen qu’on doit effectuer chez la patiente avant l'administration de SANDOZ ESTRADIOL DERM, voir la section 7 Mises en garde et précautions.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Symptômes de la ménopause

On commence habituellement le traitement des symptômes de la ménopause par un timbre libérant 50 mcg d'estradiol-17ß par jour (c’est-à-dire SANDOZ ESTRADIOL DERM 50). Par la suite, il faut ajuster la dose selon les besoins de la patiente.

Des manifestations de sensibilité mammaire, de métrorragie ou de saignements vaginaux abondants, de rétention aqueuse, de ballonnements ou de nausées (persistant pendant plus de 6 semaines), sont en général le signe que la dose d'œstrogène est trop élevée et qu'il faut la réduire. Par contre, si la dose prescrite n'a pas l'efficacité voulue pour faire disparaître les signes et symptômes de la carence œstrogénique, on peut envisager l’administration d’une plus forte dose d'œstrogène.

En traitement d'entretien, il faut toujours adopter la dose efficace la plus faible qui soit. Les besoins au chapitre de l’hormonothérapie substitutive pour combattre les symptômes de la ménopause doivent être réévalués périodiquement. Il convient, tous les 3 à 6 mois, d’essayer de réduire la dose ou de mettre fin au traitement de façon définitive.

Prévention de l’ostéoporose postménopausique

Pour prévenir de façon optimale la perte osseuse postménopausique chez les femmes pour qui le traitement est indiqué, celui-ci doit être amorcé dès que possible après le diagnostic de la ménopause. La posologie de l'estradiol-17ß devra éventuellement être ajustée en fonction de l'état clinique de la patiente, des taux plasmatiques d'estradiol-17ß et des résultats des tests de la densité minérale osseuse. Idéalement, les concentrations plasmatiques d’estradiol-17ß doivent être maintenues à 183 pM/L (50 picogrammes/mL).

La cessation de l’hormonothérapie substitutive peut entrainer un retour au taux naturel de perte osseuse.

Populations particulières

Patientes atteintes d’insuffisance rénale et/ou hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

Toutes les préparations d'œstrogènes sont contre-indiquées en présence d’insuffisance hépatique grave.

Enfants

SANDOZ ESTRADIOL DERM n’est pas indiqué chez les enfants.

4.4 Administration

Application du timbre

Le professionnel de la santé discutera au préalable avec la patiente de l’endroit le plus approprié pour appliquer le timbre cutané. Après avoir retiré le timbre de son enveloppe et avoir enlevé la membrane protectrice, appliquer immédiatement le côté adhésif du timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM sur la peau sèche, propre et intacte, à l’endroit choisi. La peau à cet endroit ne devra être ni grasse, ni lésée ou irritée, et ne devra pas être exposée au soleil. Le point d’application choisi devra également être un endroit où la peau est le plus souvent exempte de plis causés par les mouvements du corps. Les fesses, le bas de l'abdomen ou les hanches sont les endroits préférés, mais on peut aussi appliquer le timbre sur le côté du thorax ou au bas du dos.

Veiller à toujours appliquer le timbre sur la même partie du corps (les fesses, le bas de l’abdomen, la hanche, le côté du thorax ou le bas du dos). L'expérience acquise à ce jour démontre que la peau des fesses est moins sujette à l'irritation que d'autres points d'application. Il est donc préférable d'appliquer SANDOZ ESTRADIOL DERM sur les fesses. Éviter d'appliquer le timbre au niveau de la taille, là où le frottement des vêtements pourrait le faire décoller. Appuyer fermement sur le timbre afin qu'il reste bien en place et veiller à ce qu'il adhère bien, particulièrement sur les bords. S’il se décolle, on pourra l'appliquer de nouveau, mais s'il n'adhère plus, il faudra le remplacer. Dans un cas comme dans l'autre, le calendrier de traitement initial devra être respecté. Les timbres ne doivent pas être appliqués 2 fois de suite au même endroit.

Le timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM ne doit jamais être appliqué sur ou à côté des seins en raison des effets nocifs qu’il pourrait avoir sur le tissu mammaire.

Administration concomitante de progestatifs

Lors d'études effectuées sur l’administration concomitante d’un progestatif pendant au moins 10 jours durant un cycle d’administration d’œstrogènes, on a signalé une fréquence beaucoup moins élevée d’hyperplasie de l’endomètre et donc de saignements irréguliers et de cancer de l’endomètre, comparativement à l'œstrogénothérapie substitutive administrée seule. Cette observation vise les femmes dont l’utérus est intact et non celles qui ont subi une hystérectomie.

4.5 Dose oubliée

Si la patiente a oublié d’appliquer un timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM, elle doit le faire dès que possible. Le timbre suivant doit être appliqué selon le calendrier de traitement initial. L’interruption du traitement peut accroître le risque de récidive des symptômes.

5 Surdose

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Symptômes du surdosage

De nombreux rapports sur l’ingestion par de jeunes enfants de fortes doses d’œstrogènes et de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes n’ont révélé aucun effet nocif aigu grave. Chez la femme, l’absorption d’une surdose d’œstrogènes peut causer des nausées, des malaises mammaires, une rétention aqueuse, des ballonnements ou des saignements vaginaux.

Traitement en cas de surdosage

En raison du mode d’administration (transdermique) de SANDOZ ESTRADIOL DERM, les concentrations plasmatiques d’estradiol-17β peuvent être rapidement réduites suivant le retrait du timbre. Un traitement symptomatique devrait être présenté.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Le timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM (estradiol-17β) est un système thérapeutique transdermique mince, ovale, transparent, à couches multiples, à savoir un timbre adhésif, contenant de l’estradiol-17β, qui est conçu pour application sur une section de peau intacte.

Le timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM se compose de trois couches. Procédant depuis la surface visible vers la surface fixée à la peau, ces couches sont :

• Une pellicule de support transparente et flexible, faite de poléthylène téréphatalate.
• Une préparation adhésive contenant de l’estradiol-17β, des copolymères acryliques et un concentré de tocophérol.

• Un revêtement protecteur transparent, fait de polyester, qui est fixé à la surface adhésive et doit

  être enlevé avant de pouvoir utiliser le timbre.

  ____(1) Support

  ____(2) Adhésif contenant l’estradiol

  ____(3) Revêtement protecteur

Le composant actif du timbre est l’estradiol-17β. La matrice procure une source d’administration continue du médicament pendant une période allant jusqu’à quatre jours.

Le timbre SANDOZ ESTRADIOL DERM est offert en trois doses; dans chacune d’elles, la composition est identique sur toute la surface.

Présentation

SANDOZ ESTRADIOL DERM 50 : Chaque système thérapeutique transdermique mince, ovale, à couches multiples, transparent de 20 cm² contient : 4,1 mg d’hémihydrate d’estradiol équivalant à 4 mg d’estradiol

‑

17β pour une administration continue de 50 microgrammes d’estradiol par jour. Ingrédients non médicinaux : copolymère acrylique et d-α-tocophérol.

Offert en emballages de huit timbres pour la patiente.

SANDOZ ESTRADIOL DERM 75 : Chaque système thérapeutique transdermique mince, ovale, à couches multiples, transparent de 30 cm² contient : 6,2 mg d’hémihydrate d’estradiol équivalant à 6 mg d’estradiol-17β pour une administration continue de 75 microgrammes d’estradiol par jour. Ingrédients non médicinaux : copolymère acrylique et d-α-tocophérol.

Offert en emballages de huit timbres pour la patiente.

SANDOZ ESTRADIOL DERM 100 : Chaque système thérapeutique transdermique mince, ovale, à couches multiples, transparent de 40 cm² contient : 8,3 mg d’hémihydrate d’estradiol équivalant à 8 mg d’estradiol-17β pour une administration continue de 100 microgrammes d’estradiol par jour. Ingrédients non médicinaux : copolymère acrylique et d-α-tocophérol.

Offert en emballages de huit timbres pour la patiente.

7 Mises en garde et précautions

Cancérogenèse et génotoxicité

Cancer du sein

Données épidémiologiques/méta-analyse : Une grande méta-analyse d'études de cohortes prospectives basée sur 108 647 femmes ménopausées ayant développé un cancer du sein à un âge moyen de 65 ans a également rapporté un risque accru de développer un cancer du sein chez les femmes traitées par une thérapie combinée d'oestrogène et de progestatif ou par une thérapie à l'oestrogène seul. Non seulement le risque de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation, mais il pourrait également persister plus de 10 ans après l'arrêt du traitement. Des études d'observation suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et se manifestait plus tôt avec la thérapie combinée à l'oestrogène et au progestatif par rapport à la thérapie à l'oestrogène seul. Ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein parmi les différentes combinaisons d'oestrogène et de progestatif, les doses ou les voies d'administration.

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez les femmes postménopausées comporte un risque accru de cancer du sein envahissant.

Dans le cadre du volet de l’essai de la WHI portant sur l’association œstroprogestative, sur 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• huit cas de plus de cancer du sein envahissant (38 femmes traitées par association

  œstroprogestative contre 30 femmes recevant le placebo).

Les résultats de la WHI révèlent en outre que les cancers du sein envahissants diagnostiqués chez les femmes traitées par association œstroprogestative étaient comparables, sur le plan histologique, à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo, mais qu’ils étaient en revanche plus gros (moyenne [écart-type] respective de 1,7 cm [1,1] c. 1,5 cm [0,9]; p = 0,04) et étaient à un stade plus avancé. De plus, le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (suivi à court terme recommandé, anomalie suspecte ou anomalie fortement évocatrice d’une malignité) a été sensiblement plus élevé dans le groupe traité par association œstroprogestative que dans le groupe placebo. Cette différence a été observée après un an et s’est maintenue par la suite.

Dans le volet de la WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple, aucune différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein envahissant n’a été observée entre les femmes ayant subi une hystérectomie et traitées par œstrogènes conjugués équins et celles traitées par placebo.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui souffrent, ou ont déjà souffert, d’un cancer du sein (voir la section 2 Contre-indications).

Il convient de prescrire avec prudence des œstrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus du cancer du sein, notamment d’importants antécédents familiaux de cancer du sein (chez un membre de la famille au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (nodule, mastose sclérokystique, anomalie à la mammographie et/ou hyperplasie atypique révélée à une biopsie du sein).

Les autres facteurs de risque connus du cancer du sein, comme la nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles, l’âge avancé à la première grossesse à terme et la ménopause, doivent aussi être évalués.

Il est recommandé que les femmes passent une mammographie avant le début du THS, puis à intervalles réguliers durant le traitement, selon la fréquence jugée appropriée par le médecin traitant et le risque perçu pour chaque patiente.

Les bienfaits généraux et les risques possibles du traitement hormonal substitutif doivent être examinés avec soin et discutés à fond avec la patiente. Il est notamment important d’informer la patiente qu’il existe un faible risque accru qu’un diagnostic de cancer du sein soit posé après quatre ans de THS par association œstroprogestative (selon les résultats de l’essai de la WHI) et d’évaluer ce risque en regard des bienfaits connus du traitement.

Il faut également recommander à la patiente de procéder régulièrement à un auto-examen des seins et lui enseigner comment faire ce dernier.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, les œstrogènes doivent être prescrits en association avec une dose appropriée de progestatifs pour prévenir l’hyperplasie ou le carcinome de l’endomètre.

L’œstrogénothérapie seule n’est recommandée chez les femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie que pour éviter l’exposition inutile à la progestérone. L’objectif du programme de recherche clinique portant sur un autre timbre d’estradiol-17ß était de démontrer l’efficacité de ces produits dans le traitement des symptômes postménopausiques et dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique. Certains essais cliniques ont regroupé des patientes non hystérectomisées recevant un progestatif en concomitance, conformément à la meilleure pratique médicale du moment et selon des posologies, des schémas thérapeutiques et des progestatifs différents. En outre, le prélèvement endométrial n’a pas été effectué de façon constante à la suite du traitement, et, dans la plupart des cas, on ne disposait pas de valeurs de départ pour évaluer le rapport et les effets du traitement progestatif sur l’endomètre.

Le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre chez les femmes dont l’utérus est intact qui emploient l’œstrogénothérapie non compensée est plus élevé que chez celles qui n’ont pas recours à ce traitement et semble être fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène. Le risque le plus élevé de cancer de l’endomètre semble associé à l’emploi prolongé du traitement. On a constaté qu’un traitement progestatif concomitant adéquat réduit la fréquence d’hyperplasie de l’endomètre et, par conséquent, le risque de cancer de l’endomètre associé à l’emploi de l’œstrogénothérapie au long cours (voir la section 4 Posologie et administration, Administration concomitante de progestatifs).

Cancer des ovaires

De récentes études épidémiologiques ont démontré que l’administration d’une hormonothérapie substitutive (œstrogénothérapie seule ou association œstroprogestative), particulièrement pendant une période de 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer des ovaires. Par ailleurs, les données épidémiologiques issues d’une méta-analyse semblent indiquer que même si le risque de cancer des ovaires diminue progressivement à l’arrêt du traitement, le risque de tumeur séreuse ou endométrioïde demeure sensiblement élevé plus de 5 ans (délai médian de 10 ans suivant la dernière administration) après l’arrêt d’une hormonothérapie de longue durée (durée médiane du traitement de 9 ans).

Carcinomes hépatocellulaires

Des cas de carcinome hépatocellulaire ont été signalés chez des femmes qui prenaient des contraceptifs oraux renfermant des œstrogènes. La relation de causalité entre cette affection maligne et ces médicaments demeure cependant inconnue.

Système cardiovasculaire

Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de l’essai clinique de la Women’s Health Initiative (WHI) indiquent que l’association œstroprogestative comporte un risque accru de coronaropathies chez les femmes postménopausées. Les résultats de l’essai de la WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association œstroprogestative sont associées à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral chez les femmes postménopausées.

Résultats de l’essai de la WHI

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’association œstroprogestative, on a décelé :

• huit cas de plus d’accident vasculaire cérébral (29 femmes traitées par association

  œstroprogestative contre 21 femmes recevant le placebo).

• sept cas de plus de coronaropathies (37 femmes traitées par association œstroprogestative contre 30 recevant le placebo).

Sur 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de la WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple chez des femmes ayant subi une hystérectomie, on a décelé :

• douze cas de plus d’accident vasculaire cérébral (44 femmes traitées par œstrogénothérapie simple contre 32 femmes recevant le placebo).
• aucune différence statistiquement significative dans le taux de coronaropathies.

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) menée auprès de femmes postménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de 66,7 ans) – un essai clinique randomisé contrôlé contre placebo sur la prévention secondaire de la maladie coronarienne – l’administration par voie orale de 0,625 mg/j d’œstrogènes conjugués équins (OCE) et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) n’a démontré aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Ainsi, l’association OCE et AMP n’a pas réduit le taux global de coronaropathies chez les femmes ménopausées atteintes de coronaropathies confirmées et suivies pendant en moyenne 4,1 ans. En fait, davantage de coronaropathies ont été observées dans le groupe traité aux hormones que dans le groupe placebo durant la première année, mais non durant les années subséquentes.

Parmi le groupe de femmes ayant participé à l’enquête HERS initiale, 2 321 ont accepté de participer à une étude de prolongation ouverte, désignée HERS II. La période de suivi moyenne durant cette autre phase a été de 2,7 ans, portant la période totale de suivi à 6,8 ans. Au terme de ces 6,8 années, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes souffrant de coronaropathies.

Tension artérielle

Chez certaines femmes, le traitement hormonal substitutif peut provoquer une élévation de la tension artérielle, laquelle doit donc être surveillée durant ce type de traitement. L’élévation de la tension artérielle chez des patientes auparavant normotendues ou hypertendues doit être évaluée et peut nécessiter l’arrêt du THS.

Oreille/nez/gorge

Otospongiose

Les œstrogènes doivent être employés avec prudence chez les patientes atteintes d’otospongiose.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une diminution de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage significatif de femmes périménopausées et postménopausées. Les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète doivent donc faire l’objet d’un suivi étroit, afin de déceler toute modification dans le métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier des taux sanguins de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale ou de porphyrie exigent une surveillance particulière, et il est recommandé d’adopter chez ces patientes des mesures hypolipémiantes avant de commencer le THS.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l’usage prolongé d’œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques et de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et celles atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patientes qui ont besoin d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent également des œstrogènes, pour s’assurer que leurs taux d’hormone thyroïdienne demeurent à l’intérieur d’une fourchette acceptable (voir la section 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire).

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance, qui surviennent durant le traitement, doivent être évalués par des méthodes diagnostiques appropriées afin d’écarter la possibilité de malignité utérine, et la pertinence de l’hormonothérapie doit être réévaluée.

Léiomyome utérin

La prise d’œstrogènes peut favoriser la croissance d’un léiomyome utérin déjà existant. Le cas échéant, ou en cas de douleur ou de sensibilité au niveau d’un léiomyome, le traitement doit être cessé et un examen approprié doit être effectué.

Endométriose

L’administration d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation de symptômes et de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose.

Système hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que la prise d’œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, par les femmes postménopausées est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse.

Dans le cadre du volet sur l’association œstroprogestative de la WHI, sur 10 000 femmes traitées par œstroprogestatifs pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de thromboembolie veineuse, dont huit cas de plus d’embolie pulmonaire.

Quant au volet sur l’œstrogénothérapie simple, sept cas de plus de thromboembolie veineuse ont été rapportés sur 10 000 femmes traitées pendant un an; aucune différence statistiquement significative n’a cependant été observée quant au taux d’embolie pulmonaire.

Parmi les facteurs de risque connus de la thromboembolie veineuse, mentionnons des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue d’une thromboembolie veineuse chez un membre de la famille directe à un âge relativement jeune peut indiquer une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge et le tabagisme.

Une investigation s’impose chez la patiente ayant subi plusieurs avortements spontanés, pour écarter sa prédisposition aux troubles thrombophiles. En cas de thrombophilie avérée, l’emploi de SANDOZ ESTRADIOL DERM est contre-indiqué.

Par ailleurs, une immobilisation prolongée ou encore une chirurgie ou un traumatisme majeur peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse. Par conséquent, chez les femmes sous THS, une attention particulière devrait être portée à l’adoption de mesures prophylactiques visant à prévenir la thromboembolie veineuse après une chirurgie. Les patientes avec des varices devraient elles aussi faire l’objet d’un suivi étroit. Le médecin doit être à l’affût des manifestations précoces des troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire). Si la présence de ces manifestations est confirmée ou soupçonnée, l’hormonothérapie doit être interrompue sur-le-champ, compte tenu des risques d’invalidité à long terme ou de mortalité qui y sont associés.

Dans la mesure du possible, la prise d’œstrogènes devrait être interrompue au moins 4 semaines avant une chirurgie majeure qui pourrait être associée à un risque accru de thromboembolie, ou durant une période d’immobilisation prolongée.

On ne doit reprendre le traitement que lorsque la patiente a recouvré sa pleine mobilité.

Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique

Adénomes hépatiques bénins

Des adénomes hépatiques bénins ont été liés à l'emploi des contraceptifs oraux renfermant une association d'œstrogènes et de progestatifs. Bien que rares et de nature bénigne, ces tumeurs présentent cependant un risque de rupture pouvant entraîner la mort par hémorragie intra-abdominale. On n'a pas encore signalé de lien entre ces lésions et d'autres préparations d'œstrogènes ou de progestatifs, mais il faudra en soupçonner l’existence si les manifestations suivantes se présentent chez des patientes qui prennent des œstrogènes : douleur ou sensibilité abdominale, présence de masse abdominale, ou choc hypovolémique.

Cholécystopathies

Un risque de deux à quatre fois plus élevé de cholécystopathies nécessitant une chirurgie a été observé chez les femmes postménopausées prenant des œstrogènes.

Angiomes hépatiques

Des précautions particulières s’imposent en présence d’angiomes hépatiques, car les œstrogènes peuvent exacerber cet état.

Ictère

Ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui ont déjà souffert de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholostatique apparaît durant le traitement, celui-ci doit être interrompu et les examens appropriés doivent être effectués.

Épreuves fonctionnelles hépatiques

Les épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être effectuées régulièrement chez les patientes qui pourraient souffrir de maladies hépatiques. Pour plus de renseignements sur les épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques, consulter la section Surveillance et essais de laboratoire.

Système immunitaire

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves et œdème angioneurotique

Depuis la commercialisation du produit, on a signalé la survenue de réactions

anaphylactiques/anaphylactoïdes pendant le traitement par l’estradiol, lesquelles ont nécessité des soins médicaux d’urgence. Ces réactions ont touché la peau (urticaire, prurit, enflure du visage, de la gorge, des lèvres et de la langue, œdème périorbitaire) et soit les voies respiratoires (troubles respiratoires), soit le tube digestif (douleur abdominale, vomissements).

Les œstrogènes peuvent provoquer des symptômes d’œdème angioneurotique ou aggraver l’intensité de tels symptômes, surtout chez les femmes atteintes d’œdème angioneurotique héréditaire. Depuis la commercialisation de l’estradiol, on a signalé des cas d’œdème angioneurotique exigeant une intervention médicale, lesquels ont touché les yeux et les paupières, le visage, le larynx, le pharynx, la langue et les extrémités (mains, jambes, chevilles et doigts), avec ou sans urticaire. Si l’œdème angioneurotique atteint la langue, la glotte ou le larynx, il peut y avoir obstruction des voies respiratoires. Les patientes qui présentent un œdème angioneurotique après un traitement par l’estradiol ne doivent plus utiliser SANDOZ ESTRADIOL DERM.

Lupus érythémateux disséminé

Des précautions particulières s’imposent chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé.

Surveillance et essais de laboratoire

Avant d’administrer le timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM (estradiol-17ß), la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la mesure de sa tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins et un examen pelvien adéquats, ainsi qu’un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. La patiente devrait aussi subir certains tests de base, notamment une mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques.

Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les trois à six mois suivant le début du traitement, pour évaluer la réponse au traitement. Par la suite, la patiente devrait subir un examen au moins une fois par année. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

Le médecin devrait également discuter avec la patiente de l’importance de l’auto-examen régulier des seins.

On doit demander aux femmes de signaler à leur médecin ou à leur infirmière tout changement observé dans leurs seins.

Système neurologique

Insuffisance cérébrovasculaire

Les patientes qui ressentent des troubles de la vue, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une paralysie ou une perte de conscience doivent cesser le traitement.

Il faut réévaluer l’état de toute patiente ayant des antécédents de migraine classique chez qui les symptômes migraineux réapparaissent ou s’aggravent.

Démence

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez les femmes de 65 ans et plus peut augmenter les risques de démence probable.

La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une sous-étude clinique de la WHI, qui visait à déterminer si le traitement hormonal substitutif après la ménopause (association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans et plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au départ.

Dans le cadre du volet de la WHIMS évaluant l’association œstroprogestative (n = 4 532), des femmes dont l’utérus était intact ont reçu un traitement quotidien composé, soit de 0,625 mg d’œstrogènes conjugués équins et de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP), soit d’un placebo, pendant en moyenne 4,05 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées sur une période d’un an, ont révélé :

• 23 cas de plus de démence probable (45 femmes traitées par association œstroprogestative contre 22 femmes traitées par placebo).

Dans le cadre du volet de la WHIMS sur l’œstrogénothérapie simple (n = 2 947), des femmes ayant subi une hystérectomie ont été traitées par la prise quotidienne, soit de 0,625 mg d’OCE, soit de placebo, pendant en moyenne 5,21 ans. Les résultats obtenus, extrapolés à 10 000 femmes traitées pendant un an, ont révélé :

• 12 cas de plus de démence probable (37 femmes traitées par œstrogénothérapie simple contre

  25 par placebo); cette différence n’est toutefois pas statistiquement significative.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de la WHIMS (association œstroprogestative et œstrogénothérapie simple), conformément au protocole initial de la WHIMS, a révélé :

• 18 cas de plus de démence probable (41 femmes traitées par association œstroprogestative ou

  œstrogénothérapie simple contre 23 par placebo), sur 10 000 femmes traitées pendant un an.

Au sujet des produits transdermiques d’œstrogènes et d’association œstroprogestative, aucun vaste essai clinique avec répartition aléatoire n’a été mené à ce jour pour évaluer le risque de démence probable associé à l’hormonothérapie substitutive. On ne dispose donc d’aucune donnée pour appuyer la conclusion selon laquelle la fréquence de démence probable serait différente avec SANDOZ ESTRADIOL DERM.

Épilepsie

Des précautions particulières s’imposent chez les femmes souffrant d’épilepsie, puisque l’administration d’œstrogènes, avec ou sans progestatifs, peut exacerber cette affection.

Système rénal

Rétention aqueuse

Les œstrogènes peuvent causer une rétention aqueuse. Par conséquent, la prudence s’impose chez les patientes souffrant de dysfonction cardiaque ou rénale ou d’asthme. Si, en présence de l’un des troubles précités, une aggravation de la maladie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les risques et les bienfaits du traitement doivent être réévalués en regard des conditions propres à chaque cas.

Peau

Sensibilisation de contact

On sait que les applications topiques peuvent entraîner une sensibilisation de contact. En dépit de l’apparition extrêmement rare de cette manifestation à l’un des composants du timbre cutané, il faut mettre en garde les patientes qui en sont atteintes contre la possibilité d’une forte réaction d’hypersensibilité si elles sont en contact avec l’agent causal de façon prolongée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

SANDOZ ESTRADIOL DERM ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Les œstrogènes et les progestatifs peuvent tous deux se révéler néfastes pour le fœtus (voir la section 2 Contre-indications).

7.1.2 Allaitement

SANDOZ ESTRADIOL DERM ne doit pas être utilisé durant l’allaitement (voir la section 2 Contre-indications).

7.1.3 Enfants et adolescents

SANDOZ ESTRADIOL DERM n’est pas indiqué chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets de SANDOZ ESTRADIOL DERM sur les femmes âgées de plus de 65 ans.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Consulter la section 7 Mises en garde et précautions au sujet de l’induction possible de néoplasmes malins et d’effets indésirables comparables à ceux associés aux contraceptifs oraux.

Les effets indésirables décrits ci-après ont été associés à l’association œstroprogestative en général.

Troubles sanguins et du système lymphatique

Modifications des épreuves de coagulation (voir la section 7 Mises en garde et précautions et 9 Interactions médicamenteuses, 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire).

Troubles cardiaques

Palpitations; élévation de la tension artérielle (voir la section 7 Mises en garde et précautions); thrombose coronarienne.

Troubles endocriniens

Élévation de la glycémie; diminution de la tolérance au glucose.

Troubles de la vue

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique); troubles de la vue; accentuation de la courbure de la cornée; intolérance aux lentilles cornéennes (sécheresse oculaire et changements de la composition du film lacrymal).

Troubles gastro-intestinaux

Nausées; vomissements; malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Fatigue; modifications de l’appétit, du poids corporel et de la libido.

Troubles hépatobiliaires

Cholécystopathies; altération asymptomatique des fonctions hépatiques; ictère cholestatique.

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur musculosquelettique, incluant des douleurs à la jambe non reliées à une thromboembolie (habituellement transitoires; durée de trois à six semaines).

Troubles du système nerveux

Aggravation des migraines; maux de tête; étourdissements; névrite.

Troubles psychiatriques

Dépression; nervosité; irritabilité.

Troubles rénaux et urinaires

Cystite; dysurie; rétention sodique; œdème.

Troubles de l’appareil génital et troubles mammaires

Métrorragie, microrragie, fluctuation du flux menstruel, dysménorrhée, démangeaisons ou pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie endométriale, symptômes évocateurs du syndrome prémenstruel, reprise évolutive de l’endométriose, modifications de l’érosion cervicale et de la quantité de sécrétions cervicales, œdème et sensibilité mammaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme pouvant persister après l’arrêt du médicament; éythème polyforme; érythème noueux; éruptions hémorragiques; alopécie; hirsutisme et acné.

Troubles vasculaires

Cas isolés de thrombophlébite; troubles thrombo-emboliques et accidents vasculaires cérébraux.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec la combinaison œstrogènes/progestatif en général.

Les réactions indésirables le plus fréquemment signalées durant les essais cliniques portant sur l’utilisation d'un timbre matriciel d’estradiol-17ß, dans le soulagement des symptômes postménopausiques ont été la rougeur et l'irritation au point d'application. Cette réaction a entraîné l'abandon du traitement dans 0,8 % environ des cas.

Dans le cadre d’un essai contrôlé d’une durée de 2 ans mené chez des patientes souffrant d’ostéoporose postménopausique, on a signalé des maux de dos chez 13 % des patientes traitées par le timbre d’estradiol-17ß et chez 4,5 % des patientes recevant le placebo. Des réactions localisées au point d’application du timbre (érythème, démangeaisons, éruption cutanée, sensation de brûlure, irritation) ont été observées chez environ 9 % des patientes traitées par le timbre actif et chez 10 % de celles qui recevaient le placebo. Dans la plupart des cas, les réactions localisées au point d’application étaient légères; aucune d’entre elles n’a été qualifiée de grave. Deux patientes sur 259 ont été retirées de l’essai en raison de réactions localisées au point d’application.

Estimation de la fréquence : très fréquent ≥ 10%; fréquent ≥ 1% à < 10%; peu fréquent ≥ 0,1% à < 1%; rare ≥ 0,01% à < 0,1%; très rare < 0,01%; fréquence inconnue.

Tableau 2 – Effets indésirables les plus fréquents du médicament (≥ 1%)

Troubles psychiatriques

Fréquents : dépression

Troubles du système nerveux

Fréquents : céphalées, migraines, étourdissements

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : nausées, douleur abdominale, distension abdominale Troubles de l’appareil génital et troubles mammaires

Très fréquents : sensibilité mammaire

Fréquents : troubles menstruels, métrorragie, pertes vaginales, augmentation du volume des seins Troubles généraux et réactions au point d’application

Très fréquents : réaction au point d’application*

Fréquents : modification du poids, œdème, prurit et éruption cutanée * Saignement, ecchymose, sensation de brûlure, inconfort, sécheresse, eczéma, œdème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration ou pigmentation de la peau, enflure, urticaire et vésicules.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquents : vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’application

Peu fréquents : augmentation ou baisse de la libido

Néoplasmes bénins, malins ou non définis (kystes et polypes compris)

Peu fréquents : cancer du sein

Troubles de l’appareil génital et troubles mammaires

Peu fréquents : candidose vaginale, léiomyome utérin

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : alopécie, hirsutisme

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Tableau 3 – Paramètres hématologiques et de chimie clinique anormaux

Si les symptômes indésirables persistent, réévaluer la pertinence de prescrire le THS.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Tableau 4 – Effets indésirables de fréquence inconnue Troubles cardiaques :

embolie, hypertension

Troubles gastro-

intestinaux :

cholélithiase, résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques, diarrhée, dysgueusie, bouche enduite, langue enduite

Troubles immuns :

réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité

Troubles de l’appareil

locomoteur et des

tissus conjonctifs :

dorsalgie, douleur aux extrémités

Troubles

mammaires/de

l’appareil

reproducteur :

hyperplasie endométriale, sensibilité et douleur mammaires, dysménorrhée, mastose sclérokystique, écoulement mammaire

Troubles de la peau et

des tissus sous-

cutanés :

œdème angioneurotique, érythème noueux, érythème polymorphe, éruption cutanée généralisée, prurit généralisé, urticaire, dermatite de contact, chloasma, cicatrices, irritation cutanée, sensation de brûlure cutanée, hypersensibilité, y compris dermatite de contact allergique et cas isolés de réactions anaphylactoïdes (certaines des patientes avaient des antécédents d’allergie ou de troubles allergiques), pigmentation post-inflammatoire réversible et précipitation ou aggravation de porphyrie cutanée tardive chez les personnes prédisposées

Troubles du système

nerveux :

chorée

Troubles

psychiatriques :

nervosité, labilité émotionnelle

Troubles vasculaires : varices

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

• Les œstrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.
• Les préparations induisant des enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, les méprobamates, la phénylbutazone, la rifampine, la rifabutine, la névirapine et l’efavirenz) peuvent nuire à l’activité des œstrogènes administrés par voie orale.
• L’estradiol est principalement métabolisé par la CYP3A4; l’administration concomitante d’inhibiteurs de la CYP3A4 comme le kétoconazole, l’érythromycine ou le ritonavir peut donc accroître l’exposition à l’estradiol d’environ 50 %.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune étude spécifique sur l’interaction médicament-comportement n’a été menée avec SANDOZ ESTRADIOL DERM.

La consommation aiguë d’alcool pendant le THS peut accroître les taux circulants d’estradiol.

9.4 Interactions médicament-médicament

La section ci-après contient des renseignements sur les interactions médicamenteuses associées aux produits contenant de l’éthinylestradiol (particulièrement des contraceptifs oraux) qui ont été signalées dans la littérature en général. On ne sait pas si de telles interactions peuvent être attribuables à l’administration de médicaments contenant d’autres types d’œstrogènes.

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : T = Théorique

ª D’après les études cliniques ayant évalué les paramètres pharmacocinétiques, les antibiotiques (autres que la rifampine) n’influent pas systématiquement sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’interaction de SANDOZ ESTRADIOL DERM avec les aliments n’a pas été étudiée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Il a été déterminé que certains produits à base d’herbes médicinales offerts en vente libre, comme le millepertuis, peuvent nuire au métabolisme des stéroïdes et altérer de ce fait l’efficacité et l’innocuité des produits à base d’œstrogènes et de progestatifs.

Les médecins et autres professionnels de la santé doivent se renseigner sur tout autre produit en vente libre que prennent leurs patientes, y compris les produits naturels et à base d’herbes médicinales offerts dans les nombreux commerces d’aliments naturels.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les produits à base d’œstrogènes peuvent modifier les résultats de certaines épreuves fonctionnelles hépatiques et endocriniennes :

• réduction du temps de thromboplastine; augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; hyperagrégabilité plaquettaire provoquée par la noradrénaline et diminution de l’antithrombine III;
• augmentation de la globuline liant la thyroxine (TBG) provoquant une élévation du taux d’hormone thyroïdienne totale circulante (T₄) mesuré sur colonne ou par radio-immunodosage; diminution du transfert de la T₃, reflétant l’élévation de la TBG; concentration inchangée de T₄ libre;
• élévation du taux sérique d’autres protéines fixatrices, par exemple la globuline fixant les corticostéroïdes (CBG) et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant respectivement une élévation des taux de corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels en circulation; concentrations inchangées d’hormones libres ou biologiquement actives;
• altération de la tolérance au glucose;
• augmentation de la concentration sérique de triglycérides et de phospholipides.

(Voir aussi le Tableau 3 de la section 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives).

Les résultats des essais en laboratoire précités ne doivent être considérés fiables que si le traitement est interrompu depuis 2 à 4 semaines. Le pathologiste doit être informé que la patiente suit une œstrogénothérapie lorsque les spécimens en question sont envoyés au laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le timbre transdermique d’estradiol est conçu pour libérer quotidiennement, par voie transdermique, de l’estradiol-17ß, une hormone physiologique, dans la circulation générale. En raison de son administration par voie transdermique, l'estradiol-17ß ne subit pas de métabolisme de premier passage dans le foie. Les concentrations plasmatiques d'estradiol-17ß résultantes sont comparables à celles qu’on observe au début de la phase folliculaire du cycle menstruel chez la femme non ménopausée. L'estradiol-17ß stimule les tissus cibles tels l'utérus, les seins et le vagin (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

Le timbre transdermique d’estradiol libère de l’estradiol-17ß à travers la peau, laquelle ne métabolise l’estradiol que dans une faible mesure. En comparaison, les œstrogènes administrés par voie orale sont rapidement métabolisés dans le foie en estrone et en ses conjugués, donnant ainsi lieu à des concentrations d’œstrogènes en circulation plus élevées que les concentrations d’estradiol. Par conséquent, l’administration transdermique d’estradiol produit des concentrations plasmatiques thérapeutiques en présence de concentrations de conjugués d’estrone en circulation plus faibles et requiert des doses totales moins élevées que le traitement par voie orale.

10.2 Pharmacodynamie

Estradiol

L’ingrédient actif du timbre transdermique d’estradiol, soit l’estradiol-17ß, est identique à l’estradiol-17ß endogène humain sur les plans chimique et biologique et classé en tant qu’œstrogène naturel. Il compense la baisse de la production d’œstrogène observée après la ménopause et soulage les symptômes ménopausiques. L’estradiol prévient également la perte osseuse consécutive à la ménopause ou à une ovariectomie.

Hormonothérapie substitutive

Le timbre transdermique d’estradiol permet la libération transdermique continue et contrôlée de l’estradiol-17ß de façon telle que les concentrations d'estradiol-17ß et le rapport E₂/E₁ chez les femmes ménopausées reviennent aux valeurs observées au début de la phase folliculaire préménopausique (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Le timbre transdermique d’estradiol allège ainsi les symptômes de la carence en estradiol-17ß chez la femme ménopausée.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Des études chez des femmes ménopausées auxquelles on a administré un timbre matriciel d'estradiol-17ß libérant 37,5, 50, 75 ou 100 mcg d'estradiol-17ß exogène par jour ont démontré que ce médicament produisait une élévation du taux sanguin d'estradiol-17ß en l'espace de 4 heures. Ce taux était directement proportionnel à la dose administrée et permettait de maintenir des concentrations sériques moyennes respectives d’estradiol 17ß de 92, 173, 217 et 308 pM/L (25, 47, 59 et 84 picogrammes/mL) au-dessus des valeurs initiales (typiquement de 37 pM/L). Durant la même période, les concentrations sériques d’estrone n’avaient augmenté en moyenne que de 44, 111, 81 et 207 pM/L (12, 30, 22 et 56 picogrammes/mL) respectivement au-dessus des valeurs initiales, ce qui donnait un rapport E₂/E₁ moyen de 1,6 à 2,7 - c’est-à-dire dans les limites des valeurs préménopausiques. Dans les 24 heures suivant le retrait du timbre, les concentrations sériques d'estradiol-17ß et d'estrone étaient redescendues aux taux précédant son application.

Distribution

Les taux moyens de la clairance plasmatique d’estradiol-17ß et d’estrone chez la femme ont été estimés à 735 et à 1 213 L/jour/m², respectivement. Par conséquent, si l’on se base sur des études faites sur les timbres d'estradiol-17ß chez des femmes dont la surface corporelle était de 1,4 à 1,9 m² (c’est-à-dire pesant entre 48 et 86 kg et mesurant en moyenne 157 cm), les timbres d'estradiol-17ß libérant 37,5, 50, 75 ou 100 mcg/jour devraient maintenir des concentrations sériques moyennes, à l’état d’équilibre, correspondant aux valeurs ci-dessous :

L’estradiol-17β libéré par voie transdermique donne lieu à un rapport E₂/E₁ d’environ 1. En comparaison, les rapports E₂/E₁ typiques après l’administration d’une œstrogénothérapie par voie orale varient entre 0,1 et 0,3, parce que les concentrations d’estrone augmentent dans une plus large mesure que les concentrations d’estradiol-17ß. L’important métabolisme de premier passage hépatique donne lieu à des concentrations plasmatiques supraphysiologiques d’estrone et, chez les patientes qui suivent un traitement prolongé, à l’accumulation d’estrone et de sulfate d’estrone. Seulement 2 % sont libres et biologiquement actifs.

Métabolisme

Le métabolisme et les concentrations plasmatiques d’estradiol-17β administré par voie transdermique sont semblables à ceux qu’on observe chez les femmes avant la ménopause. L'estradiol-17ß est métabolisé principalement dans le foie, d’abord en estrone, puis en estriol, en épi-estriol et en catéchol-œstrogènes. Ceux-ci sont ensuite conjugués en sulfates et en glucuronides, lesquels sont beaucoup moins actifs que l’estradiol-17ß. Les isoformes CYP1A2 et CYP3A4 du cytochrome P450 catalysent l’hydroxylation de l’estradiol-17ß pour produire l’estriol, dont la glucuronidation est assurée par l’UGT1A1 et l’UGT2B7 chez l’humain. Les métabolites œstrogéniques sont excrétés par les reins, mais également soumis à l'action de la circulation entéro-hépatique. La peau ne métabolise l'estradiol-17ß que dans une faible proportion.

Élimination

Les valeurs du débit urinaire quotidien des conjugués d’estradiol-17ß étaient de 3 à 10 fois plus élevées que les valeurs initiales, et elles sont revenues plus ou moins à ces valeurs dans les 2 jours suivant le retrait du timbre. Des études faites sur des applications multiples ont donné des résultats semblables, le débit urinaire des conjugués d’estradiol 17ß étant revenu aux valeurs initiales dans les 3 jours suivant le retrait du timbre.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’estradiol-17ß est d’environ 1 heure. En raison de sa courte demi-vie et de sa clairance rapide, l’estradiol-17ß permet d’interrompre rapidement l’œstrogénothérapie lorsqu’une administration cyclique s’avère souhaitable. Les métabolites sont excrétés pour la plupart dans l'urine sous forme de glycuroconjugués et de sulfates.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : L’emploi de SANDOZ ESTRADIOL DERM n’est pas indiqué chez les enfants.
• Personnes âgées (>65 ans): Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les effets de l’estradiol chez les femmes âgées de plus de 65 ans.
• Sexe : SANDOZ ESTRADIOL DERM ne doit être employé que chez les femmes.

Pharmacologie des œstrogènes

L’estradiol-17β est la principale hormone œstrogénique sécrétée par les ovaires humains. Parmi ses nombreux effets, il participe largement au développement et à l’entretien du système reproducteur et des caractères sexuels secondaires de la femme. L’estradiol stimule la croissance et le développement du vagin, de l’utérus, des trompes de Fallope et des seins. L’estradiol-17β contribue au façonnement du squelette, à l’entretien du tonus et de l’élasticité des structures génito-urinaires, aux modifications des épiphyses des os longs qui permettent la poussée de la croissance à la puberté et l’arrêt de cette poussée, au développement de la pilosité axillaire et pubienne et à la pigmentation des mamelons et des organes génitaux. L’estradiol-17β agit également sur la libération des gonadotrophines hypophysaires.

Après la ménopause, lorsque les ovaires ont cessé de fonctionner, l’organisme ne produit plus que de faibles quantités d’estradiol-17β provenant de l’aromatisation de l’androstènedione en estrone et, dans une moindre mesure, de la testostérone en estradiol-17β. L’estrone est ensuite transformée en estradiol-17β par l’enzyme 17β-hydroxystéroïde-déshydrogénase. Ces enzymes sont surtout présentes dans les tissus adipeux, hépatiques et musculaires.

Chez les femmes non ménopausées, le rapport estradiol-17β (E₂)/estrone (E₁) – c’est-à-dire le rapport E₂/E₁ – dans le plasma est de l’ordre de 0,5 à 2 selon la phase du cycle menstruel. Chez les femmes ménopausées non traitées, il est inférieur à 0,5.

L'arrêt de la production ovarienne d'estradiol-17ß après la ménopause peut donner lieu aux phénomènes suivants : instabilité de la régulation thermique se traduisant par des bouffées de chaleur accompagnées de troubles du sommeil et de sudation excessive; perte accélérée de la matrice osseuse et de la substance minérale de l'os; modifications du métabolisme des lipides; et atrophie génito-urinaire à l’origine de la dyspareunie et de l'incontinence urinaire.

Il faut prévenir l’hyperplasie endométriale durant le traitement à long terme chez les femmes dont l’utérus est intact. Les données publiées suggèrent que l’administration séquentielle d’un progestatif pendant 12 à 14 jours réduit la fréquence d'hyperplasie de l'endomètre et donc les saignements irréguliers et le cancer de l’endomètre, comparativement à l'œstrogénothérapie substitutive administrée seule.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les timbres transdermiques SANDOZ ESTRADIOL DERM à une température variant entre 15 et 30 °C. Protéger contre le gel.

Chaque timbre est scellé individuellement dans un sachet distinct. Ne pas conserver hors du sachet. Appliquer immédiatement dès le retrait du sachet protecteur. Le timbre doit être appliqué tel quel, en entier (il ne faut pas le couper).

Garder les timbres SANDOZ ESTRADIOL DERM hors de la portée des enfants et des animaux domestiques avant usage aussi bien qu’après le retrait des timbres usagés.

N’utilisez pas un emballage de SANDOZ ESTRADIOL DERM qui est endommagé ou qui présente des signes d’altération.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Voir la section 4 Posologie et administration, 4.4 Administration, Application du timbre.

Partie 2: Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : Hémihydrate d’estradiol

Nom chimique : estra-1,3,5 (10)-triène-3,17β-diol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₄0₂, ½ H₂O; 281,4 g/mol

Formule développée :

OH

H

H

CH₃

H

^HO . ½ H₂0

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Soulagement des symptômes de la ménopause

L’efficacité et l’innocuité d’un timbre matriciel d’estradiol-17ß dans le soulagement des symptômes ménopausiques et postménopausiques ont été étudiées dans le cadre de 2 essais clés multicentriques menés à double insu et contrôlés par placebo. En tout, 356 femmes en bonne santé âgées de 30 à 65 ans (âge moyen de 50,5 ans) présentant des symptômes vasomoteurs de ménopause d’intensité modérée à grave, au moins 6 bouffées vasomotrices par jour, des concentrations plasmatiques d’estradiol ≤ 20 picogrammes/mL et des concentrations plasmatiques de FSH ≥ 50 mU/mL ont été admises aux essais. Au total, 266 femmes ont été réparties dans l’un des 4 groupes de traitement par les timbres d’estradiol-17ß (37,5, 50, 75 et 100 mcg/jour), et 90 ont reçu des timbres placebo. Durant 3 mois (3 cycles), les timbres ont été appliqués à des endroits nets et non graisseux sur l’abdomen, sous la taille, et remplacés 2 fois par semaine. Les groupes évaluables étaient composés de 239 patientes traitées par l’agent actif et de 80 patientes recevant le placebo.

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur le soulagement des symptômes de la ménopause

Prévention de l’ostéoporose

L’efficacité et l’innocuité d’un timbre matriciel d’estradiol-17β dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique ont été étudiées dans le cadre d’un essai d’une durée de 2 ans menée à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, et contrôlé par placebo. En tout, 261 femmes ayant subi une hystérectomie (161) ou non (100), ménopausées naturellement ou chirurgicalement (ménopause installée depuis moins de 5 ans), qui ne présentaient aucun signe d’ostéoporose (densité minérale osseuse lombaire à moins de 2 écarts types de la masse osseuse maximale moyenne, c’est-à-dire ≥ 0,827 g/cm ²) ont été admises à l’étude; 194 patientes ont été réparties dans l’un des 4 groupes de traitement par le timbre d’estradiol-17ß (100, 50, 37,5 ou 25 mcg/jour) et 67 patientes ont reçu le placebo. Durant 2 ans, les systèmes à l’étude ont été appliqués sur les fesses ou sur l’abdomen 2 fois par semaine. Les femmes dont l’utérus était intact ont reçu de l’acétate de médroxyprogestérone par voie orale (à raison de 2,5 mg/jour) tout au long de l’étude.

La population à l’étude était composée de femmes ménopausées naturellement (82 %) ou chirurgicalement (18 %), ayant subi une hystérectomie (61 %) ou non (39 %), dont l’âge moyen était de 52,0 ans (de 27 à 62 ans), et chez qui la ménopause s’était installée depuis en moyenne 31,7 mois (de 2 à 72 mois). Les données recueillies chez 239 (92 %) des patientes admises à l’étude (178 patientes traitées par le médicament actif et 61 patientes ayant reçu le placebo) ont été utilisées aux fins de l’analyse du pourcentage de variation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire antépostérieure (AP), le principal paramètre d’efficacité, par rapport aux valeurs de départ.

Tableau 7 – Résumé des données démographiques de l’essai clinique mené sur la prévention de l’ostéoporose

Résultats d’étude

Soulagement des symptômes de la ménopause

Le paramètre d’efficacité principal des 2 études était la variation du nombre de bouffées vasomotrices à la fin du 3e cycle de traitement comparativement aux valeurs de départ. Le timbre transdermique d’estradiol-17ß s’est révélé statistiquement et cliniquement supérieur au placebo aux 4 doses étudiées (Tableau 8). En outre, le timbre transdermique d’estradiol-17ß a réduit de façon significative l’intensité des bouffées vasomotrices, de la transpiration et de l’insomnie comparativement au placebo. Tableau 8 – Réduction moyenne du nombre de bouffées vasomotrices – Études 1003-A et 1003-B combinées

*p < 0,0001

Prévention de l’ostéoporose

On a observé une augmentation de la DMO de la colonne lombaire AP dans tous les groupes de traitement par le timbre transdermique d’estradiol-17ß; à l’opposé, on a constaté une réduction de la DMO de la colonne lombaire AP chez les patientes ayant reçu le placebo. Toutes les doses du timbre transdermique d’estradiol-17ß se sont révélées significativement supérieures au placebo (p < 0,05) au moment de chaque évaluation durant l’étude, à l’exception du timbre transdermique d’estradiol-17ß à 50 mcg/jour après 6 mois de traitement, ce qui indique une préservation osseuse dans tous les groupes de traitement, contrairement à une perte osseuse pour le placebo.

L’analyse du pourcentage de variation de la DMO du col fémoral par rapport aux valeurs de départ a également révélé des résultats semblables; toutes les doses du timbre transdermique d’estradiol-17ß ont été significativement supérieures au placebo (p<0,05) après 24 mois de traitement.

L’ostéocalcine sérique (un marqueur de la formation osseuse) et l’excrétion urinaire des n-télopeptides de collagène type I à liaisons transversales (un marqueur de la résorption osseuse) ont été généralement réduites dans les groupes de patientes traitées par le médicament actif, indiquant une diminution du renouvellement des cellules osseuses. Cela dit, ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

Aucune autre donnée d’essais cliniques n’est disponible.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, randomisée, bidirectionnelle et à dose unique a été menée entre le timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM 100 (100 mcg/jour) (Sandoz Canada Inc.) et le timbre transdermique VIVELLE^MD 100 (100 mcg/jour) (Ciba Pharmaceuticals, Ciba-Ceigy Canada Ltd.) chez des femmes en bonne santé, ménopausées et ovo-rectomisées. Le tableau suivant présente les données de biodisponibilité comparatives de 61 sujets inclus dans l’analyse statistique :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Timbre transdermique SANDOZ ESTRADIOL DERM 100 (estradiol hémihydrate (estradiol-17-β)), 100 mcg/jour (Sandoz Canada Inc.)

² Timbre VIVELLE^MD 100 (estradiol hémihydrate (estradiol-17-β)), 100 mcg/jour (Ciba Pharmaceuticals, Ciba-Ceigy Canada Ltd.)

³ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

Aucune autre donnée d’essais cliniques n’est disponible.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Données précliniques sur l’innocuité

Le profil de toxicité de l’estradiol est bien établi dans la littérature. Chez certaines espèces animales, l’administration continue à prolongée d’œstrogènes naturels et synthétiques augmente la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Administré à de faibles doses physiologiques (semblables à celles que procure le timbre transdermique d’estradiol-17β), l’estradiol n’a qu’un potentiel néoplasique négligeable chez les animaux de laboratoire. Dans le cadre des études menées chez l’animal, la plupart des effets documentés de l’estradiol exogène ont découlé de l’administration de doses supraphysiologiques et correspondent, de ce fait, à une réponse pharmacologique exagérée (se traduisant le plus souvent par la formation de tumeurs dans les tissus ciblés par les œstrogènes). Cependant, l’administration non compensée de doses physiologiques d’estradiol à long terme peut provoquer l’hyperplasie d’organes œstrogénodépendants, notamment l’utérus.

Lors d’études de tolérabilité locale menées sur des lapins, on a observé des cas d’irritation cutanée. 17 Monographies de référence

1. 1. ^PrVIVELLE^MD (Timbre transdermique d’estradiol-17ß; 25 mcg/jour, 37.5 mcg/jour, 50 mcg/jour, 75 mcg/jour et 100 mcg/jour), numéro de contrôle de la présentation 063922 et 063923, Monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (13 février 2001).
2. 2.

   ^PrESTRADOT ® (Timbre transdermique d’estradiol-17ß; 25 mcg/jour, 37.5 mcg/jour, 50 mcg/jour,

   75 mcg/jour et 100 mcg/jour), numéro de contrôle de la présentation 299281, Monographie de produit, Sandoz Canada Inc. (17 décembre 2025).