Riva-Ciprofloxacin (Laboratoire Riva, 250 mg, 500 mg, 750 mg) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES À L’ÉTIQUETTE ..................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 7

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 7

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 7

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 8

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 9

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 9

4.2 Dose recommandée et modification posologique pour les adultes......................... 9

4.4 Administration ........................................................................................................ 11

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 11

5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 11

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 12

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 17

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................. 17

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 18

7.1.3 Enfants ................................................................................................................. 18

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 18

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................ 18

8.3 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques ...................... 19

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ...................................................................................................... 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 22

9.2 Interactions médicament-comportement .............................................................. 22

9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 22

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 22

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 28

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 29

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 29

10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 29

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 29

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 36

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 37

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 37

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 38

14.2 Études de biodisponibilité comparative ............................................................. 38

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 39

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 43

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

RIVA-CIPROFLOXACIN (comprimés de ciprofloxacine, BP) peut être indiqué pour le traitement de patients qui présentent des infections imputables aux souches sensibles des microorganismes indiqués.

Infections des voies respiratoires

Exacerbations aiguës de la bronchite chronique causées par :

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pneumonie lobaire causée par :

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus aureus

Sinusite aiguë causée par :

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Il ne faut pas prescrire RIVA-CIPROFLOXACIN aux patients présentant des exacerbations bactériennes aiguës d’une maladie pulmonaire obstructive chronique simple/non compliquée (soit les patients ayant une maladie pulmonaire obstructive chronique sans facteurs de risque sous-jacents).¹

RIVA-CIPROFLOXACIN n’est pas indiqué contre la bronchite chronique.

Compte tenu de la nature des affections sous-jacentes qui prédisposent généralement les patients aux infections des voies respiratoires à Pseudomonas, l’élimination des bactéries n’est pas toujours réalisée chez les patients qui présentent une amélioration clinique malgré des preuves de sensibilité in vitro. Dans les cas où il faut reprendre le traitement, RIVA-CIPROFLOXACIN doit être administré en alternance avec d’autres agents actifs contre Pseudomonas. Certaines souches de Pseudomonas aeruginosa peuvent acquérir une résistance

¹ Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2008 update - highlights for primary care. O'Donnell et al. Can Respir J 2008; 15(Suppl A):1A-8A.

pendant le traitement. Des épreuves de sensibilité doivent donc être faites périodiquement au cours du traitement pour dépister l’émergence d’une résistance bactérienne.

Infections des voies urinaires

Infections des voies urinaires basses et hautes, comme la cystite, la pyélonéphrite et la pyélite compliquées ou non compliquées causées par :

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus faecalis

Cystite aiguë non compliquée : chez les femmes, causées par Escherichia coli

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, réserver l’emploi de RIVA-CIPROFLOXACIN aux circonstances dans lesquelles aucune autre option thérapeutique n’existe. Effectuer une culture urinaire avant d’amorcer le traitement afin de confirmer la sensibilité à la ciprofloxacine.

Prostatite bactérienne chronique

Infections causées par :

Escherichia coli

Infections de la peau et des tissus mous

Infections causées par :

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pyogenes

Infections des os et des articulations causées par :

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Staphylococcus aureus

Diarrhée infectieuse (lorsqu’un traitement antibactérien est indiqué) causée par :

Campylobacter jejuni

Escherichia coli (souches entérotoxinogènes)

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Shigella sonnei

Porteurs de méningocoques

Traitement des porteurs sains de Neisseria meningitidis visant l’élimination des méningocoques du rhino-pharynx. Il faut déterminer aussi tôt que possible la concentration minimale inhibitrice (CMI) à partir d’un isolat provenant du propositus. La ciprofloxacine n’est pas indiquée pour le traitement de la méningite à méningocoques.

Fièvre typhoïde (fièvre entérique) causée par :

Salmonella paratyphi

Salmonella typhi

Gonorrhée non compliquée

Cervicites, urétrites, rectites et pharyngites causées par Neisseria gonorrhoeae. Puisqu’une infection à Chlamydia trachomatis est souvent aussi présente, il faut envisager un traitement présomptif concomitant efficace contre C. trachomatis.

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de RIVA-CIPROFLOXACIN, et d’autres antibiotiques, il faut utiliser RIVA-CIPROFLOXACIN seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

Réserver l’emploi de RIVA-CIPROFLOXACIN aux patients pour qui aucune autre option thérapeutique n’existe ET dans les cas démontrés de sensibilité à la ciprofloxacine OU dans les cas très probables, soit d’au moins 95 %, de sensibilité à la ciprofloxacine, selon les tendances locales en matière de sensibilité.

Des cultures et des antibiogrammes doivent être effectués avant d’amorcer le traitement afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et de déterminer leur sensibilité à la ciprofloxacine. Le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN peut être amorcé avant l’obtention des résultats. Il peut cependant être nécessaire de modifier ce traitement une fois que les résultats sont connus ou en l’absence d’amélioration clinique. Des cultures et des antibiogrammes effectués périodiquement pendant le traitement fournissent des renseignements sur l’apparition possible d’une résistance bactérienne. Si l’on présume qu’une infection est, en partie, imputable à des germes anaérobies, un traitement approprié doit être administré.

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. RIVA-CIPROFLOXACIN n’est pas recommandé chez les personnes de moins de 18 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la dose doit être déterminée selon la gravité de la maladie et la clairance de la créatinine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières : Altération de la fonction rénale pour savoir comment modifier la dose en fonction de la clairance de la créatinine ou de la concentration sérique de créatinine).

2 CONTRE-INDICATIONS

• RIVA-CIPROFLOXACIN (comprimés de ciprofloxacine BP) est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité à la ciprofloxacine, à tout antibactérien de la famille des fluoroquinolones ou à un des excipients. Une liste exhaustive figure à la rubrique 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
• L’administration concomitante de RIVA-CIPROFLOXACIN et d’agomélatine^a est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable de l’exposition à l’agomélatine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• L’administration concomitante de RIVA-CIPROFLOXACIN et de tizanidine est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable des concentrations sériques de tizanidine, laquelle peut être associée à des effets secondaires ayant des répercussions cliniques (hypotension, somnolence, endormissement) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

  ^a Non commercialisée au Canada à l’heure actuelle.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Dans tous les cas, la détermination de la posologie doit tenir compte de l’intensité et de la nature de l’infection, de la sensibilité du microorganisme en cause, ainsi que des réactions de défense et de l’état de la fonction rénale du patient.

RIVA-CIPROFLOXACIN (comprimés de ciprofloxacine, BP) peut être pris avant ou après les repas. L’absorption est plus rapide à jeun.

Il faut recommander aux patients de boire beaucoup et d’éviter de consommer des produits laitiers et de prendre des antiacides qui contiennent du magnésium ou de l’aluminium.

4.2 Dose recommandée et modification posologique pour les adultes

Adultes

Les posologies recommandées de comprimés RIVA-CIPROFLOXACIN sont les suivantes :

Tableau 1 – Posologies par voie orale recommandées

*p. ex. pneumonie nosocomiale, ostéomyélite

La durée du traitement dépend de l’intensité de l’infection et des réponses clinique et bactériologique; elle doit être en moyenne de 7 à 14 jours. En général, le traitement doit continuer pendant 3 jours après la disparition des symptômes cliniques ou jusqu’à ce que les cultures soient négatives. Un traitement minimum de six à huit semaines ou maximum de trois mois peut être nécessaire dans les cas d’ostéomyélite. Pour la cystite aiguë chez les femmes, un traitement de trois à cinq jours peut suffire. Pour la diarrhée infectieuse, un traitement de cinq jours peut suffire. La fièvre typhoïde nécessite un traitement de 14 jours. Contre la sinusite aiguë, il faut administrer 500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours. Contre la prostatite bactérienne chronique, il faut administrer 500 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours.

Populations particulières :

Altération de la fonction rénale

La ciprofloxacine est principalement éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie détaillée chez l’humain). Cette autre voie d’élimination du médicament semble compenser l’excrétion rénale limitée des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Certaines modifications de la dose sont cependant recommandées, surtout en présence d’un important dysfonctionnement rénal. Le tableau suivant donne des directives sur l’adaptation de la posologie de RIVA-CIPROFLOXACIN Cependant, la surveillance des concentrations sériques constitue la base la plus fiable pour modifier la posologie.

Tableau 2 : Dose quotidienne maximale administrée par voie orale en fonction de la clairance de la créatinine ou de la concentration sérique de créatinine

Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale quand la clairance de la créatinine ou la concentration sérique de créatinine correspondent aux valeurs ci-dessus.

Hémodialyse

Une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale. Pour les patients en hémodialyse, se servir du Tableau 2. Administrer la ciprofloxacine une fois la dialyse terminée.

Lorsque seule la concentration sérique de créatinine est connue, la formule suivante (basée sur le sexe, le poids et l’âge du patient) peut être utilisée pour obtenir la clairance de la créatinine. Les concentrations sériques de créatinine devraient représenter un état stable de la fonction rénale.

Clairance de la créatinine (mL/s) =

Hommes : ____Poids (kg) x (140 - âge)___

49 x créatinine sérique (μmol/L)

Femmes : 0,85 x la réponse obtenue ci-dessus

Unités traditionnelles (mL/min) =

Hommes : ____Poids (kg) x (140 - âge)_______

72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Femmes : 0,85 x la réponse obtenue ci-dessus

Altération de la fonction hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie en présence d’une altération de la fonction hépatique.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. RIVA-CIPROFLOXACIN ne sont pas recommandés chez les enfants et les adolescents (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

4.4 Administration

RIVA-CIPROFLOXACIN doit être administré au moins deux heures avant ou six heures après la prise d’un antiacide et d’un supplément de minéraux contenant du magnésium ou de l’aluminium, ainsi que de sucralfate, de VIDEX^MD (didanosine) sous forme de comprimés tamponnés à croquer ou de poudre à usage pédiatrique, de cations métalliques tels que le fer ou d’une préparation de multivitamines contenant du zinc (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La ciprofloxacine peut être prise au moment d’un repas contenant du lait, mais on doit éviter de le prendre avec des produits laitiers seulement ou avec des produits enrichis de calcium, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins deux heures avant ou six heures après un apport en calcium important (> 800 mg) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, elle peut être prise en tout temps, mais pas moins de 6 heures avant l’heure prévue pour la prochaine dose. S’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, on doit omettre de prendre la dose oubliée et poursuivre le traitement tel que prescrit avec la prochaine dose à l’horaire.

Il ne doit pas doubler la dose pour compenser l’oubli.

5 SURDOSAGE

Par suite d’un surdosage aigu par voie orale, néphrotoxicité, arthralgie, myalgie et symptômes liés au SNC réversibles ont été signalés. Par conséquent, outre les mesures d’urgence habituelle, on recommande de surveiller la fonction rénale et d’administrer des antiacides contenant du magnésium ou du calcium, lesquels réduisent l’absorption de la ciprofloxacine, et d’assurer une hydratation suffisante. Les données obtenues auprès de sujets présentant une insuffisance rénale chronique montrent qu’une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale.

L’administration de charbon activé dès que possible après un surdosage par voie orale peut prévenir l’exposition générale excessive à la ciprofloxacine.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Comprimés RIVA-CIPROFLOXACIN à 250 mg : Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds (circulaires) et biconvexes, avec ‘250’ gravé sur une face et rien sur l’autre. Flacons de 100 comprimés.

Comprimés RIVA-CIPROFLOXACIN à 500 mg : Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, en forme de capsules biconvexes, avec ‘500’ gravé sur une face et rien sur l’autre. Flacons de 100 et de 500 comprimés.

Comprimés RIVA-CIPROFLOXACIN à 750 mg : Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, en forme de capsules biconvexes, avec ‘750’ gravé sur une face et rien sur l’autre. Flacons de 50 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Généralités

L’utilisation de ciprofloxacine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses. Pour connaître la liste d’interactions potentielles reconnues, voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L’administration prolongée de RIVA-CIPROFLOXACIN peut entraîner une prolifération de microorganismes non sensibles. Il faut donc surveiller étroitement le patient et, si une surinfection survient pendant le traitement, les mesures qui s’imposent doivent être prises.

RIVA-CIPROFLOXACIN n’est pas recommandé pour le traitement des infections à pneumocoques, en raison de son efficacité insuffisante contre Streptococcus pneumoniae.

Appareil cardiovasculaire

On a démontré que la ciprofloxacine allongeait l’espace QT sur l’électrocardiogramme de certains patients. En général, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’espace QT. Des précautions s’imposent quand la ciprofloxacine est administrée avec des médicaments qui peuvent allonger l’espace QT (p. ex. antiarythmiques des classes IA ou III) ou à des patients chez qui il y a des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex. allongement connu de l’espace QT, hypokaliémie non corrigée) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Anévrisme de l’aorte et dissection de l’aorte

Selon les études épidémiologiques, il y a une augmentation du risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection de l’aorte après l’ingestion de fluoroquinolones, surtout chez les personnes d’un certain âge.

Par conséquent, chez les patients qui ont des antécédents familiaux de maladie anévrismale, chez qui on a diagnostiqué un anévrisme de l’aorte et/ou une dissection de l’aorte préexistants ou chez qui il y a d’autres facteurs de risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection de l’aorte (p. ex. syndrome de Marfan, syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension et athérosclérose), on ne doit utiliser les fluoroquinolones qu’après avoir pesé soigneusement les avantages et les risques et envisagé les autres options thérapeutiques.

On doit conseiller aux patients de consulter sans tarder un médecin au service des urgences s’ils présentent une douleur abdominale, thoracique ou dorsale grave et soudaine.

Système endocrinien et métabolisme

Perturbation de la glycémie

Les fluoroquinolones, dont RIVA-CIPROFLOXACIN, ont été associées à des perturbations de la glycémie, y compris à l’hyperglycémie et à l’hypoglycémie symptomatiques, en général chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (p. ex. le glibenclamide) ou par l’insuline. Chez ces patients, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. DES CAS D’HYPOGLYCÉMIE GRAVE AYANT MENÉ AU COMA OU À LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. En cas de réaction hypoglycémique, le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN doit être abandonné sur-le-champ et un traitement approprié doit être instauré (voir8 EFFETS INDÉSIRABLES et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Appareil digestif

Maladie associée à Clostridium difficile

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée avec de nombreux antibactériens, y compris la ciprofloxacine. La gravité de la MACD peut varier de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il est important d’en envisager le diagnostic chez les patients présentant une diarrhée ou des symptômes de colite, d’entérocolite mucomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un antibactérien quelconque. La MACD a parfois été signalée plus de deux mois après l’administration d’un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien peut modifier la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C.difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. La MACD peut causer une morbidité et une mortalité significatives et résister au traitement antimicrobien.

Si l’on soupçonne ou confirme la présence de la MACD, il faut prendre les mesures thérapeutiques voulues. Si la MACD est bénigne, elle répond en général à l’arrêt du traitement par l’antibactérien non dirigé contre C. difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes, d’un supplément de protéines et d’un antibactérien efficace contre C. difficile. Comme les médicaments qui inhibent le péristaltisme peuvent retarder l’élimination de C. difficile et de ses toxines, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter la MACD. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas graves, une chirurgie peut être nécessaire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Foie/voies biliaires/pancréas

Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients recevant de la ciprofloxacine. En cas de signes et symptômes de maladie hépatique (tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), il faut mettre un terme au traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Il peut y avoir une hausse des transaminases et de la phosphatase alcaline ou un ictère cholostatique pendant le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN, surtout en cas d’atteinte hépatique antérieure (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez des patients recevant une fluoroquinolone, y compris la ciprofloxacine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). De telles réactions peuvent se manifester dans les 30 minutes suivant la première administration et peuvent nécessiter le recours à l’adrénaline ou à d’autres traitements d’urgence. Certaines réactions ont été accompagnées d’un collapsus cardiovasculaire, d’une hypotension/d’un choc, de crises d’épilepsie, d’une perte de connaissance, de picotements, d’un œdème de Quincke (dont œdème/gonflement de la langue, du larynx, de la gorge ou du visage), d’une obstruction des voies aériennes (dont bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), d’une dyspnée, d’une urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves.

L’administration de RIVA-CIPROFLOXACIN doit être interrompue dès la première manifestation d’un rash ou d’autres signes d’hypersensibilité. En cas de réactions d’hypersensibilité aiguës, il peut être nécessaire d’administrer de l’adrénaline ou de prendre d’autres mesures de réanimation, comme administrer de l’oxygène, des solutions intraveineuses, des antihistaminiques, des corticostéroïdes ou des amines pressives, et assurer la perméabilité des voies aériennes, selon les besoins cliniques.

Des effets graves et parfois mortels ont été associés à la prise de tous les antibiotiques; certains étaient attribuables à une hypersensibilité et d’autres étaient de cause incertaine. Ces effets peuvent être graves et surviennent en général après des prises multiples. Les manifestations cliniques peuvent comprendre un ou plusieurs des effets suivants : fièvre, rash ou réactions dermatologiques graves (p. ex. syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson), vasculite, arthralgie, myalgie, maladie sérique, pneumopathie par hypersensibilité, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, nécrose hépatique mortelle, anémie, dont anémie hémolytique et anémie aplasique, thrombocytopénie, dont purpura thrombocytopénique thrombotique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et/ou autres anomalies hématologiques.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs, dans les échantillons provenant de patients qui prennent de la ciprofloxacine.

Appareil locomoteur

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones, y compris RIVA-CIPROFLOXACIN, exercent un effet bloquant neuromusculaire et peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves effets indésirables, dont le décès et la nécessité d’une ventilation assistée, ont été associés à l’utilisation de fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie grave.

Il ne faut pas administrer RIVA-CIPROFLOXACIN chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tendinite et rupture de tendon

Une tendinite et une rupture de tendon (surtout de tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir pendant le traitement par une fluoroquinolone, dont RIVA-CIPROFLOXACIN, même dans les 48 premières heures du traitement. Des ruptures des tendons de l’épaule, de la main et d’Achille ayant exigé une chirurgie ou entraîné une invalidité prolongée ont été signalées chez des patients recevant une fluoroquinolone, y compris RIVA-CIPROFLOXACIN (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut cesser le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN si un tendon est douloureux, enflammé ou rompu. Le cas échéant, le patient doit se reposer et éviter l’activité physique tant que le diagnostic de tendinite ou de rupture d’un tendon n’a pas été exclu. Le risque de tendinite et de rupture d’un tendon associé au traitement par une fluoroquinolone est encore plus élevé chez les patients âgés (en général ayant plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les transplantés du rein, du cœur ou du poumon. Outre l’âge avancé et le traitement par un corticostéroïde, les facteurs indépendants qui peuvent accroître le risque de rupture d’un tendon comprennent l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et les troubles antérieurs des tendons, tels que la polyarthrite rhumatoïde.

Une tendinite et une rupture d’un tendon sont aussi survenues en l’absence des facteurs de risque ci-dessus chez des patients traités par une fluoroquinolone.

La rupture d’un tendon peut survenir pendant ou après le traitement et des cas sont survenus plusieurs mois après la fin du traitement. Il faut cesser le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN si un tendon est douloureux, enflé, enflammé ou rompu. Il faut dire au patient de se reposer aux premiers signes de tendinite ou de rupture d’un tendon et de communiquer avec son médecin pour qu’il le fasse passer à un antimicrobien d’une famille autre que celle des fluoroquinolones.

RIVA-CIPROFLOXACIN ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents de maladies ou troubles des tendons liés au traitement par une fluoroquinolone.

Effets sur le système nerveux central

Réactions indésirables psychiatriques

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, ont été associées à un risque accru de réactions indésirables psychiatriques, y compris les suivantes : psychoses toxiques, hallucinations ou paranoïa; dépression ou idées suicidaires; anxiété, agitation ou nervosité; confusion, délire, désorientation ou troubles de l’attention; insomnie ou cauchemars, et troubles de la mémoire. Des cas de suicide ou de tentative de suicide ont été signalés, surtout chez des patients ayant des antécédents médicaux de dépression ou présentant un facteur de risque sous-jacent de dépression.

Ces réactions peuvent survenir après la première dose. En cas de telles réactions chez un patient traité par la ciprofloxacine, on doit abandonner le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN et prendre les mesures voulues (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactions indésirables touchant le système nerveux central

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, ont été associées à un risque accru de crises épileptiques (convulsions), à une hausse de la pression intracrânienne (y compris syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne), à des tremblements et à une sensation de tête légère. Des cas d’état de mal épileptique ont également été signalés. Comme les autres fluoroquinolones, RIVA-CIPROFLOXACIN doit être utilisé avec prudence en présence d’un trouble soupçonné ou connu du système nerveux central (SNC) pouvant prédisposer le patient aux crises épileptiques ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave et épilepsie) ou d’autres facteurs de risque pouvant prédisposer le patient aux crises épileptiques ou abaisser le seuil épileptogène (p. ex. certains traitements médicamenteux et dysfonctionnement rénal). En cas de telles réactions chez un patient traité par la ciprofloxacine, on doit abandonner le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN sur-le-champ et prendre les mesures voulues (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Troubles de la vue

Si des troubles de la vue se manifestent en association avec l’utilisation de RIVA-CIPROFLOXACIN, consulter immédiatement un spécialiste de la vue.

Neuropathie périphérique

Des cas de polynévrite axonale sensitive ou sensitivomotrice touchant les petits et/ou gros axones et entraînant paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies et faiblesse ont été signalés chez des patients recevant une fluoroquinolone, y compris la ciprofloxacine.

Il faut mettre un terme au traitement par la ciprofloxacine pour prévenir l’installation d’une maladie irréversible si le patient présente des symptômes de neuropathie, dont douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse, ou en cas d’altération de la perception d’un toucher léger, de la douleur, de la température, du sens de position et des vibrations et/ou de diminution de la force motrice (voir8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil rénal

Une cristallurie liée à la ciprofloxacine a été observée que dans de rares cas chez l’humain, puisque l’urine humaine est généralement acide. Des cristaux ont été observés dans l’urine des animaux de laboratoire, généralement dans l’urine alcaline. Il importe de bien hydrater les patients traités par la ciprofloxacine et d’éviter que l’urine soit alcaline. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne recommandée.

Comme la ciprofloxacine est surtout éliminée par le rein, RIVA-CIPROFLOXACIN doit être administré avec prudence et à une dose réduite chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie chez les humains).

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire RIVA-CIPROFLOXACIN s’il n’y a pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.

Peau

Phototoxicité

On a montré que la ciprofloxacine produisait des réactions de photosensibilisation. Des réactions phototoxiques modérées ou graves ont été observées chez les patients exposés au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant le traitement par des médicaments de cette famille. Éviter l’exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets. Abandonner le traitement en cas de phototoxicité (p. ex. réactions cutanées semblables à un coup de soleil).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de la ciprofloxacine pendant la grossesse n’a pas encore été établie. RIVA-CIPROFLOXACIN ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que les avantages anticipés ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a été observé au cours des études effectuées sur les animaux avec la ciprofloxacine.

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de la ciprofloxacine pendant l’allaitement n’a pas été établie. La ciprofloxacine passe dans le lait humain. Comme la ciprofloxacine pourrait avoir des effets indésirables graves chez les nourrissons, il faut décider de cesser soit l’allaitement, soit le traitement par RIVA-CIPROFLOXACIN en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère et des risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, causent une arthropathie et une ostéochondrose chez les animaux immatures de plusieurs espèces. Au cours d’expériences sur les animaux, des lésions aux articulations portantes et une impotence fonctionnelle ont été observées chez les jeunes rats et les chiots, mais non chez les porcelets sevrés (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les examens histopathologiques des articulations portantes de chiens impubères ont mis en évidence des lésions permanentes du cartilage. RIVA-CIPROFLOXACIN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

7.1.4 Personnes âgées

Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand chez les personnes âgées dont la fonction rénale est altérée (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie détaillée chez l’humain)

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les renseignements ci-dessous sont un résumé des données sur l’innocuité recueillies au cours des essais cliniques sur la ciprofloxacine et depuis la commercialisation de ce médicament.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

La ciprofloxacine est généralement bien tolérée. Au cours d’études cliniques menées à l’échelle mondiale (1991), 16 580 traitements par la ciprofloxacine ont fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité.

L’incidence des réactions indésirables a été de 8,0 %. Chez des sujets recevant un traitement par voie orale au cours d’études cliniques, les réactions les plus fréquentes dont le lien avec le médicament est possible ou probable ont été les nausées (1,3 %) et la diarrhée (1,0 %).

La plupart des réactions indésirables signalées étaient seulement d’intensité légère ou modérée.

8.3 Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques

Les réactions dont le lien avec le médicament a été possible ou probable et dont la fréquence a été inférieure à 1 % chez des sujets recevant de la ciprofloxacine par voie orale au cours d’études cliniques et d’études subséquentes de pharmacovigilance ont été les suivantes :

Organisme entier : mal de dos, douleurs thoraciques, douleurs, douleurs aux membres, candidose.

Appareil cardiovasculaire : palpitations, phlébite, tachycardie, thrombophlébite. La réaction suivante a été signalée dans de rares cas (≥ 0,01 %-< 0,1 %) : hypotension. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas (< 0,01 %) : angine de poitrine, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, troubles vasculaires cérébraux, anomalies électrocardiographiques, bouffées de chaleur, hypertension, vascularite rénale, infarctus du myocarde, péricardite, embole pulmonaire, douleur rétrosternale, syncope (évanouissement), vasodilatation (bouffées de chaleur).

Appareil digestif : douleurs abdominales, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, distension abdominale, flatulence, candidose gastro-intestinale, ictère, stomatite, vomissements, anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : candidose buccale, ictère cholostatique, entérocolite mucomembraneuse. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : constipation, œsophagite, hémorragie digestive, glossite, hépatomégalie, iléus, stimulation de l’appétit, perforation intestinale, entérocolite mucomembraneuse menaçant le pronostic vital, lésions hépatiques, méléna, pancréatite, ténesme, dyschromie dentaire, mégacôlon toxique, stomatite ulcéreuse.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie, éosinophilie, granulopénie, leucopénie, leucocytose, pancytopénie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : taux de prothrombine anormal, thrombocytopénie, thrombocytose. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : anémie hémolytique, dépression médullaire osseuse (menaçant le pronostic vital), pancytopénie (menaçant le pronostic vital).

Hypersensibilité : rash. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : réaction allergique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris œdèmes du visage, vasculaire et laryngé, fièvre d’origine thérapeutique, bulles hémorragiques et petits nodules (papules) croûteux témoignant d’une atteinte vasculaire (vasculite), hépatite, néphrite interstitielle, pétéchies (hémorragies cutanées punctiformes), prurit, réaction évoquant une maladie sérique, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant menacer le pronostic vital) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système immunitaire). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : choc (anaphylactique; menaçant le pronostic vital), rash prurigineux, érythème polymorphe (mineur), érythème noueux, troubles hépatiques importants, dont nécrose du foie (évoluant dans de très rares cas vers l’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital) et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell pouvant menacer le pronostic vital).

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse de la créatinine. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : œdème du visage, hyperglycémie, hypoglycémie.

Appareil locomoteur: Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas chez des patients de tout âge : vague endolorissement, arthralgie (douleur articulaire), troubles articulaires (gonflement articulaire), douleurs aux membres, rupture partielle ou totale d’un tendon (tendon de l’épaule, de la main ou d’Achille), tendinite (surtout tendinite d’Achille) et myalgie (douleur musculaire). La réaction suivante a été signalée dans de très rares cas : myasthénie (exacerbation des symptômes de myasthénie grave) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil locomoteur).

Système nerveux : agitation, confusion, convulsions, étourdissements, hallucinations, maux de tête, hypoesthésie, augmentation de la transpiration, insomnie, somnolence, tremblements. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : paresthésie (paralgésie périphérique), rêves anormaux (cauchemars), anxiété, crises d’épilepsie (dont état de mal épileptique), dépression (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Effets sur le système nerveux). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : apathie, ataxie, dépersonnalisation, diplopie, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, hausse de la pression intracrânienne, méningisme, migraines, nervosité, névrite, paresthésie, polynévrite, troubles du sommeil, secousses musculaires, grand mal, démarche anormale (instable), réactions psychotiques (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) et hypertension intracrânienne (dont syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne). Dans certains cas, ces réactions sont survenues après la première administration de ciprofloxacine. Il faut alors interrompre l’administration de ciprofloxacine et avertir le médecin sur-le-champ.

Autres : Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : asthénie (sensation générale de faiblesse, fatigue) et décès.

Appareil respiratoire : dyspnée. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : hoquet, hyperventilation, intensification de la toux, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, pharyngite, stridor, modification de la voix.

Peau et annexes : prurit, urticaire, rash, rash maculopapuleux. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : réaction de photosensibilisation, vésication. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : alopécie, œdème de Quincke, éruption fixe, eczéma photosensible, pétéchies.

Sens classiques : anomalies de la vue (troubles visuels), dysgueusie, acouphène. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : surdité passagère (touchant surtout les hautes fréquences) et perte de la sensibilité gustative (altérations du goût). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : chromatopsie, achromatopsie, conjonctivite, taie de la cornée, diplopie, otalgie, douleur oculaire, parosmie (altération de l’odorat), anosmie (en général réversible à l’arrêt du traitement).

Appareil génito-urinaire : albuminurie, hématurie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, leucorrhée, néphrite interstitielle, rétention urinaire, vaginite, candidose vaginale.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Paramètres de laboratoire : hausse de la phosphatase alcaline, hausse de l’ALT, hausse de l’AST, hausse de l’azote uréique du sang, hausse des paramètres cholestatiques, hausse de la gamma GT, hausse de la lacticodéshydrogénase, hausse de l’azote non protéique, hausse des transaminases, baisse de l’albuminurie, bilirubinémie, baisse de la clairance de la créatinine, hypercholestérolémie, hyperuricémie, augmentation de la vitesse de sédimentation. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : acidose, hausse de l’amylase, cristallurie, anomalie des électrolytes, hématurie, hypercalcémie, hypocalcémie, hausse de la lipase.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Voici d’autres effets indésirables ayant été signalés au cours des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation à l’échelle mondiale chez des patients traités par la ciprofloxacine (indépendamment de l’incidence, du lien avec le médicament, de la préparation, de la posologie, de la durée du traitement et de l’indication) : pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), arythmie, flutter auriculaire, diathèse hémorragique, bronchospasme, diarrhée liée à C. difficile, candidurie, souffle cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, collapsus cardiovasculaire, thrombose cérébrale, frissons, délire, somnolence, dysphasie, œdème (des conjonctives, des mains, des lèvres, des membres inférieurs, du cou), épistaxis, dermatite exfoliatrice, fièvre, hémorragie digestive, goutte (exacerbation), gynécomastie, perte auditive, hémoptysie, cystite hémorragique, hyperpigmentation, raideur articulaire, sensation ébrieuse, adénopathie, réaction maniaque, myoclonie, nystagmus, douleurs (bras, seins, épigastre, pieds, mâchoires, cou, muqueuse buccale), paranoïa, neuropathie périphérique, phobie, épanchement pleural, neuropathie multiple, polyurie, hypotension orthostatique, embolie pulmonaire, purpura, allongement de l’espace QT, calculs rénaux, arrêt respiratoire, détresse respiratoire, agitation, rhabdomyolyse, torsades de pointes, psychose toxique, absence de réponse, saignement urétral, pollakiurie, ectopie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, vésicules, baisse de l’acuité visuelle et troubles de la vue (lumières clignotantes, altération de la perception des couleurs, lumières trop fortes).

La réaction suivante a été signalée, mais on ignore à quelle fréquence : augmentation du rapport normalisé international (RNI) (chez les patients traités par un antagoniste de la vitamine K).

Dans des cas isolés, certaines graves réactions indésirables au médicament peuvent durer longtemps (plus de 30 jours) et être invalidantes, par exemple tendinite, rupture de tendon, troubles locomoteurs et autres réactions touchant le système nerveux, dont troubles psychiatriques et perturbations sensorielles.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Interactions médicament-comportement

DES RÉACTIONS GRAVES ET MORTELLES ONT ÉTÉ SIGNALÉES CHEZ DES PATIENTS RECEVANT DE LA CIPROFLOXACINE ET DE LA THÉOPHYLLINE DE FAÇON CONCOMITANTE. Ces réactions comprennent l’arrêt cardiaque, les crises d’épilepsie, l’état de mal épileptique et l’insuffisance respiratoire. Des effets indésirables semblables ont été signalés chez des patients recevant la théophylline seule, mais on ne peut écarter la possibilité que la ciprofloxacine puisse aggraver ces réactions. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il faut surveiller les concentrations sériques de théophylline et faire les modifications nécessaires de la posologie.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine est contre-indiquée chez les traités en concomitance par l’agomélatine^a ou la tizanidine, car il pourrait s’ensuivre une augmentation indésirable de l’exposition à ces médicaments.

On sait que la ciprofloxacine est un inhibiteur des enzymes 1A2 du CYP450. Il faut faire preuve de prudence quand on administre la ciprofloxacine à des patients qui prennent d’autres médicaments inhibés par la même voie enzymatique (p. ex. théophylline, méthylxanthines, caféine, duloxétine, clozapine et zolpidem). En raison de l’inhibition de la clairance métabolique de ces médicaments par la ciprofloxacine, il peut y avoir une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments pouvant causer des effets secondaires spécifiques.

^a Non commercialisée au Canada à l’heure actuelle

9.3 Interactions médicament-comportement

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, peuvent, en raison de leurs effets sur le SNC, altérer la capacité du patient de conduire ou d’actionner une machine, surtout s’il consomme aussi de l’alcool (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

9.4 Interactions médicament-médicament

On a dressé la liste ci-dessous à partir des interactions médicamenteuses signalées, des études sur les interactions médicamenteuses ou des interactions possibles compte tenu de l’importance et de la gravité prévues des interactions (soit celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 4 : Interactions médicament-médicament établies ou possible

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T=théorique

^a Non commercialisée au Canada à l’heure actuelle

Liaison aux protéines sériques

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines sériques est de 19 à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour causer des interactions significatives avec d’autres médicaments.

9.5 Interactions médicament-aliment

La ciprofloxacine peut être prise au moment d’un repas contenant du lait, toutefois il faut éviter de la prendre avec des produits laitiers seulement (apport en calcium > 800 mg), avec des produits enrichis de calcium ou avec des boissons enrichies de minéraux, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins deux heures avant ou six heures après ces préparations (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : 9.4 Interactions médicament-médicament, et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : 4.1 Considérations posologiques).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas déterminé si la ciprofloxacine avait des interactions avec des herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs, dans les échantillons provenant de patients prenant RIVA-CIPROFLOXACIN.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La ciprofloxacine, fluoroquinolone synthétique, est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram négatif et Gram positif. Elle exerce son action bactéricide en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV (toutes deux des topoisomérases de type II), qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La ciprofloxacine a conservé une certaine activité bactéricide après l’inhibition de l’ARN et la synthèse des protéines par la rifampicine et le chloramphénicol, respectivement. Ces observations donnent à penser que la ciprofloxacine pourrait posséder deux mécanismes d’action bactéricides : l’un résulterait de l’inhibition de l’ADN gyrase et l’autre pourrait être indépendant de l’ARN et de la synthèse des protéines.

Le mécanisme d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Inversement, les microorganismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles aux antimicrobiens de ces autres classes (voir PARTIE II : 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES, 15 MICROBIOLOGIE). Il n’y a pas de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les antibiotiques des classes mentionnées.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

L’administration d’un seul comprimé à 250 mg, 500 mg et 750 mg de ciprofloxacine est suivie d’une absorption rapide et importante, surtout par l’intestin grêle, et les concentrations sériques maximales sont atteintes entre une et deux heures plus tard.

La biodisponibilité absolue est d’environ 70 à 80 %. Les concentrations sériques maximales (C_max) et les aires totales sous les courbes (ASC) des concentrations sériques en fonction du temps ont augmenté proportionnellement à la dose.

Nourriture :

La consommation de nourriture a ralenti l’absorption de la ciprofloxacine, comme le démontre l’augmentation d’environ 50 % du temps écoulé avant l’obtention des concentrations maximales, mais n’a pas modifié les autres paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine.

Distribution :

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (de 20 à 30 %) et la substance est présente dans le plasma surtout sous une forme non ionisée. La ciprofloxacine diffuse librement dans l’espace extravasculaire. L’importance du volume de distribution à l’état d’équilibre (de 2 à 3 L/kg de poids corporel) montre que la ciprofloxacine diffuse dans les tissus, ce qui produit des concentrations qui dépassent nettement les concentrations sériques correspondantes.

Métabolisme :

De faibles concentrations de quatre métabolites ont été observées. Les métabolites sont la déséthylèneciprofloxacine (M1), la sulfociprofloxacine (M2), l’oxociprofloxacine (M3) et la formylciprofloxacine (M4). Les métabolites M1 à M3 ont une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l’acide nalidixique. Le métabolite M4, dont la concentration est la plus faible des quatre, a une activité antimicrobienne largement équivalente à celle de la norfloxacine.

Élimination :

La ciprofloxacine est en grande partie éliminée sous forme inchangée par voie rénale et, dans une moindre mesure, par voie extrarénale. La clairance rénale est d’entre 0,18 et 0,3 L/h/kg et la clairance corporelle totale, d’entre 0,48 et 0,60 L/h/kg. La ciprofloxacine est filtrée par les glomérules et sécrétée par les tubules.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement attribuable à la sécrétion et la métabolisation transintestinales actives. Un pour cent de la dose est éliminé par voie biliaire. Les concentrations biliaires de ciprofloxacine sont élevées.

Populations et affections particulières

• Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie uniquement en fonction de l’âge chez les personnes âgées. L’altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation de l’exposition au médicament chez les personnes âgées, car l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie détaillée chez l’humain).

• Altération de la fonction hépatique :

Au cours d’études préliminaires menées auprès de patients présentant une cirrhose du foie chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification significative de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. La cinétique de la ciprofloxacine chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique aiguë et une cirrhose chronique stable (avec grave altération de la fonction hépatique) n’a toutefois pas été entièrement élucidée. Chez ces sujets, on a observé une hausse de l’incidence des nausées, des vomissements, des maux de tête et de la diarrhée (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie détaillée chez l’humain).

• Altération de la fonction rénale :

La ciprofloxacine est principalement éliminée par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC a été significativement plus grande, la demi-vie d’élimination a été plus longue (environ le double) et la clairance rénale a été moindre (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacologie détaillée chez l’humain).

Certaines modifications de la dose sont recommandées, surtout en présence d’un important dysfonctionnement rénal. Une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale (VOIR 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières :– Altération de la fonction rénale).

Pharmacologie détaillée chez l’humain

Pharmacocinétique

La biodisponibilité relative de la ciprofloxacine administrée par voie orale sous forme de comprimé est de 70 à 80 % par rapport à une dose équivalente de ciprofloxacine administrée par voie i.v.

L’administration orale de doses uniques de 250, 500 ou 750 mg de ciprofloxacine à des groupes de trois volontaires sains de sexe masculin (âge : 22,8 ± 3,5 ans; poids : 68,5 ± 9,4 kg) a été suivie d’une absorption rapide et importante du médicament par le tractus gastro-intestinal

Les concentrations sériques maximales (C_max) ont augmenté proportionnellement à la dose et ont été atteintes une à deux heures après l’administration orale. Les aires totales sous les courbes (ASC) des concentrations sériques en fonction du temps ont aussi augmenté proportionnellement à la dose. Les concentrations moyennes, 12 heures après l’administration de 250, 500 et 750 mg, étaient de 0,1, 0,2 et 0,4 mg/L, respectivement. Les demi-vies d’élimination sérique (t½) étaient de quatre à six heures (voir Tableau 5 et Figure 1).

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration d’un seul comprimé de ciprofloxacine à des volontaires sains

Des valeurs semblables ont été obtenues après l’administration de ciprofloxacine toutes les 12 heures pendant sept jours (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la ciprofloxacine à l’état d’équilibre chez des volontaires sains

Figure 1 : Concentrations sériques moyennes de ciprofloxacine après l’administration d’un seul comprimé

Comprimés

Métabolisme et élimination

La ciprofloxacine est en grande partie excrétée par voie rénale sous forme inchangée et, à un degré moindre, par voie extrarénale. De petites concentrations des quatre métabolites suivants ont été observées : déséthylèneciprofloxacine (M1) (1,8 %), sulfociprofloxacine (M2) (5,0 %), oxociprofloxacine (M3) (9,6 %) et formylciprofloxacine (M4) (0,1 %).

Après l’administration orale d’une seule dose de 259 mg de ciprofloxacine marquée au ¹⁴C à six volontaires sains de sexe masculin (âge : 25,0 ± 1,46 ans; poids : 70,0 ± 3,39 kg), environ 94 % de la dose a été récupérée dans l’urine et les fèces au cours des cinq jours suivants. La radioactivité a, en grande partie (55,4 %), été retrouvée dans l’urine. La ciprofloxacine sous forme inchangée représentait la principale fraction radioactive décelée et dans l’urine et dans les fèces, soit respectivement 45 et 25 % de la dose. L’excrétion totale (urine et fèces) de tous les métabolites était de 18,8 %.

Le Tableau 7 présente les données d’un autre essai au cours duquel des sujets sains ont reçu un seul comprimé de ciprofloxacine (voir Tableau 7).

Tableau 7 : Excrétion urinaire moyenne de la ciprofloxacine

Après l’administration intraveineuse d’une seule dose de 107 mg de ciprofloxacine marquée au ¹⁴C à six volontaires sains de sexe masculin (âge : 23,7 ± 1,89 ans; poids : 80,2 ± 3,45 kg), 15 % de la ciprofloxacine inchangée a été récupérée dans les fèces, ce qui porte à croire que l’extraction hépatique suivie de l’excrétion biliaire constitue une voie extrarénale d’élimination de la ciprofloxacine. Une preuve directe d’excrétion biliaire a été obtenue chez 12 sujets (de 28 à 58 ans) porteurs d’un drain en forme de T. Une concentration biliaire maximale de 16 mg/L a été notée quatre heures après une seule administration orale de 500 mg de ciprofloxacine.

Concentrations tissulaires

Une étude a démontré que le volume de distribution apparent (V_daire) de la ciprofloxacine, évalué à partir des données cinétiques recueillies après l’administration orale, était d’environ 3,5 L/kg, ce qui semble indiquer une diffusion tissulaire importante.

La distribution de la ciprofloxacine était rapide chez les volontaires sains recevant diverses doses uniques ou multiples par voie intraveineuse. L’adaptation du profil sérique à un modèle à deux compartiments donne une phase de distribution dont la demi-vie se situe entre 0,2 et 0,4 heure. Le volume de distribution en équilibre dynamique (V_déd) et le V_daire se situaient respectivement entre 1,7 et 2,7 L/kg. Le volume du compartiment central était entre 0,16 et 0,63 L/kg, ce qui représente approximativement le volume total de l’eau extracellulaire.

Des doses uniques de 100, 150 ou 200 mg de ciprofloxacine ont été administrées par voie intraveineuse à neuf volontaires sains afin d’étudier l’excrétion et la distribution de la ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse et d’évaluer l’effet de l’importance de la dose sur les paramètres pharmacocinétiques.

L’analyse portant sur un modèle pharmacocinétique à trois compartiments a permis de déterminer approximativement l’importance et la cinétique de la distribution entre deux compartiments périphériques : un compartiment s’équilibrant rapidement (V₂) et dont le taux de clairance intercompartimental est élevé, ce qui explique la baisse rapide des concentrations sériques de ciprofloxacine immédiatement après la perfusion, et un second compartiment où l’équilibre s’établit lentement et dont le taux de clairance intercompartimental est relativement lent. Ceci contribue à l’augmentation de la demi-vie terminale (de quatre à cinq heures) de la ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse.

Les résultats de l’étude ont été les suivants : On a constaté que le volume de distribution en équilibre dynamique (Vdéd) était de 2,0 à 2,9 L/kg. Les volumes mesurés dans chaque compartiment ont été les suivants : compartiment central : 0,2 à 0,4 L/kg; compartiment périphérique V2 : 0,6 à 0,8 L/kg; compartiment périphérique V3 : 1,2 à 1,6 L/kg.

Le Tableau 8 résume les résultats de la diffusion tissulaire et liquidienne de la ciprofloxacine chez l’humain.

Tableau 8 : Diffusion de la ciprofloxacine dans les tissus et les liquides humains

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose unique de 250 mg de ciprofloxacine a été administrée par voie orale à quatre femmes et à six hommes (âge : 67 ± 4 ans; poids : 65 ± 6 kg) dont la fonction rénale était normale pour leur âge. Les concentrations sériques maximales de ciprofloxacine et les aires sous les courbes des concentrations sériques en fonction du temps ont été significativement plus grandes que celles observées chez dix volontaires jeunes de sexe masculin (âge : 24 ± 3 ans; poids : 72 ± 9 kg). Le délai d’obtention des concentrations sériques maximales, la demi-vie d’élimination globale et la récupération de la ciprofloxacine dans l’urine ont été similaires dans les deux groupes.

Tableau 9 : Comparaison des paramètres pharmacocinétiques chez des volontaires sains âgés et jeunes après l’administration par voie orale d’un seul comprimé à 250 mg

Altération de la fonction rénale

La ciprofloxacine est surtout éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale. Cette autre voie d’élimination semble compenser la réduction de l’excrétion rénale chez les patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Certaines modifications de la dose sont cependant recommandées, surtout en présence d’un important dysfonctionnement rénal.

Les paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine ont été comparés après l’administration orale d’une dose unique de 250 mg à six sujets (cinq hommes, une femme; âge : 51 ± 9 ans) dont la fonction rénale était normale (voir groupe I, Tableau 10) à six sujets (trois hommes, trois femmes; âge : 63 ± 6 ans) présentant une atteinte de la fonction rénale (voir groupe II, Tableau 10) et à cinq sujets (deux hommes, trois femmes; âge : 63 ± 6 ans) en hémodialyse et présentant une insuffisance rénale en phase terminale (voir groupe III, Tableau 10). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC a été significativement plus grande, la demi-vie d’élimination a été plus longue (environ le double) et la clairance rénale a été moindre.

L’hémodialyse a entraîné une baisse minime des concentrations plasmatiques. D’après les concentrations observées dans le dialysat, pas plus de 2 % de la dose ne serait éliminée par la dialyse pendant quatre heures, ce qui est moindre que la quantité éliminée dans l’urine pendant 24 heures chez les sujets du groupe II (voir Tableau 10).

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la ciprofloxacine après l’administration par voie orale d’un seul comprimé à 250 mg à des volontaires sains et à des sujets présentant une insuffisance rénale

Altération de la fonction hépatique

Au cours d’études menées auprès de patients présentant une cirrhose du foie chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique), on n’a pas observé de modification significative de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. Au cours d’une étude, sept patients présentant une cirrhose et sept volontaires sains ont reçu de la ciprofloxacine à raison de 750 mg toutes les 12 heures à neuf reprises, n’ont reçu aucun médicament pendant une semaine, puis ont reçu une perfusion de 200 mg de ciprofloxacine I.V. d’une durée de 30 minutes. Il n’y a pas eu de différence entre les patients présentant une cirrhose chronique stable (avec altération légère ou modérée de la fonction hépatique) et les volontaires sains quant aux paramètres pharmacocinétiques.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver au sec, à température ambiante, soit entre 15 °C et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’existe aucune exigence particulière en matière de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique :	Chlorhydrate de ciprofloxacine
Nom propre :	Chlorhydrate de ciprofloxacine
Nom chimique :	1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipéerazinyl)-3-acide quinoléine carboxylique, chlorhydrate, monohydrate
Formule moléculaire et masse moléculaire :	C17H18FN303 HCl H20, 385,8 g/ mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :	Le chlorhydrate de ciprofloxacine est une poudre cristalline jaune pâle. Il est modérément dans l’eau. Sa solubilité dans un tampon aqueux avec pH de 7,4 à 21 °C est de 0,19 g/L, tandis que la solubilité est considérablement plus élevée lorsque le pH est légèrement acide ou légèrement alcalin. À 140 °C, l’eau de cristallisation se perd. À 307 °C la matière se décompose. Le pH du chlorhydrate de ciprofloxacine se situe entre 3 et 4,5 dans une solution (1 en 40). La pKa1 est de 6,5 et la pKa2 est de 8,9 déterminée à l’aide d’une solution de 3 x 10-4 M à 25 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquels l'indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude équilibrée, croisée avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences a été menée en double insu auprès de 23 sujets adultes, de sexe masculin, en santé et à jeun, dans le but de comparer la bioéquivalence des comprimés RIVA-CIPROFLOXACIN (chlorhydrate de ciprofloxacine) à 750 mg (Laboratoire Riva Inc.) et des comprimés CIPRO® (chlorhydrate de ciprofloxacine) à 750 mg (Bayer Inc.).

15 MICROBIOLOGIE

Mode d’action

L’action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l’inhibition de la topoisomérase II (ADN gyrase) et de la topoisomérase IV, enzymes qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

Résistance au médicament

Le mécanisme d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la ciprofloxacine et d’autres classes d’antimicrobiens. In vitro, la résistance à la ciprofloxacine s’acquiert lentement par l’entremise de mutations en plusieurs étapes. La fréquence générale de la résistance à la ciprofloxacine causée par des mutations spontanées est d’entre < 1 x 10^-9 et 1 x 10^-6.

Activité in vitro et in vivo

La ciprofloxacine est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes Gram positif et Gram négatif. La ciprofloxacine est légèrement moins active quand l’épreuve est effectuée à un pH acide. L’importance de l’inoculum a peu d’effet in vitro. La concentration minimale bactéricide (CMB) n’est en général pas plus de deux fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI).

On a démontré que la ciprofloxacine était active contre la plupart des souches des microorganismes suivants, tant in vitro qu’en cas d’infections cliniques :

Microorganismes aérobies Gram positif

Enterococcus faecalis (de nombreuses souches ne sont que modérément sensibles)

Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Staphylococcus epidermidis (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Microorganismes aérobies Gram négatif

Campylobacter jejuni

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Salmonella typhi

Serratia marcescens

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Shigella sonnei

Les données in vitro ci-dessous sont disponibles, mais on n’en connaît pas la portée clinique.

In vitro, les CMI de la ciprofloxacine sont de 1 μg/mL ou moins contre la plupart (≥ 90 %) des souches des microorganismes suivants. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes n’ont pas été établies au cours d’essais cliniques convenables et bien contrôlés.

Microorganismes aérobies Gram positif

Staphylococcuc haemolyticus

Staphylococcus hominis

Microorganismes aérobies Gram négatif

Acetinobacter iwoffii

Aeromonas hydrophila

Edwardsiella tarda

Enterobacter aerogenes

Legionella pneumophila

Pasteurella multocida

Salmonella enteritidis

Vibrio cholerae

Vibrio parahaemolyticus

Vibrio vulnificus

Yersinia enterocolitica

La plupart des souches de Burkholderia cepacia et certaines des souches de Stenotrophomonas maltophilia sont résistantes à la ciprofloxacine, comme la plupart des bactéries anaérobies, y compris Bacteroides fragilis et Clostridium difficile.

Épreuves de sensibilité

Méthodes de dilution : Des méthodes quantitatives servent à déterminer les CMI des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées par des méthodes standardisées fondées sur une méthode de dilution (1) (en bouillon ou en gélose) ou sur une méthode équivalente, et les épreuves doivent être effectuées à partir d’inoculums dont les concentrations sont standardisées et de concentrations standardisées de poudre de ciprofloxacine. Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés au Tableau 12.

Méthodes de diffusion : Les méthodes quantitatives exigeant la mesure du diamètre des zones donnent aussi des résultats reproductibles permettant d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens.

Pour une des méthodes de diffusion standardisées, on doit utiliser des inoculums dont les concentrations sont standardisées. Selon cette méthode, la sensibilité des microorganismes à la ciprofloxacine est déterminée à l’aide de disques de papier renfermant 5 μg de ciprofloxacine.

Les résultats obtenus par le laboratoire pour l’épreuve de sensibilité standard effectuée avec un disque renfermant 5 μg de ciprofloxacine doivent être interprétés selon les critères présentés au Tableau 12. Il doit y avoir une corrélation entre le diamètre obtenu par la méthode des disques et la CMI de la ciprofloxacine.

Tableau 11 : Critères d’interprétation de la sensibilité à la ciprofloxacine

Abréviations : I = sensibilité intermédiaire; CMI = concentration minimale inhibitrice; μg = microgramme; mL = millilitre; mm = millimètre; R = résistant; S = sensible

^a Norme valable seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur Haemophilus influenzae et Haemophilus parainfluenzae effectuées selon la méthode de microdilution à l’aide d’un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) (1)

^b Norme valable seulement pour les épreuves portant sur Haemophilus influenzae et Haemophilus parainfluenzae effectuées à l’aide d’un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) (2)

^c Normes valables seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur des streptocoques effectuées selon la méthode de microdilution à l’aide d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2 à 5 % de sang lysé de cheval

^d Normes valables seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur des streptocoques effectuées à l’aide d’une gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton incubé dans du CO₂ à 5 %

^e Norme valable seulement pour le test de dilution en gélose effectué avec une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini

^f Norme valable seulement pour les épreuves de diffusion sur disque effectuées avec une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini

^g Faute de données sur des souches résistantes, il est actuellement impossible de définir les CMI correspondant à une sensibilité intermédiaire ou à une résistance. Toute souche ne semblant pas sensible doit être envoyée à un laboratoire de référence pour y être analysée.

Si l’agent pathogène est « sensible », il sera probablement inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang. Si la sensibilité de l’agent pathogène est « intermédiaire », le résultat doit être considéré équivoque et, si l’agent pathogène n’est pas totalement sensible à un autre médicament pouvant être administré, l’épreuve de sensibilité doit être refaite. Une sensibilité intermédiaire indique que l’antimicrobien pourrait être utile contre les infections touchant les sites où il atteint des concentrations élevées ou quand de fortes doses peuvent être administrées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon qui empêche que des facteurs techniques mineurs non régulés causent des erreurs d’interprétation majeures. Si l’agent pathogène est « résistant », il ne sera probablement pas inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang et un autre médicament devra être choisi.

Contrôle de la qualité : Il faut utiliser des microorganismes de laboratoire témoins pour réguler les aspects techniques des épreuves de sensibilité standardisées. Avec les méthodes de dilution, la poudre de ciprofloxacine standard devrait donner des CMI correspondant aux critères présentés au Tableau 12. Avec les méthodes de diffusion, un disque renfermant 5 μg de ciprofloxacine devrait donner les diamètres de zones présentés au Tableau 12.

Tableau 12 : Contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité

Abréviations : ATCC = American Type Culture Collection; CMI = concentration minimale inhibitrice; μg = microgramme; mL = millilitre; mm = millimètre

^a Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49247 de H. influenzae et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) (1).

^b Souche ATCC 49226 de N. gonorrhoeae testée par la méthode de dilution en gélose à l’aide d’une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini dans du CO₂ à 5 % à entre 35 et 37 oC pendant 20 à 24 heures (2)

^c Souche ATCC 33560 de C. jejuni testée par la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2,5 à 5 % de sang lysé de cheval dans un environnement microaérophile à entre 36 et 37 °C pendant 48 heures et à 42 °C après 24 heures, respectivement.

^d Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49247 de H. influenzae et que si l’épreuve est effectuée dans un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) (2).

^e Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49226 de N. gonorrhoeae et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de diffusion par la méthode des disques à l’aide d’une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

Tableau 14 : DL50 (mg/kg) dans diverses espèces

Toxicité chronique

Études de quatre semaines sur la tolérabilité subaiguë

Administration orale : Des doses de jusqu’à 100 mg/kg ont été tolérées par des rats et n’ont causé aucune lésion. Des réactions pseudo-allergiques causées par la libération d’histamine ont été observées chez des chiens.

Administration parentérale : Dans le groupe recevant la dose la plus élevée dans chacun des cas (rats : 80 mg/kg; singes : 30 mg/kg), des cristaux contenant de la ciprofloxacine ont été retrouvés dans le sédiment urinaire. Il y a aussi eu des altérations dans des tubules rénaux, soit des réactions typiques à des corps étrangers causées par des précipités cristalloïdes. Ces altérations sont considérées comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d’un complexe cristallin dans le système des tubules rénaux distaux.

Études de trois mois sur la tolérabilité subchronique

Administration orale : Des doses de jusqu’à 500 mg/kg ont été tolérées par des rats et n’ont causé aucune lésion. Chez les singes, une cristallurie et des altérations dans les tubules rénaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (135 mg/kg).

Administration parentérale : Bien que les altérations dans les tubules rénaux observées chez les rats étaient dans certains cas très légères, elles ont été observées avec toutes les doses. Chez les singes, elles n’ont été observées que dans le groupe recevant la dose la plus élevée (18 mg/kg) et ont été associées à une légère baisse du nombre de globules rouges et de l’hémoglobine.

Études de six mois sur la tolérabilité chronique

Administration orale : Des doses de jusqu’à 500 mg/kg et 30 mg/kg ont été tolérées par des rats et des singes, respectivement, et n’ont causé aucune lésion. Des altérations dans les tubules rénaux distaux ont, une fois de plus, été observées chez certains singes du groupe recevant la dose la plus élevée (90 mg/kg).

Administration parentérale : Chez les singes, une légère élévation des concentrations d’urée et de créatinine et des altérations dans les tubules rénaux distaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (20 mg/kg).

Pouvoir carcinogène

Au cours d’études sur le pouvoir carcinogène menées sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) et ayant porté sur l’administration de doses de jusqu’à environ 1000 mg/kg de poids vif/jour aux souris et 125 mg/kg de poids vif/jour aux rats (dose portée à 250 mg/kg de poids vif/jour après 22 semaines), il n’y a eu aucun signe d’effet carcinogène avec aucune des doses.

Toxicologie de la reproduction

Études sur la fertilité menées chez le rat : La fertilité, le développement intra-utérin et postnatal des petits ainsi que la fertilité de la génération F₁ n’ont pas été altérés par la ciprofloxacine.

Études sur l’effet embryotoxique :

Au cours de ces études, la ciprofloxacine n’a pas eu d’effets tératogènes ni embryotoxiques.

Développement périnatal et postnatal chez le rat :

On n’a pas observé d’effet sur le développement périnatal et postnatal des animaux. Une fois les petits élevés, des examens histologiques n’ont mis en évidence aucun signe de lésions articulaires chez les petits.

Pouvoir mutagène

Huit tests in vitro du pouvoir mutagène ont été effectués avec la ciprofloxacine. Ces tests sont les suivants :

Salmonella : test des microsomes (négatif)

E. coli : test de la réparation de l’ADN (négatif)

Test de mutation directe sur cellules du lymphome de la souris (positif)

Test de l’HGPRT sur cellules de hamster chinois V₇₉ (négatif)

Test de transformation des cellules embryonnaires de hamster syrien (négatif)

Saccharomyces cerevisiae : test de mutation ponctuelle (négatif)

Test de croisement mitotique et de conversion génétique (négatif)

Test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat en culture primaire (positif)

Deux des huit tests ont été positifs, mais les résultats des tests in vivo suivants ont été négatifs :

Test de réparation de l’ADN sur hépatocytes de rat

Test du micronoyau (souris)

Test de létalité dominante (souris)

Moelle osseuse de hamster chinois

Études particulières sur la tolérabilité

Les études comparatives menées sur l’animal, tant avec les vieux inhibiteurs de la gyrase qu’avec les plus récents ont révélé que les substances de cette classe produisent des lésions caractéristiques. Des lésions rénales, des lésions du cartilage des articulations portantes d’animaux impubères et des lésions oculaires peuvent se produire.

Études sur la tolérabilité rénale

La cristallisation observée au cours des études sur l’animal est survenue surtout à des pH qui ne sont pas observés chez l’humain.

La perfusion lente de la ciprofloxacine réduit le risque de précipitation de cristaux par rapport à la perfusion rapide.

La précipitation de cristaux dans les tubules rénaux n’entraîne pas immédiatement et automatiquement des lésions rénales. Au cours des études sur l’animal, des lésions sont survenues seulement après l’administration de fortes doses, qui avaient causé une cristallurie abondante. Par exemple, bien qu’elles aient toujours causé une cristallurie, même des doses élevées ont été tolérées pendant six mois, n’ayant pas causé de lésions ni de réactions à des corps étrangers dans des tubules rénaux distaux.

On n’a pas observé de lésions rénales en l’absence de cristallurie. Les lésions rénales observées au cours des études sur l’animal ne doivent donc pas être considérées comme un effet toxique primaire de la ciprofloxacine sur les tissus rénaux, mais plutôt comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d’un complexe cristallin de ciprofloxacine, magnésium et protéine.

Études sur la tolérabilité articulaire

Comme c’est aussi le cas avec d’autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine cause des lésions des grosses articulations portantes chez les animaux impubères.

L’importance des lésions du cartilage varie en fonction de l’âge, de l’espèce et de la dose; on peut atténuer les lésions en évitant l’appui sur les articulations. Les études menées sur des animaux pubères (rats et chiens) n’ont pas mis en évidence de lésions du cartilage.

Études sur la tolérabilité rétinienne

La ciprofloxacine se lie aux structures qui contiennent de la mélanine, y compris la rétine. Les effets possibles de la ciprofloxacine sur la rétine ont été évalués au cours de diverses études sur des animaux pigmentés. La ciprofloxacine n’a pas eu d’effet sur les structures morphologiques de la rétine ni sur les résultats des examens électrorétinographiques.

Pharmacologie détaillée chez l’animal

Effets sur la libération d’histamine

Une dose unique de 3, 10 ou 30 mg/kg de ciprofloxacine a été administrée par voie intraveineuse à neuf chiens anesthésiés (du thiopental sodique a d’abord été administré à raison de 25 mg/kg par voie i.v., suivi d’une perfusion continue d’un mélange de fentanyl [0,04 mg/kg/h] et de déhydrobenzpéridol [0,25 mg/kg/h]).

La ciprofloxacine a entraîné des modifications circulatoires similaires à celles associées à la libération d’histamine. Une diminution de la tension artérielle, du débit cardiaque et du taux d’accroissement maximal de la pression dans le ventricule gauche (dp/dt max) ainsi qu’une augmentation de la fréquence cardiaque ont été signalées. Les effets histamino-libérateurs ont été contrebalancés par l’administration intraveineuse simultanée de 0,01 mg/kg de maléate de pyrilamine. Aucun signe de libération d’histamine chez les animaux éveillés n’a été observé. Les expériences in vitro effectuées sur des mastocytes isolés de rats indiquent également que les concentrations de ciprofloxacine allant de 0,1 à 100 mg/L ont des propriétés histamino-libératrices.

Effets bronchodilatateurs

La ciprofloxacine a été éprouvée sur des trachées isolées de cobayes à des concentrations de 0,0001 à 10 mg/L. Elle a entraîné un relâchement léger mais significatif, proportionnel à la dose, des muscles lisses des voies respiratoires, mais pas d’effets sur le leucotriène D4 ni sur les contractions déclenchées par l’histamine.

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Des doses de 0, 10, 20 ou 100 mg/kg de ciprofloxacine ont été administrées par voie orale à quatre chats anesthésiés par le chloralose-uréthane. Aucun effet sur la transmission neuromusculaire, le réflexe des muscles fléchisseurs ni la tension artérielle n’a été constaté.

Effets gastro-intestinaux

La ciprofloxacine a été administrée par voie orale à quatre groupes de 20 souris à raison de 0, 10, 30 ou 100 mg/kg, 40 minutes avant l’administration d’une suspension de charbon à 15 %. Aucun effet sur le transit intestinal du charbon n’a été constaté. Aucune lésion gastrique n’a été observée chez les trois groupes de 20 rats sacrifiés cinq heures après avoir reçu des doses de 0, 30 ou 100 mg/kg. Lorsque la ciprofloxacine a été administrée par voie intraduodénale à trois groupes de huit rats à raison de 0, 10 ou 100 mg/kg, aucune augmentation de l’acidité gastrique basale n’a été relevée par la perfusion de l’estomac.

Effet sur la glycémie et les triglycérides sériques

Quatre groupes de six rats à jeun ont reçu des injections intraveineuses de 0, 3, 10 ou 30 mg/kg. Comparativement aux témoins, une augmentation légère mais significative de la glycémie a été observée 60 et 240 minutes après l’administration chez les groupes qui avaient reçu 3 ou 10 mg/kg, mais non chez le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

Les concentrations de triglycérides sériques dans les trois groupes étaient légèrement mais significativement plus basses 60 minutes après l’administration. Cet effet n’était pas proportionnel à la dose. Cependant, après 120 minutes, les concentrations étaient légèrement élevées dans le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. CIPRO^® (Comprimé de ciprofloxacine, 500 mg) Numéro de contrôle : 248370, Monographie de produit, Bayer Inc., en date du 21 juin 2021.