Premarin Intravenous : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus œstrogénosensibles. Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur proportion varie selon les tissus. On trouve des récepteurs œstrogéniques dans divers tissus, notamment dans la paroi des vaisseaux sanguins, les organes génitaux, les seins, le cerveau, le foie et les os de la femme. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les œstrogènes réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.

Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins.

Par action directe, les œstrogènes endogènes déterminent la croissance et le développement de l’utérus, des trompes de Fallope et du vagin. De concert avec d’autres hormones, notamment les hormones hypophysaires et la progestérone, ils assurent le développement des seins en stimulant la croissance des canaux galactophores, le développement du stroma et l’accumulation du tissu adipeux. Les œstrogènes, en association étroite avec d’autres hormones, surtout la progestérone, interviennent dans la phase ovulatoire du cycle menstruel et la grossesse et stimulent la libération des gonadotrophines hypophysaires. Indirectement, ils contribuent également au modelage du squelette, au maintien du tonus et de l’élasticité des tissus de soutien du cœur, de la peau et des structures urogénitales en augmentant la production de collagène, aux modifications des épiphyses des os longs déterminant la poussée de croissance pubertaire et y mettant fin, à l’apparition des poils axillaires et pubiens ainsi qu’à la pigmentation des mamelons et des organes génitaux. Le déclin de l’activité œstrogénique et progestative ovarienne à la fin du cycle œstral peut déclencher les menstruations, bien que l’arrêt de la sécrétion de progestérone soit le plus important facteur du cycle ovulatoire à la maturité. Toutefois, au cours du cycle préovulatoire ou anovulatoire, l’œstrogène est le principal facteur qui détermine le début des règles.

Bien que les œstrogènes circulants soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain et son action sur les récepteurs est nettement plus élevée que celle de l’œstrone et de l’œstriol.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule ovarien, qui sécrète de 70 à 500 μg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en œstrone. Ainsi, l’œstrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes circulants modulent les effets de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines hypophysaires, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. L’œstrogénothérapie agit en réduisant les taux de ces hormones qui augmentent chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent en régulant la transcription d’un nombre limité de gènes. Ils peuvent exercer une action directe à la surface de la cellule par un mécanisme de « récepteurs non œstrogéniques » ou agir directement avec le récepteur œstrogénique à l’intérieur de la cellule. Les œstrogènes traversent la membrane cellulaire, se distribuent dans la cellule et se lient au récepteur œstrogénique nucléaire, protéine fixatrice de l’ADN présente dans les tissus œstrogénosensibles, qu’ils activent. Le récepteur des œstrogènes activé se lie à des séquences spécifiques d’ADN, ou éléments hormonosensibles, ce qui stimule la transcription des gènes adjacents, d’où les effets observés. On trouve des récepteurs œstrogéniques dans la paroi des vaisseaux sanguins, les organes génitaux, les seins, l’hypophyse, l’hypothalamus, le foie et les os de la femme.

Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après libération du médicament. Certains œstrogènes sont excrétés dans la bile, mais ils sont réabsorbés par l’intestin et ramenés au foie par la veine porte. Les œstrogènes conjugués hydrosolubles sont fortement acides et sont ionisés dans les liquides biologiques, ce qui favorise leur élimination par les reins, étant donné que la réabsorption tubulaire est minime.

Lorsqu’ils sont appliqués localement, leur absorption est habituellement suffisante pour que des effets généraux soient observés. Lorsque les œstrogènes sont conjugués avec des groupes aryles ou alkyles pour l’administration parentérale, l’absorption des préparations huileuses est ralentie et la durée d’action, prolongée, de telle sorte que l’absorption d’une injection intramusculaire unique de valérate ou de cypionate d’œstradiol s’échelonne sur plusieurs semaines.

L’organisme traite les œstrogènes exogènes, de même que leurs esters, essentiellement de la même façon que les hormones endogènes.

À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée pharmacodynamique sur les œstrogènes conjugués administrés seuls.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à l’albumine.

Métabolisme

Le métabolisme des œstrogènes se déroule principalement dans le foie (effet de premier passage), mais aussi dans certains tissus cibles. Des processus métaboliques complexes entretiennent un équilibre dynamique entre les formes circulantes conjuguées et non conjuguées (continuellement interconverties, surtout entre l’œstrone et l’œstradiol) et entre les formes estérifiées et non estérifiées.

Bien que les œstrogènes administrés par voie autre qu’orale ne subissent pas un véritable métabolisme de premier passage, ils n’en sont pas moins soumis à une capture et à un métabolisme hépatiques considérables ainsi qu’au recyclage entérohépatique. Le métabolisme et l’inactivation se produisent surtout dans le foie. Certains œstrogènes sont excrétés dans la bile; toutefois, ils sont réabsorbés dans l’intestin et réacheminés vers le foie par le système porte. Les conjugués œstrogéniques hydrosolubles sont fortement acides et sont ionisés dans les liquides organiques, ce qui favorise l’excrétion rénale, la réabsorption tubulaire étant minime.

Excrétion

Une certaine proportion des œstrogènes sont excrétés dans la bile, puis réabsorbés dans l’intestin et retournés au foie par le système porte. Au cours de cette recirculation entérohépatique, les œstrogènes sont désulfatés, puis resulfatés, et sont dégradés par conversion en formes moins actives (œstriol et autres), par oxydation en substances non œstrogéniques (les catécholœstrogènes, qui participent au métabolisme des catécholamines, principalement dans le système nerveux central), et par glycuroconjugaison (les acides résultants étant ensuite rapidement excrétés dans l’urine).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Traitement des saignements utérins anormaux dus à un déséquilibre hormonal en l’absence d’atteinte organique.

Chez les patientes non hystérectomisées, Premarin intraveineux devrait être utilisé en association avec la dose appropriée d’un progestatif afin de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi des œstrogènes est contre-indiqué chez la femme en présence des affections suivantes : • Maladie ou dysfonction hépatique évolutive ou chronique, tant que les résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques ne sont pas normaux.

• Cancer du sein confirmé ou présumé, ou antécédents personnels.
• Tumeur maligne œstrogénodépendante confirmée ou présumée (p. ex. cancer de l’endomètre). • Hyperplasie de l’endomètre.
• Grossesse confirmée ou présumée (voir MISES EN GARDE : Effets durant la grossesse). • Saignements utérins anormaux d’origine indéterminée.
• Présence ou antécédents de thromboembolie veineuse confirmée (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou présence de thrombophlébite.
• Présence ou antécédents de maladie thrombo-embolique artérielle confirmée (p. ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, coronaropathie).
• Perte complète ou partielle de la vue, causée par une affection vasculaire ophtalmique. • Hypersensibilité au médicament, à l’un de ses ingrédients ou à l’une des composantes de son contenant. Consultez les sections RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES et PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES pour obtenir la liste complète des ingrédients.
• Troubles thrombophiliques confirmés (p. ex., déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, mutation du gène de la prothrombine ou présence d’anticorps anticardiolipine).

MISES EN GARDE

Mises en garde et précautions importantes

L’étude WHI (Women’s Health Initiative) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l’association œstroprogestative (n = 16 608) et de l’œstrogénothérapie simple (n = 10 739) administrées par voie orale à des femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans.

Les résultats du volet de cette étude portant sur l’association œstroprogestative (âge moyen de 63,3 ans) font état d’un risque accru d’infarctus du myocarde, d’AVC, de cancer du sein invasif, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ménopausées ayant reçu un traitement par œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) et acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg par jour) pendant 5,2 ans comparativement aux femmes recevant un placebo.

Les résultats du volet de l’étude WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen de 63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d’AVC et de thrombose veineuse profonde chez les femmes hystérectomisées traitées par œstrogènes équins conjugués seuls (0,625 mg par jour) pendant 6,8 ans que chez celles recevant un placebo.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces médicaments :

• Ne pas prescrire d’œstrogènes, avec ou sans progestatif, pour la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Prescrire la dose minimale efficace pour l’indication approuvée.
• Limiter le traitement hormonal à la plus courte durée possible pour l’indication approuvée. Un curetage est indiqué lorsqu’il est impossible de maîtriser une hémorragie utérine anormale ou sa récidive inattendue.

Premarin intraveineux est indiqué pour un traitement de brève durée. Il faut cependant tenir compte des mises en garde et des précautions associées au traitement par des EC (œstrogènes conjugués).

Comparativement à l’œstrogénothérapie simple, l’utilisation d’une association œstroprogestative peut comporter des risques supplémentaires, notamment un risque accru d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire, de cancer du sein invasif et de cancer de l’ovaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein

Études de la WHI : Dans le cadre du volet de l’essai WHI portant sur l’association œstroprogestative, pour 10 000 femmes traitées pendant un an, on a remarqué :

• 8 cas de plus de cancer du sein invasif (38 femmes sous association œstroprogestative contre 30 sous placebo) (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA. 2002).

L’étude WHI a également fait état que les cancers du sein invasifs diagnostiqués dans le groupe sous œstroprogestatif étaient semblables sur le plan histologique à ceux que l’on observait dans le groupe sous placebo, mais qu’ils étaient plus volumineux (moyenne [écart-type] : 1,7 cm [1,1] par rapport à 1,5 cm [0,9] respectivement, p = 0,04) et à un stade d’évolution plus avancé. Le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient des anomalies (suivi à court terme recommandé, anomalie suspecte ou fortement évocatrice d’une malignité) était nettement plus élevé dans le groupe sous œstroprogestatif que dans le groupe placebo. Cette différence a été observée après un an et s’est maintenue par la suite.

Dans le volet de l’essai WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple, aucune différence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein invasif n’a été observée entre les femmes hystérectomisées traitées par œstrogènes équins conjugués et celles recevant un placebo.

Données épidémiologiques/méta-analyse : Les données épidémiologiques dont on dispose indiquent que l’association œstroprogestative chez les femmes ménopausées comporte un risque accru de cancer du sein invasif. Une vaste méta-analyse d’études de cohorte prospectives menées auprès de 108 647 femmes ménopausées qui ont eu un cancer du cancer à l’âge moyen de 65 ans a également fait état d’un risque accru de cancer du sein chez les femmes traitées par une association œstroprogestative ou une œstrogénothérapie simple. Non seulement le risque de cancer du sein augmente en fonction de la durée du traitement, mais il pourrait également persister jusqu’à plus de 10 ans après l’arrêt de celui-ci. Des études observationnelles portent aussi à croire que le risque de cancer du sein est plus grand et devient apparent plus tôt lors d’un traitement œstroprogestatif comparativement à l’œstrogénothérapie simple. Aucune variation importante du risque de cancer du sein n’a été observée, en général, dans les études ayant évalué diverses préparations œstroprogestatives, quelles que soient les doses et les voies d’administration utilisées.

On a signalé que l’administration d’œstrogènes seuls entraînait une augmentation du nombre de mammographies anormales commandant une analyse plus approfondie.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui souffrent ou ont déjà souffert d’un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prudence s’impose quand on prescrit des œstrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus de cancer du sein, tels de lourds antécédents familiaux de cancer du sein (parentes au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (anomalie à la mammographie ou hyperplasie atypique révélée par une biopsie du sein).

Les autres facteurs de risque connus de cancer du sein – nulliparité, obésité, puberté précoce, âge avancé lors de la première grossesse menée à terme et de la ménopause – doivent également être évalués.

Une mammographie est recommandée avant un THM et à intervalles réguliers pendant celui-ci, selon le jugement du médecin et les risques perçus dans chaque cas.

Le médecin doit évaluer soigneusement les bienfaits globaux et les risques possibles de l’hormonothérapie substitutive et en discuter avec la patiente. Il est important de préciser que le risque de cancer du sein augmente légèrement après quatre ans de THM œstroprogestatif (d’après les résultats de l’étude WHI) et de mettre ce risque en balance avec les bienfaits connus du traitement.

Il faut conseiller aux femmes de pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins et leur expliquer comment procéder.

Cancer de l’endomètre

L’administration d’œstrogènes seuls chez la femme non hystérectomisée a été associée à une hausse du risque de cancer de l’endomètre.

Ce risque est de 2 à 12 fois plus élevé chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls par voie orale que chez les non-utilisatrices et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose orale d’œstrogènes. C’est un usage prolongé qui semble augmenter le plus ce risque, celui-ci étant multiplié par un facteur de 15 à 24 dans le cas d’un traitement de 5 à 10 ans ou plus, et le risque a persisté pendant au moins 8 à 15 ans après l’arrêt du traitement hormonal de la ménopause (THM). Il a été observé que l’ajout d’un progestatif au traitement œstrogénique postménopausique permet de réduire le risque d’hyperplasie de l’endomètre, qui pourrait être un précurseur du cancer de l’endomètre.

Il est important d’assurer le suivi clinique des femmes qui prennent des œstrogènes ou une association œstroprogestative. Les mesures diagnostiques pertinentes doivent être prises pour éliminer la possibilité d’un cancer dans tous les cas de saignement utérin anormal persistant ou récidivant d’origine indéterminée.

Cancer de l’ovaire

Selon des études épidémiologiques récentes, le traitement hormonal de la ménopause (œstrogénothérapie simple et traitement œstroprogestatif), en particulier pendant 5 ans ou plus, a été associée à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire.

Risque cardiovasculaire

Le THM serait associé à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux et de thrombose veineuse profonde (TVP).

Le médecin doit donc être conscient de la possibilité de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne et embolie cérébrale ou pulmonaire) durant l’œstrogénothérapie substitutive et être à l’affût des premières manifestations. Si un tel événement survenait ou était soupçonné, il y aurait lieu d’interrompre le traitement immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) doivent être corrigés par les mesures appropriées.

Les résultats des études HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies), HERS II et WHI (Women’s Health Initiative) indiquent que l’association œstroprogestative comporte un risque accru de coronaropathie chez les femmes ménopausées. Les résultats de l’étude WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association œstroprogestative sont associées à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes ménopausées.

Le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique pouvant être plus élevé chez les personnes qui sont susceptibles d’être atteintes de migraines avec aura, celles-là devraient être surveillées attentivement.

Résultats de l’étude WHI

Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l’étude WHI portant sur l’association œstroprogestative, on a observé :

• 8 cas de plus d’AVC (29 femmes sous association œstroprogestative contre 21 sous placebo);
• 7 cas de plus de coronaropathie (37 femmes sous association œstroprogestative contre 30 sous placebo).

Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l’étude WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple chez les femmes hystérectomisées, on a décelé :

• 12 cas de plus d’AVC (44 femmes sous œstrogénothérapie simple contre 32 sous placebo);
• aucune différence statistiquement significative dans le taux de coronopathie.

Si un AVC survenait ou était soupçonné, il y aurait lieu d’interrompre immédiatement le traitement par Premarin intraveineux.

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) – un essai clinique comparatif avec placebo, à répartition aléatoire, sur la prévention secondaire des coronaropathies – menée auprès de femmes ménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de 66,7 ans), l’administration par voie orale de 0,625 mg par jour d’œstrogènes équins conjugués et de 2,5 mg d’AMP n’a produit aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Notamment, durant une période de suivi moyenne de 4,1 ans, l’association œstroprogestative n’a pas réduit le taux global d’événements coronariens chez les femmes ménopausées ayant une coronaropathie établie. Les événements coronariens étaient plus fréquents chez les femmes sous hormonothérapie que dans le groupe placebo à 1 an, mais non par la suite.

Au terme de l’essai HERS, 2 321 femmes ont accepté de participer à une phase de prolongation ouverte (HERS II) et ont été suivies en moyenne durant 2,7 ans, ce qui portait le suivi cumulatif à 6,8 ans. Après 6,8 ans, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes atteintes de coronaropathie.

Hématologie

Thromboembolie veineuse (TEV)

Dans le volet de l’étude WHI portant sur l’administration orale d’œstrogènes seuls, la hausse du risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) a été jugée statistiquement significative (23 cas contre 15 par 10 000 années-femmes). Une hausse du risque d’EP a été signalée, mais elle n’a pas atteint la signification statistique. La hausse du risque de TEV (TVP et EP) a été démontrée au cours des deux premières années (30 cas contre 22 par 10 000 années-femmes).

Si une TEV survenait ou était soupçonnée, il y aurait lieu d’interrompre immédiatement le traitement par Premarin intraveineux (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Dans la mesure du possible, il faut interrompre l’administration de Premarin intraveineux au moins de 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale susceptible d’augmenter le risque de thromboembolie ou durant les périodes d’immobilisation prolongée.

Les facteurs de risque de TEV généralement admis sont des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue de TEV chez un proche parent ou à un âge relativement jeune évoque une prédisposition génétique), le lupus érythémateux disséminé et une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m²). Le risque de TEV augmente avec l’âge et le nombre d’années de tabagisme (voir PRÉCAUTIONS).

Par ailleurs, une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme peuvent augmenter temporairement le risque de TEV. Chez les femmes sous THM, il faut instituer des mesures visant à prévenir une TEV à la suite d’une intervention chirurgicale. Les patientes ayant des varices devraient aussi faire l’objet d’un suivi étroit. Le médecin doit être à l’affût des premières manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire) et interrompre le traitement sur-le-champ s’il observe ou soupçonne l’une de ces manifestations, étant donné le risque de mortalité ou d’incapacité de longue durée.

Système nerveux

Insuffisance cérébrovasculaire

En cas d’anomalie de la vision : Advenant une perte partielle ou totale de la vue, un début soudain d’exophtalmie, de diplopie ou de migraine, on interrompra l’administration de Premarin intraveineux en attendant de procéder à un examen. Si l’examen révèle la présence d’un œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes, on mettra fin au traitement. Des cas de thrombose rétinienne vasculaire ont été signalés chez des femmes prenant des œstrogènes, avec ou sans progestatif.

Démence

Selon les données épidémiologiques disponibles, la prise d’une association œstroprogestative chez les femmes de 65 ans ou plus peut augmenter le risque de démence probable.

L’étude WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study), une sous-étude clinique de la WHI, visait à déterminer si le traitement hormonal de la ménopause (association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans ou plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne présentant pas de démence au départ.

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS évaluant l’association œstroprogestative (n = 4 532), des femmes non hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués et 2,5 mg d’AMP, soit un placebo pendant 4,05 ans en moyenne. L’extrapolation des résultats obtenus à 10 000 femmes traitées sur une période de 1 an a révélé :

• 23 cas de plus de démence probable (45 femmes sous association œstroprogestative contre 22 sous placebo).

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS sur l’œstrogénothérapie simple (n = 2 947), des femmes hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués, soit un placebo pendant 5,21 ans en moyenne. L’extrapolation des résultats obtenus à 10 000 femmes traitées sur une période de 1 an a révélé :

• 12 cas de plus de démence probable (37 femmes sous œstrogénothérapie simple contre 25 sous placebo); cette différence n’est toutefois pas statistiquement significative.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de l’étude WHIMS (association œstroprogestative et œstrogénothérapie simple), conformément à son protocole initial, a révélé :

• 18 cas de plus de démence probable (41 femmes sous association œstroprogestative ou

  œstrogénothérapie simple contre 23 sous placebo) pour 10 000 femmes traitées pendant 1 an.

Épilepsie

Il faut être particulièrement prudent chez les femmes atteintes d’épilepsie, car les œstrogènes, avec ou sans progestatif administré en concomitance, peuvent exacerber cette maladie.

Oreilles/nez/gorge

Otospongiose

Il faut user de prudence quand on administre des œstrogènes à des patientes atteintes d’otospongiose.

Fonctionnement hépatique, biliaire et pancréatique

Affection de la vésicule biliaire

Le risque d’affection vésiculaire confirmée par chirurgie et nécessitant une intervention chirurgicale est 2 à 4 fois plus élevé chez les femmes sous THM.

Hémangiomes hépatiques

La présence d’hémangiomes hépatiques impose la prudence, car le THM peut causer une exacerbation.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé

La présence de lupus érythémateux disséminé impose la prudence, car le THM peut causer une exacerbation de cette maladie.

Œdème angioneurotique

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver des symptômes d’œdème angioneurotique, en particulier chez les patientes qui présentent un œdème angioneurotique héréditaire.

PRÉCAUTIONS

Précautions générales

Après l’arrêt du saignement lorsque la cause présumée de l’hémorragie utérine est un déséquilibre hormonal, il faut procéder à un examen physique complet en accordant une attention spéciale aux organes pelviens et aux seins. Si le diagnostic est confirmé, il convient de prendre les mesures appropriées pour la prévention d’une récidive.

Hypertriglycéridémie

Dans l’étude HOPE (Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen), la prise d’EC à 0,625 mg, à 0,45 mg et à 0,3 mg a entraîné après un an une hausse moyenne de 34,3, de 30,2 et de 25,1 pour cent, respectivement, de la triglycéridémie par rapport aux valeurs initiales, comparativement à une hausse de 10,8 pour cent avec le placebo.

La prudence s’impose chez les femmes hypertriglycéridémiques puisqu’on a signalé de rares cas d’élévation massive des triglycérides plasmatiques menant à une pancréatite lors d’une ETS chez ces sujets.

Porphyrie

Les femmes présentant une porphyrie doivent être soumises à une surveillance spéciale durant une ETS ou un THM, car les œstrogènes peuvent exacerber cette maladie.

Dysfonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés de façon périodique quand on soupçonne la présence d’une affection hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS). Une dysfonction hépatique peut réduire le métabolisme des œstroprogestatifs administrés par voie orale. Lorsqu’une patiente doit subir des épreuves fonctionnelles hépatique ou endocrinienne ou une intervention chirurgicale, il faut, avant d’envoyer les spécimens au laboratoire, informer ce dernier du traitement que prend la patiente. La section Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire contient plus de détails sur les épreuves fonctionnelles hépatiques et endocriniennes.

Antécédents d’ictère cholostatique

La prudence est de mise chez les femmes qui ont des antécédents d’ictère cholostatique en relation avec la prise d’œstrogènes ou la grossesse. Advenant un ictère cholostatique, on doit cesser le traitement et effectuer les examens appropriés.

Tension artérielle élevée

Des hausses substantielles de la tension artérielle au cours d’un THM ont été signalées dans un petit nombre d’exposés de cas et attribuées à des réactions idiosyncrasiques aux œstrogènes. Au cours d’une vaste étude clinique comparative avec placebo et à répartition aléatoire, on n’a pas relevé d’effet systémique du THM sur la tension artérielle. Toute hausse tensionnelle observée chez des femmes antérieurement normotendues ou hypertendues doit faire l’objet d’une investigation; le traitement devra être interrompu dans certains cas.

Hypocalcémie

Les œstrogènes seront utilisés avec précaution chez les femmes atteintes d’une maladie les prédisposant à l’hypocalcémie sévère.

Rétention aqueuse

Comme les œstroprogestatifs peuvent causer une certaine rétention aqueuse, la prescription d’une œstrogénothérapie en présence d’un trouble sur lequel ce facteur peut influer, tel que l’insuffisance cardiaque ou rénale et l’asthme, commande une surveillance étroite de la patiente. Exacerbation d’autres maladies

L’œstrogénothérapie peut faire réapparaître ou exacerber les symptômes et les anomalies morphologiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose. Quelques cas de transformation maligne de plaques d’endométriose ont été signalés chez des femmes ayant suivi une œstrogénothérapie après avoir subi une hystérectomie. L’ajout d’un progestatif doit donc être envisagé chez la femme ayant subi une hystérectomie qui présente une endométriose résiduelle connue.

Hypothyroïdie

L’administration d’œstrogènes entraîne une augmentation de la concentration de globuline fixant la thyroxine (TBG). Il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de l’hormonothérapie thyroïdienne substitutive chez les femmes qui doivent utiliser un tel traitement et qui prennent des œstrogènes. Le fonctionnement thyroïdien doit être surveillé chez ces patientes pour s’assurer que leurs taux d’hormones thyroïdiennes libres demeurent à l’intérieur d’une fourchette acceptable (voir Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire).

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides

Une détérioration de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un pourcentage élevé de femmes en périménopause et ménopausées. Par conséquent, il y a lieu de suivre de près les femmes diabétiques ou prédisposées au diabète pour déceler toute anomalie du métabolisme glucidique ou lipidique, en particulier toute modification de la triglycéridémie.

Les femmes atteintes d’une hyperlipidémie familiale ont besoin d’une surveillance particulière. Des stratégies hypolipidémiantes sont recommandées avant l’instauration du traitement.

Métabolisme du calcium et du phosphore

Comme la prise prolongée d’œstrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques ou de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et aux femmes atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie

Le fonctionnement thyroïdien doit être surveillé régulièrement chez les patientes qui ont besoin d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive et qui prennent des œstrogènes, pour s’assurer que leurs taux d’hormones thyroïdiennes demeurent à l’intérieur des seuils acceptables (voir Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire).

Appareil génito-urinaire

Saignements vaginaux

Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance qui surviennent durant le traitement doivent faire l’objet de tests diagnostiques appropriés afin d’exclure la possibilité d’une tumeur utérine maligne, et la pertinence du traitement doit être réévaluée.

Fibromyomes utérins

L’œstrogénothérapie peut entraîner une augmentation de la taille des fibromyomes utérins existants. Si les fibromyomes prolifèrent ou deviennent sensibles ou douloureux, il faudra mettre fin au traitement et effectuer les examens appropriés.

Endométriose

La prise d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation des symptômes et des signes physiques associés à un diagnostic antérieur d’endométriose.

Grossesse

Les femmes enceintes ne doivent pas recevoir Premarin intraveineux (voir CONTRE-INDICATIONS).

Allaitement

On a démontré que l’administration d’œstrogènes aux femmes qui allaitent réduisait la quantité de lait maternel, ainsi que sa qualité. On a retrouvé une quantité décelable d’œstrogènes dans le lait de mères qui prenaient le médicament. La prudence s’impose lorsqu’on prescrit des œstrogènes à une femme qui allaite.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de Premarin intraveineux n’ont pas été établies chez les enfants. Ce traitement n’est pas indiqué chez ces derniers.

Personnes âgées (> 65 ans)

Le nombre de femmes âgées ayant participé aux études cliniques sur Premarin n’était pas suffisant pour déterminer si les effets de celui-ci diffèrent chez les femmes de plus de 65 ans comparativement aux femmes plus jeunes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les œstrogènes peuvent réduire l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.

Les médicaments ayant des effets sur les enzymes hépatiques (p. ex. barbituriques, dérivés de l’hydantoïne, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone et rifampicine) peuvent nuire à l’activité des œstrogènes.

Les données provenant d’une étude sur les interactions médicamenteuses associées aux combinaisons d’œstrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone administrées par voie orale démontrent que le devenir pharmacocinétique des deux médicaments n’est pas modifié lorsqu’ils sont administrés conjointement. Les autres interactions médicamenteuses des œstrogènes conjugués sur le plan clinique n’ont pas été évaluées.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le 17β-œstradiol, l’une des composantes des œstrogènes conjugués, est métabolisé partiellement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs puissants de la CYP3A4 peuvent influer sur le métabolisme des œstrogènes. Les inducteurs de la CYP3A4 comme les préparations de millepertuis (Hyperticum perforatum), le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine et la dexaméthasone peuvent réduire la concentration plasmatique d’œstrogènes et, de ce fait, en diminuer les effets thérapeutiques ou modifier le profil des saignements utérins. Les inhibiteurs de la CYP3A4, comme la cimétidine, l’érythromycine, le kétoconazole, la clarithromycine, l’itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent accroître la concentration plasmatique d’œstrogènes et causer des effets secondaires.

Lamotrigine :

Il a été constaté que la prise concomitante de contraceptifs hormonaux à base d’œstrogènes et de lamotrigine entraîne l’induction de la glucuroconjugaison de la lamotrigine, d’où une réduction considérable de sa concentration plasmatique. La maîtrise des crises convulsives pourrait donc s’en trouver amoindrie. La même interaction a été observée chez des femmes qui prenaient de la lamotrigine avec un TMH à base d’œstrogènes.

Les médecins et autres professionnels de la santé devraient connaître les produits en vente libre pris par la patiente, y compris les plantes médicinales et les substances naturelles, disponibles dans les magasins de produits naturels.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Avant de recevoir Premarin intraveineux, la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la mesure de sa tension artérielle. Le médecin doit faire un examen des seins et un examen pelvien adéquats ainsi qu’un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. La patiente devrait aussi subir certains tests de base, notamment une mammographie, une mesure de la glycémie et des taux sanguins de calcium, de triglycérides et de cholestérol et les épreuves fonctionnelles hépatiques.

Le premier examen de rappel doit avoir lieu dans les 3 à 6 mois qui suivent le début du traitement, afin d’évaluer la réponse de la patiente. Par la suite, il convient de procéder au moins 1 fois par année à un examen. Le médecin devra prévoir les examens appropriés, à intervalles réguliers.

L’importance de pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins doit être expliquée à la patiente.

Les produits contenant des œstrogènes peuvent modifier les résultats de certaines épreuves fonctionnelles endocriniennes et hépatiques :

• Augmentation du temps de Quick, du temps de céphaline et du temps d’agrégation plaquettaire facilitée par la noradrénaline; hausse du nombre de plaquettes; augmentation des valeurs pour les facteurs plaquettaires, le facteur II, le facteur VII antigène, l’activité coagulante du facteur VIII, les facteurs IX, X et XII, le complexe VII-X, le complexe II, VII et X et la bêta-thromboglobuline; réduction des taux d’anti-facteur Xa et d’antithrombine III; baisse de l’activité de l’antithrombine III; augmentation du taux de fibrinogène et de l’activité du fibrinogène; augmentation du taux d’antigène plasminogène et de l’activité plasminogène.
• Augmentation de la concentration de globuline fixant la thyroxine (TBG) entraînant une hausse de la concentration totale d’hormones thyroïdiennes circulantes (T₁), déterminée par les taux d’iode lié aux protéines (PBI), de T₄ (par chromatographie sur colonne ou dosage radio-immunologique) ou de T₃ (par dosage radio-immunologique); réduction de la fixation de la T₃ libre sur une résine échangeuse d’ions, traduisant une élévation du taux de TBG; aucune modification des concentrations de T₄ et de T₃ libres. • Il peut y avoir augmentation des taux sériques d’autres protéines de liaison, par exemple la transcortine (CBG) et la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), entraînant respectivement une augmentation des taux de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives peuvent diminuer. D’autres protéines plasmatiques peuvent augmenter (substrat angiotensinogène-rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

• Intolérance au glucose (c’est pourquoi les femmes diabétiques sous traitement

  œstroprogestatif substitutif doivent être surveillées étroitement).

• Hausse des concentrations plasmatiques de HDL et de la sous-fraction HDL-2, baisse de la concentration de C-LDL, augmentation du taux de triglycérides.

Les résultats des analyses de laboratoire susmentionnées sont fiables seulement lorsque la thérapie est interrompue depuis 2 à 4 semaines. L’anatomopathologiste doit savoir que la patiente est sous THM quand des spécimens lui sont envoyés.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables les plus graves associées aux œstrogènes sont mentionnées aux rubriques MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l’usage d’œstrogènes conjugués administrés par voie intraveineuse :

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

Très rare : Mastalgie

Troubles de l’appareil digestif :

Rare : Colite ischémique

Très rares : Nausées, vomissements, ballonnements, douleur abdominale

Troubles du système nerveux :

Rares : Risque de potentialisation de la croissance d’un méningiome bénin Très rares : Étourdissements, céphalées, migraines, nervosité

Troubles vasculaires :

Rares : Embolie pulmonaire, thrombose veineuse

Très rares : Thrombophlébite superficielle, hypotension, phlébite (point d’injection) Troubles généraux et au siège d’administration :

Rares : Douleur au point d’injection, œdème au point d’injection, œdème

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Très rare : Éruption cutanée

Troubles du système immunitaire :

Très rares : Urticaire, œdème de Quincke, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes

En ce qui concerne l’induction éventuelle de néoplasmes malins et les effets indésirables similaires à ceux des contraceptifs oraux, voir les rubriques MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Il faut toujours soupeser minutieusement les avantages et les risques du THM, en tenant compte des risques liés à la durée du traitement (voir MISES EN GARDE). Les œstrogènes, avec ou sans progestatif, devraient être prescrits à la dose minimale efficace et pour la plus courte période compatible avec les objectifs du traitement et les risques individuels. En l’absence de données comparables, on doit présumer que toutes les préparations d’œstrogènes et les associations œstroprogestatives comportent des risques similaires.

La posologie peut être ajustée en fonction de la réponse de la patiente.

Hémorragie utérine anormale due à un déséquilibre hormonal

Une injection de 25 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse est indiquée. La voie intraveineuse est préférable, car on peut s’attendre ainsi à une réponse plus rapide. Répéter la dose de 6 à 12 heures plus tard, au besoin. L’usage de Premarin intraveineux n’empêche pas le recours à d’autres mesures appropriées lorsqu’elles sont souhaitables.

Entreprendre immédiatement l’administration cyclique d’une association œstroprogestative en donnant des œstrogènes conjugués à raison de 3,75 à 7,5 mg par jour en doses fractionnées (comprimés) pendant 20 jours, ainsi qu’un progestatif oral au cours des 5 à 10 derniers jours du traitement. Le saignement de retrait devrait survenir dans les 2 à 5 jours suivants. Il est important de poursuivre le traitement et de ne pas réduire la posologie, sinon des saignements intermenstruels surviendront. Il faut répéter l’administration orale de l’association œstroprogestative, à partir du 5^e jour du cycle, jusqu’à un maximum de 3 autres cycles, puis interrompre le traitement afin de réévaluer les besoins de la patiente. Si un saignement intermenstruel survient avant la fin du traitement de 20 jours, cesser le traitement, puis le reprendre le 5^e jour du saignement.

Observer les précautions habituelles s’appliquant à l’administration intraveineuse. Injecter LENTEMENT le médicament afin d’éviter les bouffées vasomotrices.

Il n’est généralement pas recommandé d’administrer une perfusion de Premarin intraveineux en association avec d’autres agents. En cas d’urgence, cependant, quand la patiente est déjà sous perfusion, il peut être opportun de pratiquer l’injection dans la tubulure à distance de l’aiguille de perfusion. Dans ce cas, s’assurer de la compatibilité des solutions.

Chez les patientes non hystérectomisées, Premarin intraveineux devrait être utilisé en association avec la dose appropriée d’un progestatif afin de prévenir l’hyperplasie et le carcinome de l’endomètre. L’administration d’un progestatif n’est pas nécessaire dans le cadre d’un traitement hormonal de la ménopause chez les femmes hystérectomisées.

Compatibilité des solutions

Premarin intraveineux est compatible avec les solutés isotoniques de chlorure de sodium et les solutions de dextrose à 10 % dans un rapport 1:1. PREMARIN INTRAVEINEUX N’EST PAS COMPATIBLE AVEC L’HYDROLYSAT DE PROTÉINES, L’ACIDE ASCORBIQUE OU TOUT AUTRE SOLUTÉ DE PERFUSION AYANT UN pH ACIDE.

ENTREPOSAGE ET RECONSTITUTION

Entreposage avant reconstitution

Conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8 ^oC.

Reconstitution

Usage immédiat :

Reconstituer Premarin intraveineux avec 5 mL d’eau stérile pour injection U.S.P. afin d’obtenir environ 5 mL d’une solution de couleur paille à 5 mg/mL. Ajouter le diluant lentement, en le laissant couler contre la paroi de la fiole. Agiter doucement; ne pas secouer vigoureusement. Utiliser immédiatement après la reconstitution.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Parmi les symptômes d’un surdosage pouvant se manifester chez les adultes et les enfants prenant des produits à base d’œstrogènes, mentionnons : des nausées et des vomissements, de la mastalgie, des étourdissements, des douleurs abdominales, de la somnolence, de la fatigue; un saignement de retrait peut se manifester chez la femme. Il n’existe aucun antidote spécifique, et tout traitement additionnel nécessaire devra être symptomatique.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Nom propre : Œstrogènes conjugués, D.N.C.

Composition : PREMARIN^MD (œstrogènes conjugués, D.N.C.) est un composé d’œstrogènes extraits exclusivement de sources naturelles se présentant sous forme de sels sodiques de sulfates d’œstrogènes hydrosolubles mélangés de façon à correspondre à la composition moyenne des matières premières dérivées de l’urine de juments gravides. Le produit renferme au moins les œstrogènes suivants : œstrone, équiline, 17α-dihydroéquiline, 17α-œstradiol, 17β-dihydroéquiline, δ 8,9-déshydro-estrone, 17β-œstradiol, équilénine, 17α-dihydroéquilénine et

17β-dihydroéquilénine sous forme de sulfates.

Formule développée :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ingrédients médicinaux : œstrogènes conjugués, D.N.C.

Ingrédients non médicinaux : lactose, citrate de sodium et siméthicone

Chaque fiole contient 25 mg d’œstrogènes conjugués pour injection D.N.C., sous forme de lyophilisat stérile. Le pH est ajusté à 7,3 avec de l’hydroxyde de sodium ou de l’acide chlorhydrique. La solution reconstituée peut être administrée par injection intramusculaire ou intraveineuse.