Fludarabine Phosphate Injection (Mylan Pharmaceuticals) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est indiqué :

• comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de lymphome non hodgkinien (LNH) de faible malignité réfractaires aux traitements habituels. Le traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE doit être administré par des médecins expérimentés dans les chimiothérapies.

Personnes âgées (de plus de 75 ans) :

L'utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) est peu documentée, aussi faut-il user de prudence dans l'administration de PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE à ces patients. La clairance totale de son principal métabolite plasmatique, la 2F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indique l'importance de la voie d'excrétion rénale pour l'élimination du composé. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition totale de l'organisme (aire sous la courbe [ASC] de la 2F-ara-A). On ne dispose que de données cliniques limitées sur le traitement par le phosphate de fludarabine chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Étant donné la fréquence de l'insuffisance rénale chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée chez ceux-ci. Si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 50 % et une surveillance étroite du bilan hématologique pour déceler tout signe de toxicité. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants :

L'innocuité et l'efficacité du phosphate de fludarabine n'ont pas été établies chez l'enfant.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient entrant dans la composition du médicament ou de son contenant. Pour une liste complète, voir la section Présentation, Composition et Conditionnement de la monographie de produit.
• Insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min. • Patients atteints d'anémie hémolytique décompensée
• Grossesse
• Allaitement
• Au cours d'une étude clinique, l'emploi concomitant de phosphate de fludarabine et de pentostatine (désoxycoformycine) dans le traitement de la LLC réfractaire a été associé à une fréquence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle; par conséquent, l'association de phosphate de fludarabine et de pentostatine est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions graves

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements antinéoplasiques ou prescrit par un tel médecin. Le phosphate de fludarabine peut entraîner une grave myélosuppression. Lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à fortes doses à des patients atteints de leucémie aiguë au cours d'études visant à déterminer la posologie optimale, le phosphate de fludarabine a été associé à des effets neurologiques graves et irréversibles, y compris la cécité, le coma et la mort. Ces effets toxiques graves sur le système nerveux central ont été observés chez 36 % des patients qui recevaient des doses environ quatre fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant cinq à sept jours) que la dose recommandée par voie intraveineuse. Cependant, des effets semblables n'ont été signalés que rarement (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquemment (confusion) chez les patients qui recevaient une dose conforme à la posologie recommandée dans le traitement de la LLC et du LNH de faible malignité. On doit surveiller de près les patients de façon à déceler tout signe d'effets indésirables neurologiques.

Une anémie hémolytique auto-immune menaçant le pronostic vital, voire mortelle, s'est manifestée chez des patients ayant reçu ou recevant un traitement par le phosphate de fludarabine. L'origine de ces complications n'a pas été élucidée. Il faut examiner et surveiller étroitement les patients traités par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE afin de déceler tout signe d'anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine liée à une hémolyse et test de Coombs positif). Une hémolyse commande l'arrêt du traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE. La transfusion de sang irradié et l'administration de corticostéroïdes sont les mesures thérapeutiques les plus courantes en cas d'anémie hémolytique auto-immune.

Au cours d'une étude clinique, l'emploi concomitant de phosphate de fludarabine et de pentostatine (désoxycoformycine) dans le traitement de la LLC réfractaire a été associé à une fréquence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l'association de phosphate de fludarabine et de pentostatine est contre-indiquée.

Généralités

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est un puissant agent antinéoplasique qui peut avoir des effets toxiques importants. Pendant le traitement, on doit rechercher chez le patient tout signe de toxicité hématologique ou non hématologique. On recommande de faire périodiquement une analyse du sang périphérique afin de déceler la présence d'une neutropénie, d'une thrombopénie, d'une anémie et d'une leucopénie.

Il faut éviter l'immunisation à l'aide de vaccins vivants pendant et après le traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE

Appareil digestif

Dans les études cliniques sur le phosphate de fludarabine oral, on a observé des nausées/vomissements ou de la diarrhée chez 38 % des patients. Dans la plupart des cas, la gravité variait de légère à modérée (échelle de toxicité de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]). Seul un petit pourcentage de patients présentant des nausées/vomissements (1 % approximativement) et de la diarrhée (5 % approximativement) a eu besoin d’un traitement. On doit suivre de près les patients chez qui on observe de longs épisodes de nausées/vomissements et de diarrhée pour éviter tout risque de déshydratation.

Hématopoïèse

Il faut faire preuve de prudence et tenir soigneusement compte des avantages du médicament par rapport aux risques qu'il comporte avant d'administrer le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE à des patients ayant un mauvais état de santé, surtout si la fonction de leur moelle osseuse est gravement atteinte (thrombocytopénie, anémie ou granulocytopénie), s'ils sont immunodéficients ou s'ils ont déjà présenté une infection opportuniste. On doit envisager d'administrer un traitement prophylactique aux patients présentant un risque accru de contracter une infection opportuniste (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme le phosphate de fludarabine peut entraîner une myélosuppression, notamment une thrombocytopénie, une anémie, une leucopénie et une neutropénie, son administration nécessite une surveillance attentive du bilan hématologique. Au cours d'une étude de phase 1 chez des patients porteurs de tumeurs solides, le nadir médian de la granulocytopénie a été atteint en 13 jours (plage de 3 à 25 jours) et celui de la thrombocytopénie, en 16 jours (plage de 2 à 32 jours). La plupart des patients présentaient des anomalies du profil hématologique au début de l'étude en raison de la maladie ou de traitements myélosuppresseurs antérieurs. Une myélosuppression cumulative peut survenir. Bien que la myélosuppression provoquée par la chimiothérapie soit souvent réversible, le traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE commande une étroite surveillance du bilan hématologique.

On a signalé plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire touchant les trois lignées sanguines entraînant une pancytopénie et, parfois, la mort chez des patients adultes. Dans ces cas, la durée de la cytopénie importante sur le plan clinique a varié d'environ deux mois à environ un an. Ces épisodes ont été signalés chez des patients ayant déjà été traités et d'autres n'ayant jamais reçu de traitement antérieur.

Des phénomènes auto-immuns menaçant le pronostic vital, voire mortels (p. ex. anémie hémolytique et thrombocytopénie auto-immunes, purpura thrombocytopénique, pemphigus, hémophilie acquise et syndrome d'Evans) se sont produits pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients présentant ou non des antécédents de manifestations auto-immunes ou un test de Coombs positif. Ces patients étaient en rémission ou non. Les corticostéroïdes peuvent ou non être efficaces dans le traitement de ces réactions hémolytiques. Une étude a été effectuée auprès de 31 patients présentant une anémie hémolytique associée au traitement par le phosphate de fludarabine. Chez la majorité de ces patients (90 %), la reprise du traitement par le phosphate de fludarabine a été associée à une récurrence de l'anémie hémolytique; la reprise du traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE dans ces cas doit donc être évitée. Les mécanismes qui prédisposent à l'apparition de cette complication n'ont pas été élucidés. Il faut examiner et surveiller étroitement les patients traités par le phosphate de fludarabine afin de déceler tout signe d'anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine liée à une hémolyse et test de Coombs positif). Une hémolyse commande l'arrêt du traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE. La transfusion de sang irradié et l'administration de corticostéroïdes sont les mesures thérapeutiques les plus courantes en cas d'anémie hémolytique auto-immune.

Chez des patients atteints de LLC et à masse tumorale importante, on a observé un syndrome de lyse tumorale lié au traitement par le phosphate de fludarabine. Comme le phosphate de fludarabine peut déclencher une réponse dès la première semaine de traitement, les précautions nécessaires doivent être prises chez les patients qui risquent de présenter cette complication.

De rares cas de maladie du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) ont été observés après transfusion de sang non irradié à des patients traités par le phosphate de fludarabine. Cette maladie s'est fréquemment soldée par le décès des patients. Il faut donc utiliser seulement des produits sanguins irradiés chez les patients qui ont reçu ou vont recevoir du phosphate de fludarabine et qui ont besoin d'une transfusion, afin de réduire au minimum le risque de maladie du greffon contre l'hôte.

Des cas de progression et de transformation (p. ex. syndrome de Richter) de la maladie ont été fréquemment signalés chez des patients atteints de LLC.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Il n'existe aucune donnée sur l'emploi du phosphate de fludarabine chez les insuffisants hépatiques. L'administration de PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE à des patients de ce groupe doit être envisagée avec prudence et être entreprise seulement si les avantages escomptés l'emportent sur les risques éventuels.

Système nerveux

Administré à fortes doses à des patients atteints de leucémie aiguë au cours d'études visant à déterminer la posologie optimale, le phosphate de fludarabine a été associé à un syndrome apparaissant tardivement qui se caractérisait par la cécité, le coma et la mort. Les symptômes se sont manifestés de 21 à 60 jours après l'administration (toutefois, au cours du suivi postcommercialisation, on a signalé des cas de neurotoxicité apparaissant plus tôt et plus tard que dans le cadre des études cliniques). On a observé une démyélinisation, particulièrement dans les aires occipitales du cortex cérébral. Dans la majorité des cas, ces effets sont survenus chez des patients recevant environ quatre fois la dose recommandée par voie intraveineuse (i.v.) 96 mg/m²/jour pendant cinq à sept jours). Sur les 36 patients qui avaient reçu de fortes doses de phosphate de fludarabine (cycles de traitement d'une durée de cinq à sept jours, à raison de ≥ 96 mg/m²/jour), 13 (36,1 %) ont présenté des troubles neurologiques graves, alors que chez 443 patients à qui on avait administré de faibles doses (cycles de traitement d'une durée de cinq jours, à raison de ≤ 40 mg/m²/jour), un seul (0,2 %) a présenté de tels troubles neurologiques. Chez les patients qui ont reçu des doses se situant dans les limites recommandées pour le traitement de la LLC et du LNH de faible malignité, des effets toxiques sur le système nerveux central sont survenus dans des cas rares (coma, crises épileptiques et agitation) ou peu fréquents (confusion).

On ignore les effets de l'administration à long terme du phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Dans certaines études, toutefois, des patients ont toléré la dose recommandée pendant des périodes de traitement relativement longues (jusqu'à 26 cycles de traitement). On recommande donc de faire un bilan neurologique à intervalles réguliers.

Fonction rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique, 2F-ara-A, est en corrélation avec la clairance de la créatinine, témoignant de l'importance de l'excrétion rénale dans l'élimination du composé. L'exposition totale de l'organisme au produit était accrue chez les patients dont la fonction rénale était réduite (ASC de la 2F-ara-A). On dispose de peu de données cliniques sur les patients qui présentent une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Il faut par conséquent mesurer la clairance de la créatinine si des signes cliniques évoquent une telle insuffisance ou chez les patients âgés de plus de 70 ans. Si elle se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande une réduction de la dose habituelle pouvant aller jusqu'à 50 % et une surveillance étroite du bilan hématologique pour déceler tout signe de toxicité. De plus, le traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction sexuelle et appareil reproducteur

Les études précliniques de toxicologie chez la souris, le rat et le chien ont permis de montrer l'existence d'effets indésirables sur l'appareil reproducteur mâle qui sont liés à la dose. Ainsi, on a observé une diminution du poids moyen des testicules chez le chien ainsi qu'une dégénérescence et une nécrose de l'épithélium spermatogène des testicules chez la souris, le rat et le chien. Les effets indésirables possibles sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués de façon concluante. Par conséquent, les femmes susceptibles de devenir enceintes et les hommes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées du début du traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE jusqu'à au moins six mois après la fin du traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE.

Peau

On a signalé l'aggravation ou la réapparition de lésions cancéreuses de la peau chez certains patients pendant ou après le traitement i.v. par le phosphate de fludarabine, mais ces effets étaient réversibles.

Populations particulières

Femmes enceintes : Le phosphate de fludarabine s'est révélé tératogène lorsqu'il a été administré au rat et au lapin. Dans une étude menée chez le rat, le phosphate de fludarabine ou ses métabolites ont traversé la barrière placentaire.

On a signalé un cas où l'emploi du phosphate de fludarabine en début de grossesse a entraîné chez le nouveau-né une malformation du squelette et du cœur.

L’emploi du PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Il faut signaler à la femme en âge de procréer qu'elle doit éviter de devenir enceinte pendant le traitement et, en cas de grossesse, d'en informer immédiatement son médecin traitant.

Femmes qui allaitent : On ignore si le phosphate de fludarabine est excrété dans le lait maternel chez la femme. Cependant, on a observé que le phosphate de fludarabine ou ses métabolites passent du sang au lait maternel chez l'animal. Par conséquent, il faut arrêter l'allaitement pendant le traitement par le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE.

Enfants : L'innocuité et l'efficacité du phosphate de fludarabine n'ont pas été établies chez l'enfant.

Personnes âgées (de plus de 75 ans) : L'utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) est peu documentée, aussi faut-il user de prudence dans l'administration de PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE à ces patients. La clairance totale de son principal métabolite plasmatique, la 2F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indique l'importance de la voie d'excrétion rénale pour l'élimination du composé. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition totale de l'organisme (ASC de la 2F-ara-A). On ne dispose que de données cliniques limitées sur le traitement par le phosphate de fludarabine de patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min). Étant donné la fréquence de l'insuffisance rénale chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée chez les personnes âgées que l'on envisage de traiter par le phosphate de fludarabine. Si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 70 mL/min, on recommande une réduction de la dose pouvant aller jusqu'à 50 % et une surveillance étroite du profil hématologique pour déceler tout signe de toxicité. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pendant le traitement, le bilan hématologique (particulièrement les neutrophiles et les plaquettes) ainsi que les constantes biologiques du sang doivent être surveillés à intervalles réguliers.

Conduite et utilisation de machines

On n'a pas évalué l'effet du traitement par le phosphate de fludarabine sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants associés au traitement par le phosphate de fludarabine comprennent la myélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie), entraînant une diminution de la résistance aux infections qui se manifeste entre autres par les symptômes suivants : pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhée. Les frissons, l'œdème, les malaises, la neuropathie périphérique, les troubles visuels, l'anorexie, l'inflammation des muqueuses, la stomatite et les éruptions cutanées comptent parmi les autres effets indésirables fréquemment signalés. De graves infections opportunistes se sont produites chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. On a fait état de décès attribuables à des effets indésirables graves.

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés et les réactions qui sont le plus manifestement liées à l'administration du médicament sont énumérés ci-dessous en fonction de l'appareil visé, mais sans égard à leur gravité. Leur fréquence (très fréquent : ≥ 1/10; fréquent : de ≥ 1/100 à < 1/10; peu fréquent : de ≥ 1/1 000 à < 1/100) se fonde sur les données cliniques, quelle que soit la relation causale avec le phosphate de fludarabine. Les effets rares (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ont été principalement signalés dans le cadre de la surveillance postcommercialisation.

Organisme entier

Les effets suivants ont été signalés très fréquemment chez des patients traités par le phosphate de fludarabine : infection, fièvre, fatigue et faiblesse. Les effets indésirables signalés fréquemment étaient : malaise et frissons.

Hématopoïèse et système lymphatique

Des effets hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été signalés chez la plupart des patients traités par le phosphate de fludarabine. La myélosuppression peut être grave et cumulative. La diminution prolongée du nombre de lymphocytes T causée par le phosphate de fludarabine peut accroître le risque d'infections opportunistes, y compris celles qui sont attribuables à la réactivation de virus latents, p. ex. le virus Epstein-Barr ou ceux causant le zona ou la leucoencéphalopathie multifocale progressive. L'évolution d'une infection par le virus Epstein-Barr et l'apparition d'un trouble lymphoprolifératif associé à la réactivation du virus Epstein-Barr ont été observées chez des patients immunodéprimés. Une anémie hémolytique auto-immune menaçant le pronostic vital, voire mortelle, s'est manifestée chez des patients recevant du phosphate de fludarabine; chez la majorité d'entre eux, la reprise du traitement par le phosphate de fludarabine a été associée à une récurrence de l'anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour de plus amples renseignements sur l'anémie hémolytique auto-immune associée au phosphate de fludarabine).

Dans de rares cas, on a observé la survenue d'un syndrome myélodysplasique chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. La majorité de ces patients avaient également reçu, antérieurement, de façon concomitante ou ultérieurement, un traitement par des agents alkylants ou une radiothérapie. La monothérapie par le phosphate de fludarabine n'a pas été associée à une augmentation du risque de présenter un syndrome myélodysplasique.

Système nerveux

Après administration de phosphate de fludarabine à raison de 20 à 30 mg/m²/jour chez 133 patients atteints de LLC, les effets suivants ont été signalés : faiblesse, troubles visuels, baisse de l'acuité auditive, engourdissements, agitation, confusion, convulsions et coma. On a fréquemment observé des cas de neuropathie périphérique. La confusion était peu fréquente, tandis que le coma, les convulsions et l'agitation étaient rares. Un cas de main tombante a été signalé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour de plus amples renseignements sur la neurotoxicité associée à de fortes doses de phosphate de fludarabine). Organes sensoriels

Des troubles visuels sont fréquemment signalés chez les patients traités par le phosphate de fludarabine. Dans de rares cas, on a observé une névrite ou une neuropathie optique ainsi que la cécité.

Appareil respiratoire

La pneumonie a été signalée fréquemment. Dans des études du MDACC (M.D. Anderson Cancer Center) et du SWOG (Southwest Oncology Group), respectivement 16 et 22 % des patients qui recevaient du phosphate de fludarabine ont présenté une pneumonie, infection fréquente chez les patients atteints de LLC. Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire associées au phosphate de fludarabine (infiltrats pulmonaires, pneumonite, fibrose) et se caractérisant par de la dyspnée et de la toux ont été observées peu fréquemment.

Appareil digestif

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, anorexie, diarrhée, inflammation des muqueuses et stomatite, ont été signalés fréquemment. On a fait état de saignements gastro-intestinaux, liés principalement à une thrombocytopénie, chez des patients traités par le phosphate de fludarabine.

Peau et annexes cutanées

On a fréquemment signalé des éruptions cutanées chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Dans de rares cas, le syndrome de Stevens-Johnson ou l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (maladie de Lyell) peut survenir.

Appareil cardiovasculaire

Un épanchement péricardique pouvant être lié au traitement par le phosphate de fludarabine est survenu chez un patient. De rares cas d'insuffisance cardiaque et d'arythmies ont été signalés chez des patients traités par le phosphate de fludarabine.

Appareil génito-urinaire

De rares cas de cystite hémorragique ont été signalés chez des patients traités par le phosphate de fludarabine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

On a signalé un syndrome de lyse tumorale chez des patients atteints de LLC et traités par le phosphate de fludarabine. Cette complication peut entraîner des manifestations diverses, notamment : hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, cristallurie (urates) et insuffisance rénale. L'installation du syndrome peut s'annoncer par des douleurs lombaires et une hématurie. On a fréquemment signalé de l’œdème. Il est peu fréquent que les taux des enzymes hépatiques et pancréatiques soient modifiés.

Un tableau d'effets indésirables comparable a été observé au cours d'études chez des patients (n=3 000) recevant du phosphate de fludarabine pour le traitement de lymphomes, d'autres types de leucémie ou de tumeurs solides.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration de dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut réduire l'effet thérapeutique du phosphate de fludarabine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Incompatibilités

La préparation pour administration intraveineuse ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Posologie recommandée et adaptation posologique

La dose initiale habituelle de phosphate de fludarabine est de 25 mg/m² par jour, administrée par voie i.v. en 30 minutes environ, pendant cinq jours, tous les 28 jours. La dose peut être diminuée en présence de toxicité hématologique ou non hématologique.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 30 à 70 mL/min), on recommande une réduction de la dose habituelle pouvant aller jusqu'à 50 %. Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La durée du traitement est fonction de l'efficacité de ce dernier et de la tolérance au médicament. Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE doit être administré jusqu'à l’atteinte d’une réponse maximale (rémission complète ou partielle, soit généralement après six cycles), puis le traitement doit être interrompu.

Administration

Les résultats d'études menées chez l'animal révèlent qu'aucune irritation locale n'a été observée après l'administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse renfermant 7,5 mg/mL de phosphate de fludarabine, même si l'injection n'a pas été réalisée au bon endroit.

On recommande fortement d'administrer le phosphate de fludarabine par voie intraveineuse seulement. On ne signale toutefois aucun cas où l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine a entraîné de graves effets indésirables locaux. Cependant, il faut éviter toute administration paraveineuse accidentelle.

Interactions médicamenteuses graves

Au cours d'une étude clinique, l'emploi concomitant du phosphate de fludarabine et de pentostatine (désoxycoformycine) dans le traitement de la LLC réfractaire a été associé à une fréquence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle; par conséquent, l'association du phosphate de fludarabine et de pentostatine est contre-indiquée.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est destiné à l’administration parentérale. Chaque mL de la solution contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et 3,30 mg d’hydroxyde de sodium. La gamme de pH de la solution finale varie de 6,0-7,1.

Le produit doit être davantage dilué pour l’administration par perfusion intraveineuse dans des sacs en PVC à une concentration de 1 mg/mL dans 5 % de dextrose injectable USP, ou de chlorure de sodium à 0,9 % injectable USP.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE (25 mg/mL) n’est PAS destiné à l’injection directe. Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE DOIT être dilué dans une solution recommandée pour perfusion intraveineuse.

Dose oubliée

Dans le cas où une dose est oubliée, l’avis d’un oncologue doit être recherché.

SURDOSAGE

L'administration de doses de phosphate de fludarabine plus élevées que celles qui sont recommandées a été associée à des effets toxiques irréversibles sur le système nerveux central, apparaissant tardivement, notamment la cécité, le coma et la mort. L'emploi de fortes doses est aussi associé à une myélosuppression se traduisant par une thrombocytopénie et une neutropénie. On ne connaît pas d'antidote particulier contre le phosphate de fludarabine. En cas de surdosage, on doit interrompre la prise du médicament et veiller au maintien des fonctions vitales.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est un analogue fluoré de l'adénine et résiste relativement bien à la désamination par l'adénosine-désaminase.

Le phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP) est un promédicament hydrosoluble qui subit une déphosphorylation rapide en 2-fluoro-ara-A (2F-ara-A), faisant à son tour l'objet, à l'intérieur de la cellule, d'une phosphorylation par la désoxycytidine kinase en son dérivé triphosphaté actif, le2-fluoro-ara-ATP (2F-ara-ATP). Ce métabolite exerce une activité antitumorale en inhibant la ribonucléotide réductase et les ADN polymérases α, δ et g, l'ADN primase et l'ADN ligase et, par conséquent, la synthèse de l'ADN. Il se produit de plus une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, qui donne ensuite lieu à une réduction de la synthèse des protéines. Bien que certains aspects du mode d'action de la 2F-ara-ATP demeurent toujours obscurs, on croit que les effets observés sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à empêcher la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN en étant le principal facteur. En outre, d'après les résultats d'études in vitro, l'exposition des lymphocytes des patients atteints de LLC à la 2F-ara-A provoque une forte fragmentation de l'ADN et l'apoptose.

Deux études ouvertes portant sur le phosphate de fludarabine ont été menées chez des patients atteints d’une LLC réfractaire à au moins un traitement standard comportant un agent alkylant. Au cours de ces deux études, le taux global de réponse objective était de 32 et de 48 %, et le délai médian de réponse, de 21 et de 7 semaines, respectivement.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine : La concentration maximale de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC a été observée après un intervalle médian de quatre heures et variait considérablement, la concentration maximale médiane étant d'environ 20 μmol/L. La concentration de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques était systématiquement beaucoup plus élevée que la concentration plasmatique maximale de 2F-ara-A, ce qui indique une accumulation dans les cellules cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a révélé l'existence d'une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire à la 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-A. Deux études indépendantes font respectivement état d'une demi-vie d'élimination médiane de la 2F-ara-ATP des cellules cibles de 15 et de 23 heures.

Aucune corrélation nette n'a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients atteints de cancer; cependant, la survenue d'une neutropénie et la variation de l'hématocrite indiquent que les effets cytotoxiques du phosphate de fludarabine, qui sont proportionnels à la dose administrée, inhibent l'hématopoïèse.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A) : D'après les résultats d'études de phase l menées chez l'être humain, le phosphate de fludarabine se transforme rapidement en son métabolite actif, la 2F-ara-A, c'est-à-dire au cours des quelques minutes qui suivent sa perfusion. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique sont axées sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A. Après perfusion pendant 30 minutes d'une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP/m² à des patients atteints de cancer, la 2F-ara-A a atteint à la fin de la perfusion une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,5 à 3,7 μmol/L. Après une cinquième dose, on a fait état d'une accumulation modérée de 2F-ara-A, la concentration maximale moyenne de cette dernière variant entre 4,4 et 4,8 μmol/L à la fin de la perfusion. Pendant un cycle de traitement de cinq jours, la concentration plasmatique minimale de 2F-ara-A a augmenté d'un facteur 2 environ. On n'a observé aucune accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement. Après l'atteinte de la concentration maximale, l'élimination de la2F-ara-A s'est faite en trois phases, la demi-vie initiale étant d'environ cinq minutes, la demi-vie intermédiaire, de une à deux heures, et la demi-vie terminale, de 20 heures environ.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique de la 2F-ara-A fait état d'une clairance plasmatique totale moyenne de 79 mL/min/m2 (2,2 mL/min/kg) et d'un volume moyen de distribution de 83 L/m² (2,4 L/kg). On a observé une grande variabilité entre les patients. Après administration par voie i.v. et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les ASC de la concentration plasmatique en fonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution demeuraient constants, quelle que soit la dose, ce qui indique une relation linéaire par rapport à la dose.

Après l’administration par voie orale de doses de phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont été de 20 à 30 % des concentrations correspondantes à la fin d’une perfusion i.v. et ont été atteintes en une à deux heures. La disponibilité systémique moyenne de la 2F-ara-A a été de 50 à 65 % après une dose unique et des doses multiples, et a été semblable après l’ingestion d’une solution ou d’un comprimé à libération immédiate. La prise de doses de 2F-ara-AMP par voie orale en même temps que des aliments a produit une légère augmentation (< 10 %) de la disponibilité systémique (ASC) et une légère réduction des concentrations plasmatiques maximales (C_max) de 2F-ara-A et a retardé l’atteinte de la C_max; la demi-vie terminale n’a pas été modifiée.

Au cours de l'une des études, le volume de distribution moyen à l'équilibre (Vd_éq) de la 2F-ara-A était de 96 L/m², ce qui dénote un degré considérable de liaison tissulaire. Une autre étude, au cours de laquelle on a déterminé que le Vd_éq était de 44 L/m², étaye l'hypothèse de la liaison tissulaire.

Selon une analyse compartimentale des données pharmacocinétiques, le facteur limitant de l'excrétion de la 2F-ara-A serait la libération du composé des sites de liaison tissulaire. On a établi une corrélation négative entre la clairance totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui évoque une élimination rénale du composé.

Populations et états particuliers

Insuffisance rénale: D'après les résultats d'une étude des paramètres pharmacocinétiques du produit menée auprès de patients atteints ou non d'insuffisance rénale, chez les patients dont la fonction rénale est normale, de 40 à 60 % de la dose administrée par voie i.v. sont éliminés dans les urines. Des études de bilan massique effectuées chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont permis de constater la restitution complète des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le principal métabolite chez le chien, n'a été retrouvé chez l'être humain que dans une faible mesure. Chez les insuffisants rénaux, la clairance totale était réduite, ce qui témoigne de la nécessité de diminuer la dose. On a constaté une corrélation négative entre la clairance totale de la 2F-ara-A et le taux de créatinine sérique, ce qui évoque une élimination rénale du composé, que confirment les résultats d'une étude des paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A à la suite de l'administration de 2F-ara-AMP à des patients atteints de cancer dont la fonction rénale était normale ou qui présentaient une insuffisance rénale à divers stades. La clairance totale du principal métabolite 2F-ara-A était en corrélation avec celle de la créatinine, ce qui confirme l'importance de la voie rénale pour éliminer le composé. La clairance rénale représentait en moyenne 40 % de la clairance totale. Aucune tendance marquée de la 2F-ara-A à se lier aux protéines n'a été mise en évidence au cours d'études in vitro faisant intervenir des protéines du plasma humain.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Éviter le gel. Jeter toute portion inutilisée.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE doit être utilisé immédiatement après la dilution avec les solutions de perfusion recommandées et ne doit pas être conservé.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE ne contient aucun agent de conservation antimicrobien; on doit donc prendre soin d’assurer la stérilité des solutions préparées.

Les produits médicamenteux pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement avant l’administration afin de déceler tout précipité et toute décoloration.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE ne devrait pas être manipulé par des employées enceintes. On doit observer les procédures appropriées de manipulation et d’élimination, et prendre en considération les lignes directrices relatives aux médicaments cytotoxiques. Tout déversement ou déchet doit être éliminé par incinération.

La solution de PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE doit être préparée avec prudence. Il est recommandé de porter des gants en latex et des lunettes de protection pour éviter toute exposition au produit en cas de bris de la fiole ou si le produit se répand accidentellement. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver à l'eau savonneuse et rincer abondamment. En cas de contact avec les yeux, rincer soigneusement à grande eau. Le contact par inhalation doit être évité.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Ingrédient médicinal : Chaque fiole renferme 50 mg de phosphate de fludarabine.

Ingrédients non médicinaux : Chaque fiole renferme 50 mg de mannitol et 6,60 mg d’hydroxyde de sodium.

pH : 6,0-7,1

Disponibilité :

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est présenté en fioles de 2 mL contenant 50 mg de phosphate de fludarabine, 50 mg de mannitol et 6,60 mg d’hydroxyde de sodium.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est présenté en fioles à usage unique.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est présenté dans un boîte contenant une seule fiole.

Le PHOSPHATE DE FLUDARABINE INJECTABLE est muni d’un bouchon sans latex.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Phosphate de fludarabine

Nom chimique : 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₃FN₅O₇P 365,21

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le phosphate de fludarabine est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Ses valeurs du pKa sont de 3,2 ± 0,1 et 5,8 ± 0,1 et son pH est de 2,0 (9 mg/mL dans l’eau).

Le phosphate de fludarabine est aisément soluble dans le diméthylsulfoxide et dans le diméthylacétamide; modérément soluble dans l’eau; légèrement soluble dans le méthanol; insoluble dans l’acétone et dans le dichlorométhane.

ÉTUDES CLINIQUES

Deux études ouvertes à un seul volet sur le phosphate de fludarabine ont été menées auprès de patients atteints de LLC ayant résisté à au moins un traitement standard comportant un alkylant. Au cours d’une de ces études, menée au M.D. Anderson Cancer Center (MDACC), 48 patients ont reçu une dose quotidienne de 22 à 40 mg/m² pendant cinq jours tous les 28 jours. Au cours de l’autre étude, menée par le Southwest Oncology Group (SWOG), 31 patients ont reçu une dose de 15 à 25 mg/m² pendant cinq jours tous les 28 jours. Le taux global de réponse objective au cours de ces études a été de 48 et 32 %, respectivement. Le taux de réponse complète a été de 13 % au cours des deux études et le taux de réponse partielle, de 35 % au cours de l’étude du MDACC et de 19 % au cours de celle du SWOG. Les taux de réponse ont été déterminés au moyen des critères de réponse normalisés élaborés par le National Cancer Institute CLL Working Group et obtenus chez des patients qui avaient antérieurement reçu de nombreux traitements. Les taux de réponse significatifs produits par le phosphate de fludarabine en présence de LLC réfractaire semblent indiquer que la résistance croisée avec les médicaments couramment employés contre la LLC est minime.

Le délai de réponse médian a respectivement été de 7 (écart de 1 à 68 semaines) et 21 semaines (écart de 1 à 53 semaines) au cours des études du MDACC et du SWOG et la durée médiane de la maîtrise de la maladie a été de 91 et 65 semaines, respectivement. La survie médiane de tous les patients atteints de LLC réfractaire traités par le phosphate de fludarabine a été de 43 semaines au cours de l’étude du MDACC et de 52 semaines au cours de l’étude du SWOG. La normalisation de la numération lymphocytaire, une des mesures de la régression de la maladie, est survenue dans un délai médian de deux semaines (tant chez les patients ayant présenté une réponse complète et que chez ceux ayant présenté une réponse partielle) et de 22 semaines (patients n’ayant pas répondu au traitement).

Chez sept des douze patients (58 %) de l’étude du MDACC et cinq des sept patients (71 %) de l’étude du SWOG ayant répondu au traitement, la maladie, qui était au stade III ou IV de la classification de Rai au départ, avait régressé, étant au stade II ou à un stade inférieur après le traitement. Selon les résultats réunis des deux études, le taux d’hémoglobine moyen était passé de 9,0 g/dL avant le traitement à 11,8 g/dL au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients anémiques. De la même façon, le nombre moyen de plaquettes était passé de 63 500 à 103 300/mm³ au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients qui présentaient une thrombocytopénie au départ.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d'action

L’activité biologique de la 2F-ara-A a été évaluée au moyen de plusieurs modèles. Chez la souris, on a montré que la 2F-ara-A inhibait la synthèse de l’ADN dans des cultures de cellules leucémiques L1210 et un modèle in vivo de la leucémie L1210. In vitro, le traitement par la 2F-ara-A n’a pas totalement inhibé la synthèse de l’ARN, mais a considérablement réduit la synthèse protéique. On a montré que la 2F-ara-A n’était pas désaminée par l’adénosine désaminase, ce qui contribue à la stabilité du composé.

L’activité, le métabolisme et la toxicité de la 2F-ara-A dans la lignée lymphoblastoïde T humaine (CCRF-CEM) ont été comparés à ceux de la 9-β-D-arabinofuranosyl-adénine (ara-A). Les deux agents ont produit une inhibition semblable de la croissance cellulaire, à condition que l’ara-A soit protégée contre la désamination. Des études semblables sur la lignée CCRF-CEM ont montré que l’ara-A et la 2F-ara-A exerçaient un effet cytoréducteur tôt, de préférence pendant la phase S de la prolifération cellulaire. Les deux composés ont été convertis en triphosphates, qui se sont accumulés dans les cellules et ont inhibé la synthèse de l’ADN. On a aussi montré que ce métabolite nucléosidique, le 2F-ara-ATP, inhibait l’ADN polymérase α et, dans une moindre mesure, la ribonucléotide réductase dans des cellules leucémiques de souris (L1210), des cellules épithéliales humaines (HEp-2) et des cellules HeLa.

Dans les systèmes évalués, le 2F-ara-ATP est le métabolite actif qui inhibe l’ADN polymérase α et la ribonucléotide réductase, prévenant ainsi la synthèse de l’ADN. Des études in vitro ont en outre montré que l’exposition à la 2F-ara-A des lymphocytes des patients atteints de LLC déclenche une importante fragmentation de l’ADN et une apoptose.

Activité antitumorale

Les effets du schéma posologique et de la voie d’administration sur l’activité antitumorale du phosphate de fludarabine ont été examinés au moyen d’un modèle in vivo de leucémie de la souris (cellules leucémiques L1210 implantées). Administré par voie intrapéritonéale (i.p.), le médicament a été actif quel que soit le schéma posologique. L’activité antitumorale était près de trois fois plus importante quand le nombre de traitements médicamenteux augmentait. En outre, l’administration quotidienne de plusieurs doses était plus efficace que l’administration d’une seule forte dose.

L’administration d’une dose unique (900 mg/kg) le premier jour a prolongé la durée de vie de 42 %, tandis que l’administration de trois doses plus faibles (250 mg/kg) le premier jour (dose totale de 750 mg/kg) a prolongé la durée de vie de 98 %. L’augmentation de l’activité produite par l’administration quotidienne de plusieurs doses a aussi été observée lorsque le traitement était intermittent. L’administration d’une seule dose par jour pendant trois jours (dose totale de 2010 mg/kg) a prolongé la durée de vie de 122 %, mais l’activité la plus marquée a été produite par l’administration d’une moindre dose trois fois par jour pendant trois jours (dose totale de 1125 mg/kg) : parmi les souris porteuses d’une tumeur, la prolongation de la durée de vie a été de 525 % et six souris ont survécu longtemps (50 jours).

L’administration de trois doses du médicament le premier jour a produit des différences pondérales négatives entre les animaux (changement du poids des animaux traités moins changement du poids des animaux témoins pendant une période de 5 jours) de plus de quatre grammes à la plus forte dose évaluée, ce qui donne à penser que le médicament a une certaine toxicité aiguë. Dans le modèle in vivo de leucémie de la souris, l’administration de trois doses par jour à intervalles de trois heures a été beaucoup plus efficace qu’une dose totale équivalente administrée d’un coup chaque jour du traitement.

L’administration par voie orale d’une seule dose de phosphate de fludarabine le premier jour n’a pas été efficace contre la leucémie L1210. Toutefois, administrée par voie orale une fois par jour pendant cinq jours, la dose non toxique maximale, définie comme la dose associée à la survie pendant 50 jours de sept ou huit des souris normales (soit 800 mg/kg par jour pendant 5 jours), a prolongé la durée de vie d’au maximum 50 %.

Administré par voie i.v., le médicament a été plus efficace quand il était injecté une fois par jour pendant cinq jours que quand il était injecté une seule fois le premier jour. L’administration quotidienne d’une dose non toxique pendant cinq jours a prolongé de 71 % la durée de vie des souris porteuses d’une tumeur et une dose supérieure et plus toxique administrée pendant cinq jours a prolongé la survie de 95 %; par contre, une seule dose administrée par voie i.v. le premier jour a prolongé la durée de vie d’au maximum 28 %.

Les cellules leucémiques L1210 implantées par voie i.p. ont été moins sensibles au phosphate de fludarabine quand il était administré par voie intraveineuse (i.v.) ou orale que quand il était administré par voie i.p. Une prolongation maximale de 122 % de la durée de vie a été observée après l’administration i.p. de 266 mg/kg pendant cinq jours. Cette même dose administrée par voie i.v. pendant cinq jours a prolongée la durée de vie de 95 %, tandis qu’une dose de 1600 mg/kg administrée par voie orale pendant cinq jours n’a prolongé la durée de vie que de 75 %. Toutefois, administrée par voie i.p. ou i.v., la dose produisant la prolongation maximale de la durée de vie était toxique chez les animaux non porteurs d’une tumeur.

Le phosphate de fludarabine a aussi exercé une activité sur les cellules leucémiques P388 implantées par voie i.p. Au cours de deux expériences, l’administration du médicament par voie i.p. à raison de 200 et 100 mg/kg pendant neuf jours a prolongé la durée de vie des souris porteuses de la leucémie P388 de 115 % et 53 %, respectivement.

Cytotoxicité du phosphate de fludarabine

Le phosphate de fludarabine exerce une activité antitumorale importante sur les cellules de leucémie murine L1210 implantées par voie i.p. et sur la xénogreffe tumorale LX-1 du poumon chez l’humain. On a montré que le médicament était modérément actif contre l’épithélioma mammaire murin CD8F1 implanté par voie sous-cutanée (s.c.) et la leucémie lymphoïde P388 implantée par voie i.p. Le phosphate de fludarabine n’a pas été actif contre le mélanome B16 implanté par voie i.p., la tumeur du côlon implantée par voie s.c. ni l’épithélioma pulmonaire de Lewis implanté par voie i.v., et n’a pas non plus été efficace contre les xénogreffes tumorales humaines CX-1 du côlon ou MX-1 du sein sous la capsule rénale.

Effets sur la survie des cellules médullaires et sur la sensibilité des cellules tumorales

Les effets du phosphate de fludarabine ont été évalués au moyen d’un test in vitro de survie des cellules médullaires et d’un test de sensibilité des cellules tumorales chez l’humain. La sensibilité d’unités formatrices de colonies en culture de granulocytes-macrophages (GM-CFUC) humaines normales s’est traduite par une simple courbe exponentielle négative caractérisée par une diminution logarithmique de la survie en fonction de la concentration de médicament. La DL₆₃ du phosphate de fludarabine a été de 0,51 μg/mL pour les GM-CFUC humaines normales. Dans le test de sensibilité des cellules tumorales, les DL₄₀ et DL₇₈ du phosphate de fludarabine ont été de 0,26 et 0,77 μg/mL, respectivement.

Les échantillons de sang et de moelle osseuse prélevés chez des patients présentant une récidive de leucémie et de lymphome après un traitement par une seule dose de 20 à 125 mg/m² de phosphate de fludarabine ont révélé que l’aire sous la courbe de concentration-temps de la 2F-ara-A et du 2F-ara-ATP augmentait avec la dose. Il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et dans les cellules médullaires aspirées en même temps. Il y eu une relation inverse entre la capacité des cellules leucémiques de synthétiser l’ADN et la concentration de 2F-ara-ATP. Les concentrations de 2F-ara-ATP ont été trois fois plus élevées dans les cellules médullaires prélevées chez des patients présentant une atteinte médullaire lymphomateuse que dans celles provenant de patients sans signe d’atteinte médullaire.

Une relation dose-réponse a été observée entre la concentration de phosphate de fludarabine et l’inhibition de la synthèse de l’ADN dans les cellules leucémiques et les cellules médullaires en culture.

Des progéniteurs médullaires prélevés chez un sujet normal et dix patients porteurs de tumeurs solides sans métastases médullaires ont été traités par le phosphate de fludarabine et d’autres médicaments cytotoxiques dans une culture sur gélose molle réalisée selon la technique de la double couche. L’effet in vitro des médicaments sur les progéniteurs médullaires a été moins toxique que prévu compte tenu du pouvoir de myélosuppression observé in vivo. Dans le cas du phosphate de fludarabine, on a avancé que ces observations pourraient être liées à la phosphorylation in vitro incomplète en triphosphate, le 2F-ara-ATP.

Lymphocytotoxicité chez l’humain

La lymphocytotoxicité du phosphate de fludarabine a été évaluée chez onze patients recevant le médicament expérimental contre un cancer non hématologique réfractaire au traitement standard. Le phosphate de fludarabine a été administré par perfusion intraveineuse à des doses de 18 à 40 mg/m²/jour pendant cinq jours.

Les sous-populations lymphocytaires ont été dénombrées avant le traitement et le cinquième jour du traitement, quatre heures après la perfusion. On a constaté qu’une lymphopénie survenait rapidement mais était réversible. Tous les schémas posologiques ont réduit le nombre total de lymphocytes T, la baisse du nombre absolu moyen de lymphocytes T ayant été de 90 %. Toutes les principales sous-populations lymphocytaires T ont été touchées. La réduction moyenne du nombre de lymphocytes B a été de 50 %. Le phosphate de fludarabine a beaucoup réduit la récupération des cellules mononucléées totales, des lymphocytes T totaux et des lymphocytes non T non B totaux, mais la récupération des lymphocytes B n’a pas été pas modifiée.

Ces résultats indiquent que les lymphocytes T sont plus sensibles que les lymphocytes B aux effets cytotoxiques du phosphate de fludarabine.

Modulation de la fonction des lymphocytes T par le phosphate de fludarabine

Les effets du phosphate de fludarabine sur la croissance et la fonction de cellules mononucléées médullaires et du sang périphérique (CMSP) provenant de patients cancéreux ont été évalués. La toxicité du médicament dépendait de la durée de l’incubation et de la concentration de phosphate de fludarabine. Après trois heures d’incubation des CMSP avec 1 μg/mL de phosphate de fludarabine, il n’y avait pas d’effet sur le nombre de cellules, mais après 48 heures, le nombre de cellules correspondait à 59 % du nombre de cellules témoins (non traitées). Par contre, après une incubation de trois et 48 heures des CMSP avec 100 μg/mL de phosphate de fludarabine, le nombre de cellules correspondait respectivement à 65,7 % et 63 % du nombre de cellules témoins.

Les sous-populations lymphocytaires des CMSP normales ont été évaluées après le traitement in vitro par le phosphate de fludarabine pendant 72 heures. Une réduction liée à la dose du nombre total de lymphocytes T a été observée. L’incubation avec 1 μg/mL de phosphate de fludarabine a réduit le nombre de lymphocytes T de 16,7 % et l’incubation avec 100 μg/mL a réduit le nombre de lymphocytes T de 42 %. La sous-population de lymphocytes T la plus touchée a été les lymphocytes T auxiliaires, dont le nombre a été réduit de 53,5 % par l’incubation avec 100 μg/mL de phosphate de fludarabine. Le nombre de lymphocytes B, de monocytes et de cellules tueuses naturelles n’a pas été réduit, mais a plutôt augmenté par rapport aux cellules témoins. Le phosphate de fludarabine a aussi produit une inhibition liée à la dose et au temps de la réponse des CMSP aux mitogènes.

Évaluation in vitro du phosphate de fludarabine dans des cultures de cellules de gliomes

On a évalué les effets inhibiteurs du phosphate de fludarabine sur la croissance de cellules de gliomes humains isolées à partir d’échantillons prélevés chez des patients. Les cellules ont été traitées par 1 à 10 μM de phosphate de fludarabine à compter de quatre jours après leur mise en culture. Après trois autres jours d’incubation, le nombre de cellules a été déterminé. L’inhibition de la croissance cellulaire a été liée à la dose et environ égale à celle observée après le traitement par les mêmes concentrations de 5-fluorouracile. L’incubation de cultures de cellules de gliomes avec 1 à 1000 UI/mL d’interféron-bêta a aussi produit une inhibition liée à la dose de la croissance cellulaire. L’association du phosphate de fludarabine au 5-fluorouracile ou à l’interféron-bêta a produit des effets inhibiteurs additifs, mais il n’y a pas eu d’effet synergique.

Pharmacocinétique chez l’animal

La pharmacocinétique, la distribution et l’élimination du phosphate de fludarabine et de ses métabolites ont été étudiées chez la souris, le chien, le porc miniature et le singe.

Chez la souris, le chien et le singe, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine et de son principal métabolite, la 2F-ara-A, était en général bicompartimentale après l’administration par voie i.v. la clairance étant rapide et les volumes de distribution, relativement élevés.

Les paramètres pharmacocinétiques du phosphate de fludarabine et de ses métabolites sont présentés au Tableau 1 et au Tableau 2, ci-dessous.

Distribution tissulaire, métabolisme et élimination chez l’animal

Des études sur la distribution tissulaire et l’élimination du phosphate de fludarabine ont été menées chez la souris, le chien et le singe avec des doses allant de 30 à 500 mg/m².

Chez la souris et le singe, le phosphate de fludarabine est métabolisé en 2F-ara-A et, dans une moindre mesure, en 2F-ara-HX, tandis que chez le chien, la 2F-ara-A et la 2F-ara-HX sont toutes deux des métabolites importants. La majeure partie du composé administré est métabolisée puis éliminée dans l’urine dans les 24 heures suivant l’administration.

Les données sur le métabolisme, la distribution et l’élimination figurent au Tableau 3, ci-dessous.

Page 22 of 54 Tableau 1 PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE ET DE LA 2F-ARA-A

CLHP: chromatographie liquide à haute performance

CCM: chromatographie sur couche mince

Page 23 of 54 Tableau 1 (Suite) PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE ET DE LA 2F-ARA-A

CLHP : chromatographie liquide à haute performance

CCM : chromatographie sur couche mince

Page 24 of 54 Tableau 2 PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE ET DES SES MÉTABOLITES

Cmax: concentration maximale

I.P.: intrapéritonéale

Page 25 of 54 Tableau 3 MÉTABOLISME, DISTRIBUTION ET ÉLIMINATION DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

Page 26 of 54 Tableau 3 (Suite) MÉTABOLISME, DISTRIBUTION ET ÉLIMINATION DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

Page 27 of 54 Tableau 3 (Suite) MÉTABOLISME, DISTRIBUTION ET ÉLIMINATION DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

Page 28 of 54 Tableau 3 (Suite) MÉTABOLISME, DISTRIBUTION ET ÉLIMINATION DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

Pharmacocinétique chez l’humain

La pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie i.v. a été étudiée chez des patients adultes participant à des essais cliniques de phase I menés dans divers établissements : University of Texas Health Science Center (UT), San Antonio, University of Texas System Cancer Center du M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) et Ohio State University (OSU). En outre, la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie i.p. a été étudiée à la UT et la pharmacocinétique du phosphate de fludarabine administré par voie i.v. à des enfants atteints de leucémie et porteurs de tumeurs solides a été étudiée au Children’s Hospital de Los Angeles, au National Cancer Institute (NCI) et à la clinique Mayo.

D’après les résultats d’études préliminaires non cliniques et d’études de phase I chez l’humain, le phosphate de fludarabine est rapidement converti en 2F-ara-A, soit quelques minutes après la perfusion i.v., puis phosphorylé à l’intérieur de la cellule par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Les études de pharmacologie clinique ont donc mis l’accent sur la pharmacocinétique de la 2F-ara-A.

Les pages suivantes présentent trois importantes études sur les paramètres pharmacocinétiques de la 2F-ara-A. Malgré les différences entre ces études quant aux doses et aux schémas posologiques utilisés, plusieurs des résultats ont été les mêmes. Deux études ont été menées sur la perfusion du médicament : la demi-vie terminale moyenne a été de 9,2 heures au cours de l’étude de la UT et la demi-vie terminale médiane a été d’environ huit heures au cours de celle du MDACC. Ces valeurs se comparent favorablement à la demi-vie terminale moyenne de 10,16 heures qu’ont obtenue les investigateurs de l’OSU après l’administration i.v. d’importants bolus. La demi-vie terminale de la 2F-ara-A ne semble pas liée à la dose, les doses utilisées au cours de ces études ayant été de 18 à 260 mg/m².

Les disparités entre les études quant au caractère biphasique ou triphasique de l’élimination semblent être attribuables aux différences pour ce qui est de la période d’échantillonnage et de la durée de l’administration i.v. De plus, la durée de la période d’échantillonnage influe sur le calcul de la demi-vie terminale (t½γ). Dans la plupart des études de pharmacocinétique, la période d’échantillonnage sanguin est de 24 à 30 heures et le résultat du calcul de la t½γ est de huit à dix heures. Toutefois, si la période d’échantillonnage est portée à 72 heures, ce qui veut dire que davantage de prélèvements sont effectués, le résultat du calcul de la t½γ peut atteindre 31 heures. Comme la concentration plasmatique maximale de 2F-ara-A est réduite par un facteur de 50 avant cette longue phase d’élimination, les conséquences pour le schéma thérapeutique de la concentration de 2F-ara-A relativement faible toujours présente dans le plasma après 24 heures (< 0,1 pmol/L) demeurent incertaines.

De plus, les investigateurs de la UT et de l’OSU ont constaté qu’il y avait une corrélation positive entre l’aire sous la courbe de concentration-temps et le degré de neutropénie, ce qui corrobore l’assertion selon laquelle la toxicité (myélosuppression) est liée à la dose. Étude de phase I-II sur l’administration de fludarabine contre les cancers hématologiques (étude T83-1275) menée à la University of Texas, San Antonio

Méthodes

Les paramètres pharmacocinétiques du principal métabolite du phosphate de fludarabine, la 2F-ara-A, ont été déterminés chez sept patients adultes (6 hommes; 1 femme) recevant une fois par jour pendant cinq jours 18 ou 25 mg/m² de phosphate de fludarabine par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Les concentrations sanguines et urinaires de 2F-ara-A ont été mesurées par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Les données sur l’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps, obtenues par CLHP, ont été analysées par régression des moindres carrés non linéaire en utilisant une vitesse de perfusion d’ordre zéro avec élimination du premier ordre du compartiment central. On a utilisé un modèle à deux compartiments et un modèle à trois compartiments, et c’est au modèle ouvert à deux compartiments que les données ont le mieux correspondu.

Paramètres pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont été de 0,199 à 0,876 μg/mL et ont semblé être liées à la dose et à la vitesse de perfusion. Chez les patients recevant 18 mg/m²/jour, la concentration plasmatique moyenne de 2-fluoro-ara-A a été de 0,39 μg/mL le premier jour et de 0,51 μg/mL le cinquième jour. Chez les patients recevant 25 mg/m²/jour, la concentration plasmatique moyenne de 2-fluoro-ara-A a été de 0,57 μg/mL le premier jour et de 0,54 μg/mL le cinquième jour. Il n’y a pas eu d’accumulation du médicament au cours de la période de traitement de cinq jours.

Le Tableau 4 présente les paramètres pharmacocinétiques issus de cette étude

Tableau 4 PARAMÈTRES CINÉTIQUES DE LA 2F-ARA-A

^a Patient exclu du calcul de la moyenne et de l’écart-type

^b Concentrations du jour 5 déterminées à partir des prélèvements du jour 4

^c Concentrations non déterminées le jour 5

^d Moyenne harmonique de la demi-vie

Le volume de distribution (Vd) moyen dans le compartiment central a été de 37,8 L/m² et le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vd_ss), de 96,2 L/m². La clairance tissulaire moyenne a été de 20,1 L/h/m² et la clairance plasmatique moyenne, de 9,1 L/h/m². La baisse des concentrations plasmatiques a été biexponentielle, la moyenne harmonique de la demi-vie initiale (t½_α) ayant été de 0,6 heure et celle de la demi-vie terminale (t½_β), de 9,2 heures. Comme l’indique le Tableau 5, environ 24 % du composé mère, le phosphate de fludarabine, a été éliminé dans l’urine sous forme de 2F-ara-A pendant les cinq jours de traitement.

Tableau 5 ÉLIMINATION URINAIRE DE LA 2F-ARA-A

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Comme le montre le Tableau 6, on a observé une corrélation entre la baisse du nombre absolu de granulocytes et l’aire sous la courbe de concentration-temps (ASC). Le coefficient de corrélation de rang de Spearman entre le nombre absolu de granulocytes et l’ASC a été de -0,94, ce qui était statistiquement significatif (p<0,02). On a aussi calculé le coefficient de corrélation de rang de Spearman entre le nombre absolu de granulocytes et la clairance plasmatique totale (CPT). Celui-ci a été de 0,94, ce qui était aussi statistiquement significatif (p<0,02). Le coefficient de corrélation entre la clairance de la créatinine et la CPT a été de 0,828 (0,05<p< 0,1). On n’a pas observé de corrélation entre la CPT et aucun des paramètres de la fonction hépatique.

Tableau 6 COMPARAISON DE L’ASC AU NADIR DU NOMBRE ABSOLU DE GRANULOCYTES

ET À LA CLAIRANCE DE LA CRÉATININE

^a Jours 0 à 5

^b Nombre absolu de granulocytes Résumé et conclusions

Chez des sujets recevant par voie intraveineuse des doses de 18 et 25 mg/m²/jour pendant cinq jours, la décroissance des concentrations a été biexponentielle, la demi-vie initiale (t½_α) moyenne ayant été de 0,6 heure et la demi-vie terminale (t½_β) moyenne, de 9,2 heures. La clairance plasmatique moyenne a été de 9,1 L/h/m² et la clairance tissulaire moyenne, de 20,1 L/h/m². Le Vd_ss moyen a été de 96,2 L/m², soit environ le double du poids corporel, ce qui donne à penser que le médicament se lie aux tissus. De plus, il y a eu une corrélation négative significative entre l’ASC et le nombre absolu de granulocytes (r = -0,94; p < 0,02), ce qui laisse croire que la myélosuppression est liée à la dose.

Étude de phase I-II sur l’administration de fludarabine contre les cancers hématologiques (étude T83-1275) menée au M.D. Anderson Cancer Center

Méthodes

Les paramètres pharmacocinétiques d’un métabolite du phosphate de fludarabine, la 2F-ara-A, ont été déterminés chez 19 patients adultes (12 hommes; 7 femmes) recevant une perfusion de 30 minutes du médicament une fois par jour pendant cinq jours de suite. Dix des patients présentaient un lymphome et neuf, une leucémie. Au cours de cette étude, cinq patients ont reçu des doses de 20 mg/m²/jour, cinq patients ont reçu 25 mg/m²/jour, un patient a reçu 30 mg/m²/jour, quatre patients ont reçu 50 mg/m²/jour, deux patients ont reçu 100 mg/m²/jour et deux patients ont reçu 125 mg/m²/jour. Le profil pharmacocinétique a en général été déterminé après la première dose de phosphate de fludarabine. Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP ont été déterminées par CLHP. Les concentrations intracellulaires ont été déterminées pour les cellules mononucléées provenant d’échantillons de sang et de moelle osseuse. L’incorporation du 2F-ara-ATP dans les acides nucléiques a été mesurée par CLHP et scintillation liquide.

Paramètres pharmacocinétiques

Le phosphate de fludarabine a été indécelable dans le premier échantillon de plasma prélevé. Chez les patients recevant 20 ou 25 mg/m²/jour, des concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A (1,4 et 2,2 μM) n’ont pu être décelées que chez deux patients et la 2F-ara-A était totalement indécelable trois heures après la fin de la perfusion de phosphate de fludarabine.

Aux doses de phosphate de fludarabine de 50 à 125 mg/m²/jour, l’élimination de la 2F-ara-A a été biphasique et indépendante de la dose, la demi-vie initiale (t½_α) médiane ayant été de 1,41 heure et la demi-vie terminale (t½_β) médiane, d’environ huit heures. Le Tableau 7 présente les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques chez des patients présentant une récidive de leucémie (N=8, patients n^os 5 à 12).

Tableau 7 CARACTÉRISTIQUES PHARMACOLOGIQUES DE LA 2F-ARA-A DANS LE

PLASMA DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE RÉCIDIVE DE LEUCÉMIE

^a Demi-vie d’élimination initiale

^b Demi-vie d’élimination terminale

^c Période de calcul de la courbe de concentration-temps : 24 heures

^d Comme le premier échantillon a été prélevé après deux heures, cette valeur a été obtenue par extrapolation de la ligne jusqu’à 30 minutes. ^e La valeur médiane exclut les patients 5 et 6, chez qui les taux de créatinine élevés pourraient témoigner d’une altération de la fonction rénale, et donc allonger la t½ β.

Les paramètres pharmacocinétiques du 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes ont beaucoup varié, mais la comparaison des concentrations maximales médianes de 2F-ara-ATP d’après les valeurs de l’ASC pendant 24 heures à chacune des doses (20 ou 25 mg/m², 50 mg/m² et 100 ou 125 mg/m²) a clairement fait ressortir qu’elles étaient liées à la dose (Tableau 8). L’élimination cellulaire n’était pas liée à la dose, la demi-vie ayant été d’environ 15 heures à toutes les doses. Il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques provenant du sang périphérique et celles provenant de la moelle osseuse (r=0,84; p=0,01), ce qui donne à penser que rien n’empêchait le passage du médicament dans la moelle osseuse. Les concentrations les plus élevées de 2F-ara-ATP ont été observées chez les patients dont la moelle osseuse était atteinte. De plus, il y a eu un rapport inverse entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes de 12 à 14 heures après la perfusion de phosphate de fludarabine et la capacité qu’avaient les cellules avant le traitement de synthétiser l’ADN. L’inhibition de la synthèse de l’ADN est demeurée maximale (> 80%) jusqu’à ce que les concentrations cellulaires de 2F-ara-ATP tombent sous le seuil de 90 μM.

Tableau 8 CARACTÉRISTIQUES PHARMACOLOGIQUES DU 2F-ARA-ATP DANS LES

CELLULES LEUCÉMIQUES CIRCULANTES

^a Demi-vie d’élimination

^b Période de calcul des courbes de concentration-temps : 24 heures

^c Leucémie lymphoïde chronique

^d Lymphome diffus bien différencié

^e Lymphome diffus à grandes cellules

^f Lymphome nodulaire à cellules mixtes

^g Leucémie myélomonocytaire aiguë

^h Leucémie aiguë myéloblastique

ⁱ Leucémie aiguë lymphoblastique

^j Leucémie myéloïde chronique en crise blastique

Résumé et conclusions

Chez des sujets recevant des doses de 20 à 125 mg/m²/jour par voie intraveineuse, la décroissance des concentrations plasmatiques a été biexponentielle, la demi-vie initiale (t½_α) médiane de la 2F-ara-A ayant été de 1,41 heure et sa demie terminale (t½_β) médiane, d’environ huit heures. La demi-vie intracellulaire médiane du 2F-ara-ATP a été d’environ 15 heures. Les demi-vies terminales de la 2F-ara-A et du 2F-ara-ATP ont été indépendantes de la dose de phosphate de fludarabine. En outre, il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques circulantes et dans les cellules médullaires aspirées en même temps. Il y a eu une relation inverse entre la capacité des cellules leucémiques de synthétiser l’ADN et les concentrations intracellulaires de 2F-ara-ATP. Enfin, les concentrations de 2F-ara-ATP ont été trois fois plus élevées dans les cellules médullaires prélevées chez des patients présentant une atteinte médullaire que dans celles provenant de patients sans signe d’atteinte médullaire, ce qui semble indiquer que les cellules tumorales auraient une plus grande capacité d’accumulation et de rétention des analogues nucléosidiques triphosphates que les cellules normales.

Étude de phase I sur la pharmacocinétique de la fludarabine (NSC-312887) (étude W83-328) menée à la Ohio State University

Méthodes

Vingt-six patients ont reçu une perfusion i.v. rapide (de 2 à 5 minutes) de phosphate de fludarabine. Sept patients ont reçu une dose de 260 mg/m², un patient a reçu une dose de 160 mg/m², huit patients ont reçu une dose de 120 mg/m², quatre patients ont reçu une dose de 100 mg/m² et six patients ont reçu une dose de 80 mg/m². Le phosphate de fludarabine était indécelable dans le plasma cinq minutes après la perfusion. Les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A, principal métabolite du phosphate de fludarabine, ont été déterminées par CLHP pendant les 30 heures suivant la perfusion. Les données sur l’évolution de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été analysées à l’aide du programme d’ordinateur NONLIN et, en utilisant les équations pour la perfusion intraveineuse rapide, on a constaté qu’elles correspondaient à un modèle ouvert à trois compartiments avec élimination du premier ordre du compartiment central (sang).

Paramètres pharmacocinétiques

La moyenne harmonique des demi-vies, le temps de séjour moyen et la clairance corporelle totale de la 2F-ara-A correspondant à chacune des doses figurent au Tableau 9. La demi-vie initiale (t½_α moyenne) du métabolite a été très courte, soit de 5,42 minutes, la demi-vie intermédiaire (t½_β moyenne) a été de 1,38 heure et la demi-vie terminale (t½_γ moyenne) a été de 10,16 heures. Chez les 26 patients, la demi-vie terminale a été d’entre 4,92 et 19,7 heures. La moyenne harmonique du temps de séjour (Vd_ss/Cl_t) a été de 10,4 heures et la clairance corporelle totale (Cl_t) a été de 26,5 à 120,4 mL/min/m², ayant été en moyenne de 68,98 mL/min/m².

Tableau 9 2F-ARA-A : MOYENNE HARMONIQUE DES DEMI-VIES, TEMPS DE SÉJOUR

MOYEN ET CLAIRANCE CORPORELLE TOTALE

C.V.: coefficient de variation

Tableau 10 2F-ARA-A : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES MOYENS RELATIFS AU

VOLUME

Le Tableau 10 présente pour chacune des doses les paramètres moyens relatifs au volume. Le volume de distribution du compartiment central a été d’environ 20 % du poids corporel (V1=7,30 L/m²). Selon le volume de distribution à l’état d’équilibre, il y avait une liaison significative du médicament aux composantes tissulaires (Vd_ss = 44,22 L/m²). La plus petite des constantes de vitesse microscopique était k₃₁, ce qui indique que la libération du médicament par le compartiment tissulaire profond est le facteur déterminant de l’élimination de la 2F-ara-A de l’organisme. Le Tableau 11 donne les constantes de vitesse microscopique pour les neuf premiers patients étudiés.

Tableau 11 CONSTANTES DE VITESSE MICROSCOPIQUE DE LA 2F-ARA-A (N= 9)

Corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques

Une fois les études pharmacocinétiques terminées, on a effectué une analyse multivariable de la corrélation entre tous les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres cliniques suivants : bilirubine, créatinine sérique, clairance de la créatinine, azote uréique du sang, aspartate-aminotransférase (AST), alanine-aminotransférase (ALT), lacticodéshydrogénase (LDH), phosphatases alcalines, hémoglobine (Hb), hématocrite (Ht), nombre de leucocytes au départ, nombre de plaquettes au départ, nadir du nombre de leucocytes, nadir du nombre de plaquettes, degré de toxicité leucocytaire, degré de toxicité plaquettaire, intensité des nausées et des vomissements, âge et sexe. Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman. Malgré le petit nombre de patients, on a observé une bonne corrélation entre la clairance corporelle totale, d’une part, et la clairance de la créatinine et la créatinine sérique, d’autre part, ce qui démontre l’importance de la voie rénale pour l’élimination du médicament de l’organisme. Il y a aussi eu une corrélation entre d’une part les paramètres relatifs au volume, surtout le Vd_ss et le Vd_γ, et d’autre part la clairance de la créatinine et la créatinine sérique (p ≤ 0,011). Il y a eu une corrélation positive entre la Clt, d’une part, et le taux d’hémoglobine et l’hématocrite, d’autre part (p ≤ 0,035), ce qui pourrait être attribuable au métabolisme de la 2F-ara-A dans les globules rouges. Enfin, il a semblé y avoir une corrélation entre le Vdγ et la toxicité leucocytaire (p = 0,025), de même qu’entre la valeur γ et l’hématocrite (p = 0,035). Le Tableau 12 et le Tableau 13 donnent les coefficients de corrélation et les valeurs p pour les corrélations ci-dessus.

Tableau 12 CORRÉLATION ENTRE LES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE LA 2F-

ARA-A, D’UNE PART, ET LA CLAIRANCE DE LA CRÉATININE ET LA

CRÉATININE SÉRIQUE, D’AUTRE PART

^a Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

Tableau 13 CORRÉLATION ENTRE LES PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE LA 2F-

ARA-A ET DES PARAMÈTRES CLINIQUES

^a Les coefficients de corrélation de Pearson ont été confirmés par les corrélations de Spearman.

Le classement par ordre d’importance des aires sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC) pour les neuf premiers patients inscrits à l’étude a mis en évidence une bonne correspondance avec la gravité de la neutropénie chez ces patients (Tableau 14), ce qui montre que la capacité du composé d’inhiber l’hématopoïèse semble être liée à la dose.

Tableau 14 AIRE SOUS LA COURBE DE CONCENTRATION PLASMATIQUE-TEMPS ET

DEGRÉ DE NEUTROPÉNIE

TOXICOLOGIE

Les pages suivantes présentent les données issues des études de toxicité aiguë (Tableau 15 et Tableau 16) et de toxicité chronique (Tableau 17), ainsi que des études sur le pouvoir mutagène (Tableau 18) et la reproduction (Tableau 19).

Tableau 15 ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË CHEZ LA SOURIS

Tableau 15 (Suite) ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË CHEZ LA SOURIS

^a=½ de la DL₁₀ ^b=DL₁₀

c=DL50

Tableau 16 ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË CHEZ LE RAT ET LE CHIEN

MELD = Mouse Equivalent Lethal Dose ^a=1/10 de la MELD₁₀

^b=MELD₁₀

^c=2 fois la MELD₁₀

^d=3 fois la MELD₁₀

^e=4 fois la MELD₁₀

Tableau 17 ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE – ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE PENDANT 13 SEMAINES

CHEZ LE RAT ET LE CHIEN

Tableau 18 ÉTUDES SUR LE POUVOIR MUTAGÈNE

Tableau 18 (Suite) ÉTUDES SUR LE POUVOIR MUTAGÈNE

Tableau 18 (Suite) ÉTUDES SUR LE POUVOIR MUTAGÈNE

Tableau 19 ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION – TOXICITÉ DÉVELOPPEMENTALE DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

ADMINISTRÉ PAR VOIE INTRAVEINEUSE

Tableau 19 (Suite) ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION – TOXICITÉ DÉVELOPPEMENTALE DU PHOSPHATE DE FLUDARABINE

ADMINISTRÉ PAR VOIE INTRAVEINEUSE

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