Ciprofloxacin Injection USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Tableau 1 : Sommaire des renseignements sur le produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP n’est pas indiqué contre la bronchite aiguë.

Compte tenu de la nature des affections sous-jacentes qui prédisposent généralement les patients aux infections des voies respiratoires à Pseudomonas, l’élimination des bactéries n’est pas toujours réalisée chez les patients qui présentent une amélioration clinique malgré des preuves de sensibilité in vitro. Dans les cas où il faut reprendre le traitement, CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (2 mg/mL dans du dextrose à 5 % injectable) doit être administré en alternance avec d’autres agents actifs contre Pseudomonas. Certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance pendant le traitement. Des épreuves de sensibilité doivent donc être faites périodiquement au cours du traitement pour dépister l’émergence d’une résistance bactérienne.

Infections des voies urinaires

Infections compliquées des voies urinaires inférieures et supérieures, y compris la pyélonéphrite, causées par :

Citrobacter diversus

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniæ

Proteus mirabilis

Pseudomonas æruginosa

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, réserver l’emploi de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP aux circonstances dans lesquelles aucune autre option thérapeutique n’existe. Effectuer une culture urinaire avant d’amorcer le traitement afin de confirmer la sensibilité à la ciprofloxacine.

Infections de la peau et des annexes

Infections causées par :

Enterobacter cloacæ

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniæ

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas æruginosa

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

Septicémie

Infections causées par :

Escherichia coli

Salmonella typhi

Os

Infections causées par :

Enterobacter cloacæ

Pseudomonas æruginosa

Infections intra-abdominales compliquées, en association avec le métronidazole seulement

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Infections causées par :

Escherichia coli

Pseudomonas æruginosa

Klebsiella pneumoniæ

Bacteroides fragilis

Remarque : La plupart des bactéries anaérobies, y compris Bacteroides fragilis, sont résistantes à la ciprofloxacine. Par conséquent, la ciprofloxacine ne doit pas être administrée seule pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées. Au cours d’études cliniques, son efficacité contre les entérocoques n’a été que de 75 %.

Traitement empirique de la neutropénie fébrile (en association avec la pipéracilline sodique)

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP et d’autres antibiotiques, il faut utiliser CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

Réserver l’emploi de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP aux patients pour qui aucune autre option thérapeutique n’existe ET dans les cas démontrés de sensibilité à la ciprofloxacine OU dans les cas très probables, soit d’au moins 95 %, de sensibilité à la ciprofloxacine, selon les tendances locales en matière de sensibilité.

Des cultures et des antibiogrammes doivent être effectués avant d’amorcer le traitement afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et de déterminer leur sensibilité à la ciprofloxacine. Le traitement par CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (2 mg/mL dans du dextrose à 5 % injectable) peut être amorcé avant l’obtention des résultats. Il peut cependant être nécessaire de modifier ce traitement une fois que les résultats sont connus ou en l’absence d’amélioration clinique. Des cultures et des antibiogrammes effectués périodiquement pendant le traitement fournissent des renseignements sur l’apparition possible d’une résistance bactérienne. Si l’on présume qu’une infection est, en partie, imputable à des germes anaérobies, un traitement approprié doit être administré.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Chez les personnes âgées, la dose doit être déterminée selon la gravité de la maladie et la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières, Patients atteints d’insuffisance rénale pour savoir comment modifier la dose en fonction de la clairance de la créatinine ou de la concentration sérique de créatinine).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. La ciprofloxacine n’est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

CONTRE-INDICATIONS

• L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’agomélatine^a est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable de l’exposition à l’agomélatine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

a. Non commercialisée au Canada à l’heure actuelle.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Les fluoroquinolones, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, ont été associées à des effets indésirables invalidants et potentiellement persistants qui, jusqu’à maintenant, comprennent, entre autres : tendinite, rupture d’un tendon, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.

• On a démontré que CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP allongeait l’intervalle

  QT sur l’électrocardiogramme de certains patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

• Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients qui recevaient une quinolone, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• Les fluoroquinolones, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, sont associées à un risque accru de tendinite et de rupture d’un tendon, peu importe l’âge du patient. Le risque est encore plus élevé chez les patients âgés (en général ayant plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les patients ayant subi une greffe de rein, de cœur ou de poumon (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur).
• Les fluoroquinolones, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il ne faut pas administrer CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP aux patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur).
• Le traitement par une quinolone peut causer une crise d’épilepsie et une psychose toxique. Des convulsions, une hausse de la pression intracrânienne (y compris un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) et une psychose toxique ont été signalées chez des patients recevant des quinolones, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP doit être administré avec prudence en présence d’un trouble du système nerveux central (SNC) confirmé ou soupçonné qui pourrait prédisposer aux convulsions ou abaisser le seuil épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux central).

• Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients recevant CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions

  hépatique/biliaire/pancréatique).

Généralités

L’utilisation de ciprofloxacine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses. Pour connaître la liste d’interactions possibles ou confirmées, veuillez consulter la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L’administration prolongée de ciprofloxacine peut entraîner une prolifération de microorganismes non sensibles. Il faut donc surveiller étroitement le patient et, si une surinfection survient pendant le traitement, les mesures qui s’imposent doivent être prises.

La ciprofloxacine n’est pas recommandée pour le traitement des infections à pneumocoques, en raison de son efficacité insuffisante contre Streptococcus pneumoniæ.

Comme CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP contient du dextrose, il ne convient pas aux patients qui présentent les rares troubles héréditaires que sont l’intolérance au fructose, la malabsorption du glucose-galactose et le déficit en sucrase-isomaltase (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Appareil cardiovasculaire

On a démontré que la ciprofloxacine allongeait l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme de certains patients. En général, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT. Des précautions s’imposent quand la ciprofloxacine est administrée avec des médicaments qui peuvent allonger l’intervalle QT (p. ex., antiarythmiques des classes IA ou III) ou à des patients qui présentent des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex., allongement connu de l’intervalle QT, hypokaliémie non corrigée; voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Anévrisme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’après avoir pesé soigneusement les bienfaits et les risques et après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme et/ou de dissection aortiques préexistants, ou chez les patients présentant d’autres facteurs de risque d’anévrisme et de dissection aortiques (p. ex., syndrome de Marfan, syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, syndrome de Behçet, hypertension, athérosclérose).

Il faut aviser les patients de consulter immédiatement un médecin d’un service d’urgence en cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines et sévères.

Système endocrinien/métabolisme

Perturbations de la glycémie

Des perturbations glycémiques, notamment une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques, ont été signalées lors de la prise de fluoroquinolones, y compris de ciprofloxacine. Les perturbations glycémiques se sont produites en général chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (p. ex. le glyburide) ou de l’insuline. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée chez ces patients. DES CAS GRAVES D’HYPOGLYCÉMIE AYANT ENTRAÎNÉ UN COMA OU LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. En cas de réaction hypoglycémique, il faut immédiatement cesser d’administrer CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP et instaurer un traitement adéquat.

Système nerveux central

Effets indésirables psychiatriques

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, ont été associées à un risque accru d’effets indésirables psychiatriques, notamment les suivants : psychose toxique, hallucinations ou paranoïa; dépression ou pensées suicidaires; anxiété, agitation ou nervosité; confusion, délire, désorientation ou trouble de l’attention; insomnie ou cauchemars; et trouble de la mémoire. Des cas de tentative de suicide et de suicide ont été signalés, particulièrement chez des patients ayant des antécédents médicaux de dépression ou présentant un facteur de risque sous-jacent pour la dépression. Ces effets peuvent survenir après l’administration de la première dose. Si ces effets surviennent, il faut cesser d’administrer CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP et prendre les mesures qui s’imposent.

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, ont été associées à un risque accru des effets suivants : crises convulsives (convulsions), hausse de la pression intracrânienne (dont une méningite séreuse), tremblements et sensation de tête légère. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, comme les autres fluoroquinolones, doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un trouble du SNC (connu ou soupçonné) prédisposant aux crises convulsives ou susceptible d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risque qui peuvent avoir ces mêmes effets (p. ex. certains traitements médicamenteux, dysfonctionnement rénal). Si ces effets surviennent, il faut immédiatement cesser d’administrer CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP et prendre les mesures qui s’imposent.

Appareil digestif

Maladie associée à Clostridium difficile

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée avec de nombreux antibactériens, dont la ciprofloxacine. La gravité de la MACD peut varier de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un antibactérien quelconque. La MACD a parfois été signalée plus de deux mois après l’administration d’un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien peut modifier la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. La MACD peut causer une morbidité et une mortalité significatives et résister au traitement antimicrobien.

Si on soupçonne ou confirme la présence de la MACD, il faut prendre les mesures thérapeutiques voulues. Si la MACD est bénigne, elle répond en général à l’arrêt du traitement par l’antibactérien non dirigé contre C. difficile. Dans les cas modérés ou sévères, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes, d’un supplément de protéines et d’un antibactérien efficace contre C. difficile. Comme les médicaments qui inhibent le péristaltisme peuvent retarder l’élimination de C. difficile et de ses toxines, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter la MACD. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas sévères, une chirurgie peut être nécessaire (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients recevant de la ciprofloxacine. En cas de signes et de symptômes de maladie hépatique (tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), il faut mettre un terme au traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il peut y avoir une hausse des transaminases et de la phosphatase alcaline ou un ictère cholostatique pendant le traitement par la ciprofloxacine surtout en cas d’atteinte hépatique antérieure (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients recevant une quinolone, y compris la ciprofloxacine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). De telles réactions peuvent se manifester dans les 30 minutes suivant la première administration et peuvent nécessiter le recours à l’adrénaline ou à d’autres traitements d’urgence. Certaines réactions ont été accompagnées d’un collapsus cardiovasculaire, d’une hypotension/d’un choc, de convulsions, d’une perte de connaissance, de picotements, d’un œdème de Quincke (dont œdème/gonflement de la langue, du larynx, de la gorge ou du visage), d’une obstruction des voies aériennes (dont bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), d’une dyspnée, d’une urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves.

L’administration de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP doit être interrompue dès la première manifestation d’une éruption cutanée ou d’autres signes d’hypersensibilité. En cas de réactions d’hypersensibilité aiguës graves, il peut être nécessaire d’administrer de l’adrénaline ou de prendre d’autres mesures de réanimation, comme administrer de l’oxygène, des solutions intraveineuses, des antihistaminiques, des corticostéroïdes ou des amines pressives et assurer la perméabilité des voies aériennes, selon les besoins cliniques.

Des effets graves et parfois mortels ont été associés à la prise de tous les antibiotiques; certains étaient attribuables à une hypersensibilité et d’autres étaient de cause incertaine. Ces effets peuvent être sévères et surviennent en général après des doses multiples. Les manifestations cliniques peuvent comprendre un ou plusieurs des effets suivants : fièvre, éruptions cutanées ou réactions dermatologiques sévères (p. ex., syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson), vasculite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumopathie par hypersensibilité, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, nécrose

dépression, nervosité, insomnie, anxiété, paranoïa, cauchemars et, dans de rares cas, pensées ou gestes suicidaires. Dans certains cas, la dépression ou les réactions psychotiques peuvent évoluer vers des idées suicidaires et des comportements d’automutilation, tels que tentative de suicide ou suicide. Ces réactions peuvent survenir même après la première dose de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP. Si une de ces réactions survient, il faut cesser d’administrer la ciprofloxacine et prendre les mesures qui s’imposent. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP doit être administré avec prudence quand on sait ou croit qu’un patient présente un trouble du SNC qui pourrait prédisposer aux crises d’épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex., artériosclérose cérébrale sévère, épilepsie) ou en présence d’autres facteurs de risque qui pourraient prédisposer aux crises d’épilepsie ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex., certains médicaments, dysfonctionnement rénal; voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

Des cas de polynévrite axonale sensitive ou sensitivomotrice touchant les petits et/ou les gros axones et entraînant paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies et/ou faiblesse ont été signalés chez des patients recevant une quinolone, y compris la ciprofloxacine.

Il faut mettre un terme au traitement par CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP pour prévenir l’installation d’une maladie irréversible si le patient présente des symptômes de neuropathie, dont douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse, ou en cas d’altération de la perception d’un toucher léger, de la douleur, de la température, de la position du corps et des vibrations, et/ou de diminution de la force motrice (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Une cristallurie liée à la ciprofloxacine a été observée chez l’humain seulement dans de rares cas, puisque l’urine humaine est généralement acide. Des cristaux ont été observés dans l’urine des animaux de laboratoire, généralement dans l’urine alcaline. Il importe de bien hydrater les patients traités par la ciprofloxacine et d’éviter que l’urine soit alcaline. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne recommandée.

Comme la ciprofloxacine est surtout éliminée par le rein, CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP doit être administré avec prudence et à une dose réduite chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

Peau

Phototoxicité

La ciprofloxacine a produit des réactions de photosensibilisation. Des réactions phototoxiques modérées ou sévères ont été observées chez des patients exposés au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant le traitement par des médicaments de cette classe. Il faut éviter l’exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets et abandonner le traitement en cas de phototoxicité (p. ex., réaction cutanée semblable à un coup de soleil).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP en l’absence d’une infection bactérienne démontrée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de procurer des bienfaits aux patients et risque de contribuer à l’apparition de bactéries pharmacorésistantes.

Fonction visuelle

Si des troubles de la vue se manifestent en association avec l’utilisation de CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, consulter immédiatement un spécialiste de la vue.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’innocuité de la ciprofloxacine pendant la grossesse n’a pas encore été établie. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (2 mg/mL dans du dextrose à 5 % injectable) ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que les avantages anticipés ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a été observé au cours des études effectuées sur les animaux avec de la ciprofloxacine.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de la ciprofloxacine pendant l’allaitement n’a pas été établie. La ciprofloxacine passe dans le lait humain. Comme la ciprofloxacine pourrait avoir des effets indésirables graves chez les nourrissons, il faut décider de cesser soit l’allaitement, soit le traitement par CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (2 mg/mL dans du dextrose à 5 % injectable) en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère et des risques pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les quinolones, y compris CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP, causent une arthropathie et une ostéochondrose chez les animaux immatures de plusieurs espèces. Au cours d’expériences sur les animaux, des lésions aux articulations portantes et une boiterie ont été observées chez les jeunes rats et les chiots, mais pas chez les porcelets sevrés (voir TOXICOLOGIE). Les examens histopathologiques des articulations portantes de chiens immatures ont mis en évidence des lésions permanentes du cartilage. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque d’effets indésirables pourrait être plus grand chez les personnes âgées dont la fonction rénale est altérée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

Surveillance et examens de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs dans les échantillons provenant de patients prenant de la ciprofloxacine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les sections suivantes présentent un résumé des renseignements relatifs à l’innocuité recueillis lors des essais cliniques sur CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP et dans le cadre de la pharmacovigilance.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

La ciprofloxacine est généralement bien tolérée. Au cours d’études cliniques menées à l’échelle mondiale (1991), 16 580 traitements par la ciprofloxacine ont fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité.

La fréquence des effets indésirables a été de 8,0 %. Chez les sujets ayant reçu un traitement par voie orale au cours d’études cliniques, les effets les plus fréquents dont le lien avec le médicament est possible ou probable ont été les nausées (1,3 %) et la diarrhée (1,0 %).

La plupart des effets indésirables signalés étaient seulement d’intensité légère ou modérée.

La fréquence des effets indésirables en fonction du type de traitement (oral, intraveineux ou séquentiel) a été de 8,0 % pour le groupe recevant un traitement oral, de 17,0 % pour le groupe recevant un traitement intraveineux et de 15,3 % pour le groupe recevant un traitement séquentiel. La différence entre le groupe de traitement oral et le groupe de traitement intraveineux porte sur les effets indésirables d’ordre vasculaire, qui sont associés à l’administration intraveineuse.

Chez des sujets recevant de la ciprofloxacine par voie intraveineuse, les effets les plus fréquents dont le lien avec le médicament est possible ou probable ont été les éruptions cutanées (1,8 %), la diarrhée (1,0 %) et la douleur au point d’injection (1,0 %).

Des réactions au point d’injection ont été signalées. Ces réactions sont plus fréquentes si la perfusion dure 30 minutes ou moins. Il peut s’agir de réactions cutanées au point d’injection, qui disparaissent rapidement une fois la perfusion terminée. L’administration intraveineuse n’est pas contre-indiquée par la suite, à moins que ces réactions se reproduisent ou s’aggravent.

Les effets dont le lien avec le médicament est possible ou probable et dont la fréquence a été inférieure à 1 % chez des sujets recevant la ciprofloxacine par voie intraveineuse au cours d’études cliniques et d’études subséquentes de pharmacovigilance ont été les suivants :

Organisme entier : mal de dos, douleurs thoraciques, douleurs, douleurs aux membres, candidose. Appareil cardiovasculaire : palpitations, phlébite, tachycardie, thrombophlébite. L’effet suivant a été signalé dans de rares cas (≥ 0,01 % - < 0,1 %) : hypotension. Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas (< 0,01 %) : angine de poitrine, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, troubles vasculaires cérébraux, anomalies électrocardiographiques, bouffées de chaleur, hypertension, vascularite rénale, infarctus du myocarde, péricardite, embolie pulmonaire, douleur rétrosternale, syncope (évanouissement), vasodilatation (bouffées de chaleur).

Appareil digestif : douleurs abdominales, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, distension abdominale, flatulence, candidose gastro-intestinale, ictère, stomatite, vomissements, anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : candidose buccale, ictère cholostatique, colite pseudomembraneuse. Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : constipation, œsophagite, hémorragie digestive, glossite, hépatomégalie, iléus, stimulation de l’appétit, perforation intestinale, colite pseudomembraneuse menaçant le pronostic vital, lésions hépatiques, méléna, pancréatite, ténesme, dyschromie dentaire, mégacôlon toxique, stomatite ulcéreuse.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie, éosinophilie, granulopénie, leucopénie, leucocytose, pancytopénie. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : taux de prothrombine anormal, thrombocytopénie, thrombocytose. Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : anémie hémolytique, dépression médullaire osseuse (menaçant le pronostic vital), pancytopénie (menaçant le pronostic vital).

Hypersensibilité : éruptions cutanées. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : réaction allergique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris œdèmes facial, vasculaire et laryngé, fièvre d’origine thérapeutique, bulles hémorragiques et petits nodules (papules) croûteux témoignant d’une atteinte vasculaire (vasculite), hépatite, néphrite interstitielle, pétéchies (hémorragies cutanées punctiformes), prurit, réaction évoquant une maladie sérique, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant menacer le pronostic vital) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire). Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : choc (anaphylactique; menaçant le pronostic vital), éruptions cutanées prurigineuses, érythème polymorphe (mineur), érythème noueux, troubles hépatiques importants, dont nécrose du foie (évoluant dans de très rares cas vers l’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell pouvant menacer le pronostic vital).

Point d’injection : thrombophlébite, réactions au point d’injection (p. ex., œdème, hypersensibilité, inflammation, douleur). Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : sensation de brûlure, érythème, douleurs, paresthésie, gonflement.

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse de la créatinine. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : œdème du visage, hyperglycémie, hypoglycémie.

Appareil locomoteur : Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas chez des patients de tout âge : vague endolorissement, arthralgie (douleur articulaire), troubles articulaires (gonflement articulaire), douleurs aux membres, rupture partielle ou totale d’un tendon (tendon de l’épaule ou de la main, ou tendon d’Achille), tendinite (surtout tendinite d’Achille), myalgie (douleur musculaire). L’effet suivant a été signalé dans de très rares cas : myasthénie (exacerbation des symptômes de myasthénie grave) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur).

Système nerveux : agitation, confusion, convulsions, étourdissements, hallucinations, céphalées, hypesthésie, augmentation de la transpiration, insomnie, somnolence, tremblements. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : paresthésie (paralgésie périphérique), rêves anormaux (cauchemars), anxiété, crises d’épilepsie (dont état de mal épileptique), dépression (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux). Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : apathie, ataxie, dépersonnalisation, diplopie, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, hausse de la pression intracrânienne, méningisme, migraines, nervosité, névrite, paresthésie, polynévrite, troubles du sommeil, secousses musculaires, grand mal, démarche anormale (instable), réactions psychotiques (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide), hypertension intracrânienne (dont syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne). Dans certains cas, ces effets sont survenus après la première administration de la ciprofloxacine. Il faut alors interrompre l’administration de la ciprofloxacine et avertir le médecin sur-le-champ. Remarque : Ce produit n’est pas offert sous une forme destinée à l’administration orale.

Autres : Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : asthénie (sensation générale de faiblesse, fatigue), décès.

Appareil respiratoire : dyspnée. Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : hoquet, hyperventilation, intensification de la toux, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, pharyngite, stridor, modification de la voix.

Peau et annexes : prurit, urticaire, éruptions cutanées, éruption maculopapuleuse. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : réaction de photosensibilisation, vésication. Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : alopécie, œdème de Quincke, éruption fixe, eczéma photosensible, pétéchies.

Sens classiques : anomalies de la vue (troubles visuels), dysgueusie, acouphène. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : surdité passagère (touchant surtout les hautes fréquences), perte de la sensibilité gustative (altérations du goût). Les effets suivants ont été signalés dans de très rares cas : chromatopsie, achromatopsie, conjonctivite, opacité de la cornée, diplopie, otalgie, douleur oculaire, parosmie (altération de l’odorat), anosmie (en général réversible à l’arrêt du traitement).

Appareil génito-urinaire : albuminurie, hématurie. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, leucorrhée, néphrite interstitielle, rétention urinaire, vaginite, candidose vaginale.

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Paramètres de laboratoire : hausse du taux de phosphatase alcaline, hausse du taux d’ALAT, hausse du taux d’ASAT, hausse du taux d’azote uréique du sang, hausse des paramètres cholestatiques, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux de lacticodéshydrogénase, hausse du taux d’azote non protéique, hausse du taux de transaminases, baisse de l’albuminurie, bilirubinémie, baisse de la clairance de la créatinine, hypercholestérolémie, hyperuricémie, augmentation de la vitesse de sédimentation. Les effets suivants ont été signalés dans de rares cas : acidose, hausse du taux d’amylase, cristallurie, anomalie des électrolytes, hématurie, hypercalcémie, hypocalcémie, hausse du taux de lipase.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Voici d’autres effets indésirables ayant été signalés au cours des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation du produit à l’échelle mondiale chez des patients traités par la ciprofloxacine (indépendamment de l’incidence, du lien avec le médicament, de la préparation, de la posologie, de la durée du traitement et de l’indication) : pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) arythmie, flutter auriculaire, diathèse hémorragique, bronchospasme, diarrhée liée à C. difficile, candidurie, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, collapsus cardiovasculaire, thrombose cérébrale, frissons, délire, somnolence, dysphasie, œdème (des conjonctives, des mains, des lèvres, des membres inférieurs, du cou), épistaxis, dermatite exfoliatrice, fièvre, hémorragie digestive, goutte (exacerbation), gynécomastie, perte auditive, hémoptysie, cystite hémorragique, hyperpigmentation, raideur articulaire, sensation ébrieuse, adénopathie, réaction maniaque, myoclonie, nystagmus, douleurs (bras, seins, épigastre, pieds, mâchoires, cou, muqueuse buccale), paranoïa, neuropathie périphérique, phobie, épanchement pleural, neuropathie multiple, polyurie, hypotension orthostatique, embolie pulmonaire, purpura, allongement de l’intervalle QT, calculs rénaux, arrêt respiratoire, détresse respiratoire, agitation, rhabdomyolyse, torsades de pointes, psychose toxique, absence de réponse, saignement urétral, pollakiurie, ectopie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, vésicules, baisse de l’acuité visuelle et troubles de la vue (lumières clignotantes, altération de la perception des couleurs, lumières trop vives).

L’effet suivant a été signalé, mais on ignore à quelle fréquence : augmentation du rapport international normalisé (RIN) (chez des patients traités par un antagoniste de la vitamine K).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

DES RÉACTIONS GRAVES ET MORTELLES ONT ÉTÉ OBSERVÉES CHEZ DES PATIENTS RECEVANT LA CIPROFLOXACINE ET LA THÉOPHYLLINE DE FAÇON CONCOMITANTE. Ces réactions comprennent l’arrêt cardiaque, les crises d’épilepsie, l’état de mal épileptique et l’insuffisance respiratoire. Des effets indésirables graves semblables ont été signalés chez des patients recevant la théophylline seule; on ne peut écarter la possibilité que la ciprofloxacine puisse aggraver ces réactions. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il faut surveiller les concentrations plasmatiques de théophylline et régler la posologie en conséquence.

Cytochrome P450

L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’agomélatine^b ou de tizanidine est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable de l’exposition à ces médicaments.

On sait que la ciprofloxacine est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450. Il faut faire preuve de prudence quand on administre la ciprofloxacine à des patients qui prennent d’autres médicaments métabolisés par la même voie enzymatique (p. ex., théophylline, méthylxanthines, caféine, duloxétine, clozapine et zolpidem). En raison de l’inhibition de la clairance métabolique de ces médicaments par la ciprofloxacine, il peut y avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques pouvant causer des effets indésirables spécifiques.

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

b. Non commercialisée au Canada à l’heure actuelle.

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique maximale; E = étude de cas; EC = essai clinique; RIN = rapport international normalisé; T = théorique

^a Non encore commercialisée au Canada.

Liaison aux protéines sériques

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques est de 19 % à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour causer des interactions relatives aux liaisons protéiques significatives avec d’autres médicaments.

Interactions médicament-aliment

La ciprofloxacine peut être prise au moment d’un repas contenant du lait, mais il faut éviter de la prendre avec des produits laitiers seulement (apport en calcium > 800 mg), avec des produits enrichis de calcium ou avec des boissons enrichies de minéraux, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins 2 heures avant ou 6 heures après l’ingestion de ces préparations (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base de plantes médicinales.

Interactions médicament-examens de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs dans les échantillons provenant de patients traités par CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP.

Interactions médicament-mode de vie

Capacité de conduire ou d’utiliser des machines

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, peuvent, en raison de leurs effets sur le SNC, altérer la capacité du patient de conduire ou d’actionner une machine, surtout s’il consomme aussi de l’alcool (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

injecté rapidement. La perfusion lente dans une grosse veine d’une solution diluée réduit la gêne éprouvée par le patient ainsi que les risques d’irritation veineuse³⁴.

Si CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP doit être administré en concomitance avec un autre médicament, les deux médicaments doivent être administrés séparément selon la posologie et la voie d’administration recommandées pour chacun. CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP contient 2,0 mg de ciprofloxacine par millilitre et doit être administré « tel quel ».

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité.

Charge en dextrose de la solution intraveineuse

La solution de ciprofloxacine pour perfusion (sacs) contient du glucose. Il faut en tenir compte chez les patients atteints de diabète sucré. Le sac de 100 mL contient 5 g de glucose et le sac de 200 mL en contient 10 g (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Aucune étude clinique décisive sur les infections sévères autres que celles des voies respiratoires n’a été effectuée.

La durée du traitement dépend de la gravité de l’infection. En général, le traitement par la ciprofloxacine doit être poursuivi pendant au moins 3 jours après la disparition des signes et des symptômes de l’infection. La durée habituelle du traitement est de 7 à 14 jours; un traitement plus long peut être nécessaire dans les cas d’infections sévères ou compliquées. Pour les infections des os et des articulations, un traitement de 4 à 6 semaines ou plus peut être nécessaire.

Traitement séquentiel intraveineux-oral

Chez un patient recevant la ciprofloxacine par voie intraveineuse, le médecin peut, à sa discrétion, envisager l’administration de ciprofloxacine par voie orale si elle est indiquée sur le plan clinique. Aucune étude clinique sur l’administration d’un traitement séquentiel intraveineux-oral dans les cas de septicémie n’a cependant été effectuée. Remarque : Ce produit n’est pas offert sous une forme destinée à l’administration orale.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

La ciprofloxacine est principalement éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain). Cette autre voie d’élimination du médicament semble compenser l’excrétion rénale limitée des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Certaines modifications de la dose sont cependant recommandées, surtout en présence d’un dysfonctionnement rénal sévère. Le tableau suivant donne des directives à cet égard. Cependant, la surveillance des concentrations sériques constitue la base la plus fiable pour modifier la posologie.

Dose oubliée

Prendre la dose habituelle dès que possible, puis poursuivre le traitement tel qu’il a été prescrit. Toutefois, s’il est presque temps de prendre la prochaine dose, ne pas prendre la dose oubliée et poursuivre le traitement de la manière habituelle. Ne pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée. Continuer le traitement jusqu’à la fin.

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La ciprofloxacine, fluoroquinolone synthétique, est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram négatif et Gram positif. Elle exerce son action bactéricide en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV (toutes deux des topoisomérases de type II), qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La ciprofloxacine a conservé une certaine activité bactéricide après l’inhibition de l’ARN et de la synthèse des protéines par la rifampicine et le chloramphénicol, respectivement. Ces observations donnent à penser que la ciprofloxacine pourrait posséder deux mécanismes d’action bactéricides : l’un résulterait de l’inhibition de l’ADN gyrase et l’autre pourrait être indépendant de l’ARN et de la synthèse des protéines.

Le mode d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Inversement, les microorganismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles aux antimicrobiens de ces autres classes (voir MICROBIOLOGIE). Il n’y a pas de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les antibiotiques des classes mentionnées. Pharmacocinétique

(voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain)

Généralités

L’étude de l’association de ciprofloxacine et de métronidazole a révélé que, aux doses évaluées, le métronidazole modifie très peu les concentrations sériques de ciprofloxacine. L’administration par voie intraveineuse de métronidazole à raison de 500 mg toutes les 6 heures et de ciprofloxacine à raison de 400 mg toutes les 12 heures produit les concentrations sériques de métronidazole suivantes : ASC_0-6 : 153,0 mg^.h/L; C_max : 33,6 mg/L; t_max : 1,0 heure (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

La perfusion intraveineuse de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 8 heures associée à l’administration par voie intraveineuse de pipéracilline sodique, à raison de 50 mg/kg toutes les 4 heures, a produit des concentrations sériques moyennes de ciprofloxacine de 3,02 mcg/mL et de 1,18 mcg/mL, respectivement 30 minutes et de 6 à 8 heures après la fin de la perfusion. Administrée seule, la perfusion intraveineuse de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 8 heures a produit des concentrations sériques moyennes de ciprofloxacine de 3,67 mcg/mL et de 1,16 mcg/mL, respectivement 30 minutes et 6 heures après la fin de la perfusion.

Absorption

Les concentrations sériques maximales moyennes ont été atteintes à la fin d’une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine. Les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine ont été linéaires pour toutes les doses administrées par voie intraveineuse, jusqu’à concurrence de 400 mg.

La comparaison des paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de deux ou de trois perfusions intraveineuses par jour n’a mis en évidence aucune accumulation de la ciprofloxacine ni de ses métabolites.

Une perfusion intraveineuse de 60 minutes de 200 mg de ciprofloxacine administrée toutes les 12 heures a produit une aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques en fonction du temps équivalente à celle produite par l’administration par voie orale de 250 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.

Une perfusion de 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine administrée toutes les 12 heures a été bioéquivalente pour ce qui est de l’ASC à l’administration par voie orale de 500 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures.

La dose de 400 mg administrée par perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 12 heures a produit une C_max semblable à celle obtenue avec une dose de 750 mg administrée par voie orale.

Une perfusion de 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine administrée toutes les 8 heures est équivalente pour ce qui est de l’ASC à l’administration par voie orale de 750 mg toutes les 12 heures.

Remarque : Ce produit n’est pas offert sous une forme destinée à l’administration orale. Distribution

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (de 20 à 30 %), et la substance est présente dans le plasma surtout sous une forme non ionisée. La ciprofloxacine diffuse librement dans l’espace extravasculaire. L’importance du volume de distribution à l’état d’équilibre (de 2 à 3 L/kg de poids corporel) montre que la ciprofloxacine diffuse dans les tissus, ce qui produit des concentrations qui dépassent nettement les concentrations sériques correspondantes.

Métabolisme

De faibles concentrations de quatre métabolites ont été observées. Les métabolites sont la déséthylèneciprofloxacine (M1), la sulfociprofloxacine (M2), l’oxociprofloxacine (M3) et la formylciprofloxacine (M4). Les métabolites M1 à M3 ont une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l’acide nalidixique. Le métabolite M4, dont la concentration est la plus faible des quatre, a une activité antimicrobienne largement équivalente à celle de la norfloxacine.

Excrétion

La ciprofloxacine est en grande partie excrétée sous forme inchangée par voie rénale et, dans une moindre mesure, par voie extrarénale. La clairance rénale est entre 0,18 et 0,3 L/h/kg, et la clairance corporelle totale, entre 0,48 et 0,60 L/h/kg. La ciprofloxacine subit une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement attribuable à la sécrétion et à la métabolisation transintestinales actives. Un pour cent de la dose est éliminé par voie biliaire. Les concentrations biliaires de ciprofloxacine sont élevées.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les patients âgés. La ciprofloxacine étant largement excrétée par le rein, toute atteinte de la fonction rénale peut entraîner une exposition accrue à ce médicament dans cette population (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

Insuffisance hépatique

Au cours d’études préliminaires menées auprès de patients présentant une cirrhose du foie chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification notable de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. La cinétique de la ciprofloxacine chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose chronique stable (avec altération sévère de la fonction hépatique) n’a toutefois pas été entièrement élucidée. Chez ces sujets, on a observé une hausse de l’incidence des nausées, des vomissements, des céphalées et de la diarrhée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est principalement éliminée par les reins. Chez les patients qui ont une insuffisance rénale, l’ASC a été significativement plus grande, la demi-vie d’élimination, plus longue (environ le double), et la clairance rénale, moindre (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

Certaines modifications de la dose sont recommandées, surtout en présence d’un dysfonctionnement rénal sévère. Une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain).

CONSERVATION ET STABILITÉ

CIPROFLOXACINE INJECTABLE USP (2 mg/mL dans du dextrose à 5 % injectable) contient 2,0 mg de ciprofloxacine par millilitre de solution de dextrose à 5 % et doit être administré « tel quel ». Protéger de la lumière, de la chaleur excessive et du gel. Conserver à une température ambiante stable de 20 à 25 °C. Administrer sans tarder une fois l’emballage ouvert. Usage unique; jeter toute portion inutilisée.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique – ciprofloxacine

Dénomination commune : Ciprofloxacine

Nom chimique : Acide cyclopropy-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4

(pipérazinyl-l)-7 quinoléine carboxylique-3

Formule développée :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Les concentrations de triglycérides sériques dans les 3 groupes étaient légèrement, mais significativement plus basses 60 minutes après l’administration. Cet effet n’était pas proportionnel à la dose. Cependant, après 120 minutes, les concentrations étaient légèrement élevées dans le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacocinétique

La biodisponibilité relative de la ciprofloxacine administrée par voie orale sous forme de comprimé est de 70 à 80 % par rapport à une dose équivalente de ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse. Remarque : Ce produit n’est pas offert sous une forme destinée à l’administration orale.

Les concentrations sériques maximales (C_max) ont augmenté proportionnellement à la dose et ont été atteintes de 1 à 2 heures après l’administration orale. Les aires totales sous les courbes (ASC) des concentrations sériques en fonction du temps ont aussi augmenté proportionnellement à la dose. Les concentrations moyennes, 12 heures après l’administration de 250, 500 et 750 mg, étaient de 0,1, 0,2 et 0,4 mg/L, respectivement. Les demi-vies d’élimination sérique (t_½) étaient de 4 à 6 heures (voir tableau 5 et figure 1).

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine après l’administration de doses uniques à des volontaires sains (voie intraveineuse)

TEMPS ÉCOULÉ DEPUIS LE DÉBUT DE LA PERFUSION (HEURES)

Une perfusion intraveineuse de 60 minutes de 200 ou de 400 mg de ciprofloxacine à 13 volontaires sains de sexe masculin (de 18 à 40 ans) a produit des concentrations sériques maximales moyennes de 2,14 et de 4,60 mg/L, respectivement. Après 12 heures, les concentrations étaient de 0,11 et de 0,23 mg/L, respectivement (voir figure 1).

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine a été linéaire pour les doses de 200 et de 400 mg administrées par voie intraveineuse (voir tableau 5). À l’état d’équilibre, la demi-vie d’élimination sérique a été d’environ 5 à 6 heures et la clairance totale, d’environ 35 L/h. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques après les première et cinquième perfusions intraveineuses d’un traitement administré à raison d’une perfusion toutes les 12 heures n’a pas mis en évidence une accumulation du médicament.

Il a été démontré que 6 doses de 400 mg de ciprofloxacine administrées par perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 12 heures à 12 volontaires sains de sexe masculin (de 18 à 40 ans) produisent une ASC des concentrations sériques en fonction du temps équivalente à celle obtenue par l’administration d’un comprimé à 500 mg toutes les 12 heures. La dose de 400 mg administrée par perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 12 heures a produit une C_max semblable à celle obtenue avec une dose de 750 mg administrée par voie orale. Remarque : Ce produit n’est pas offert sous une forme destinée à l’administration orale.

Une perfusion intraveineuse de 200 mg de ciprofloxacine administrée toutes les 12 heures a produit une ASC équivalente à celle obtenue par l’administration d’une dose de 250 mg administrée par voie orale toutes les 12 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été proportionnels à la dose, et aucune modification significative de la clairance ni de la demi-vie n’a été observée après l’administration des doses figurant au tableau 5.

Métabolisme et excrétion

La ciprofloxacine est en grande partie excrétée par voie rénale sous forme inchangée et, dans une moindre mesure, par voie extrarénale. De petites concentrations des 4 métabolites suivants ont été observées : déséthylèneciprofloxacine (M1; 1,8 %), sulfociprofloxacine (M2; 5,0 %), oxociprofloxacine (M3; 9,6 %) et formylciprofloxacine (M4; 0,1 %).

Après l’administration intraveineuse d’une seule dose de 107 mg de ciprofloxacine marquée au ¹⁴C à 6 volontaires sains de sexe masculin (âge : 23,7 ± 1,89 ans; poids : 80,2 ± 3,45 kg), 15 % de la ciprofloxacine inchangée a été récupérée dans les fèces, ce qui porte à croire que l’extraction hépatique suivie de l’excrétion biliaire constitue une voie extrarénale d’élimination de la ciprofloxacine. Une preuve directe de l’excrétion biliaire a été obtenue chez 12 sujets (de 28 à 58 ans) porteurs d’un drain en forme de T.

Après une perfusion intraveineuse à 9 volontaires sains de sexe masculin (âge : 26,8 ± 9,7 ans; poids : 63,9 ± 6,4 kg), environ 50 à 70 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Après l’administration intraveineuse de 200 mg, les concentrations urinaires de ciprofloxacine dépassent habituellement 200 mcg/mL dans les 2 heures et sont habituellement supérieures à 10 mcg/mL dans les 8 à 12 heures. L’excrétion urinaire de la ciprofloxacine est pratiquement terminée 24 heures après l’administration. Environ 15 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est récupérée dans les fèces au cours des 5 jours suivant l’administration, ce qui peut s’expliquer soit par la clairance biliaire, soit par l’élimination intestinale. Après la perfusion intraveineuse, environ 10 % de la dose est récupérée dans l’urine sous forme de métabolites.

Concentrations tissulaires

La distribution de la ciprofloxacine était rapide chez les volontaires sains recevant diverses doses uniques ou multiples par voie intraveineuse. L’adaptation du profil sérique à un modèle à deux compartiments donne une phase de distribution dont la demi-vie se situe entre 0,2 et 0,4 heure. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd_éq) et le volume de distribution apparent (Vd_aire) se situaient respectivement entre 1,7 et 2,7 L/kg. Le volume du compartiment central était entre 0,16 et 0,63 L/kg, ce qui représente approximativement le volume total de l’eau extracellulaire.

Des doses uniques de 100, de 150 ou de 200 mg de ciprofloxacine ont été administrées par voie intraveineuse à 9 volontaires sains afin d’étudier l’excrétion et la distribution de la ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse et d’évaluer l’effet de la dose sur les paramètres pharmacocinétiques.

Tableau 8 : Comparaison des paramètres pharmacocinétiques chez des volontaires sains âgés et des volontaires sains jeunes après l’administration par voie orale d’un seul comprimé à 250 mg

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est surtout éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale. Cette autre voie d’élimination semble compenser la réduction de l’excrétion rénale chez les patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Certaines modifications de la dose sont cependant recommandées, surtout en présence d’un dysfonctionnement rénal sévère.

Les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine ont été comparés après l’administration par voie intraveineuse de doses multiples du médicament à des sujets dont la fonction rénale était normale et à des sujets dont la fonction rénale était altérée à divers degrés (voir tableau 8, groupes 1 à 4). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale, les concentrations de ciprofloxacine et des métabolites M1 et M2 étaient nettement plus élevées et leur clairance rénale était moindre que chez ceux présentant une fonction rénale normale.

Selon les études menées auprès de patients en dialyse péritonéale et en hémodialyse, une très petite quantité de ciprofloxacine est éliminée par la dialyse.

Une étude sans insu avec permutation a été menée auprès de 8 sujets en dialyse péritonéale. Les sujets ont reçu une seule dose de ciprofloxacine par voie intraveineuse à deux reprises, soit une fois en association à une dialyse fréquente (épuration du liquide à 4, à 8, à 12 et à 24 heures) et une fois en association à une dialyse différée (épuration du liquide à 12 et à 24 heures). La fréquence de la dialyse n’a pas influé de façon significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine et des métabolites M1 et M2, mais l’élimination dans le dialysat de la ciprofloxacine et du métabolite M2 a été supérieure quand la dialyse était fréquente. Les données du groupe 5 au tableau 8 correspondent aux paramètres pharmacocinétiques associés à la dialyse fréquente.

Au cours d’une étude sans insu avec permutation, 7 sujets en hémodialyse ont reçu une seule dose de ciprofloxacine par voie intraveineuse à deux reprises, soit immédiatement après l’hémodialyse et deux heures avant l’hémodialyse. Selon les résultats, le moment de l’administration n’a pas influé de façon significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine et des métabolites M1 et M2. Les données du groupe 6 au tableau 9 correspondent aux paramètres pharmacocinétiques associés à l’administration de ciprofloxacine deux heures avant l’hémodialyse.

Monographie de produit - ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 39 de 61

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 40 de 61 Insuffisance hépatique

Au cours d’études menées auprès de patients présentant une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification significative de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. Au cours d’une étude, 7 patients présentant une cirrhose et 7 volontaires sains ont reçu 750 mg de ciprofloxacine par voie orale toutes les 12 heures pour un total de 9 doses, suivi d’une période d’une semaine sans médicament, puis d’une perfusion (intraveineuse) de 200 mg de ciprofloxacine d’une durée de 30 minutes. Il n’y a pas eu de différence entre les patients présentant une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique) et les volontaires sains quant aux paramètres pharmacocinétiques.

MICROBIOLOGIE

Mode d’action

L’action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l’inhibition de la topoisomérase II (ADN gyrase) et de la topoisomérase IV, enzymes qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

Résistance au médicament

Le mode d’action des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine et à d’autres fluoroquinolones. Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la ciprofloxacine et d’autres classes d’antimicrobiens. In vitro, la résistance à la ciprofloxacine s’acquiert lentement par l’entremise de mutations en plusieurs étapes. La fréquence générale de la résistance à la ciprofloxacine causée par des mutations spontanées se situe entre < 1 × 10^-9 à 1 × 10⁻⁶.

Activité in vitro et in vivo

La ciprofloxacine est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram positif et Gram négatif. La ciprofloxacine est légèrement moins active quand l’épreuve est effectuée à un pH acide. La taille de l’inoculum a peu d’effet sur les tests in vitro. La concentration minimale bactéricide (CMB) n’est en général pas plus de deux fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI). On a démontré que la ciprofloxacine était active contre la plupart des souches des microorganismes suivants, tant in vitro qu’en cas d’infections cliniques :

Microorganismes aérobies Gram positif

Enterococcus fæcalis (de nombreuses souches ne sont que modérément sensibles) Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Staphylococcus epidermidis (souches sensibles à la méthicilline seulement) Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 41 de 61 Microorganismes aérobies Gram négatif

Campylobacter jejuni Proteus mirabilis

Citrobacter diversus Proteus vulgaris

Citrobacter freundii Providencia rettgeri

Enterobacter cloacæ Providencia stuartii

Escherichia coli Pseudomonas æruginosa

Hæmophilus influenzæ Salmonella typhi

Hæmophilus parainfluenzæ Serratia marcescens

Klebsiella pneumoniæ Shigella boydii

Moraxella catarrhalis Shigella dysenteriæ

Morganella morganii Shigella flexneri

Neisseria gonorrhϾ Shigella sonnei

On ne connaît pas la portée clinique des données in vitro ci-dessous.

In vitro, les CMI de la ciprofloxacine sont de 1 μg/mL ou moins contre la plupart (≥ 90 %) des souches des microorganismes ci-dessous. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes n’ont pas été établies au cours d’essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Microorganismes aérobies Gram positif

Staphylococcuc hæmolyticus

Staphylococcus hominis

Microorganismes aérobies Gram négatif

Acetinobacter iwoffii Salmonella enteritidis

Æromonas hydrophila Vibrio choleræ

Edwardsiella tarda Vibrio parahæmolyticus

Enterobacter ærogenes Vibrio vulnificus

Legionella pneumophila Yersinia enterocolitica

Pasteurella multocida

La plupart des souches de Burkholderia cepacia et certaines souches de Stenotrophomonas maltophilia sont résistantes à la ciprofloxacine, comme la plupart des bactéries anaérobies, y compris Bacteroides fragilis et Clostridium difficile.

Épreuves de sensibilité

Méthodes de dilution : Des méthodes quantitatives servent à déterminer les CMI des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées par des méthodes standardisées fondées sur une méthode de dilution (1) (en bouillon ou en gélose) ou sur une méthode équivalente, et les épreuves doivent être effectuées à partir d’inoculums dont les concentrations sont standardisées et de concentrations standardisées de ciprofloxacine en poudre. Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés au tableau 9.

Méthodes de diffusion : Les méthodes quantitatives exigeant la mesure du diamètre des zones donnent aussi des résultats reproductibles permettant d’évaluer la sensibilité des bactéries aux Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 42 de 61

Si l’agent pathogène est sensible, il sera probablement inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang. Si la sensibilité de l’agent pathogène est intermédiaire, le résultat doit être considéré comme étant équivoque et, si l’agent pathogène n’est pas totalement sensible à un autre médicament pouvant être administré, l’épreuve de sensibilité doit être refaite. Une sensibilité intermédiaire indique que l’antimicrobien pourrait Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 43 de 61

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 44 de 61

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 12 : DL₅₀ (mg/kg) dans diverses espèces

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 45 de 61

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 46 de 61 de la ciprofloxacine sur les tissus rénaux, mais plutôt comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers formés par la précipitation d’un complexe cristallin de ciprofloxacine, de magnésium et de protéines.

Études sur la tolérabilité articulaire

Comme c’est aussi le cas avec d’autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine cause des lésions des grosses articulations portantes chez les animaux immatures.

L’importance des lésions du cartilage varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de la dose; les lésions peuvent être atténuées en évitant l’appui sur les articulations. Les études menées sur des animaux matures (rats et chiens) n’ont pas mis en évidence de lésions du cartilage.

Études sur la tolérabilité rétinienne

La ciprofloxacine se lie aux structures qui contiennent de la mélanine, y compris la rétine. Les effets possibles de la ciprofloxacine sur la rétine ont été évalués au cours de diverses études sur des animaux pigmentés. La ciprofloxacine n’a pas eu d’effet sur les structures morphologiques de la rétine ni sur les résultats des examens électrorétinographiques.

Monographie de produit – ^PrCiprofloxacine injectable USP Page 47 de 61

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