Climara 100 : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) est indiqué pour :

• le soulagement des symptômes ménopausiques et postménopausiques induits par une carence œstrogénique naturelle ou consécutive à la chirurgie.

CLIMARA 50, 75 et 100 sont indiqués pour :

• la prévention de l’ostéoporose qui accompagne la carence œstrogénique naturelle ou consécutive à la chirurgie. CLIMARA peut retarder la perte osseuse additionnelle chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose confirmée qui ont déjà des fractures vertébrales.

CLIMARA 25 n’est pas indiqué pour la prévention de l’ostéoporose.

Lorsqu’on projette de prescrire CLIMARA uniquement à titre de prévention contre l’ostéoporose postménopausique, il faut prendre en considération les autres traitements offerts. L’administration de CLIMARA doit s’accompagner des mesures suivantes : alimentation appropriée, prise de calcium et de vitamine D, arrêt du tabagisme et exercice régulier avec mise en charge.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, CLIMARA doit être prescrit avec une dose appropriée de progestatif afin de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre.

CONTRE-INDICATIONS

CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) ne doit pas être administré aux patientes en présence :

• d’une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient entrant dans la composition du médicament ou du timbre. Voir la section Présentations, composition et conditionnement pour obtenir une liste complète des ingrédients; • d’une dysfonction ou d’une maladie hépatique, tant que les résultats des tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;
• de néoplasie maligne œstrogénodépendante confirmée ou présumée (p. ex., un cancer de l’endomètre);
• d’hyperplasie de l’endomètre;
• de cancer du sein confirmé ou présumé, ou d’antécédents de ce cancer; • d’un saignement anormal des organes génitaux d’étiologie indéterminée; • d’une grossesse confirmée ou présumée, ou d’allaitement;
• de maladie thromboembolique artérielle évolutive ou résolue (p. ex., un accident cérébrovasculaire, un infarctus du myocarde, une maladie coronarienne); • de thromboembolie veineuse confirmée évolutive ou résolue (comme la thrombose veineuse profonde ou l’embolie pulmonaire) ou d’une thrombophlébite évolutive; • d’un risque élevé de thrombose veineuse ou artérielle, y compris troubles thrombophiliques connus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS); • d’une perte partielle ou complète de la vue consécutive à une maladie vasculaire ophtalmique;
• d’une tumeur au foie (bénigne ou maligne) ou d’antécédents d’une telle tumeur.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’étude WHI (Women’s Health Initiative) visait à évaluer les avantages et les risques d’un traitement par une association œstroprogestative (n = 16 608) administrée par voie orale et d’un traitement par un œstrogène administré seul par voie orale (n = 10 739) pour la santé de femmes ménopausées ayant entre 50 et 79 ans^1-3.

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’association œstroprogestative (âge moyen de 63,3 ans), on a observé une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, d’accident cérébrovasculaire (ACV), de cancer du sein envahissant, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde (TVP) chez les femmes ménopausées qui avaient reçu des œstrogènes équins conjugués (EEC) (0,625 mg/jour) en association avec de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) (2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans par rapport à celles ayant reçu le placebo¹.

Par ailleurs, Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’œstrogénothérapie (âge moyen de 63,6 ans), le risque d’ACV et de thrombose veineuse profonde s’est également révélé plus grand chez les participantes ayant subi une hystérectomie qui avaient reçu l’œstrogène seul (0,625 mg/jour) durant 6,8 ans que chez celles qui recevaient un placebo².

Aucune autre dose d’œstrogènes conjugués associés à l’acétate de médroxyprogestérone, ni aucune autre association d’œstrogènes et de progestatifs n’ont été étudiées dans le cadre de la WHI. En l’absence de données comparables, on doit présumer que des risques semblables leur sont associés.

Par conséquent, le prescripteur doit tenir compte des points suivants quand il rédige son ordonnance :

• les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, ne doivent pas être prescrits à titre de prévention primaire ou secondaire contre les maladies cardiovasculaires; • les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits à la plus faible dose efficace pour l’indication approuvée;
• les œstrogènes, associés ou non à des progestatifs, doivent être prescrits pour la plus courte période possible pour l’indication approuvée;

• dans la prévention de l’ostéoporose, il faut prendre en considération les autres traitements offerts avant de prescrire CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté).

  Généralités

  Les effets de CLIMARA sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas été étudiés.

  Carcinogenèse et mutagenèse

  Cancer du sein

  Les données épidémiologiques actuelles indiquent que l’emploi d’une association œstroprogestative est associé à un risque plus élevé de cancer du sein envahissant chez la femme ménopausée.

  Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’association œstroprogestative, parmi 10 000 femmes au cours d’une année, on a dénombré :

  • huit cas de cancer du sein envahissant de plus (38 dans le groupe ayant reçu l’hormonothérapie de substitution [HTS] et 30 dans le groupe placebo)¹.

Les résultats de l’étude WHI ont aussi montré que les cancers du sein envahissants diagnostiqués chez les femmes qui ont pris une association œstroprogestative présentaient des particularités histologiques semblables à ceux diagnostiqués dans le groupe placebo, mais avaient une taille supérieure (moyenne [écart-type], 1,7 cm [1,1] par rapport à 1,5 cm [0,9] respectivement; p = 0,04) et se classaient à un stade plus avancé. Le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (il est recommandé de suivre à court terme les anomalies suspectes ou grandement évocatrices d’une malignité) était significativement plus élevé dans le groupe prenant une association œstroprogestative que dans le groupe placebo. Cette différence a été décelée après la première année et s’est maintenue par la suite³.

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’œstrogénothérapie seule, on n’a observé aucune différence significative sur le plan clinique dans le taux de cancer du sein envahissant entre les patientes ayant subi une hystérectomie traitées par des EEC et celles ayant reçu un placebo².

On recommande de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui ont ou ont déjà eu un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

Il faut prescrire des œstrogènes avec précaution aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus associés au cancer du sein, notamment d’importants antécédents familiaux de cancer du sein (lien familial du premier degré) ou la présence d’une mastopathie associée à un risque accru (mammographie anormale ou hyperplasie atypique décelée à la suite d’une biopsie).

Il faut également évaluer les autres facteurs de risque connus associés au cancer du sein, notamment la nulliparité, l’obésité, la ménarche précoce, la primiparité tardive menée à terme ou la ménopause.

Avant de commencer un traitement par hormonothérapie substitutive (HTS), il est recommandé que la patiente passe une mammographie, puis aux intervalles réguliers jugés adéquats par le médecin traitant selon le risque évalué pour elle. L’HTS augmente la densité des clichés mammaires, ce qui pourrait nuire à la détection par radiologie d’un cancer du sein chez certaines patientes.

Les avantages globaux et les risques possibles de l’HTS doivent être soigneusement pris en considération et faire l’objet d’une discussion avec la patiente. Le médecin doit aussi présenter à cette dernière la faible augmentation du risque de recevoir un diagnostic de cancer du sein après quatre ans d’HTS par une association œstroprogestative (selon les résultats de l’étude WHI) par rapport aux bienfaits connus du traitement.

Il faut aussi enseigner aux patientes à pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins.

Cancer de l’ovaire

De récentes études épidémiologiques ont montré que les traitements par des œstrogènes seuls et par une association œstroprogestative pendant cinq ans et plus ont été associés à un risque accru de cancer de l’ovaire.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

L’HTS par des œstrogènes seuls augmente le risque d’hyperplasie de l’endomètre chez les femmes dont l’utérus est intact.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, les œstrogènes doivent être prescrits en association à une dose appropriée de progestatif pour prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre. Il importe de surveiller étroitement toutes les patientes qui prennent une association œstroprogestative. En cas de saignements vaginaux anormaux persistants ou récurrents d’étiologie indéterminée, il faut prendre les mesures diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de l’endomètre s’il est indiqué, afin d’exclure la possibilité d’un cancer.

Adénome pituitaire

Une surveillance médicale étroite (comprenant la mesure périodique du taux de prolactine) s’impose chez les patientes souffrant d’hyperprolactinémie ou de prolactinome, ou quand une patiente présente un risque de prolactinome.

Système cardiovasculaire

Les résultats des études HERS et HERS II (Heart and Estrogen/progestin Replacement) et de l’étude WHI indiquent que l’emploi d’une association œstroprogestative entraîne une augmentation du risque de coronaropathie chez la femme ménopausée^{1, 4, 5}. D’après les résultats de l’étude WHI, l’emploi d’œstrogènes, seuls ou associés à un progestatif, entraîne une augmentation du risque d’AVC chez la femme ménopausée^{1, 2}.

Résultats de l’étude WHI

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’association œstroprogestative, parmi 10 000 femmes au cours d’une année, on a dénombré :

• huit cas d’AVC de plus (29 dans le groupe ayant reçu l’HTS vs 21 dans le groupe placebo);
• sept cas de coronaropathie de plus (37 dans le groupe ayant reçu l’HTS vs 30 dans le groupe placebo)¹.

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’œstrogénothérapie seule chez les femmes ayant subi une hystérectomie, parmi 10 000 femmes au cours d’une année, on a relevé :

• 12 cas d’AVC de plus (44 dans le groupe ayant reçu l’œstrogénothérapie seule vs

  32 dans le groupe placebo);

• aucune différence significative sur le plan statistique dans le taux de coronaropathie².

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) menée auprès de femmes ménopausées atteintes de cardiopathie confirmée (n = 2 763) âgées en moyenne de 66,7 ans, étude clinique à répartition aléatoire contrôlée sur la prévention secondaire des coronaropathies, on n’a pu démontrer de bienfaits pour le système cardiovasculaire de la prise orale de 0,625 mg/jour d’EEC associé à 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Plus particulièrement, le traitement d’association EEC-AMP n’a pas réduit le taux global d’incidents coronaropathiques chez les femmes ménopausées atteintes de coronaropathies confirmées au cours d’une période de suivi moyen de 4,1 ans. On a observé davantage d’incidents coronaropathiques dans le groupe traité par des hormones que dans le groupe placebo au cours de la première année, mais pas durant les années subséquentes⁴.

Parmi le groupe de femmes ayant participé à l’étude HERS initiale, 2 321 femmes ont accepté de participer à une étude de prolongation ouverte baptisée HERS II. Ces femmes ont été suivies en moyenne 2,7 années de plus, pour un total de 6,8 ans en tout. Après 6,8 ans, on a conclu que l’hormonothérapie ne réduisait pas le risque d’incidents cardiovasculaires chez les femmes atteintes de coronaropathies⁵.

Tension artérielle

L’HTS cause parfois une hausse de la tension artérielle. Il faut donc surveiller ce paramètre durant l’HTS. Une élévation de la tension artérielle chez des patientes préalablement normotendues ou hypertendues doit être analysée, et il se peut que l’on doive interrompre l’HTS.

Oreilles/nez/gorge

Il faut employer les œstrogènes avec prudence chez les patientes atteintes d’otospongiose.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme des glucides et des lipides

On a observé une baisse de la tolérance au glucose et une altération du métabolisme des lipides chez un pourcentage significatif de patientes en ménopause ou ménopausées. Il faut donc surveiller de près les patientes diabétiques ou prédisposées au diabète pour déceler toute modification éventuelle du métabolisme des glucides ou des lipides, notamment du taux sanguin de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale doivent être surveillées de près. Il est recommandé de mettre en œuvre des mesures additionnelles pour abaisser le bilan lipidique, avant même de commencer le traitement.

Métabolisme de l’hème

Il faut surveiller de façon particulière les femmes atteintes de porphyrie.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme l’administration prolongée d’œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, elle doit être utilisée avec prudence chez les patientes atteintes d’un trouble du métabolisme ou d’une maladie osseuse maligne s’accompagnant d’hypercalcémie, ainsi que chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

Les patientes qui doivent prendre des hormones thyroïdiennes de remplacement et qui prennent aussi des œstrogènes doivent faire surveiller leur fonction thyroïdienne régulièrement pour s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes se maintiennent dans des limites acceptables (voir Interactions avec des produits utilisés dans les épreuves de laboratoire).

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

On doit évaluer au moyen d’épreuves diagnostiques appropriées les saignements vaginaux anormaux qui durent plus longtemps, deviennent irréguliers ou plus abondants durant le traitement afin d’exclure une malignité utérine, et ré-examiner le traitement. Léiomyome utérin

La prise d’œstrogènes peut favoriser la croissance d’un léiomyome utérin préexistant. En pareil cas, ou si le léiomyome cause des douleurs ou une sensibilité, il faut interrompre le traitement et prendre les mesures exploratoires appropriées.

Endométriose

L’administration d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation de symptômes ou de signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose.

Système hématologique

Thromboembolie veineuse

Les données épidémiologiques disponibles indiquent que, chez la femme ménopausée, la prise d’un œstrogène en association ou non avec un progestatif est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV).

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’association œstroprogestative, parmi 10 000 femmes, on a dénombré 18 cas de thromboembolie veineuse de plus, dont huit cas de plus d’embolie pulmonaire, dans le groupe traité que le groupe témoin au cours d’une année¹.

Durant le volet de l’étude WHI qui portait sur l’emploi des œstrogènes seuls, parmi 10 000 femmes, on a dénombré sept cas de thromboembolie veineuse de plus dans le groupe traité que le groupe témoin au cours d’une année, sans toutefois relever de différence statistiquement significative quant à la fréquence de l’embolie pulmonaire².

Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse généralement reconnus comprennent les antécédents personnels et familiaux (la survenue d’une thromboembolie veineuse chez un parent direct relativement jeune peut témoigner d’une prédisposition génétique), l’obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge et en présence de tabagisme. La possibilité d’augmentation du risque synergique de thrombose doit être envisagée quand plusieurs facteurs de risque sont présents ou quand un facteur de risque est particulièrement important.

Le risque de thromboembolie veineuse peut augmenter temporairement durant une immobilisation prolongée, à la suite d’une chirurgie lourde ou d’un trauma. Chez la femme recevant une HTS, il faut prendre des mesures afin de prévenir la thromboembolie veineuse après une opération chirurgicale. En outre, toute patiente ayant des varices doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Le médecin doit être à l’affût des manifestations annonciatrices de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale ou pulmonaire). S’il remarque ou soupçonne la présence de ces troubles, il doit mettre fin à l’HTS immédiatement, étant donné le risque d’invalidité à long terme ou de mortalité que ces troubles comportent.

Dans la mesure du possible, il faut suspendre la prise des œstrogènes au moins quatre semaines avant toute chirurgie lourde pouvant entraîner un plus grand risque de thromboembolie ou durant les périodes d’immobilisation prolongée.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Maladie de la vésicule biliaire

Le risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une chirurgie est de deux à quatre fois plus élevé chez les femmes ménopausées qui prennent des œstrogènes.

Hémangiome hépatique

Il faut faire preuve d’une prudence particulière chez les femmes atteintes d’hémangiome hépatique, car l’HTS peut exacerber cette affection.

Ictère

La prudence est de mise en présence d’antécédents de troubles hépatiques ou biliaires. En cas d’ictère cholostatique ou de récurrence d’un prurit cholostatique s’étant d’abord manifestée au cours d’une grossesse ou lors d’une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, il faut cesser le traitement et prendre les mesures exploratoires appropriées.

Épreuves de la fonction hépatique

Il faut faire périodiquement un bilan hépatique en présence de présomption de maladie hépatique. Pour plus de renseignements sur les épreuves des fonctions endocrinienne et hépatique, voir Surveillance et épreuves de laboratoire.

Tumeurs au foie

L’apparition d’adénomes hépatiques bénins a été liée à l’emploi des contraceptifs oraux contenant une association œstroprogestative. Quoique ces tumeurs soient rares et de nature bénigne, leur rupture éventuelle peut entraîner la mort par hémorragie intra-abdominale. On n’a pas encore signalé de telles lésions avec l’utilisation d’autres préparations d’œstrogènes ou de progestatifs, mais il faudra en envisager la présence si les manifestations suivantes surviennent chez des patientes qui prennent des œstrogènes : douleur ou sensibilité abdominale, masse abdominale ou choc hypovolémique. Des cas de carcinome hépatocellulaire ont également été signalés chez des utilisatrices de contraceptifs oraux renfermant des œstrogènes, mais une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Système immunitaire

Œdème de Quincke

Les œstrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber les symptômes d’un œdème de Quincke, en particulier chez des femmes présentant un œdème de Quincke héréditaire.

Lupus érythémateux disséminé

La prudence est de rigueur en présence de lupus érythémateux disséminé. Système nerveux

Insuffisance cérébrovasculaire

Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition des manifestations suivantes : troubles visuels, migraine classique, aphasie transitoire, paralysie ou évanouissements.

Les patientes présentant des antécédents de migraine classique et chez qui l’on observe une récurrence ou une aggravation des symptômes de la migraine doivent être examinées de nouveau.

Démence

Les données épidémiologiques actuelles indiquent que l’utilisation d’une association œstroprogestative peut accroître le risque de mener à une démence probable chez les femmes de 65 ans et plus.

La sous-étude clinique de l’étude WHI connue sous le nom de Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) visait à évaluer si l’HTS amorcée après la ménopause (association œstroprogestative ou œstrogènes seuls) permettait de réduire le risque de démence chez les femmes âgées d’au moins 65 ans (fourchette d’âge de 65 à 79 ans) qui n’étaient pas atteintes de démence au départ^{6, 7}.

Dans le cadre du volet association œstroprogestative de la WHIMS (n = 4 532), les femmes ayant conservé leur utérus ont reçu quotidiennement 0,625 mg d’EEC et 2,5 mg d’AMP ou un placebo pendant 4,05 ans en moyenne. Lorsque les résultats sont extrapolés à 10 000 femmes traitées pendant un an, on signale :

• 23 cas supplémentaires de démence probable (45 pour l’HTS vs 22 pour le placebo)⁶.

Dans le cadre du volet œstrogènes seuls de la WHIMS (n = 2 947), les femmes ayant subi une hystérectomie ont reçu quotidiennement 0,625 mg d’EEC ou un placebo pendant 5,21 ans en moyenne. Lorsque les résultats sont extrapolés à 10 000 femmes traitées pendant un an, on constate :

• 12 cas supplémentaires de démence probable (37 pour les œstrogènes seuls vs 25 pour le placebo); cette différence n’a cependant pas atteint un degré significatif sur le plan statistique⁷.

Lorsqu’on associe les données provenant du volet association œstroprogestative et du volet œstrogènes seuls de la WHIMS, conformément au protocole initial de la WHIMS, parmi 10 000 femmes traitées pendant un an, on observe :

• 18 cas supplémentaires de démence probable (41 pour l’association

  œstroprogestative ou les œstrogènes seuls vs 23 pour le placebo)⁷.

Épilepsie

Il faut faire preuve d’une prudence particulière chez les femmes atteintes d’épilepsie, car l’HTS peut exacerber cette affection.

Fonction rénale

Rétention hydrique

Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention hydrique. Par conséquent, la prudence s’impose en présence d’une dysfonction cardiaque ou rénale, ou d’asthme. En présence d’une aggravation soupçonnée ou avérée d’une maladie sous-jacente à l’un des états susmentionnés durant le traitement, les avantages et les risques de celui-ci doivent être réévalués.

Populations particulières

Les œstrogènes doivent être utilisés avec prudence chez les patientes atteintes de chorée de Sydenham.

Femmes enceintes

Si une grossesse survient chez une femme traitée par CLIMARA, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Peau

Un prurit ou un érythème persistant au site d’application peut survenir.

Les œstrogènes doivent être utilisés avec prudence chez les patientes présentant un chloasma ou des antécédents de masque de grossesse.

Sensibilité cutanée

On sait que les applications topiques peuvent entraîner une allergie de contact. Quoique cette manifestation soit extrêmement rare, les patientes qui présentent une allergie de contact à l’une des composantes du timbre doivent être mises en garde contre la possibilité d’une hypersensibilité grave si le contact avec l’agent causal est maintenu.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Avant de commencer un traitement par CLIMARA, la patiente doit subir un examen physique complet, comprenant notamment la lecture de la tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins ainsi qu’un examen pelvien adéquats et un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre doit être réalisée lorsque cela est indiqué. La patiente doit aussi subir une mammographie et des épreuves biologiques qui évaluent la glycémie, la calcémie, les taux de triglycérides et de cholestérol et la fonction hépatique.

On doit effectuer un premier examen de suivi dans les trois à six mois suivant le début du traitement afin d’évaluer la réponse à celui-ci. Par la suite, la patiente doit subir un examen au moins une fois par année. Le médecin doit procéder à intervalles réguliers aux examens jugés appropriés.

Il importe d’inciter les patientes à faire régulièrement l’auto-examen des seins.

On doit régulièrement prescrire des épreuves de la fonction hépatique aux patientes chez qui l’on soupçonne une maladie hépatique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Voir Mises en garde et précautions pour connaître le risque d’apparition de néoplasmes malins et les autres effets indésirables similaires à ceux des contraceptifs oraux.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors du traitement par les associations œstroprogestatives en général :

Systèmes sanguin et lymphatique

Perturbation des résultats des épreuves de coagulation (voir Mises en garde et précautions, Interactions avec des produits utilisés dans les épreuves de laboratoire).

Appareil cardiovasculaire

Palpitations, élévation de la tension artérielle (voir Mises en garde et précautions), thrombose coronaire.

Système endocrinien

Augmentation de la glycémie, diminution de la tolérance au glucose.

Appareil visuel

Lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose rétinienne, névrite optique), troubles visuels, accentuation de la courbure de la cornée, intolérance aux lentilles cornéennes.

Appareil digestif

Nausées, vomissements, malaises abdominaux (crampes, tension, douleur, ballonnements).

Organisme entier et site d’administration

Fatigue, modification de l’appétit, du poids et de la libido.

Système hépato-biliaire

Troubles biliaires, altération asymptomatique de la fonction hépatique, ictère cholostatique.

Système immunitaire

Les œstrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber les symptômes d’un œdème de Quincke, en particulier chez des femmes présentant un œdème de Quincke héréditaire.

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Douleurs musculosquelettiques possibles, dont douleurs aux jambes non liées à la maladie thromboembolique (habituellement passagères, durant de trois à six semaines).

Système nerveux

Aggravation des crises migraineuses, céphalées, étourdissements, névrite.

Psychisme

Dépression, nervosité, irritabilité.

Appareil rénal et urinaire

Cystite, dysurie, rétention sodique, œdème.

Appareil reproducteur et seins

Métrorragie, microrragies, modification du flux menstruel, dysménorrhée, démangeaisons et pertes vaginales, dyspareunie, hyperplasie endométriale, syndrome de type prémenstruel, réactivation de l’endométriose, modification de l’érosion cervicale et de l’abondance des sécrétions cervicales; enflure et sensibilité mammaires.

Peau et tissus sous-cutanés

Chloasma ou mélasme susceptible de persister après l’arrêt du traitement, érythème polymorphe, érythème noueux, éruptions hémorragiques, alopécie, hirsutisme et acné.

Vaisseaux sanguins

Cas isolés de thrombophlébite, troubles thromboemboliques.

Effets indésirables observés durant les études cliniques

Comme chaque étude clinique est menée dans des conditions très précises, les fréquences des effets indésirables observées durant sa tenue peuvent ne pas correspondre aux fréquences relevées dans la pratique et ne doivent pas être comparées aux fréquences observées durant les études cliniques portant sur d’autres médicaments. Les renseignements sur les effets indésirables tirés des études cliniques sont utiles pour cerner les effets indésirables liés à l’emploi de médicaments et pour établir des fréquences approximatives.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus à un taux supérieur à 1 % au cours des études cliniques de phase III^* R-838T-010³³ et R-838T-011³⁴ sur CLIMARA pour l’indication soulagement des symptômes de la ménopause

* Les deux études cliniques R-838T-010³³ et R-838T-011³⁴ étaient à double insu, à répartition aléatoire, en parallèle, contrôlées par médicament actif et placebo, à doses multiples (trois cycles de traitement de trois semaines, séparés par une semaine de sevrage)

** Comprimés renfermant 0,625 mg d’œstrogènes conjugués, administrés tous les jours

Les effets indésirables le plus souvent signalés durant les études R-838T-010³³ et R-838T-011³⁴ sur CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) ont été les suivants : douleur abdominale (10,9 % pour CLIMARA 50, 16,0 % pour CLIMARA 100, 14,7 % pour Premarin, 8,3 % pour le placebo), infection virale (10,0 % pour CLIMARA 50, 8,8 % pour CLIMARA 100, 10,3 % pour Premarin, 9,7 % pour le placebo), œdème (12,9 % pour CLIMARA 50, 10,3 % pour CLIMARA 100, 5,1 % pour Premarin, 5,6 % pour le placebo), céphalée (17,9 % pour CLIMARA 50, 13,4 % pour CLIMARA 100, 22,8 % pour Premarin, 9,7 % pour le placebo), douleur mammaire (8,0 % pour CLIMARA 50, 28,9 % pour CLIMARA 100, 13,2 % pour Premarin, 4,2 % pour le placebo) et infection des voies respiratoires supérieures (16,9 % pour CLIMARA 50, 17,0 % pour CLIMARA 100, 26,5 % pour Premarin, 8,3 % pour le placebo). Le taux global d’abandon du traitement en raison d’une irritation au site d’application était de 6,8 % (7,9 % pour CLIMARA 50 et 5,3 % pour CLIMARA 100) comparativement à 11,5 % dans le groupe placebo.

Dans une autre étude clinique contrôlée à répartition aléatoire de deux ans comparant CLIMARA à un placebo (étude 308-3B³⁰), le taux global de réactions au site d’application avec CLIMARA était de 28,7 % comparativement à 17,4 % avec le placebo; le taux d’abandon en raison d’une irritation au site d’application durant l’étude était de 4,7 % (six femmes sur les 129 participantes), comparativement à 0 % pour le placebo.

Dans l’ensemble, les effets indésirables du traitement par CLIMARA le plus souvent signalés au cours des études cliniques ont été les douleurs mammaires et une irritation au site d’application.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables survenus après la commercialisation de CLIMARA sont conformes à ceux qui ont été signalés au cours des études cliniques.

Si les symptômes persistent, il faut réévaluer la pertinence de maintenir l’HTS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les œstrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.

Les préparations qui induisent une hausse de la sécrétion d’enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les hydantoïnes, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampicine) peuvent avoir un effet sur l’activité des œstrogènes administrés par voie orale. L’étendue des effets qu’ont ces substances sur l’estradiol-17β administré par voie transdermique n’a pas été élucidée.

Interactions avec d’autres médicaments

Effets d’autres médicaments sur CLIMARA

Substances qui accroissent la clairance des hormones sexuelles (réduction de l’efficacité par l’induction enzymatique)

Les œstrogènes sont en partie métabolisés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4). Il peut y avoir des interactions avec les médicaments qui induisent les enzymes du CYP, ce qui peut accroître la clairance des hormones sexuelles et entraîner des modifications du profil des saignements utérins et/ou une réduction de l’effet thérapeutique.

Les inducteurs de l’isoenzyme CYP comprennent la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et, possiblement, l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les produits qui contiennent du millepertuis commun.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles

Quand ils sont administrés avec des hormones sexuelles, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. nelfinavir, ritonavir, inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir) et du VHC (p. ex. bocéprévir, télaprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. névirapine) peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatif, voire des deux. Ces changements peuvent affecter l’innocuité et l’efficacité de CLIMARA. Les professionnels de la santé doivent consulter la monographie des inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse pour obtenir d’autres renseignements sur les interactions médicament-médicament.

Substances qui réduisent la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques)

Les inhibiteurs puissants et modérés des isoenzymes CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (p. ex. le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex. la clarithromycine et l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse, peuvent accroître les concentrations plasmatiques de l’œstrogène, du progestatif ou des deux. La pertinence clinique des interactions possibles avec les inhibiteurs enzymatiques demeure inconnue.

Interactions avec des aliments

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P₄₅₀ (CYP 3A4)³² et peut donc augmenter la concentration d’œstrogènes, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables.

Interactions avec des herbes médicinales

On a déterminé que certains produits à base d’herbes médicinales (p. ex., le millepertuis) en vente libre peuvent altérer le métabolisme des stéroïdes et, par conséquent, l’efficacité et l’innocuité des produits œstroprogestatifs.

Les médecins et les autres professionnels de la santé doivent connaître les produits en vente libre utilisés en concomitance par leurs patientes, dont les produits naturels et à base d’herbes médicinales offerts dans les nombreux commerces d’aliments naturels. Interactions avec des produits utilisés dans les épreuves de laboratoire

Les produits contenant des œstrogènes peuvent modifier les résultats de certaines épreuves des fonctions endocrinienne, surrénalienne, rénale et hépatique :

• prolongation du temps de prothrombine et de céphaline; augmentation des taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X; augmentation de l’agrégation plaquettaire induite par la norépinéphrine; diminution de l’antithrombine III;
• augmentation de la globuline fixant la thyroxine (TBG), ce qui entraîne une augmentation du taux de l’hormone thyroïdienne circulante totale (T₄), mesuré par chromatographie sur colonne ou radio-immunodosage; le captage de la T₃ libre sur résine diminue, indiquant un taux élevé de TBG; la concentration de T₄ libre demeure inchangée;
• élévation du taux sérique d’autres protéines fixatrices, comme la protéine fixant les corticostéroïdes (CBG) et la protéine fixant les hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation des taux respectifs de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels circulants; les concentrations des hormones libres ou biologiquement actives demeurent inchangées;
• altération de la tolérance au glucose;
• augmentation des concentrations sériques de triglycérides et de phospholipides.

L’administration d’estradiol-17β par voie transdermique n’a causé aucun effet sur le fibrinogène, l’antithrombine III, la TBG, la CBG ou la SHBG, ni aucune diminution des triglycérides sériques.

Les résultats des épreuves susmentionnées ne doivent être considérés fiables que si le traitement a été interrompu de deux à quatre semaines auparavant.

Lorsque les prélèvements sont envoyés au laboratoire, il faut aviser le pathologiste que la patiente suit une hormonothérapie substitutive.

Interactions avec le mode de vie

Interaction avec l’alcool

La consommation de grandes quantités d’alcool durant l’HTS peut entraîner une élévation du taux d’estradiol circulant.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) doit être prescrit avec une dose appropriée de progestatifs chez les femmes qui ont conservé leur utérus, afin de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre. Le traitement progestatif n’est pas nécessaire dans le cadre de l’HTS chez les femmes ayant subi une hystérectomie. L’emploi d’œstrogènes, en association ou non à des progestatifs, doit se limiter à la plus courte période possible compte tenu des objectifs thérapeutiques et des risques auxquels chacune des patientes est exposée. Il faut réévaluer périodiquement le cas des patientes selon les besoins cliniques (à intervalles de trois à six mois, p. ex.) pour déterminer la pertinence du traitement. En cas de saignements persistants ou récurrents d’étiologie indéterminée chez les femmes ayant conservé leur utérus, il faut prendre les mesures diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de l’endomètre au besoin, afin d’exclure la possibilité de cancer.

Posologie recommandée et adaptation de la posologie

On doit appliquer le timbre CLIMARA une fois par semaine et le porter de façon continue pendant sept jours. On doit le remplacer par un nouveau timbre après ce délai. Il faut porter seulement un timbre à la fois pendant tout intervalle posologique de sept jours.

Amorce du traitement

Les timbres CLIMARA sont offerts en quatre doses : CLIMARA 25 (0,025 mg/jour), CLIMARA 50 (0,05 mg/jour), CLIMARA 75 (0,075 mg/jour) et CLIMARA 100 (0,1 mg/jour). Le traitement est habituellement amorcé avec le timbre CLIMARA 50, appliqué sur la peau et remplacé une fois par semaine. La posologie doit être modifiée au besoin pour permettre le soulagement des symptômes.

La réponse clinique à la dose efficace la plus faible doit guider le choix de la posologie. La nécessité de suivre une HTS pour soulager les symptômes de la ménopause doit être réévaluée régulièrement. Les tentatives de réduire la dose ou d’interrompre le traitement doivent être faites aux trois à six mois.

Utilisé à titre de prévention contre l’ostéoporose, CLIMARA 50 (0,05 mg/jour) est la dose minimale approuvée. La dose utilisée doit être déterminée en fonction de considérations individuelles comme l’âge de la patiente, les autres facteurs de risque d’ostéoporose et la réponse au traitement mesurée au moyen des marqueurs biochimiques.

Oubli de l’application d’un timbre

Si la patiente oublie d’appliquer le timbre, on doit alors lui recommander d’en appliquer un nouveau et de continuer de suivre son calendrier de traitement habituel.

Administration

Mode d’application du timbre

Le médecin discutera avec la patiente du mode d’application approprié du timbre. Après avoir retiré le timbre de son sachet, enlever la membrane protectrice et appliquer immédiatement le côté adhésif du timbre CLIMARA sur une peau sèche, propre et intacte. La région choisie ne doit pas être grasse, endommagée, irritée, ni être exposée au soleil. Le timbre doit être appliqué à un endroit où la peau plisse le moins possible lors de mouvements, préférablement sur les fesses, le bas-ventre ou les hanches. Le timbre peut également être placé sur le côté du thorax ou le bas du dos. Les timbres devraient toujours être appliqués sur la même partie du corps (p. ex., les fesses, le bas-ventre, les hanches, le côté du thorax ou le bas du dos). L’expérience acquise à ce jour atteste que la peau des fesses est moins sujette à l’irritation que la peau d’autres parties du corps pouvant recevoir les timbres. Il est donc recommandé d’appliquer CLIMARA sur les fesses. Éviter d’appliquer le timbre sur la taille, là où le frottement des vêtements pourrait le faire décoller. Appuyer fermement sur le timbre avec la paume de la main pour qu’il reste bien en place et s’assurer qu’il adhère bien, particulièrement sur les bords.

Dans le cas où le timbre se décollerait, il faut en appliquer un nouveau et continuer de suivre le calendrier de traitement habituel. Les timbres ne doivent pas être appliqués deux fois de suite au même endroit.

CLIMARA ne doit pas être appliqué sur les seins en raison des effets potentiellement nocifs qu’il pourrait avoir sur le tissu mammaire.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge des cas de surdosage présumé, communiquer avec le centre antipoison régional.

Symptômes

Un surdosage associé à l’estradiol administré par voie transdermique est peu probable. Aucun des nombreux rapports signalant l’ingestion par de jeunes enfants de doses importantes d’œstrogènes ou de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes ne fait état d’effet nocif grave. Chez la femme, l’absorption d’une surdose d’œstrogènes peut entraîner des nausées, de la gêne mammaire, de la rétention hydrique, des ballonnements ou une hémorragie vaginale.

Traitement

Un traitement symptomatique doit être institué et le ou les timbres CLIMARA doivent être retirés.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) est composé d’une pellicule de polyéthylène translucide et d’une matrice d’acrylique adhésive contenant de l’estradiol-17β. Appliqué sur une peau intacte, CLIMARA assure la libération continue, dans la circulation générale, d’estradiol-17β, principal œstrogène sécrété par les ovaires de la femme.

Pharmacodynamique

L’estradiol-17β est le principal œstrogène produit par les ovaires chez la femme préménopausée. L’administration d’estradiol par voie transdermique après la ménopause fait passer les concentrations plasmatiques d’estradiol aux niveaux observés entre le début et le milieu de la phase folliculaire chez la femme préménopausée. À la suite de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’estradiol, les concentrations plasmatiques d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et d’hormone lutéinisante (LH) diminuent, et la cytologie vaginale révèle le rétablissement d’une structure comparable à celle que l’on retrouve chez la femme préménopausée, de même qu’une augmentation de l’indice de maturation et de l’indice caryopycnotique. Par ailleurs, les œstrogènes réduisent la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur associées à la ménopause et aident à prévenir l’ostéoporose.

Pharmacocinétique

Absorption

CLIMARA assure la libération contrôlée, dans la circulation générale, d’environ 0,025, 0,05, 0,075 ou 0,1 mg d’estradiol par jour, selon la concentration prescrite.

Distribution et métabolisme

Les œstrogènes et leurs esters administrés par voie orale sont en grande partie métabolisés par le foie (effet de premier passage) et circulent principalement sous forme de sulfate d’estrone et, en plus petite quantité, de métabolites libres ou conjugués d’œstrogènes faibles. L’efficacité des œstrogènes administrés par voie orale est donc limitée.

Cependant, comme l’estradiol est faiblement métabolisé par la peau, l’administration par voie transdermique permet d’obtenir des concentrations thérapeutiques d’estradiol sérique et de plus faibles taux d’estrone libre ou conjuguée. Grâce à son administration transdermique, CLIMARA permet de maintenir le ratio estradiol-estrone au niveau souhaité, comparable à celui qui est observé au début de la phase folliculaire chez la femme préménopausée.

Par rapport à l’administration orale, l’administration transdermique de l’estradiol offre plusieurs avantages. Elle élimine l’effet de « premier passage » hépatique, réduisant par le fait même les fluctuations inter- ou intra-individuelles attribuables à la variabilité du métabolisme hépatique. La voie transdermique permet également d’éviter les problèmes d’intolérance gastro-intestinale associés à l’administration orale d’œstrogènes.

Pendant toute la durée d’application d’une semaine, les timbres CLIMARA maintiennent les concentrations sériques d’estradiol à un niveau constant dans les limites de l’intervalle souhaité. Le comportement pharmacocinétique linéaire de CLIMARA a été démontré. En moyenne, CLIMARA 100 a permis de maintenir des concentrations sériques d’estradiol à l’équilibre d’environ 70 pg/mL, et CLIMARA 50, d’environ 35 pg/mL.

CLIMARA ne cause pas d’accumulation d’œstrogènes, même après plusieurs cycles d’application d’une semaine.

Excrétion

La demi-vie de l’estradiol étant courte (0,3 à 2 heures après administration par voie parentérale), la voie transdermique permet une réduction rapide des taux sanguins d’estradiol lorsque le timbre CLIMARA est retiré.

Pharmacologie des œstrogènes

Quelle que soit la voie d’administration, les œstrogènes exercent un effet stimulant lié à la dose sur la mitose et la prolifération de l’endomètre. L’emploi des œstrogènes seuls accroît la fréquence de l’hyperplasie endométriale et par conséquent, le risque d’un carcinome de l’endomètre. Afin de prévenir l’hyperplasie de l’endomètre, on recommande l’administration d’un progestatif à prise séquentielle lors d’un traitement à long terme chez les femmes dont l’utérus est intact.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 ^oC, dans le sachet scellé. Une fois retiré de son sachet protecteur, le timbre doit être appliqué immédiatement.

Garder hors de la portée des enfants avant et après l’utilisation.

PRÉSENTATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) est offert en quatre doses :

CLIMARA 25 : chaque timbre translucide de 6,5 cm² contient 2,04 mg d’estradiol hémihydraté (Ph. Eur.) (équivalant à 2,0 mg d’estradiol-17β) et assure la libération continue de 0,025 mg/jour d’estradiol-17β. Boîte de 4 timbres.

CLIMARA 50 : chaque timbre translucide de 12,5 cm² contient 3,9 mg d’estradiol hémihydraté (Ph. Eur.) (équivalant à 3,8 mg d’estradiol-17β) et assure la libération continue de 0,05 mg/jour d’estradiol-17β. Boîte de 4 timbres.

CLIMARA 75 : chaque timbre translucide de 18,75 cm² contient 5,85 mg d’estradiol hémihydraté (Ph. Eur.) (équivalant à 5,7 mg d’estradiol-17β) et assure la libération continue de 0,075 mg/jour d’estradiol-17β. Boîte de 4 timbres.

CLIMARA 100 : chaque timbre translucide de 25 cm² contient 7,8 mg d’estradiol hémihydraté (Ph. Eur.) (équivalant à 7,6 mg d’estradiol-17β) et assure la libération continue de 0,1 mg/jour d’estradiol-17β. Boîte de 4 timbres.

CLIMARA est composé de deux couches : 1) une pellicule de polyéthylène translucide et 2) une matrice d’acrylique adhésive contenant de l’estradiol hémihydraté (Ph. Eur.); une pellicule protectrice de polyester, qui doit être retirée avant l’application du timbre, recouvre la surface adhésive.

Ingrédient médicinal : estradiol hémihydraté, Ph. Eur. (estradiol-17β)

Ingrédients non médicinaux : copolymère acrylique (composé d’acrylate d’isooctyle, d’acrylamide et de copolymère d’acétate vinyle), oléate d’éthyle, monolaurate de glycéryle, myristate d’isopropyle PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Estradiol hémihydraté (Ph. Eur.)

Appellation chimique : Hydrate (2:1) Estra-1,3,5(10)-triène-3,17β-diol

(CAS 9 CI)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₂₄O₂ • ½ H₂O

281,40

Formule développée :

Caractéristiques physico-chimiques

Caractéristiques physiques : Cristaux ou poudre cristalline blancs à blanc cassé

Point de fusion : De 173 à 180 °C

pKa : 10,71

Coefficient de partage : log P_ow 3,30

ÉTUDES CLINIQUES

Études cliniques

Sept études cliniques menées avec les timbres CLIMARA sont résumées ci-après. Dans certaines de ces études, on a utilisé Premarin^® comme produit de comparaison actif. Premarin est vendu au Canada.

Études sur l’efficacité et l’innocuité

Données démographiques et méthodologie des études

Tableau 2 : Résumé des données démographiques des patientes ayant participé aux études cliniques pour l’indication soulagement des symptômes de la ménopause

Tableau 3 : Résumé des données démographiques des patientes ayant participé aux études cliniques pour l’indication : prévention de l’ostéoporose

* La vente de CLIMARA 60 (libération contrôlée de 0,060 mg d’estradiol-17β par jour) n’est pas approuvée au Canada.

Résultats des études

L’étude R-838T-010³³ visait à comparer l’innocuité et l’efficacité des timbres CLIMARA 50 et CLIMARA 100 au timbre placebo appliqués une fois pas semaine chez des femmes présentant des symptômes vasomoteurs.

Conclusion : Dans le groupe placebo, 50 patientes sur 72 ont terminé l’étude, dans le groupe CLIMARA 50, 53 patientes sur 72 l’ont terminée et dans le groupe CLIMARA 100, 61 patientes sur 70 l’ont terminée. On a observé une efficacité significativement accrue (p ≤ 0,05) avec CLIMARA 50 et CLIMARA 100 par rapport au placebo relativement aux bouffées de chaleur; en général, les cotes globales d’efficacité ont aussi été supérieures à celles du placebo. CLIMARA 100 a invariablement donné de meilleurs résultats que CLIMARA 50 pour tous les paramètres d’efficacité. On a noté des effets thérapeutiques statistiquement significatifs (p ≤ 0,05) avec les deux doses de CLIMARA après seulement trois semaines de traitement.

Tableau 4 : Étude R-838T-010 – résultats relatifs à l’efficacité

* La variation moyenne par rapport au début de l’étude est significativement plus basse (p ≤ 0,05) dans le groupe placebo que dans les groupes CLIMARA 50 et CLIMARA 100.

** La cote moyenne est significativement moindre (p ≤ 0,05) dans le groupe placebo que dans les groupes CLIMARA 50 et CLIMARA 100.

*** La comparaison par paires avec CLIMARA 50 et CLIMARA 100 est statistiquement significative (p ≤ 0,05).

L’étude R-838T-011³⁴ visait à comparer l’innocuité et l’efficacité des timbres CLIMARA 50 et CLIMARA 100 appliqués une fois pas semaine à celle de Premarin en comprimés (0,625 mg d’œstrogènes conjugués) chez des femmes présentant des symptômes vasomoteurs.

Conclusion : Dans le groupe Premarin, 120 patientes sur 136 ont terminé l’étude, dans le groupe CLIMARA 50, 101 patientes sur 130 l’ont terminée et dans le groupe CLIMARA 100, 105 patientes sur 124 l’ont terminée. Les trois traitements ont réduit les bouffées de chaleur de façon efficace pour l’ensemble des cycles ainsi que durant chaque cycle. Les taux globaux appuient ces résultats. CLIMARA 100 a donné de meilleurs résultats que CLIMARA 50 et Premarin^® pour tous les paramètres d’efficacité évalués. On a observé d’importantes réductions des taux hebdomadaires moyens de bouffées de chaleur après seulement trois semaines de traitement, dans tous les groupes de traitement.

Tableau 5 : Étude R-838T-011 – résultats relatifs à l’efficacité

* La cote moyenne est significativement plus faible (p ≤ 0,05) dans le groupe CLIMARA 50 que dans le groupe CLIMARA 100. ** La cote moyenne est significativement plus faible (p ≤ 0,05) dans le groupe CLIMARA 50 que dans le groupe CLIMARA 100 et que dans le groupe Premarin.

L’étude 92098³⁵ visait à comparer l’efficacité des timbres CLIMARA 50 et CLIMARA 100 au timbre placebo sur une période de quatre mois chez des femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie.

Conclusion : Dans le groupe CLIMARA 50 + placebo, 13 patientes sur les 28 ont terminé l’étude, dans le groupe CLIMARA 100 + placebo, 15 patientes sur les 28 ont terminé l’étude et dans le groupe placebo + placebo, une patiente sur les 28 a terminé l’étude. Aux semaines 4 et 16, on a observé une différence statistiquement significative (p < 0,05) entre les groupes prenant le médicament actif et le groupe placebo relativement aux taux de bouffées de chaleur et de sueurs nocturnes (changement par rapport au début de l’étude). Les effets sur les autres symptômes de la ménopause évalués (palpitations, céphalées, irritabilité, manque de concentration, troubles du sommeil, dépression, douleur aux articulations, aux os et aux muscles, sécheresse vaginale, baisse de libido, symptômes urinaires et léthargie) ont été variables. Le nombre total moyen de bouffées de chaleur et de sueurs nocturnes éprouvées par les patientes pendant les quatre mois était plus faible dans les groupes prenant le médicament actif que dans le groupe placebo. Les trois comparaisons effectuées ont permis de constater qu’avec le temps, l’effet s’est accru de façon significative sur le plan statistique relativement à ce paramètre, le total mensuel moyen et la gravité des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes ayant diminué en cours d’étude. Tableau 6 : Étude 92098 – résultats relatifs à l’efficacité

* Différence statistiquement significative (p < 0,05) par rapport au placebo (analyse de la variance) ** Différence statistiquement significative (p < 0,05) par rapport au placebo (test de Cochran-Mantel) n.s. Non significatif

L’étude 97074A³⁶ visait à comparer l’efficacité de CLIMARA 25 au placebo pour réduire la fréquence et la gravité des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées.

Conclusion : On a confirmé que l’efficacité de CLIMARA 25 était supérieure à celle du placebo pour réduire la fréquence et la gravité des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées.

Tableau 7 : Étude 97074A – résultats relatifs à l’efficacité

* p < 0,05

L’étude 97095A³⁷ visait à comparer l’efficacité de CLIMARA 25 à celle d’EEC administrés tous les jours par voie orale pour réduire la fréquence et la gravité des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées.

Conclusion : CLIMARA 25 et les EEC administrés tous les jours par voie orale ont présenté la même efficacité relativement à la réduction de la fréquence et de la gravité des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées.

Tableau 8 : Étude 97095A – résultats relatifs à l’efficacité

L’étude 308-3B³⁰ visait à comparer l’efficacité de quatre doses différentes de CLIMARA à celle du placebo relativement à la prévention de l’ostéoporose du rachis lombaire chez des femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie.

Conclusion : Sur les 175 patientes ayant fait l’objet d’une répartition aléatoire, 78 ont abandonné l’étude prématurément (17 sur 32 dans le groupe CLIMARA 25, 12 sur 31 dans le groupe CLIMARA 50, 9 sur 31 dans le groupe CLIMARA 60, 13 sur 31 dans le groupe CLIMARA 100 et 27 sur 46 dans le groupe placebo).

Quelle que soit la dose de CLIMARA administrée, on a noté une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire et de la hanche toutes les fois qu’on l’a mesurée. Le pourcentage moyen d’augmentation de la DMO à 24 mois par rapport au placebo variait entre 4,86 et 7,19 % pour le rachis lombaire, et entre 2,30 et 5,09 % pour la hanche. On n’a observé aucune perte de DMO du rachis lombaire chez une majorité de patientes dans chaque groupe CLIMARA, quelle que soit la dose. À 24 mois, cette proportion était de 69 % dans le groupe CLIMARA 25, de 94 % dans le groupe CLIMARA 50 et de 90 % dans le groupe CLIMARA 100. Ces résultats étaient appuyés par les changements relatifs aux paramètres biochimiques, et aux taux d’ostéocalcine sérique, de désoxypyridinoline urinaire et de pyridinoline urinaire, qui témoignaient d’une diminution du renouvellement osseux.

Tableau 9 : Étude 308-3B – résultats relatifs à l’efficacité dans le cas du rachis lombaire

^a Valeur p relative à la comparaison de chaque dose au placebo; les valeurs p ont été corrigées selon la méthode de Hochberg. ^† P1 < 0,0412

* Valeur p obtenue à partir du modèle suivant : Y = TMT INV, où Y = paramètre d’évaluation et TMT = effet du traitement; INV = effet attribuable au chercheur

‡ p < 0,05

** La vente de CLIMARA 60 (libération contrôlée de 0,060 mg d’estradiol-17β par jour) n’est pas approuvée au Canada. Tableau 10 : Étude 308-3B – résultats relatifs à l’efficacité dans le cas de la hanche totale

^a Valeur p relative à la comparaison de chaque dose au placebo; les valeurs p ont été corrigées selon la méthode de Hochberg. ^† P1 < 0,0412

* Valeur p obtenue à partir du modèle suivant : Y = TMT INV, où Y = paramètre d’évaluation et TMT = effet du traitement; INV = effet attribuable au chercheur

‡ p < 0,05

** La vente de CLIMARA 60 (libération contrôlée de 0,060 mg d’estradiol-17β par jour) n’est pas approuvée au Canada. L’étude ME-93063³⁸ visait à comparer l’effet du traitement par CLIMARA 50 et CLIMARA 100 à celle du placebo sur la densité minérale osseuse chez des femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie.

Conclusion : Sur les 141 patientes ayant fait l’objet d’une répartition aléatoire, 47 ont abandonné l’étude prématurément (19 sur 47 dans le groupe CLIMARA 50, 13 sur 46 dans le groupe CLIMARA 100, 15 sur 48 dans le groupe placebo). CLIMARA 50 et CLIMARA 100 se sont révélés d’une grande efficacité pour augmenter la densité minérale osseuse et maîtriser les symptômes de la ménopause.

Tableau 11 : Étude ME-93063 – résultats relatifs à l’efficacité

Remarque : Les valeurs positives indiquent une augmentation de la densité osseuse. * Valeur p > 0,05 par rapport au placebo

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamique

Des études de sensibilisation ont été effectuées chez des cobayes auxquels on a administré un placebo et CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté). Aucune réaction allergique n’a été observée durant la phase de provocation de ces études.

Le potentiel d’irritation cutanée chez l’être humain a été évalué au cours de trois études cliniques. Dans la première, une étude ouverte d’une durée de 21 jours portant sur 23 femmes ménopausées, on a comparé l’irritation cumulative causée par CLIMARA, ESTRADERM^®

(système transdermique d’estradiol hémidydraté), Micropore^® (sparadrap inerte) et un placebo. Micropore et ESTRADERM sont deux produits vendus au Canada. Les résultats ont indiqué que le potentiel d’irritation de CLIMARA était très faible, et qu’ESTRADERM causait légèrement plus d’irritation que CLIMARA.

La deuxième étude, menée chez 99 femmes ménopausées, a permis de montrer une fréquence d’irritation cutanée comparable pour CLIMARA et ESTRADERM. Une irritation d’intensité variée a été observée chez 75 et 70 % des sujets recevant respectivement CLIMARA et ESTRADERM au cours de l’étude d’une durée de trois semaines. À la fin de la troisième semaine, on a observé une irritation cliniquement significative (définie comme un érythème léger accompagné de démangeaisons, d’une sensation de brûlure ou de picotement ou comme un érythème modéré ou grave accompagné ou non d’autres symptômes) chez 9 % des femmes du groupe CLIMARA comparativement à 11 % des femmes du groupe ESTRADERM.

La troisième étude a permis de comparer le degré d’irritation causé par CLIMARA et par ESTRADERM chez un total de 482 femmes ménopausées (241 par groupe de traitement), sur une période de quatre semaines. La fréquence globale de l’irritation était élevée dans les deux groupes : 87 % pour le groupe CLIMARA et 77 % pour le groupe ESTRADERM. L’évaluation à la quatrième semaine (paramètre primaire) n’a révélé aucune différence entre les deux groupes (14,1 % pour le groupe CLIMARA et 14,8 % pour le groupe ESTRADERM).

Une autre étude de sensibilisation a été menée auprès de 102 femmes ménopausées. La plupart des sujets du groupe CLIMARA et du groupe placebo ne présentaient aucune irritation visible durant les tests préliminaires ou les tests de provocation. Seules deux femmes présentaient une certaine irritation à la suite du test de provocation; toutefois elles ont subi un deuxième test de provocation qui n’a causé aucune irritation. On a donc conclu que le potentiel de sensibilisation de contact associé à CLIMARA était minime.

Pharmacocinétique

Les timbres CLIMARA 25, CLIMARA 50, CLIMARA 75 et CLIMARA 100 assurent respectivement la libération contrôlée, dans la circulation générale, de 0,025, de 0,05, de 0,075 et de 0,1 mg d’estradiol par jour. Au cours d’une étude effectuée chez 24 femmes ménopausées qui ont utilisé des timbres durant trois semaines, le timbre CLIMARA 100 a permis d’obtenir des concentrations maximales moyennes d’estradiol d’environ 100 pg/mL. À la fin de chaque période de port d’un même timbre, les valeurs minimales étaient d’environ 35 pg/mL. D’une semaine à l’autre, les courbes de concentration sérique étaient pratiquement identiques, ce qui indique que l’accumulation d’estradiol dans l’organisme était faible, voire nulle. Les concentrations sériques maximales et minimales d’estrone étaient respectivement de 60 et de 40 pg/mL. Les concentrations sériques d’estradiol et d’estrone sont revenues aux valeurs initiales (soit moins de 17 pg/mL d’estradiol et moins de 30 pg/mL d’estrone) en 6 à 24 heures après le retrait du dernier timbre.

On a confirmé que le comportement pharmacocinétique de CLIMARA est linéaire. Dans une étude portant sur 54 femmes ménopausées qui ont porté un timbre pendant une semaine, les concentrations sériques d’estradiol et les paramètres pharmacocinétiques étaient deux fois plus élevés avec CLIMARA 100 qu’avec CLIMARA 50. De plus, des analyses statistiques ont confirmé la proportionnalité 2:1 entre les deux doses.

En moyenne, les concentrations d’estradiol sérique à l’équilibre étaient d’environ 70 pg/mL avec CLIMARA 100, et d’environ 35 pg/mL avec CLIMARA 50.

Dans deux études, on a comparé l’application d’un seul timbre CLIMARA pendant une semaine avec l’application consécutive de timbres ESTRADERM pendant trois, puis quatre jours. Le timbre CLIMARA 100 (25 cm²) a été comparé au timbre ESTRADERM de 20 cm²

(voir la figure 1) et le timbre CLIMARA 50 (12,5 cm²), avec le timbre ESTRADERM de 10 cm². Au cours d’un cycle de traitement d’une semaine, les deux doses de CLIMARA ont permis de maintenir des concentrations maximales et des concentrations moyennes à l’équilibre significativement inférieures aux taux obtenus avec ESTRADERM. Cependant, vers la fin de chaque cycle de traitement, les taux d’estradiol sérique obtenus avec CLIMARA étaient similaires (sixième jour) ou supérieurs (septième jour) aux taux obtenus avec ESTRADERM. En conséquence, la différence entre les concentrations minimales et les concentrations à la fin de la période d’application, attribuables à la fluctuation des taux libérés, était de trois à quatre fois moins importante avec CLIMARA.

Figure 1. Concentrations moyennes d’estradiol sérique obtenues avec un timbre CLIMARA 100 (25 cm²) pendant une semaine et deux timbres ESTRADERM (20 cm²) portés consécutivement pendant trois et quatre jours

TOXICOLOGIE

Toxicologie chez l’animal

La toxicité de CLIMARA (système transdermique d’estradiol hémihydraté) a été évaluée chez le lapin et le cobaye. Lors de tests classiques d’irritation cutanée primaire chez des lapins albinos, un degré d’irritation comparable a été observé sur une peau intacte ou éraflée, qu’il s’agisse de timbres contenant une substance active ou un placebo. CLIMARA a été jugé faiblement irritant en raison d’un érythème léger observé après le retrait du timbre; tout signe d’irritation avait disparu 48 heures après le retrait du timbre.

Dans une étude sur l’irritation cutanée cumulative, également effectuée chez le lapin, on a comparé le potentiel d’irritation de CLIMARA, d’ESTRADERM et d’un placebo. ESTRADERM est un produit vendu au Canada. L’irritation produite sur une peau intacte et sur une peau éraflée par les timbres CLIMARA et les timbres placebo était comparable et disparaissait généralement dans les 48 heures suivant le retrait des timbres. Il a également été montré qu’ESTRADERM causait moins d’irritation que CLIMARA, mais cette différence était attribuable à l’adhérence moins efficace d’ESTRADERM, conduisant à une occlusion moins complète de la région cutanée couverte par le timbre.

Études particulières sur la tolérabilité chez l’humain

Des études de cytotoxicité sur CLIMARA ont produit des résultats dans les limites acceptables — limites fondées sur des études portant sur d’autres systèmes adhésifs, notamment le sparadrap chirurgical.

La pellicule adhésive du timbre CLIMARA est faite d’un copolymère composé principalement d’acrylate d’isooctyle (IOA), d’une petite quantité d’acétate de vinyle (VoAc) et d’une quantité encore plus faible d’acrylamide (ACM). L’IOA et le VoAc ne sont ni mutagènes ni cancérogènes, et la présence résiduelle de faibles taux de tout monomère dans la substance adhésive serait sans risque pour la santé des patientes utilisant CLIMARA. Des études de toxicité ont cependant montré que l’ACM avait un pouvoir mutagène et cancérogène. Aucun effet cancérogène n’a été observé dans une étude portant sur des travailleurs exposés à l’ACM dans leur milieu de travail. Étant donné que le timbre CLIMARA 100 (25 cm²) peut contenir de très faibles taux (9,6 μg) d’acrylamide monomère résiduel, une évaluation du risque a été effectuée. On a confirmé que l’exposition à l’ACM associée au port du timbre CLIMARA était moins importante que l’exposition environnementale résultant de la consommation d’eau potable au cours d’une vie.

Chez certaines espèces animales, l’administration continue et à long terme d’œstrogènes naturels ou d’œstrogènes de synthèse augmente la fréquence des cancers du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE).

ESTRADERM^® est une marque déposée de NOVARTIS.

Micropore^® est une marque déposée de 3M.

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