Copaxone (Teva Canada) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .....................................................5

4.4 Administration ........................................................................................................6

4.5 Dose oubliée ..........................................................................................................6

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 7

7.1 Cas particuliers .................................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES .....................................................................................................11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................ 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .................................. 12

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................. 21

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ...................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..............................................................................23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..........................................................................................23

10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 23

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 24

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 25

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .........................................................25

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .....................................................................27

14 ESSAIS CLINIQUES ..........................................................................................................28

14.1 Essais cliniques, par indication ........................................................................... 28

Sclérose en plaques (SP) rémittente ........................................................................... 28

15 MICROBIOLOGIE ...............................................................................................................36

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................36

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ...................39

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

COPAXONE (acétate de glatiramère) est indiqué pour :

20 mg/mL 1 fois par jour :

Le traitement des patients ambulatoires atteints de sclérose en plaques (SP) rémittente, y compris ceux qui ont subi un événement démyélinisant unique et qui ont des lésions typiques de la SP détectées par examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale :

• pour diminuer la fréquence des poussées cliniques ;
• pour réduire le nombre et le volume des lésions cérébrales actives détectées par examens d’IRM.

40 mg/mL 3 fois par semaine :

Le traitement des patients ambulatoires atteints de SP rémittente :

• pour diminuer la fréquence des poussées cliniques ;
• pour réduire le nombre et le volume des lésions cérébrales actives détectées par examens d’IRM.

L’innocuité et l’efficacité de COPAXONE dans la SP chronique progressive n’ont pas été évaluées.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : Fautes de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Fautes de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

COPAXONE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour plus d’information sur l’hypersensibilité, voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La prescription de COPAXONE doit être réservée aux médecins (ou après une consultation avec un médecin) qui connaissent à fond le diagnostic et la prise en charge de la sclérose en plaques.

La seule voie d’administration recommandée de l’injection de COPAXONE (acétate de glatiramère) est la voie sous-cutanée. COPAXONE ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire.

Les patients doivent apprendre les techniques d’auto-injection respectant l’asepsie de sorte que COPAXONE (acétate de glatiramère) soit administré de façon sûre, en plus de lire attentivement les Renseignements sur le médicament pour le patient. La première injection doit être effectuée sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié. Il convient de vérifier périodiquement si les patients comprennent et respectent les techniques aseptiques d’auto-injection. On doit avertir les patients de ne pas réutiliser les aiguilles, les seringues ou les stylos-injecteurs et leur expliquer les procédures de mise au rebut appropriées. Les patients doivent jeter les aiguilles, les seringues et les stylos-injecteurs utilisés dans un contenant non perforable. On doit en outre leur expliquer comment mettre au rebut les contenants non perforables une fois remplis.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La dose et le schéma posologique recommandés de COPAXONE (acétate de glatiramère injectable) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente dépendent de la teneur du produit :

• COPAXONE à 20 mg/mL : administrer 1 fois par jour

ou

• COPAXONE à 40 mg/mL : administrer 3 fois par semaine, à au moins 48 heures d’intervalle

COPAXONE à 20 mg/mL et COPAXONE à 40 mg/mL ne sont pas interchangeables.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir la section 1.1 : Enfants)

4.4 Administration

Consulter les Renseignements pour le patient sur le médicament (Mode d’emploi) pour obtenir les instructions sur la préparation et l’injection de COPAXONE à l’aide d’une seringue ou d’un stylo-injecteur préremplis.

4.5 Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, s’il est plus près de l’heure de prendre la prochaine dose, omettre la dose oubliée et reprendre le schéma posologique usuel.

COPAXONE à 20 mg/mL : éviter de faire 2 injections dans la même période de 12 heures.

COPAXONE à 40 mg/mL : s’assurer que les injections sont effectuées à au moins 48 heures d’intervalle.

5 SURDOSAGE

Des cas de surdosage de COPAXONE (jusqu’à 300 mg d’acétate de glatiramère) ont été signalés. Ces cas n’ont pas été associés à d’autres effets indésirables que ceux qui sont indiqués à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES. En cas de surdosage, il faut surveiller l’état du patient et instaurer le traitement symptomatique et de soutien approprié.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 — Formes posologiques, concentrations, composition, et emballage

• Les seringues préremplies à usage unique renfermant 20 mg/1 mL de COPAXONE (acétate de glatiramère injectable) ont une tige de piston blanche. Chaque seringue préremplie contient de l’acétate de glatiramère, du mannitol et de l’eau stérile pour injection. Offertes en emballages de 30 seringues en verre préremplies à usage unique de 20 mg/1 mL.
• Les seringues préremplies à usage unique renfermant 40 mg/1 mL de COPAXONE (acétate de glatiramère injectable) ont une tige de piston bleue. Chaque seringue préremplie contient de l’acétate de glatiramère, du mannitol et de l’eau stérile pour injection. Offertes en emballages de 12 seringues en verre préremplies à usage unique de 40 mg/1 mL.
• Le stylo-injecteur prérempli à dose unique de COPAXONE (acétate de glatiramère injectable) à 40 mg/1 mL comporte une tige de piston bleue (qui n’est visible qu’après l’injection). Chaque stylo-injecteur prérempli contient de l’acétate de glatiramère, du mannitol et de l’eau stérile pour injection. Offerts en emballages de 12 stylos-injecteurs sclérose en plaques (SP) rémittente sclérose en plaques (SP) rémittente préremplis à usage unique de 40 mg/1 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La première injection doit être effectuée sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des essais précliniques visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’acétate de glatiramère chez la souris et le rat n’ont fait ressortir aucun signe de potentiel carcinogène associé à l’administration sous-cutanée de l’acétate de glatiramère à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg/jour chez le rat et 60 mg/kg/jour chez la souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité). On ignore la pertinence de ces résultats chez l’humain (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Système cardiovasculaire

Symptômes qui risquent d’avoir une origine cardiaque : Un certain nombre de patients qui ont été exposés à COPAXONE à 20 mg/mL 1 fois par jour lors de quatre essais comparatifs avec placebo ou à COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine au cours d’un essai comparatif avec placebo ont subi au moins un épisode de ce qui a été décrit comme une douleur thoracique transitoire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Seulement quelques-uns de ces épisodes sont survenus dans le cadre de la réaction apparaissant immédiatement après l’injection (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La pathogenèse de ce symptôme demeure inconnue. Comme les patients des essais comparatifs ne présentaient pas de troubles cardiovasculaires importants (classe I ou II selon la New York Heart Association), on ignore les risques que courent les patients qui souffrent d’une atteinte cardiovasculaire comorbide et qui reçoivent COPAXONE pour le traitement de la sclérose en plaques.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

De très rares cas de lésions hépatiques graves (dont l’insuffisance hépatique et l’hépatite avec ictère) et des cas rarissimes d’hépatite fulminante nécessitant une transplantation hépatique ont été signalés après la commercialisation de Copaxone chez des patients ayant ou non des facteurs de risque pertinents dans leurs antécédents médicaux, tels des antécédents d’événements hépatiques d’origine médicamenteuse causés par un autre médicament modificateur de la maladie indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques, un traitement concomitant par un médicament connu pour entraîner des lésions hépatiques, ou des antécédents médicaux d’insuffisance hépatique. Des événements indésirables hépatiques se sont produits quelques jours à plusieurs années après le début du traitement par Copaxone ; le profil d’effets indésirables étant le même avec les deux schémas posologiques (20 mg/mL par jour et 40 mg/mL deux fois par semaine), il semble que les lésions hépatiques induites par le médicament étaient de nature idiosyncrasique dans la plupart des cas. Certains cas, signalés chez des patients ayant déjà souffert de lésions hépatiques durant un traitement par d’autres immunomodulateurs utilisés pour la sclérose en plaques, faisaient penser à une hépatite auto-immune. La plupart des événements se sont résolus avec l’arrêt du traitement, aussi ne peut-on exclure la possibilité d’un lien avec Copaxone (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

On recommande d’envisager le traitement par Copaxone avec prudence chez les patients atteints d’hépatopathie préexistante ou qui ont déjà souffert de lésions hépatiques lors d’un traitement par un autre médicament, notamment par un agent nosomodificateur utilisé pour le traitement de la sclérose en plaques ou par un agent induisant des lésions hépatiques, administré en concomitance.

Les taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline et de bilirubine totale doivent être déterminés avant le début du traitement (dans les 6 mois) par COPAXONE chez tous les patients appelés à recevoir ce médicament. Les signes de lésions hépatiques doivent être surveillés tout au long du traitement. Les transaminases doivent également être évaluées en cours de traitement, si la situation clinique le justifie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire). Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement tout signe ou symptôme d’hépatotoxicité (p. ex. ictère, urines foncées, douleur abdominale, nausées, vomissements, perte d’appétit, perte de poids, fatigue inhabituelle). Le traitement doit être interrompu si l’on soupçonne qu’une lésion hépatique cliniquement significative ait pu être induite par COPAXONE.

Système immunitaire

Considérations en matière d’utilisation d’un produit capable de modifier les réactions immunitaires : COPAXONE étant une substance antigénique, son utilisation risque de déterminer des réactions délétères pour l’hôte. On ignore en outre si COPAXONE peut modifier les réactions immunitaires normales de l’être humain, comme la reconnaissance des antigènes étrangers. Il est donc possible que le traitement par COPAXONE puisse altérer les mécanismes de défense de l’organisme contre les infections ainsi que les mécanismes de surveillance des tumeurs. Aucune évaluation systématique de ces risques n’a encore été entreprise. L’altération continue de l’immunité cellulaire due au traitement chronique avec l’acétate de glatiramère pourrait entraîner des effets indésirables.

Des anticorps réactifs contre l’acétate de glatiramère sont formés chez presque tous les patients exposés au traitement à la dose recommandée. Selon des essais menés chez le rat et le singe, des complexes immuns se déposent dans les glomérules rénaux. De plus, dans un essai comparatif portant sur 125 patients atteints de SP rémittente qui ont reçu 20 mg d’acétate de glatiramère pendant deux ans, les taux sériques d’IgG ont atteint des taux au moins trois fois plus élevés que les taux de départ chez 80 % des patients trois mois après le début du traitement. Après 12 mois de traitement, cependant, 30 % des patients avaient toujours des taux d’IgG au moins trois plus élevés que les taux de départ et 90 % avaient des taux plus élevés que les taux de départ après 12 mois. Les anticorps sont uniquement de sous-type IgG, et surtout de sous-type IgG-1. Aucun anticorps de type IgE n’a été détecté chez aucun des 94 sérums testés.

Néanmoins, étant donné que l’anaphylaxie peut être associée à l’administration de presque toutes les substances étrangères, ce risque ne peut être exclu.

Réactions anaphylactiques : COPAXONE n’a pas été étudié chez des sujets présentant des antécédents de réactions anaphylactiques graves, de maladie pulmonaire obstructive ou d’asthme ni chez des patients qui reçoivent des médicaments pour le traitement de l’une de ces deux dernières affections. Il convient donc de faire preuve de prudence pour ce qui est de l’utilisation de COPAXONE chez ce type de patients.

Des cas de réaction anaphylactique menaçant le pronostic vital ou mortelle ont été signalés avec COPAXONE (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). COPAXONE est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à ce médicament, y compris des antécédents d’anaphylaxie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES). L’anaphylaxie peut survenir à tout moment après le début du traitement, soit dès après la première dose ou encore plusieurs années après le début du traitement. Dans la plupart des cas signalés, l’anaphylaxie est survenue moins d’une heure après l’injection de COPAXONE. Les signes et symptômes de réactions anaphylactiques peuvent chevaucher ceux de réactions post-injectionnelles immédiates. Dans certains cas, un traitement par l’épinéphrine et d’autres mesures médicales appropriées sont nécessaires. Tout patient traité par COPAXONE et toute personne lui prodiguant des soins doivent être informés des signes et symptômes de réaction anaphylactique et savoir que si de tels symptômes se manifestent, il est impératif d’obtenir immédiatement des soins médicaux d’urgence. En cas de réaction anaphylactique, le traitement par COPAXONE doit être interrompu immédiatement. Si aucune autre étiologie évidente n’est identifiée, l’administration de COPAXONE doit cesser définitivement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Réaction post-injectionnelle immédiate : L’administration de COPAXONE a été associée à un ensemble de symptômes qui surviennent immédiatement après l’injection et qui comprennent au moins deux des symptômes suivants : bouffées congestives, douleur thoracique, palpitations, anxiété, dyspnée, constriction de la gorge et urticaire (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Fonction rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de COPAXONE n’ont pas été déterminés chez les sujets souffrant d’un dysfonctionnement rénal. Il convient de surveiller la fonction rénale des patients atteints d’insuffisance rénale durant le traitement par COPAXONE. Même si on ne dispose pas de preuves que des complexes immuns se déposent dans les glomérules rénaux chez ces patients, cette possibilité ne peut être exclue.

Fonction hépatique

Les transaminases hépatiques doivent être vérifiées avant (dans les 6 mois) le début du traitement par COPAXONE. On recommande également de les surveiller en cours de traitement, si la situation clinique le justifie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Peau

Réactions indésirables localisées associée à l’administration sous-cutanée

Des cas de lipoatrophie localisée et de rares cas de nécrose cutanée au point d’injection ont été signalés durant la période de pharmacovigilance. La lipoatrophie peut se manifester après le début du traitement (quelquefois dès les premiers mois) et être permanente. Il n’existe pas de traitement connu de la lipoatrophie. Pour aider à réduire au minimum ces effets, il faut aviser le patient de suivre une bonne technique d’injection et de faire régulièrement la rotation des zones et des points d’injection (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Aucun essai comparatif rigoureux portant sur des femmes enceintes n’a été réalisé. Les essais précliniques n’ont fait ressortir aucun signe de toxicité liée à la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas entièrement connu (voir Anomalies congénitales). Étant donné que les essais de reproduction chez les animaux ne permettent pas toujours de prévoir les effets d’un produit chez l’être humain, et qu’aucun essai comparatif rigoureux portant sur des femmes enceintes atteintes de SP n’a été réalisé, COPAXONE ne doit être administré pendant la grossesse que si son utilité a été clairement établie, et que, selon le jugement clinique du médecin, les avantages potentiels l’emportent sur les dangers possibles.

Dans le cadre des essais cliniques de précommercialisation portant sur COPAXONE (20 mg/mL 1 fois par jour), sept femmes sont devenues enceintes pendant le traitement par le produit actif. L’une de ces femmes a été perdue de vue pendant le suivi ; trois femmes ont choisi d’interrompre leur grossesse, et les trois autres ont cessé de prendre le produit un mois, un mois et demi et deux mois après avoir découvert qu’elles étaient enceintes. Ces trois femmes ont donné naissance à des enfants en bonne santé. Au cours d’un essai comparatif avec placebo de 12 mois sur COPAXONE (40 mg/mL 3 fois par semaine), neuf grossesses ont été signalées au total. Parmi celles-ci, un avortement spontané s’est produit à la 13^e semaine de grossesse, et trois patientes ont choisi de subir un avortement. Cinq femmes ont mené leur grossesse à terme et toutes ont donné naissance à des enfants en bonne santé. Les patientes ont cessé le traitement par COPAXONE avant ou au moment d’apprendre qu’elles étaient enceintes.

7.1.2 Allaitement

On ignore si COPAXONE est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez la femme, la prudence est de mise lorsque COPAXONE est administré à une femme qui allaite. Aucun effet significatif d’altération du développement ou de la croissance de la progéniture n’a été observé au cours d’études précliniques (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Fautes de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Fautes de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

La majorité des données d’innocuité de COPAXONE ont été recueillies lors de l’utilisation de COPAXONE à 20 mg/mL administré 1 fois par jour par injection sous-cutanée. La présente section décrit les données d’innocuité obtenues lors de quatre essais comparatifs avec placebo sur COPAXONE à 20 mg/mL administré 1 fois par jour, ainsi qu’au cours d’un essai comparatif avec placebo sur COPAXONE à 40 mg/mL administré 3 fois par semaine.

COPAXONE à 20 mg/mL (administré 1 fois par jour)

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au cours de quatre essais cliniques comparatifs, les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’utilisation de COPAXONE et dont la fréquence était d’au moins 10 % et au moins 1,5 fois plus élevée que celle observée chez les sujets qui recevaient le placebo étaient les suivants : réactions au point d’injection, vasodilatation, éruption cutanée, dyspnée et douleur thoracique.

Au cours des essais cliniques comparatifs, environ 5 % des sujets ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable comparativement à 1 % chez les sujets qui recevaient le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’arrêt du traitement étaient les suivants (par ordre décroissant de fréquence) : réactions au point d’injection, dyspnée, urticaire, vasodilatation et hypersensibilité. L’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable grave était considéré par les investigateurs comme étant lié au traitement par COPAXONE y compris un cas de maladie sérique mettant en danger la vie du malade.

Réaction post-injectionnelle immédiate : Environ 14 % des patients atteints de sclérose en plaques qui ont reçu COPAXONE dans le cadre de quatre essais comparatifs ont signalé une réaction apparaissant immédiatement après l’injection sous-cutanée de COPAXONE comparativement à 2 % chez les patients qui recevaient le placebo. Une réaction suivant l’injection consiste en un ensemble de symptômes qui surviennent immédiatement après l’injection et qui comprennent au moins deux des symptômes suivants : bouffées congestives, douleur thoracique, palpitations, anxiété, dyspnée, constriction de la gorge et urticaire (chaque symptôme est énuméré séparément dans le Tableau 2 ci-dessous). Ces symptômes étaient toujours transitoires et spontanément résolutifs et n’exigeaient pas de traitement particulier. Ils survenaient en général plusieurs mois après l’établissement du traitement et parfois plus tôt. Un patient particulier pouvait subir un seul ou plusieurs de ces épisodes pendant son traitement par COPAXONE. On ne sait pas si ces épisodes sont liés à des mécanismes immunologiques ou non, ni si plusieurs épisodes semblables survenant chez un même patient relèvent de mécanismes identiques. En fait, on ignore si cet ensemble de symptômes représente véritablement un syndrome spécifique. Au cours de la période de postcommercialisation, des patients ont signalé avoir subi des symptômes similaires et reçu des soins médicaux d’urgence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Douleur thoracique : Environ 13 % des patients qui ont reçu de l’acétate de glatiramère dans le cadre de quatre essais comparatifs (par comparaison à 5 % des patients ayant reçu un placebo) ont subi au moins un épisode de ce qui a été décrit comme une douleur thoracique transitoire. Seulement certains de ces épisodes sont survenus dans le cadre de la réaction apparaissant immédiatement après l’injection décrite dans le paragraphe précédent. Le lien temporel entre la douleur thoracique et l’injection d’acétate de glatiramère n’était pas toujours connu. La douleur était transitoire (elle ne durait habituellement que quelques minutes), apparaissait souvent seule et ne semblait pas laisser d’importantes séquelles cliniques. Certains patients ont subi plus d’un épisode de douleur thoracique, et ces épisodes commençaient à apparaître, en règle générale, au moins un mois après l’établissement du traitement. La pathogenèse de ce symptôme demeure inconnue. Comme les patients des essais cliniques ne présentaient pas de troubles cardiovasculaires significatifs (classe I ou II selon la New York Heart Association), on ignore les risques que courent les patients qui souffrent d’une atteinte cardiovasculaire et qui reçoivent l’acétate de glatiramère dans le traitement de la sclérose en plaques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

COPAXONE à 20 mg/mL (administré 1 fois par jour)

Les données sur les effets indésirables présentées dans cette section proviennent de quatre essais cliniques pivots comparatifs (avec placebo) et à double insu qui ont été menés au cours des périodes de précommercialisation et de postcommercialisation chez un total de 512 patients traités par l’acétate de glatiramère et de 509 patients recevant un placebo pendant une période allant jusqu’à 36 mois. Trois essais ont porté sur la SP rémittente. Le quatrième essai a été mené chez des patients présentant une première manifestation clinique et des caractéristiques évocatrices de la sclérose en plaques et comprenait 243 patients traités par l’acétate de glatiramère et 238 patients recevant un placebo.

Au cours de ces essais, tous les effets indésirables ont été enregistrés par les chercheurs cliniques à l’aide de leur propre terminologie. De façon à donner une estimation efficace de la proportion des patients qui ont subi des effets indésirables, les effets semblables ont été regroupés dans des catégories normalisées en faisant appel à la terminologie du dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs / Dictionnaire médical des activités de réglementation).

Le tableau suivant dresse la liste des signes et symptômes qui sont apparus en cours de traitement lors des essais comparatifs (avec placebo) chez au moins 2 % des patients traités par l’acétate de glatiramère. Ces signes et symptômes étaient numériquement plus fréquents chez les patients traités par l’acétate de glatiramère que chez les patients recevant le placebo. Une lipoatrophie est survenue chez environ 2 % des patients exposés à COPAXONE à 20 mg/mL administré 1 fois par jour au cours des essais comparatifs multicentriques (comparativement à aucun cas lors de l’exposition au placebo).

Tableau 2 – Essais comparatifs (COPAXONE à 20 mg/mL 1 fois par jour) : Fréquence des effets indésirables qui sont survenus chez ≥2 % des patients traités par l’acétate de glatiramère à une fréquence plus grande que dans le groupe placebo

* L’« atrophie au point d’injection » comporte les termes associés à une lipoatrophie localisée au point d’injection.

** Le terme « vasodilatation » englobe les termes « sensation de chaleur », « bouffées de chaleur », « bouffées vasomotrices », « hyperémie » et « vasodilatation ».

Dans le quatrième essai susmentionné, une période de traitement en mode ouvert a succédé à la période de traitement comparatif avec placebo. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été mis en évidence durant le suivi en mode ouvert d’une durée maximale de 5 ans.

Les données portant sur les effets indésirables qui sont apparus au cours des 4 essais cliniques comparatifs ont été analysées dans l’optique d’évaluer les différences entre les sexes. Or, aucune différence cliniquement significative n’a été relevée. Dans ces essais cliniques, 96 % des patients étaient de race blanche. Ce pourcentage reflète la représentation plus élevée des patients de race blanche dans la population de patients atteints de sclérose en plaques, bien qu’il ne reflète pas l’exacte distribution raciale mondiale parmi les patients atteints de sclérose en plaques. De plus, la vaste majorité des patients traités par COPAXONE étaient âgés de 18 à 45 ans. Par conséquent, on disposait de trop peu de données pour effectuer une analyse de la fréquence des effets indésirables en fonction de groupes d’âge cliniquement pertinents.

COPAXONE à 40 mg/mL (administré 3 fois par semaine)

L’évaluation de l’innocuité de COPAXONE à 40 mg/mL est fondée sur les données d’un essai clinique comparatif avec placebo mené à double insu chez des patients atteints de SP rémittente, soit 943 patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine et 461 patients traités par un placebo, pendant 12 mois. Parmi les 943 patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL, approximativement 3 % des sujets ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les réactions au point d’injection ; celles-ci étaient également le motif d’abandon le plus couramment évoqué.

Aucun nouvel effet indésirable n’a été observé chez les patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL administré 3 fois par semaine comparativement aux patients traités par COPAXONE à 20 mg/mL administré 1 fois par jour.

Des réactions au point d’injection ont été signalées chez 36 % des patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL comparativement à 5 % des patients sous placebo. Une réaction immédiate suivant l’injection a été rapportée par environ 2 % des patients ayant reçu COPAXONE à 40 mg/mL comparativement à 0 % des patients ayant reçu le placebo. Au cours de l’unique essai comparatif avec placebo, environ 2 % des patients exposés à COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine (par comparaison à 1 % des patients ayant reçu un placebo) ont subi au moins un épisode de ce qui a été décrit comme une douleur thoracique transitoire.

Le Tableau 3 dresse la liste des effets indésirables qui sont survenus en cours de traitement chez au moins 2 % des patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine lors de l’essai comparatif avec placebo mené à l’insu. Ces effets indésirables ont été constatés en plus grand nombre chez les patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL que chez les patients recevant le placebo. Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère.

Tableau 3 – Essai comparatif (COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine) : Fréquence des effets indésirables qui sont survenus chez ≥2 % des patients traités par l’acétate de glatiramère à une fréquence plus grande que dans le groupe placebo

Les données portant sur les effets indésirables qui sont apparus au cours de l’essai clinique comparatif ont été analysées dans l’optique d’évaluer les différences entre les sexes. Les réactions au point d’injection, principalement l’érythème, la douleur et le prurit, se sont produites à une fréquence supérieure (≥ 5 %) chez les femmes (13,7 %) que chez les hommes (8,1 %) parmi les patients traités par COPAXONE à 40 mg/mL 3 fois par semaine ; la majorité des sujets ayant participé à cet essai étaient des femmes (68 %).

Autres effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques

COPAXONE à 20 mg/mL (administré 1 fois par jour)

Au cours des essais cliniques de précommercialisation, environ 900 personnes ont reçu au moins une dose de COPAXONE (acétate de glatiramère) dans le cadre d’essais cliniques comparatifs et non comparatifs. L’exposition totale des patients à COPAXONE dans ces essais cliniques a varié de 6 mois (693 patients) à deux ans (306 patients), avec un sous-groupe de patients qui ont poursuivi le traitement pendant 20 ans (n = 63) dans le cadre d’une prolongation ouverte à une dose quotidienne de 20 mg.

Au cours de ces essais, tous les effets indésirables ont été enregistrés par les chercheurs cliniques à l’aide de leur propre terminologie. De façon à donner une estimation efficace de la proportion des patients qui ont subi des effets indésirables, les effets semblables ont été regroupés en un plus petit nombre de catégories normalisées faisant appel à la terminologie du dictionnaire COSTART II. Tous les effets signalés qui sont survenus à au moins deux reprises ainsi que les effets potentiellement graves qui sont survenus une seule fois sont inclus dans cette compilation, à l’exception des effets déjà inscrits au tableau précédent, les effets dont le caractère trop général ne procurait aucune information, les effets sans importance et les autres effets qui se sont manifestés chez au moins 2 % des patients traités et qui étaient présents à une fréquence égale ou plus grande que dans le groupe placebo.

Les effets indésirables ont été de plus classés en fonction des systèmes ou des appareils et énumérés en ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont ceux qui sont survenus chez au moins un patient sur 100 (1/100), tandis que les effets indésirables peu fréquents sont ceux qui sont survenus dans une proportion d’un patient sur 100 (1/100) à un patient sur 1000 (1/1000).

Appareil cardiovasculaire

Fréquent : Hypertension.

Peu fréquents : Hypotension, claquement systolique, souffle systolique, fibrillation auriculaire, bradycardie, apparition d’un quatrième bruit du cœur, hypotension orthostatique et varices.

Appareil digestif :

Fréquent : Altération de la fonction hépatique

Peu fréquents : Sécheresse de la bouche, stomatite, sensation de brûlure sur la langue, cholécystite, colite, ulcère de l’œsophage, œsophagite, cancer gastro-intestinal, hémorragie gingivale, hépatomégalie, augmentation de l’appétit, méléna, ulcération de la bouche, troubles du pancréas, pancréatite, hémorragie rectale, ténesme, coloration anormale de la langue et ulcère duodénal.

Appareil gastro-intestinal

Fréquents : Défécation impérieuse, candidose orale, hypertrophie des glandes salivaires, carie dentaire et stomatite ulcéreuse.

Appareil génito-urinaire

Fréquents : Aménorrhée, hématurie, impuissance, ménorragie, anomalies des résultats du test de Papanicolaou, miction impérieuse et hémorragie vaginale.

Peu fréquents : Vaginite, douleur au flanc (rein), avortement, engorgement mammaire, hypertrophie mammaire, douleur mammaire, cancer in situ du col de l’utérus, mastose sclérokystique, calcul rénal, nycturie, kyste ovarien, priapisme, pyélonéphrite, anomalies de la fonction sexuelle et urétrite.

Appareil musculosquelettique

Peu fréquents : Arthrite, atrophie musculaire, douleur osseuse, bursite, douleur rénale, troubles musculaires, myopathie, ostéomyélite, douleur tendineuse et ténosynovite.

Appareil respiratoire

Fréquents : Hyperventilation et rhume des foins.

Peu fréquents : Asthme, pneumonie, épistaxis, hypoventilation et modification de la voix.

Métabolisme et nutrition

Peu fréquents : Perte pondérale, intolérance à l’alcool, syndrome de Cushing, goutte, anomalies de la cicatrisation et xanthome.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (kystes et polypes compris)

Fréquent : Tumeur cutanée bénigne

Peu fréquent : Cancer de la peau

Organes des sens

Fréquents : Atteinte du champ visuel.

Peu fréquents : Sécheresse oculaire, otite externe, ptose, cataractes, ulcère de la cornée, mydriase, névrite optique, photophobie et agueusie.

Organisme dans son ensemble

Fréquents : Œdème au point d’injection, atrophie au point d’injection, abcès et hypersensibilité au point d’injection.

Peu fréquents : Hématome au point d’injection, fibrose au point d’injection, faciès lunaire, cellulite, œdème généralisé, hernie, abcès au point d’injection, maladie du sérum, tentative de suicide, hypertrophie au point d’injection, mélanose au point d’injection, lipome et réaction de photosensibilité.

Peau et annexes cutanées

Fréquents : Eczéma, zona, éruption pustuleuse, atrophie cutanée et verrues.

Peu fréquents : Sécheresse cutanée, hypertrophie cutanée, dermatite, furonculose, psoriasis, angio-œdème, eczéma de contact, érythème noueux, dermatite fongique, éruption maculopapuleuse, pigmentation, vergetures et éruption vésiculobulleuse.

Système endocrinien

Peu fréquents : Goitre, hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

Systèmes hématopoïétique et lymphatique

Peu fréquents : Leucopénie, anémie, cyanose, éosinophilie, hématémèse, lymphœdème, pancytopénie et splénomégalie.

Système nerveux

Fréquents : Rêves inhabituels, instabilité émotionnelle et stupeur.

Peu fréquents : Aphasie, ataxie, convulsion, paresthésie péribuccale, dépersonnalisation, hallucinations, hostilité, hypocinésie, coma, troubles de la concentration, paralysie faciale, diminution de la libido, réaction maniaque, troubles de la mémoire, myoclonie, névralgie, réaction paranoïde, paraplégie, dépression psychotique et stupeur transitoire.

Troubles du système immunitaire

Peu fréquents : Réactions d’hypersensibilité (y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Plus de 5 500 personnes ont été exposées à l’acétate de glatiramère (à 20 mg/jour) dans le cadre des essais de postcommercialisation qui se sont déroulés en marge du programme de développement clinique. Les données d’innocuité colligées au cours de ces essais rendaient compte d’un profil d’effets indésirables similaire à celui présenté ci-dessus.

COPAXONE à 40 mg/mL (administré 3 fois par semaine)

Les effets indésirables signalés chez les patients traités par COPAXONE à un taux de fréquence inférieur à 2 % et à ≥ 0,3 % supérieur à celui observé avec le placebo, y compris les effets potentiellement graves qui sont survenus au moins une fois au cours de la phase à double insu et de la période de prolongation en mode ouvert de l’essai clinique sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables déjà mentionnés au Tableau 3 sont exclus de cette liste. Bien que les effets indésirables signalés soient survenus au cours du traitement par COPAXONE, ils n’étaient pas nécessairement causés par COPAXONE.

Les effets indésirables sont présentés en fonction du système ou de l’appareil touché, en ordre décroissant de fréquence chez les patients traités par COPAXONE.

Affections cardiaques : Tachycardie (1,2 %), palpitations (1 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Érythème (1,8 %), hyperhidrose (0,5 %), réaction cutanée (0,5 %), angio-œdème (0,4 %), acné (0,3 %), érythème généralisé (0,3 %), lipoatrophie (0,1 %)

Affections de l’appareil reproducteur et des seins : Affection mammaire (0,1 %), écoulement mammaire (0,1 %), troubles menstruels (0,4 %), calcifications mammaires (0,1 %)*, dysplasie mammaire (0,1 %)*

Affections de l’oreille et du labyrinthe : Acouphène (0,3 %)

Affections du système nerveux : Paresthésie (1,4 %), syncope (1 %), névralgie du trijumeau (0,4 %), tremblements (0,3 %)

Affections gastro-intestinales : Douleur abdominale (1,2 %), vomissements (0,7 %), reflux

Affections hématologiques et du système lymphatique : Lymphadénopathie (0,6 %)

Affections hépatobiliaires : Stéatose hépatique (0,2 %), lésion hépatique d’origine médicamenteuse (0,1 %), hépatite toxique (0,1 %)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Myalgie (0,5 %), douleur thoracique musculosquelettique (0,4 %), arthrite (0,3 %), ostéopénie (0,3 %)

Affections oculaires : Vue brouillée (0,3 %)

Affections rénales et urinaires : Leucocyturie (1,1 %), hématurie (0,6 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Toux (1,8 %)

Affections vasculaires : Bouffées congestives (1,0 %), hypotension (0,7 %), hyperémie (0,6 %), bouffée de chaleur (0,3 %)

Infections et infestations : Cystite (1,7 %), infection virale (0,8 %), gastroentérite virale (0,6 %), herpès buccal (0,5 %), pyélonéphrite chronique (0,5 %), mycose vulvo-vaginale (0,4 %), herpès (0,3 %), infection à papillomavirus (0,3 %), pneumonie (0,3 %), vaginite bactérienne (0,3 %)

Interventions chirurgicales et médicales : Mastectomie (0,1 %)*

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (kystes et polypes compris) : Fibroadénome du sein (0,1 %), papillome intracanalaire du sein (0,1 %)*, carcinome canalaire infiltrant (0,1 %)*, néoplasme mammaire (0,1 %)*, tumeur cutanée bénigne (0,2 %), cancer de la peau (0,2 %)*

Paramètres biologiques : Diminution du poids (0,7 %), baisse de la numération des neutrophiles (0,3 %), baisse de la numération des érythrocytes (0,3 %)

Traumatismes, intoxications et complications opératoires : Chute (0,8 %), blessure à un membre (0,3 %), brûlure thermique (0,3 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypercholestérolémie (0,3 %)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Œdème au point d’injection (1,8 %), masse au point d’injection (1,7 %), asthénie (1,6 %), inflammation au point d’injection (1,6 %), extravasation au point d’injection (1,5 %), réaction au point d’injection (1,5 %), sensation de chaleur (1,3 %), éruption cutanée au point d’injection (1,1 %), douleur thoracique (0,8 %), hématome au point d’injection (0,7 %), hypertrophie au point d’injection (0,7 %), œdème périphérique (0,7 %), malaise thoracique (0,5 %), atrophie au point d’injection (0,4 %), irritation au point d’injection (0,4 %), douleur (0,4 %), douleur rachidienne (0,4 %), inconfort (0,3 %), hyperthermie (0,3 %), anesthésie au point d’injection (0,3 %), œdème localisé (0,3 %)

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité au médicament (0,3 %), réaction anaphylactique (0,2 %), choc anaphylactique (0,1 %) (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

*Effets indésirables survenus durant la période de prolongation en mode ouvert de l’essai clinique

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Tous les patients ayant pris part aux essais cliniques sur COPAXONE ont subi des analyses de laboratoire. Les variations des paramètres de laboratoire (hématologie, biochimie sanguine et analyse des urines) qui étaient significatives sur le plan clinique étaient comparables entre les patients du groupe COPAXONE et ceux du groupe placebo, dans le cadre des essais cliniques à l’insu. Aucun patient ayant reçu COPAXONE ne s’est retiré d’un essai comparatif (avec placebo) en raison d’une anomalie des résultats des épreuves de laboratoire qui a été évaluée comme ayant un lien possible avec l’acétate de glatiramère.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Effets indésirables rapportés après la commercialisation et qui n’avaient pas déjà été notés lors des essais cliniques

L’expérience de postcommercialisation a dégagé un profil d’effets indésirables similaire à celui présenté ci-dessus. Après la mise sur le marché, on a signalé des effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement par COPAXONE soit dans le cadre d’essais cliniques ou de rapports spontanés. Ces réactions, qui peuvent avoir ou non un lien de causalité avec le médicament, comprennent :

Appareil digestif

Œdème de la langue, hémorragie gastrique d’origine ulcéreuse, atteinte hépatique, hépatite, éructation, cirrhose du foie, calculs biliaires, diarrhée et troubles gastro-intestinaux.

Appareil musculosquelettique

Polyarthrite rhumatoïde et spasme généralisé.

Appareil respiratoire

Embolie pulmonaire, épanchement pleural, cancer du poumon, rhume des foins et laryngisme.

Métabolisme et nutrition

Hypercholestérolémie.

Organes des sens

Glaucome, cécité et atteinte du champ visuel.

Organisme dans son ensemble

Septicémie, syndrome lupique, hydrocéphalie, distension de l’abdomen, hypersensibilité au point d’injection, infection bactérienne, fièvre et infection.

Peau

Herpès, prurit, éruption cutanée et urticaire.

Système cardiovasculaire

Thrombose, maladie vasculaire périphérique, épanchement péricardique, infarctus du myocarde, thrombophlébite extensive, occlusion coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomégalie, arythmie, angine de poitrine et tachycardie.

Système nerveux

Myélite, méningite, néoplasme du SNC, accident vasculaire cérébral, œdème cérébral, rêves inhabituels, aphasie, convulsion, névralgie, anxiété, pied tombant, nervosité, trouble de l’élocution et vertige.

Systèmes hématopoïétique et lymphatique

Thrombocytopénie, réaction de type lymphome et leucémie aiguë.

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes). Des réactions anaphylactiques peuvent survenir peu de temps après l'administration de COPAXONE, voire des mois à des années après le début du traitement (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Voies urogénitales :

Néoplasme des voies urogénitales, anomalie urinaire, cancer des ovaires, néphrose, insuffisance rénale, cancer du sein, cancer de la vessie et pollakiurie.

Une analyse de l’innocuité réalisée après la commercialisation du médicament a permis de constater que le profil d’innocuité de COPAXONE à 40 mg/mL (administré 3 fois par semaine) correspond au profil d’innocuité de COPAXONE à 20 mg/mL (administré 1 fois par jour).

Réactions indésirables localisées associée à l’administration sous-cutanée

Des cas de lipoatrophie localisée et de rares cas de nécrose cutanée au point d’injection ont été signalés durant la période de pharmacovigilance. La lipoatrophie peut se manifester après le début du traitement (quelquefois dès les premiers mois) et être permanente. Il n’existe pas de traitement connu de la lipoatrophie. Pour aider à réduire au minimum ces effets, il faut aviser le patient de suivre une bonne technique d’injection et de faire régulièrement la rotation des zones et des points d’injection (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS).

Anomalies congénitales

À ce jour, les données post-commercialisation qui ont été récoltées portent sur plus de 2 000 grossesses signalées prospectivement et dont le résultat est connu, chez des patientes exposées aux doses habituelles de COPAXONE. Dans cette cohorte, les taux de pertes fœtales et d’anomalies ou des troubles congénitaux qui ont été signalés se situent dans la plage des taux normaux observés dans la population de femmes enceintes en général, ce qui indique que COPAXONE ne cause pas de malformations ni n’exerce d’effets toxiques chez le fœtus ou le nouveau-né. Toutefois, comme aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte atteinte de SP, COPAXONE ne doit être administré pendant la grossesse que si son utilité a été clairement établie.

Lésions hépatiques graves

De très rares cas de lésions hépatiques graves (y compris des cas d’insuffisance hépatique, d’hépatite avec ictère et d’hépatite fulminante ayant nécessité une transplantation hépatique) ont été signalés avec Copaxone. La plupart des cas de lésions hépatiques graves se sont résolus avec l’arrêt du traitement, aussi ne peut-on exclure la possibilité d’un lien avec Copaxone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses entre COPAXONE et d’autres produits n’ont pas fait l’objet d’une évaluation complète. Les résultats des essais cliniques à ce jour ne font pas ressortir d’interaction significative entre COPAXONE et les traitements habituels de la SP, y compris l’administration concomitante de corticostéroïdes pendant un maximum de 28 jours.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

COPAXONE (acétate de glatiramère) est un mélange lyophilisé stérile de polypeptides synthétiques renfermant quatre acides aminés naturels : l’acide L-glutamique, la L-alanine, la L-tyrosine et la L-lysine dans une fraction molaire moyenne de 0,141, de 0,427, de 0,095 et de 0,338, respectivement.

Le mode d’action précis par lequel l’acétate de glatiramère exerce son effet thérapeutique sur les patients atteints de SP n’a pas été totalement élucidé. On croit cependant qu’il pourrait s’appuyer sur l’immunomodulation, processus qui provoquerait la libération d’un phénotype de cellules de régulation présentant l’antigène, parmi lesquelles se trouvent les cellules dendritiques, les monocytes et les lymphocytes B. Ces cellules exerceraient un effet direct sur les populations de lymphocytes T régulateurs et anti-inflammatoires et/ou les appuieraient.

Comme le profil immunologique de l’acétate de glatiramère n’est pas encore complètement élucidé, certains craignent que cette molécule puisse altérer les réactions immunitaires naturelles, mais cette hypothèse n’a pas fait l’objet d’études systématiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

10.2 Pharmacodynamie

L’acétate de glatiramère atténue ou prévient efficacement les manifestations cliniques et histologiques du modèle animal le plus largement reconnu de la sclérose en plaques (SP), l’EAE. Cet effet de l’acétate de glatiramère a été constaté chez une grande variété d’espèces animales, notamment la souris, le rat, le cobaye, le lapin et les primates (singe rhésus et babouin).

L’acétate de glatiramère exerce une réaction croisée partielle avec la protéine basique de la myéline (PBM) tant sur le plan humoral que sur le plan cellulaire. Il entre de plus en compétition avec les peptides de la myéline, y compris la glycoprotéine mineure de la myéline et des oligodendrocytes (MOG, myelin-oligodendrocyte glycoprotein) et le protéolipide myélinique (PLP, proteolipid protein), pour ce qui est de la liaison aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II. L’acétate de glatiramère a une grande affinité de liaison envers les molécules du CMH de classe II sur la surface des cellules présentant l’antigène. Les essais in vitro ont permis de constater que l’affinité de l’acétate de glatiramère est suffisante pour déplacer compétitivement la PBM, la MOG et le PLP du CMH de classe II. La spécificité de la liaison de l’acétate de glatiramère a été démontrée par l’observation que ce sont les anticorps anti-CMH de classe II DR qui inhibent l’interaction entre l’acétate de glatiramère et le CMH de classe II, et non les anticorps anti-CMH de classe I ni les anticorps anti-CMH de classe II DQ.

On a pu constater en laboratoire l’induction des lymphocytes T suppresseurs. Les hybridomes de lymphocytes T provenant de cellules spléniques d’animaux traités par l’acétate de glatiramère transféraient une résistance à l’EAE aux animaux non traités et inhibaient la prolifération spécifique de l’antigène et la sécrétion d’interleukine-2 (IL-2) d’une lignée de lymphocytes T spécifiques à la PBM. L’inhibition des lymphocytes T effecteurs spécifiques à la PBM par l’acétate de glatiramère a été constatée dans le cadre de plusieurs essais in vitro. En présence de cellules présentant l’antigène, l’acétate de glatiramère inhibe compétitivement la prolifération ainsi que la sécrétion d’IL-2 et d’interféron gamma par les lignées de lymphocytes T spécifiques à la PBM d’origine humaine sans effet sur les lignées de lymphocytes T spécifiques à d’autres antigènes. L’acétate de glatiramère seul ne stimule pas la prolifération, la sécrétion d’IL-2 ni les réactions cytotoxiques des lymphocytes T spécifiques à la PBM d’origine humaine. Par ailleurs, on a observé que l’acétate de glatiramère inhibait la cytotoxicité des lymphocytes T spécifiques à la PBM.

On a tenté de préciser les caractéristiques de la biodisponibilité de l’acétate de glatiramère marqué à l’¹²⁵I et administré par voie sous-cutanée chez l’animal. Des échantillons de sérum ont subi une analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance (HPLC, High-Performance Liquid Chromatography) en vue de mesurer la proportion d’acétate de glatiramère intact et celle de fragments de peptides liés à l’acétate de glatiramère en fonction du temps. Trois minutes après l’injection, la courbe d’élution obtenue par HPLC correspondait à celle de l’acétate de glatiramère. Après 15 minutes cependant, la courbe d’élution a révélé deux plus petites espèces distinctes ainsi que de l’iodure libre. On ne sait pas encore avec précision si les deux espèces plus petites représentaient des métabolites de l’acétate de glatiramère marqué à l’¹²⁵I ou d’autres espèces non liées à l’acétate de glatiramère et qui auraient été iodées à la suite d’un échange d’iodure. Ces essais n’ont pas été répétés chez l’être humain.

Selon d’autres essais in vitro et in vivo chez l’animal, on a constaté que l’acétate de glatiramère marqué à l’¹²⁵I était rapidement dégradé au point d’injection. Les essais portant sur des homogénats tissulaires évoquent la possibilité que ce phénomène puisse être également présent chez l’être humain. En raison de la possibilité d’une « déiodation », d’un échange d’iodure et de l’incorporation d’acides aminés de l’acétate de glatiramère dans d’autres peptides, les résultats des essais portant sur l’acétate de glatiramère marqué à l’¹²⁵I doivent être interprétés avec circonspection.

Étude cardiaque

Au cours d’un essai mené chez le chien, l’administration intraveineuse d’acétate de glatiramère a exercé un effet pharmacologique, c.-à-d. réduction de la tension artérielle, à une dose de 6,0 mg/kg (dix fois la dose thérapeutique chez l’humain sur une base de mg/m²), mais pas à une dose deux fois plus faible. Cet effet n’a pas été associé à une baisse du débit coronarien ou à une modification ischémique à l’ECG.

10.3 Pharmacocinétique

Les résultats obtenus au cours des essais pharmacocinétiques menés chez les humains (volontaires sains) et les animaux étayent l’hypothèse selon laquelle une fraction importante de la dose thérapeutique délivrée au patient par voie sous-cutanée est hydrolysée localement. Néanmoins, de grands fragments d’acétate de glatiramère peuvent être reconnus par les anticorps réactifs contre l’acétate de glatiramère. Une certaine proportion de la dose injectée, intacte ou partiellement hydrolysée, passerait dans la circulation lymphatique, ce qui permettrait au produit d’atteindre les ganglions lymphatiques régionaux ; de plus, il est possible qu’une partie du produit intact passe dans la circulation générale.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les seringues et les stylos-injecteurs préremplis de COPAXONE doivent être réfrigérés dès leur réception (entre 2 °C et 8 °C). NE PAS CONGELER.

Les seringues et les stylos-injecteurs préremplis de COPAXONE ne renferment aucun agent de conservation. Ne pas utiliser si la solution contient des particules étrangères.

S’il n’est pas possible de les conserver au réfrigérateur, les seringues et les stylos-injecteurs préremplis de COPAXONE peuvent être conservés à la température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant un maximum d’un mois. Ne pas conserver les seringues et les stylos-injecteurs préremplis de COPAXONE à la température ambiante pendant plus d’un mois. Remarque : ce médicament étant sensible à la lumière, il doit être protégé de la lumière lorsqu’il n’est pas utilisé. Les seringues et les stylos-injecteurs préremplis ne doivent servir qu’une seule fois.

Jetez toutes les seringues et les stylos-injecteurs usagés dans un contenant en plastique non perforable.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Cette information n'est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Sclérose en plaques (SP) rémittente

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour la sclérose en plaques (SP) rémittente

COPAXONE à 20 mg/mL (administré 1 fois par jour)

L’efficacité de COPAXONE (acétate de glatiramère) a été évaluée dans le cadre de deux essais comparatifs (avec placebo) chez des patients atteints de SP rémittente. Un troisième essai comparatif (avec placebo) a évalué les effets de l’acétate de glatiramère sur les paramètres IRM.

Le premier essai (BR-1) était un essai comparatif (avec placebo) à répartition aléatoire en paires appariées, à groupes parallèles et à double insu qui a été mené dans un seul centre. Cinquante patients atteints de SP rémittente ont reçu, au hasard, 20 mg/jour d’acétate de glatiramère (n = 25) ou un placebo (n = 25) par voie sous-cutanée. Selon le protocole, le paramètre principal de l’essai consistait en la proportion de patients exempts de poussée pendant les deux ans de l’essai. Deux autres résultats pertinents ont également servi de critères de jugement dans le cadre de cet essai : la fréquence des poussées pendant l’essai et la variation de la fréquence des poussées par comparaison à la fréquence des poussées pendant les deux années précédant l’entrée à l’essai. Les résultats de cet essai (Tableau 5) démontrent que l’acétate de glatiramère produisait un effet statistiquement significatif sur le nombre de poussées.

Tableau 5 – Essai BR-1 : résultats quant à l’efficacité

^a Le paramètre principal de mesure de l’efficacité était la proportion de patients exempts de poussés pendant les deux ans de l’essai (% de patients exempts de poussée). Les analyses portaient sur l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai.

^* La progression se définissait comme une augmentation d’au moins un point de la cote DSS persistant pendant au moins trois mois consécutifs.

Le deuxième essai (01-9001) était un essai comparatif (avec placebo), multicentrique, à double insu et à répartition aléatoire. Deux cent cinquante et un patients atteints de SP rémittente ont reçu, au hasard, 20 mg/jour d’acétate de glatiramère (n = 125) ou un placebo (n = 126) par voie sous-cutanée. Les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de SP rémittente selon les critères de Poser et avaient subi au moins deux poussées pendant les deux années précédant immédiatement l’entrée à l’essai. Les patients devaient présenter une cote maximale de 5 sur l’échelle élargie de l’état d’invalidité de Kurtzke (EDSS, Expanded Disability Status Scale), échelle standard de 0 (état normal) à 10 (décès secondaire à la SP). Une cote de 5 définit un patient ambulatoire qui a des difficultés à vaquer à toutes ses activités habituelles en raison d’une invalidité ; une cote de 6 définit un patient ambulatoire qui a besoin d’aide pour vaquer à ses occupations, tandis qu’une cote de 7 signifie que le sujet est confiné à un fauteuil roulant.

Les patients ont été examinés tous les trois mois pendant deux ans ainsi que dans les quelques jours suivant une poussée possible. Toute poussée devait être confirmée par un neurologue qui ignorait le traitement reçu et qui devait noter la présence de signes neurologiques objectifs ainsi que d’autres critères (p. ex. la persistance de la lésion pendant au moins 48 heures).

Le protocole précisait que le paramètre principal de l’essai était le nombre moyen de poussées pendant le traitement.

Le Tableau 6 présente les résultats de l’analyse du paramètre principal et de plusieurs paramètres secondaires de l’Essai II à deux ans, analyse portant sur l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai.

Tableau 6 – Essai 01-9001 : (24 mois) à double insu : Effet sur la fréquence des poussées

^a Le paramètre principal de mesure de l’efficacité était le nombre de poussées pendant le traitement. Les analyses portaient sur l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai.

^b Moyenne ajustée de départ.

^c La progression se définissait comme une augmentation d’au moins un point de la cote EDSS persistant pendant au moins trois mois consécutifs.

* Analyse de covariance corrigée pour tenir compte de la cote EDSS initiale, de la fréquence des poussées au cours des deux années précédentes et des centres d’étude. ANCOVA ou analyse de covariance est un test statistique utilisé pour corriger les différences covariantes entre les groupes de traitement et témoin qui pourraient confondre l’effet thérapeutique réel quand un facteur ou plus ne sont pas équilibrés entre les groupes de traitement.

Les effets de l’acétate de glatiramère sur la gravité des poussées n’ont pas été évalués dans ces deux essais.

Les deux essais ont révélé que l’acétate de glatiramère avait un effet bénéfique sur la fréquence des poussées ; on considère donc que l’acétate de glatiramère est un produit efficace à cet égard.

Le troisième essai (9003) était un essai multicentrique, multinational, avec surveillance IRM. Au total, 239 patients atteints de SP rémittente (119 traités par l’acétate de glatiramère et 120 par un placebo) ont été répartis au hasard. Les critères d’inclusion étaient similaires à ceux de l’Essai 01-9001 avec en plus le critère selon lequel les patients devaient présenter au moins une lésion rehaussée par le Gd à l’examen IRM de sélection. Les patients ont été d’abord traités à double insu pendant neuf mois, au cours desquels ils ont subi des examens IRM mensuels. Le critère de jugement principal de la phase à double insu était le nombre cumulatif total de lésions rehaussées par le Gd en pondération T1 pendant les neuf mois. D’autres paramètres IRM ont été évalués à titre de critères de jugement secondaires. Le Tableau 7 résume les résultats obtenus pour les paramètres surveillés pendant la phase à double insu de neuf mois pour l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai. Étant donné que le lien entre les résultats IRM et l’état clinique du patient fait l’objet d’une discussion, on ignore la valeur pronostique des résultats statistiquement significatifs suivants.

Tableau 7 – Étude 9003 : Phase à double insu de neuf mois : Critère de jugement IRM — Résultats

Le nombre moyen de poussées au cours de cet essai de neuf mois était de 0,50 pour le groupe COPAXONE et de 0,77 pour le groupe placebo (p = 0,0077).

Patients atteints de SP rémittente précoce

Un quatrième essai (GA/9010) comparatif (avec placebo) multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles comprenant 481 patients pendant une période allant jusqu’à trois ans (acétate de glatiramère à 20 mg/jour : n = 243 ; placebo : n = 238) a été effectué chez des patients avec une présentation neurologique unifocale unique bien définie et au moins deux lésions cérébrales sur les clichés IRM pondérés en T2 (auparavant appelées « syndrome clinique isolé »). Le paramètre principal de l’étude était le temps écoulé avant la survenue d’une deuxième poussée selon les critères de Poser. Les paramètres secondaires étaient des mesures IRM cérébrales, notamment le nombre de nouvelles lésions en T2 et le volume des lésions en T2.

Le temps écoulé avant la survenue d’une deuxième poussée a été significativement prolongé dans le groupe acétate de glatiramère, correspondant à une réduction du risque de 45 % (RRI, rapport des risques instantanés [en anglais, Hazard Ratio] = 0,55 ; IC à 95 % [0,40 ; 0,77], p = 0,0005) (Figure 1).

Figure 1. Essai GA/9010 : Temps écoulé avant la survenue d’une deuxième poussée (analyse portant sur l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai)

L’acétate de glatiramère a prolongé le temps écoulé avant la survenue d’une deuxième poussée de 386 jours (115 %), de 336 jours dans le groupe recevant le placebo à 722 jours dans le groupe traité par l’acétate de glatiramère (d’après le 25^e percentile ; méthode d’estimation de Kaplan-Meier).

Au total, 25 % des patients traités par l’acétate de glatiramère et 43 % des patients recevant le placebo ont présenté une deuxième poussée après une durée moyenne de traitement de 2,4 ans.

Le bienfait procuré par l’acétate de glatiramère par comparaison au placebo a aussi été démontré par deux critères de jugement IRM secondaires. Ainsi, le nombre de nouvelles lésions en T2 à la dernière valeur observée était significativement moins élevé (p < 0,0001) chez les patients traités par l’acétate de glatiramère, ce qui démontre un effet thérapeutique de 58 % en faveur de l’acétate de glatiramère par rapport au placebo (le nombre moyen de nouvelles lésions en T2 à la dernière valeur observée était de 0,7 pour l’acétate de glatiramère et de 1,8

Suje^ts ayan^t une deuxième pou^s s ée ⁽ %⁾

pour le placebo). En outre, le volume corrigé par rapport à la valeur initiale des lésions en T2 à la dernière valeur observée a montré une réduction significative (p = 0,0013) de 13 % en faveur de l’acétate de glatiramère par comparaison au placebo (la variation médiane du volume en T2 de la valeur initiale à la dernière valeur observée était de 0,7 mL pour l’acétate de glatiramère et de 1,3 mL pour le placebo).

Toutefois, on ignore les répercussions du traitement précoce par COPAXONE à 20 mg/mL 1 fois par jour sur l’évolution à long terme de la maladie, car l’étude était surtout conçue pour évaluer le temps écoulé avant la survenue de la deuxième poussée.

COPAXONE à 40 mg/mL (administré 3 fois par semaine)

L’essai MS-GA-301 était un essai multinational, comparatif avec placebo et mené à double insu auprès de 1 404 patients atteints de SP rémittente répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit COPAXONE à 40 mg/mL (n = 943) soit un placebo (n = 461) 3 fois par semaine pendant 12 mois. Les patients avaient présenté une médiane de 2 poussées au cours des 2 années précédant la sélection et n’avaient pas reçu d’interféron bêta pendant au moins 2 mois avant la sélection. Les cotes initiales sur l’échelle élargie de l’état d’invalidité de Kurtzke (EDSS) variaient de 0 à 5,5, la médiane se situant à 2,5. Des évaluations neurologiques ont été réalisées au début de l’essai, tous les 3 mois et lors des visites non planifiées en cas de poussée soupçonnée ou d’abandon prématuré. Un examen d’IRM a été effectué au début de l’essai, au 6^e et au 12^e mois, ou au moment de l’abandon prématuré. Au total, 91 % des patients qui recevaient COPAXONE et 93 % de ceux qui recevaient le placebo ont suivi le traitement jusqu’à la fin, au 12^e mois.

Le paramètre d’évaluation principal était le nombre total de poussées confirmées (persistance des symptômes neurologiques pendant au moins 48 heures, confirmée à l’examen par des signes objectifs). L’effet de COPAXONE sur plusieurs variables de l’IRM, y compris le nombre de lésions nouvellement apparues ou dont le volume a augmenté sur les clichés pondérés en T2 et le nombre de lésions rehaussées sur les clichés pondérés en T1, a également été mesuré aux 6^e et 12^e mois. Voir le Tableau 8.

Tableau 8 – Essai MS-GA-301 : Efficacité et résultats des examens d’IRM dans l’ensemble des sujets retenus au début de l’essai

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

L’acétate de glatiramère a été bien toléré après une injection sous-cutanée unique d’une dose de 400 mg/kg chez le rat. Aucun effet toxique n’a été noté.

Après administration intraveineuse (i.v.) de 200 mg/kg chez le rat, on a noté des cas graves de morbidité, dont environ 10 % de mortalité. À la dose de 40 mg/kg, aucun décès n’est survenu, et seuls des tremblements transitoires ont été notés chez un seul animal.

Toxicité à long terme (subchronique et chronique)

Des essais sur la reproduction et la toxicité ont été effectués avec l’acétate de glatiramère chez 560 rats traités pendant une période maximale de 6 mois, 68 lapins traités pendant une période maximale de 2 semaines, 23 chiens traités pendant une période maximale de 3 mois et 32 singes traités pendant une période maximale de 1 an. On a jugé que les quelques décès qui sont survenus (5 rats durant l’essai de 6 mois, 2 rats durant l’essai de 4 semaines, 1 rat durant l’essai de reproduction [segment III] et 1 singe durant l’essai de 1 an) étaient fortuits et non liés au traitement.

Des injections sous-cutanées quotidiennes administrées pendant un certain temps ou une période prolongée ont été systématiquement bien tolérées à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour pendant des périodes maximales de 6 mois chez le rat et de 1 an chez le singe.

Chez le rat mâle âgé (à la fin de l’essai sur la longévité chez l’animal et visant à évaluer le potentiel carcinogène du produit), on a noté une légère augmentation de la fréquence de la glomérulonéphrite. Dans ce cas, la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 7,5 mg/kg/jour.

À des doses de 30 mg/kg et plus, certains signes ont été constatés tels que légère réduction de la prise de poids et modifications occasionnelles mineures des paramètres biochimiques et hématologiques. Ces manifestations, qui ont été notées au cours de certaines études seulement, n’ont pas entraîné de séquelles sur le plan clinique. Les bilans ophtalmologiques et les ECG n’ont mis en évidence aucun résultat marquant. Chez des singes traités par 30 mg/kg/jour, on a observé certains signes de surstimulation immunitaire tels qu’augmentation du titre des anticorps antinucléaires, augmentation de la fréquence des centres germinatifs de la moelle osseuse et des lésions focales fibrosantes, mineures et chroniques, des artères. Le lien entre ces signes et le traitement est incertain, et la DSENO pour ces manifestations a été fixée à 10 mg/kg/jour.

En se fondant sur ces données, on considère que la DSENO est de 7,5 mg/kg pour ce qui est des effets généraux de l’acétate de glatiramère au cours d’études sur l’administration prolongée.

Des lésions locales au point d’injection ont été fréquemment observées dans toutes les études et étaient liées à la dose. À des doses de 30 mg/kg/jour et plus chez le rat et le singe, les réactions au point d’injection étaient significatives sur le plan clinique et mal tolérées.

Génotoxicité

L’acétate de glatiramère a exercé des effets marginaux et inconsistants se traduisant par des aberrations chromosomiques de structure dans des cultures de lymphocytes d’origine humaine. Les aberrations ou anomalies chromosomiques ne se sont pas produites dans les cellules de la moelle osseuse de souris ayant reçu 140 mg/kg du produit, soit environ 60 % de la DL₅₀/kg par voie intra-péritonéale. L’acétate de glatiramère n’a pas entraîné de mutation ponctuelle, avec ou sans activation métabolique, chez quatre souches de Salmonella typhimurium, deux souches d’Escherichia coli ni dans des cultures cellulaires de lymphome de souris L5178Y.

Carcinogénicité

Deux essais portant sur la longévité chez l’animal et visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’acétate de glatiramère, un chez la souris et un chez le rat, ont été terminés. Les résultats de ces deux essais sur la carcinogénicité n’ont fait ressortir aucun signe de potentiel carcinogène lié à l’administration sous-cutanée de l’acétate de glatiramère chez des rats et des souris, à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour.

Au cours de l’étude sur la carcinogénicité menée pendant deux ans chez la souris, l’administration répétée de doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour n’a mis en évidence aucun signe de carcinogénicité générale. Chez les mâles du groupe forte dose (60 mg/kg/jour), mais pas chez les femelles, on a relevé une augmentation de la fréquence des fibrosarcomes au point d’injection. Ces sarcomes à cellules fusiformes qui prolifèrent rapidement en formant des foyers locaux d’infiltration, mais pas de métastases, ont été associés à une atteinte cutanée déclenchée par des injections répétées d’un irritant sur une surface limitée de la peau.

Dans une étude de deux ans évaluant le potentiel carcinogène du médicament chez le rat, l’administration sous-cutanée d’acétate de glatiramère à une dose de 30 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de la fréquence des phéochromocytomes bénins chez les mâles seulement. Cet effet n’a pas été observé à la dose de 15 mg/kg/jour et était compris dans les valeurs historiques de contrôle du laboratoire d’essai.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Dans le cadre d’essais sur la fertilité et la reproduction chez le rat, l’acétate de glatiramère, à des doses allant jusqu’à 36 mg/kg/jour, n’a exercé aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction.

Des essais consacrés aux effets toxiques sur le développement fœtal effectués chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à environ 37,5 mg/kg n’ont fait ressortir aucun signe d’altération du développement fœtal imputable à l’acétate de glatiramère.

Des essais consacrés aux effets toxiques sur le développement périnatal et post-natal n’ont mis en évidence aucun effet sur le développement ni la performance de reproduction des nouveau-nés de rates ayant reçu des doses d’acétate de glatiramère allant jusqu’à 36 mg/kg jusqu’au sevrage des jeunes animaux.

Études sur le potentiel antigénique

Des essais visant à évaluer l’anaphylaxie chez le cobaye et la souris sensibilisés ont montré que l’acétate de glatiramère a induit l’activité des IgG, mais très peu ou pas du tout celle des IgE.